PT92759A

PT92759A - Seringa osmoticamente accionada e aparelho osmotico para a mesma

Info

Publication number: PT92759A
Application number: PT92759A
Authority: PT
Inventors: Su Il Yum; Felix Antonio Landrau; James Z Huang
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1990-06-29
Also published as: GR890100802A; DK664889A; US4969884A; DK664889D0; WO1990007354A1; NZ231869A; CA2005881A1; AU641633B2; AU4844190A; EP0451192A1; GR1000939B; KR910700083A; ES2020824A6; JPH04502418A

Description

TITULAR: ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: "APARELHO OSMÓTICO"

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a uma seringa nova e útil, accionada osmoticamente, e, consequentemente, a um condutor osmó tico aperfeiçoado. A seringa liberta uma substância útil para o meio de utilização.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Durante a última década, muita pesquisa se dedicou ao aperfeiçoamento de aparelhos novos e úteis para libertarem agentes benéficos para meios de utilização receptores de agente. Por exemplo, na Patente Americana Ns.3.760.984, concedida a Theeuwes é apresentado um dispositivo de libertação osmótica, compreejn dendo um recipiente interno destrutível transportando, na sua superfície externa, uma camada dum soluto osmótico, e uma camada envolvente dum polímero permeável ao fluido e impermeável ao soluto. Na Patente Americana Ns.3.971.376, concedida a Wichterle, é apresentado um dispositivo compreendendo uma cápsula possuindo uma parede unitária constituída de um material elástico não destrutível que mantém um volume constante, e que está adaptado 1 para ser implantado subcutaneamente. Pode ser inserido, na pare de da cápsula, um tecido. 0 tecido fortalece a parede e actua como um reforço. Na Patente norte americana Νθ. 3.987.790, Conce didq a Eckenhoff et a 1., é apresentado um outro dispositivo de libertação osmótica que contém uma membrana exterior que mqntém a sua forma e que é suficientemente rígida para ser indeformável pela pressão hidrostática exercida pela água atravessando a membrana.

J A Patente Ns. 3.995.631, concedida a Higuchi et a 1., apresenta um aparelho (Figura 4) compreendendo uma bolsa interior flexível contendo uma fórmula farmacológica. A bolsa separa o fármaco de um material de soluto osmótico. Quer o fármaco, quer o soluto, estão ambos contidos dentro de um receptáculo tendo uma parede exterior que é, pelo menos em parte, semipermeável. A Patente norte americana Ns. 3.995.632, concedida a Nakano et al., apresenta um aparelho semelhante que incorpora uma barreira móvel dentro do'receptáculo. A barreira divide o receptáculo em 2 compartimentos, um contendo o soluto e outro contendo o fármaco. 0 compartimento contendo o soluto tem uma parede exterior que é, pelo menos em parte, semi-permeável. Este compartimento actua como um condutor osmótico para o aparelho. A Patente norte americana Ne. 4.410.328, concedida a Theeuwes, apresenta um aparelho serin-ga/bomba, accionado osmoticamente. O condutor osmótico neste aparelho está sob a forma duma pastilha tendo um soluto osmótico, como o cloreto de sódio, dentro de uma parede semi-permeável, tendo um único orifício de saída.

Enquanto os aparelhos acima descritos são úteis na Π bertação de muitas substâncias, e, apesar de representarem uma 2

contribuição válida para as técnicas de administração de injec-táveis, tem-se sentido a necessidade de uma seringa/bomba, accio nada osmoticamente, utilizando um condutor osmótico, o qual pode ser facilmente substituído, e que pode ser montado numa bomba/ seringa, accionada osmoticamente, de tal modo que permaneça estanque ao fluido.

Infelizmente, os condutores osmóticos utilizados nos aparelhos da técnica anterior têm sido caracterrzados por terem pouca força e uma reduzida capacidade de manutenção da forma.

Estes condutores osmóticos têm tido, tipicamente, a forma de pa_s tilha de um soluto osmótico (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, e outros) revestida com uma fina camada de uma membrana de material semi--permeável ou microporoso. Os condutores osmóticos conhecidos foram feitos comprimindo o soluto até â forma de uma pastilha, e, então, suspende-se e agita-se a pastilha numa composição formadora da parede, até que se forme uma parede de uma membrana fina, à volta do soluto. A seguir, após a secagem, é aberta uma passagem através da parede. 0 processo de suspensão em ar é descrito na Patente norte americana N9. 2.799.241, no J.Am. Pharm. Assoe., Volume 48, páginas 451 a 459, 1959; e no J.Am. Pharm.Assoe., volume 49, páginas 82 a 84, 1960. Foram usadas outras técnicas de formação de parede, como revestimento por autoclave, nas quais" os materiais são depositados por sucessivas pulverizações da solução do polímero, sobre o soluto, acompanhadas pela agitação numa centrifugadora. Geralmente a parede semi-permeável terá cerca de 0,5 a 50 mils (0,0127 a .1,27 cm) de espessura. A membrana semi-permeável dos aparelhos osmóticos an- 3

teriores tem sido tipicamente feita de materiais como acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, e outros. Infelizmente, quando estas membranas são expostas à água, tendem a amolecer, enfraquecer, e expandir-se, devido à hidratação da membrana. Quandoo núcleo do soluto que suporta a membrana é dissolvido e expelido pelo condutor osmótico, o condutor começa a perder a sua forma. Logo que o soluto tenha sido completamente distribuído, a membrana semi-permeável desfaz--se e toma a forma de uma massa amorfa e mole. A Patente norte americana NQ.4.008.719 apresenta um condutor osmótico tendo uma parede semi-permeável, de dupla caiM da, formada por um polímero de acetato de celulose. As paredes semipermeáveis deste tipo têm uma camada exterior fina e densa, e uma camada interior de suporte, com estrutura de favo de mel. A camada estruturada em favo de mel comporta-se como suporte físico para a fina camada externa. Infelizmente, as membranas de acetato de celulose do tipo das apresentadas na Patente norte americana Ns.4.008.719, não possuem grande resistência nem grari de rigidez. Geralmente, as membranas têm um Youngs modulus na ordem de, apenas, cerca de 1000· a 5000 psi (70,3 a 3.515 Kg/cm2), e uma força de compressão, a 10% de compressão até cerca de· 100 psi ( 7,03 Kg/cm2 ). Quando os anteriores condutores osmóticos, tendo uma estrutura de membrana da parede de dupla camada, como acima descrito, são hidratados, a membrana torna-se mole e flexível. Quando o condutor fica hidratado e libertou parte ou toda a sua carga osmótica, uma pressão de compressão de apenas cerca de 5 psi (0,3515Kg/cm )ou inferior, deformará o condutor. Em confor- 4 midade, os anteriores condutores osmóticos são incapazes de resistir às forças compressivas impostas pelo modelo e funcionamen to de uma bomba/seringa osmótica ,de acordo.com a presente invenção.

Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção fornecer um condutor osmótico adaptado para comandar uma bomba/ seringa na libertação do fluido, e tendo características de boa resistência e capacidade de manutenção da sua forma, mesmo depois do condutor ter expelido parte ou toda a sua carga osmótica. Especialmente, é um objectivo dèsta’invenção fornecer um condutor osmótico aperfeiçoado tendo uma estrutura interna rígida e reforçada, dotando o condutor osmótico da capacidade de reter a sua forma inicial durante o uso, e dotando o condutor de resistência às compressões impostas pela fixação do condutor na bomba/seringa osmótica, tudo sem afectar o funcionamento do condutor ou da bomba/seringa.

APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um aparelho osmótico apejr feiçoado com um tamanho e forma que o adaptam ao comando de uma seringa accionada osmoticamente.' 0 aparelho osmotico inclui uma parede sólida definindo um compartimento interior. 0 compartimento interior contém um soluto osmótico. Pelo menos uma porção da parede é composta de uma substância que é permeável e hidrata da por um fluido externo. 0 material da parede é também suficientemente impermeável ao soluto para gerar um diferencial de pre_s são osmótica através da parede, depois da exposição da parede a um fluido externo. A parede também é atravessada poruma passagem que liga o compartimento interior com o meio exterior. 0 5 aparelho osmótico também inclui um suporte rígido, não-solúvel da parede, para suportar a parede e manter a estrutura da parede. 0 suporte da parede tem, pelo menos, um percurso de fluxo de fluido livre, que vai da porção semi permeável da parede até à passagem que atravessa a parede.

Em funcionamento, a solução do soluto é expeliida do aparelho pelo embebimento do fluido extèrno, através da porção semipermeável da parede, para um compartimento contendo o soluto osmótico, para formar uma solução contendo o soluto osmótico. A solução é bombeada ao longo do percurso livre para o fluxo de fluido, e através da passagem da parede até ao meio exterior.

De preferência, o suporte da parede tem um componente em forma de anel constituído por uma substância escolhida de en tre os plásticos rígidos, metais, e outros. 0 material de suporte da parede tem, de preferência, um youngs modulus de, pelo menos, cerca de 50.000 psi ( 3515 kg/crn2 )e uma força de compressão, a 10% de compressão de, pelo menos, cerca de 20.OOOpsi ( 1406 kg/cm2 ). 0 percurso do fluxo de fluido tem, de prefe rência, uma ou mais calhas longitudinais no componente em forma de anel. A presente invenção também fornece um dispositivo de distribuição accionado osmoticamente, para libertar um agente benéfico para.um meio de utilização. 0 aparelho compreende uma seringa tendo um êmbolo móvel, dividindo o êmbolo a seringa num compartimento contendo um agente benéfico e num compartimento condutor. 0 aparelho também contém um reservatório para o fluido e um aparelho osmótico que medeia o reservatório e o compartimento condutor da seringa. 0 aparelho osmótico inclui uma parede sólida definindo 6 Μ um compartimento interior. 0 compartimento interior contém um soluto osmótico. Pelo menos uma porção da parede é constituída por uma substância que é permeável e hidratada por um fluido ex terno. A substância que constitui a parede é suficientemente impermeável ao soluto para gerar um diferencial de pressão osmó tica através da parede, depois da parede ser exposta a um fluido externo. A parede tem também uma passagem que a atravessa e que liga o compartimento contendo o soluto osmótico, com o comparti mento condutor. 0 aparelho osmótico inclui um suporte da parede não so lúvel e rígido, para suportar a -parede e manter a forma da parede. 0 suporte tem um percurso aberto para o fluxo de fluido, estendendo-se da porção semi-permeável da parede, até â passagem que atravessa a parede. Em funcionamento, o agente benéfico é liberto pelo dispositivo, da forma descrita a seguir. 0 fluido do reservatório é embebido, através da porção semi-permeável da parede para um compartimento contendo o soluto osmótico, formando a solução contendo o mesmo. A solução é bombeada ao longo do percurso livre para o fluxo de fluido, através da passagem da parede para o compartimento condutor. A solução liberta exerce pressão no êmbolo, forçando o êmbolo a mover-se dentro da seringa e a libertar o agente benéfico, do compartimento que o contém, para o meio de utilização. De prefe^ rência, o suporte da parede, no aparelho osmótico, tem um compo nente em forma de anel que proporciona um suporte rígido para manter um tampão mecânico ao fluido, entre o compartimento condutor e o reservatório. Preferivelmente, o componente em forma de anel tem um youngs modulus de, pelo menos, cerca de 50.000 psi, e uma resistência à compressão, a 10% de compressão de, pe 7 lo menos, cerca de 20.000 psi (1406 Kg/cm2).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma perspectiva do aparelho osmótico aperfeiçoado da presente invenção; A Figura 2 é uma perspectiva de secção transversal do aparelho osmótico da Figura 1, ilustrando a estrutura interna do aparelho; A Figura 3 é uma perspectiva da secção transversal do aparelho das Figuras 1 e 2, ao longo da linha 111-111 na Figura 2; A Figura 4 é uma perspectiva da secção transversal de uma seringa accionada osmoticamente, utilizando o aparelho osmótico aperfeiçoado da presente invenção; A Figura 5 é uma perspectiva da secção transversal de uma outra modalidade do aparelho osmótico da presente invenção; e, A Figura 6 é uma perspectiva da secção transversal de uma seringa accionada osmoticamente, adaptada para uso num meio aquoso.

Nos desenhos e na Memória Descritiva, os mesmos elementos são sempre identificados pelos mesmos números.

MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO i

As Figuras de 1 a 3, dos desenhos, ilustram um exemplo de um aparelho osmótico aperfeiçoado, e a figura 4 ilustra um exemplo de uma seringa nova e útil, accionada osmoticamente, para distribuir um agente líquido. 8

*V; O 0 aparelho osmótico é designado nas figuras pelo número 10. 0 aparelho osmótico 10 tem uma parede semi-permeável ou microporosa 12 que encapsula um anel de suporte rígido 14, e uma pastilha 16 de um agente osmótico representado por 17. Um orifício de libertação 13, através da parede semi-permeável 12 proporciona acesso ao interior do aparelho osmótico 10. 0 anel 14 é feito de uma substância rígida, não-sol_ú vel, como os plásticos rígidos, cerâmicas, vidros e/ou metais. Para que o aparelho osmótico 10 tenha suficiente rigidez e resij; tência para ser usado como um condutor osmótico numa seringa ac-cionada osmoticamente, de acordo com a presente invenção, o anel 14 deve ser substituído por uma substância tendo suficiente re$i_s tência e rigidez para resistir às condições de utilização numa seringa accionada osmoticamente do tipo aqui descrito. 0 anel 14 é preferivelmente constituído por uma substância tendo um youngs modulus de, pelo menos, 50.000 psi (3.515 Kg/cm ), e uma força de compressão, a 10% de compressão de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.406 Kg/cm2). Idealmente, o anel 14 é constituj_ do por uma acetil resina tendo um youngs modulus de, pelo menos, p 50.000 psi (3.515 Kg/cm ), e uma força de compressão, a 10% de 2 compressão, de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.406 Kg/cm ). Como se vê melhor na Figura 3, a superfície interior do anel 14 está munida de várias calhas longitudinais 18. 0 anel 14 pode ser formado, por exemplo, por máquinas convencionais ou utilizando técnicas de moldagem. 0 aparelho osmótico 10 pode ser formado por compressão de uma pastilha pré-formada 16, de um agente osmótico adequado 17, no centro do anel 14. Nesta perspectiva, as calhas 18 9 fornecem várias passagens longitudinais abertas, entre o anel 14 e a pastilha 16. 0 anel 14, com a pastilha 16 aí comprimida é então revestido com uma solução de um material formador de películas adequadas, de acordo com os métodos conhecidos para formar a parede semi-permeável/microporosa 12. Por fim, o orifício 13 é feito num lado do aparelho osmótico 10 com uma broca, laser ou outra técnica conhecida. 0 aparelho osmótico 10 da presente invenção pode, facultativamente, ter mais do que um orifício de libertação 13. Além disso, o tamanho d o(s) orifício(s) de liber tação 13 não é decisivo e pode ser tão largo como o diâmetro interno do anel 14. 0 aparelho osmótico 10 funciona do seguinte modo. 0 exterior da parede 12 está em contacto com um solvente líquido, como a água. 0 solvente difunde-se através da parede semi-per-meável 12 e dissolve a substância activa 17. A solução do agente osmótico é então "bombeada" para fora do orifício 13, pelo solvente líquido recém-chegado que passou através da parede 12, por permeabilidade.

Porque o anel 14 é constituído por uma substância rígida, não solúvel, a integridade estrutural do anel 14 não é afectada pelo bombear do solvente e solução a-través do aparelho osmótico 10. Assim que o agente activo 17, dentro do aparelho osmótico 10 está dissolvido, o anel 14 comporta-se como um suporte estrutural rígido para a parede semi--permeável 12. Então, quando o agente activo 17 é libertado, o aparelho osmótico 10 mantém a sua forma e resistência iniciais.

No caso de um anel 14 composto de uma acetil resina é necessária uma compressão superior a 20.000 psi (1.406 Kg/cm ) para destruir 10 o aparelho osmótico 10, mesmo depois da maior parte do agente activo 17 ter sido dele bombeado.

As calhas estendendo-se longitudinalmente 18, no anel 14, proporcionam outras vantagens sobre os aparelhos osmóticos anteriores. Cada uma das calhas 18 fornece uma passagem livre para transportar a solução líquida bombeada através do aparelho osmótico 10. Nos dispositivos anteriores, todo o volume dentro das paredes semipermeáveis do aparelho osmótico 10 era tipicamejn te ocupado com o agente osmótico activo, ou uma combinação do agente activo e fármaco. Antes destes aparelhos osmóticos, da técnica anterior, pudessem começar a bombear a solução, o solveji te tem que primeiro dissolver o agente osmótico suficiente para abrir um caminho para o fluido através e/ou à volta do agente osmótico sólido. Isto criava um atraso inicial entre o tempo a que o solvente líquido começava a atravessar a membrana do aparelho osmótico e o tempo a que o aparelho osmótico começava a bombear a solução pelo orifício de liber tação.

No aparelho osmótico aperfeiçoado 10, da presente iji venção, o período de atraso é muito reduzido pelas passagens abertas fornecidas pelas calhas 18. Uma vez que o aparelho osmótico 10 contém, inicialmente, os caminhos abertos, o solvente que chega não precisa de dissolver a passagem para o fluxo de fluido através ou â volta de toda a pastilha 16, antes que a solução alcance o orifício 13. Deste modo, o tempo requerido para que o aparelho osmótico 10 comece a bombear solução é bastaji te reduzido.

Os aparelhos osmóticos anteriores sem passagens aber- 11 tas para o fluxo de fluido tinham, tipicamente, um período de activação/atraso inicial da ordem de cerca de 2 a 3 horas, depeji dendo do tamanho do aparelho. Por se ter dotado de calhas 18, o aparelho osmótico 10 da presente invenção, o período de activa-ção/atraso foi reduzido cerca de 2 horas, para aparelhos de tamanho equivalente, fornecendo então um período de activação/atra so de, apenas, cerca de 1 hora ou menos. A parede 12 do aparelho osmótico 10 é constituída, no total ou, pelo menos em parte, por uma membrana que possua permeabilidade a um fluido externo, como a água, sendo simultaneamente impermeável ao agente osmótico 17. A parede 12 pode ser formada de um material semipermeável que tem propriedades uniformes ao longo de todas as dimensões , isto é, que é substancialmente não perfurado ou homogéneo. Alternativamente, a parede 12 pode ser formada por um material microporoso, isto é, um material teri do microporos ou micro-orifícios. Além disso, a parede 12 pode ser formada de um material que pode ser simultaneamente semi-per meável e microporoso, permitindo que um fluido externo a atrave_s se, permanecendo essencialmente impermeável ao agente osmótico 17. Quando a parede 12 é constituída de um material substancia^ mente não perfurado, as moléculas do fluido externo dissolvem-se na parede 12, e difundem-se através desta, e para dentro do aparelho 10. Quando a parede 12 é constituída por um material microporoso, as moléculas do fluido externo migram e difundem para dentro dos microporos, e depois para dentro do aparelho 10. Quaji do a parede 12 é constituída por um material tendo ambas as propriedades, o fluido externo entra no aparelho 10 por uma operação concorrente de cada um destes mecanismos, isto é, por osmo- 12

se através da parede 12,e por difusão através dos poros da parede 12.

Materiais característicos para formar a parede 12 incluem membranas naturais ou sintéticas, semi-permeáveis, e/ou microporosas, conhecidas neste âmbito como membranas de osmose e de osmose inversa. Preferivelmente, a parede 12 é constituída por um éster de celulose. Exemplos de materiais de membrana adequados incluem acetato de celulose, não plastificado, acetato de celulose plastificado, acetato de celulose reforçado, nitrato de celulose com 11% de nitrogénio, diacetato de celulose, tria-cetato de celulose, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de j3-g 1 ucano , triacetato de J3-glucano, acetato de celulose, acetato de dimetil acetaldeido, carbamato de etilacetato de cel_u lose, ftalato de acetato de celulose, carbamato de metilacetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetaminoacetato de acetato de celulose, carbonato de etilacetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, oxalato de etilacetato de celulose, sulfonato de metilacetato de celulose, sulfonato de butilacetato de celulose, propionato de acetato de celulose, suj_ fonato de p-toluenoacetato de celulose, triacetato de goma de alfarroba, acetato de celulose com hidroxietilcelulose acetilada, etileno-vinilacetato hidroxilado, butirato de acetato de celulose tendo uma viscosidade de cerca de 10 a 50 segundos, butirato de acetato de celulose contendo cerca de 17% de butirilo combinado e cerca de 29,5% de acetilo, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, nitrogénio aromático (sele-ctivo à ordem), contendo membranas poliméricas demonstrando permeabilidade à água, e não deixando, essencialmente, passar solu- 13 to, membranas osmóticas feitas de epóxidos poliméricos, membranas osmóticas feitas de copolímeros de um óxido de alquileno e alqui 1-glicidiléter, poliuretano semipermeáveis, ácido polilácti-co ou poliglicólico semipermeável e seus derivados, membranas de película fina como as apresentadas por Loeb e Sourirajan, na Patente N9.3.133.132, dos Estados Unidos, as membranas de poliele-ctrólitos associados ionicamente, os polímeros formados pela co-precipitação de policatião e de um polianião, como descrito na Patente norte americana N9s. 3.276.586, 3.541.005/6, 3.546.142, e 3.173.876; derivados de poliestireno, tal como de poli(estireno-sulfonato de sódio), e poli(cloreto de vinilbenziltrimeti1 amónio) e outras comercialmente disponíveis. Geralmente, as membranas tendo uma permeabilidade aos fluidos osmóticos de 10 a 10 cm/ atm/h, contra uma solução saturada do soluto à temperatura de utj_ lização possuindo, simultaneamente, um grau de impermeabilidade ao soluto suficiente para gerar um diferencial de pressão osmó-tica, através da membrana, são úteis e estão dentro do espírito da invenção. A parede semipermeável 12 pode também conter um polímero formador de parede farmaceuticamente aceitável ou agente que actue como intensificador da permeabilidade para facilitar a passagem de fluido para o aparelho osmótico 10. Polímeros e agentes representativos para este fim incluem polímeros solúveis em água ou intumescíveis, tal como hidroxipropilcelulose, hidro-xipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, etilmetilcelulose, meti lcelulose, acrílicos incluindo ácido pol iacrí1ico, poli et i1 -metacrilato, polimetilmetacri1 ato, pirrolidonas incluindo polivinil p i rro1i don a, polímeros de vinilpirrol idona alquilados, copo- 14 ti límeros de poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo), copolímero de vini lpirrolidona/dimetilamino-etiImetacrilato, polímeros de ácido maleico, tal como monobutiléster de poli(meti 1viniléter/ ácido maleico), monoetiléster de poli(metiIviniléter/ácido malej_ co) monoetiléster de poli(meti 1viniléter/ácido maleico), copolímero de poli(meti 1viniléter/anidrido maleico), polivini1á1 cooX hidrolizado 75 a 85%, agentes solúveis em água, como o poli et í1e-noglicol, óxido de polietileno, goma de guar, goma arábica, dex-trano, ácido cítrico, trietilcitrato, acetiltrietilcitrato, sacarose, frutose, glicerina, triacetina, e outros. Vários solutos osmóticos que podem ser usados como o agente osmótico 17 incluem compostos, tal como sulfato de magné^ sio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, fosfato ácido de potássio, lactato de cálcio, succinato de magnésio, ácido tartárico, carbo-hidratos solúveis, tal como a rafinose, a glucose, a lactose, misturas destes e de outros. Destes, o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, a glucose e a lactose são os preferidos. Os solutos sólidos podem ser quaisquer formas físicas adequadas, como partículas, cristais, peletes, comprimidos, tiras, películas, grânulos, e outras. No entanto, do ponto de vista do fabrico, o ageji te osmótico 17 é, de preferência, primeiro comprimido numa pasU lha sólida 16 que pode, então, ser facilmente comprimida no anel 14, antes do revestimento do anel 14 e da pastilha 16 com o material da membrana semi permeável. A Figura 5 ilustra uma representação alternativa 15 de um aparelho osmótico designado pelo número 50. 0 aparelho osmótico 50, tal como o aparelho osmótico 10 (Figuras 1 a 3), têm uma parede semipermeável ou microporosa 12, que encapsula o suporte rígido do anel 14, e a pastilha 16 de um agente osmótico 17. Um orifício de libertação 13, através da parede semiper meável 12, dá acesso ao interior do aparelho osmótico 50. Ao contrário do aparelho osmótico 10, a pastilha 16, no aparelho 50, tem uma altura que é superior à altura do anel de suporte 14.

Isto resulta num aparelho osmótico tendo uma parede 12, com uma área de superfície expandida para embeber o fluido para dentro do aparelho 50. Este é capaz de bombeara solução do agente osmótico para fora do orifício 13, a uma velocidade superior, uma vez que a velocidade de bombeamento está em parte dependente da área de superfície da membrana 12, que pode ser exposta a um solvente líquido como a água.

Na Figura 4 está ilustrada uma seringa accionada os-moticamente 20, juntamente com um receptáculo 30, contendo um reservatório 40, de solvente líquido. A seringa 20 e o receptáculo 30 têm um tamanho e forma adequados e estão adaptados para utilizarem os aparelhos osmóticos 10 e 50, da presente invenção. A seringa accionada osmoticamente 20 é feita de uma parede 22 que rodeia e define um compartimento de agente 23, e um compartimento condutor 26. A seringa 20 tem um canal de libertação 25 que pode ter forma adequada e aceitar uma agulha hi podérmica, um cateter intravenoso, ou outros. Um êmbolo 24 separa o compartimento de agente 23 do compartimento condutor 26. 0 êmbolo 24 ajusta-se facilmente contra a superfície interna da parede 22. 0 êmbolo 24 pode ser feito de borracha, nylon, poli 16

tetrafluoroetileno e outros. Do mesmo modo, os componentes da seringa accionada osmoticamente podem ser feitos de materiais bem conhecidos. 0 reservatório do receptáculo 30 e a seringa 20 podem ser feitos de metais ou plásticos que são inertes em relação aos líquidos com os quais contactam e que são não irritantes para a pele. Exemplos destes.materiais são o aço inoxidável, alumínio,-poliolefinas como o polipropileno e polietileno, po-liésteres, poliamidas e policarbonatos.

Como ilustrado na Figura 4, o compartimento 26 coji tém o aparelho osmótico 10 que está orientado para que a solução seja bombeada através do orifício 13, para dentro do compartimento 26. A seringa 20 tém uma saliência anelar 27 forne cendo uma porção terminal alargada 28, A porção terminal 28 e_s tá adaptada para ser fixada à porção terminal 36 do receptáculo 30. Sob este ponto de vista, o receptáculo 30 e a seringa 20 são fornecidos com meios de ligação adequados, como roscas de parafusos (não representadas na Figura). Como se mostra na Figura 4, o receptáculo 30 é também munido de uma saliência anelar 35, quando 0 receptáculo 30 está ligado à seringa 20, 0 aparelho osmótico 10 está fortemente comprimido entre as saliências 27 e 35. De preferência, as saliências 27 e 35 fornecem um tampão para 0 fluido, com 0 aparelho osmótico 10, com 0 anel 14 compH mido fortemente entre as saliências anelares 27 e 35. 0 receptáculo 30 tem, preferivelmente, um material absorvente 41, adjacente à superfície 11 do aparelho osmótico 10 que se encontra em frente do reservatório 40. 0 material absor vente 41 mantém a superfície 11 continuamente molhada pelo solvente líquido no receptáculo 30, indepentemente do movimento ou 17

orientação física do conjunto seringa e recipiente.

Em funcionamento, a seringa 20 pode ser cheia comi um agente benéfico adequado, movendo o êmbolo 24 com um pistão (não representado), enchendo, dessa forma, o compartimento 23 com uma dose adequada do agente benéfico. Os agentes que podem ser distribuídos pela seringa 20 incluem fármacos, antibacterianos, an-tifúngicos, promotores do crescimento das plantas, surfactantes, reagentes químicos, e outros. Está dentro do campo da presente invenção o uso da seringa 20 que tenha sido previamente cheia com uma dose de agente benéfico líquido, ou que é cheia pelo paciente usando um pistão que pode' ser facilmente ligado ao êmbolo 24, para retirar uma dose, e que pode ser facilmente separado do êmbolo uma vez que a dosagem adequada tenha sido extraída.

Os peritos no assunto apreciarão, certamente, que, nos casos em que é necessário que a seringa/bomba começe imediatamente a distribuir o agente benéfico, o êmbolo 24 está, de pre ferência, posicionado imediatamente adjacente ao aparelho osmóti co 10, a fim de minimizar o volume do compartimento 26, minimizando, deste modo, o tempo requerido para que o aparelho osmótico 10 encha o compartimento 26, com solução bombeada, e começe a bombear o agente benéfico do compartimento 23. Alternativamente, o compartimento 26 pode ser cheio com um líquido antes de se inserir o aparelho 10, com vista a minimizar o tempo de início de acção do aparelho.

Em seguida, o aparelho osmótico 10 é colocado dentro da porção terminal alargada 28 da seringa 20. E importante orieri tar o aparelho osmótico 10 com o orifício de saída 13, em frente do êmbolo 24. Então, o receptáculo 30 é ligado, por aparafusame_n 18 to ou encaixe, à porção terminal alargada 28, segurando, deste modo, firmemente, o aparelho osmótico 10 de uma forma estanque ao fluido, entre saliências anelares 27 e 35. 0 anel rígido 14 no aparelho osmótico 10 deve ser colocado entre as saliências anelares 27 e 35, quando o receptáculo 30 é ligado à seringa 20. Deste modo, o anel 14 comporta-se como um suporte rígido para as forças compressivas exercidas no aparelho osmótico 10, pelas s_a liências anelares 27 e 35. A montagem seringa 20/ reservatório 30 é então colocada na pele com uma agulha (não representada), penetrando a camada cutânea e permanecendo à flor-da pele substancialmente afluindo. Alternativamente, a agulha pode ser inserida numa veia e a seringa utilizada como um dipositivo de infusão intravenoso. Quando a seringa accionada osmoticamente é usada em combinação com uma agulha sub-cutânea ou intravenosa, a agulha é, de prefe rência, composta de aço inoxidável, e tem um calibre na ordem dos 25 a 30.

Alternativamente, o fluido do compartimento 23 pode ser inerte e a seringa pode ser usada simplesmente como uma bom ba de deslocamento. Nesta alternativa, a seringa irá, obviamen te, ser adequadamente ligada, por meios bem conhecidos, a um reservatório do agente benéfico fluido para ser descarregado, de tal modo que o fluido inerte desloque o agente benéfico, no reservatório, num regime pré-determinado para o local de administração pretendido. Tais alternativas são particularmente atraeji tes nas situações em que o agente benéfico é incompatível com a parede 22.

Após a ligação do receptáculo 30 à seringa 20, um so_l_ 19 vente líquido 40 é introduzido no recipiente 30, através do canal 33. De preferência, o solvente líquido é constituído por água esterilizada podem ser usados outros solventes. A pressão ambiente é mantida no reservatório do líquido 40, por meio de um 1 respiradouro 34, que se estende através do extremo do receptáculo 30. 0 respiradouro 34 é cheio com uma substância que é permeá vel ao ar, mas não permeável ao solvente líquido. 0 solvente líquido é embebido através da superfície 11 da parede semipermeável 12, para-dentro do aparelho osmótico 10, onde forma uma solução do agente osmótico 17. A solução é bombeada do aparelho osmótico 10, para dentro do compartimento 26, enchendo rapidamente o compartimento 26. Depois, o bombea-mento da solução do aparelho osmótico 10 obriga o êmbolo 24 -a mover-se até ao canal de libertação 25, forçando, assim, o age_n te benéfico a sair do canal 25. 0 embebimento do solvente a partir do reservatório 40, para dentro do aparelho 10 é causado por um desequilíbrio osmótico entre o solvente líquido e a composição do agente osmótico 17. A velocidade de influxo do solvente (e.g., água), por unidade ‘de superfície da membrana semipermeável irá depender da composição e espessura da membrana e da magnitude do desequilíbrio osmótico (isto pressupõe uma pressão posterior insignificante por parte do êmbolo 24). Nas seringas que são usadas para administrar o fármaco intravenosamente, a pressão osmótica da solução do soluto deve exceder a pressão sanguínea do doente (cerca de 10 kPa). 0 cloreto de sódio é um soluto osmótico especialmente eficaz no qual a pressão osmótica do cloreto de sódio é suficientemente elevada para anular a dependência da velo 20 cidade de bombeamento, da pressão osmótica do meio circundante. Mantendo o desequilíbrio osmótico constante, o influxo do líquido para dentro do aparelho osmótico 10 irá ser constante e serão igualmente constantes: 1) a velocidade de libertação da solução do aparelho osmótico 10, para dentro do compartimento 26, e 2)a velocidade de injecção do agente benéfico do compartimento 23.

Tal operação é designada por "steady State" ou "tonic", e é ca-racterizada por uma velocidadede injecção constante, controlada a um nível base pré-determinado.

As seringas accionadas osmoticamente, da presente invenção, podem ser usadas para libertar doses tendo um volume de 3 fluido da ordem de cerca de 0,5 a cerca de 20 cm , durante um p_e ríodo de cerca de 0,5 a cerca de 5. dias. Os aparelhos osmóticos úteis nas seringas accionadas osmoticamente, aqui apresentadas, fornecem uma velocidade de libertação de cerca de 0,1 a cerca de 40 cm^/dia. A seringa accionada osmoticamente 20, aqui descrita, é particularmente útil para a administração prolongada de compostos farmacêuticos que podem ser formulados numa forma líquida. Exemplos específicos incluem a insulina, analgésicos (por exemplo, sulfato de morfina), agentes anti-nauseantes e fármacos neoplás_i_ cos (por exemplo, 5-FU). A seringa pode, facultativamente, ser feita como um dispositivo re-utilizável. Isto é, o compartimento do agente 23 pode ser novamente cheio, o aparelho osmótico pode ser substitu^ do por outro aparelho tendo igual ou diferente velocidade de bom beamento, e o reservatório 40 pode ser re-enchido.

Na Figura 6 está ilustrada uma seringa accionada osmo 21 %·. ο ticamente 60 que está adaptada para ser usada em meio aquoso.

Ao contrário da seringa 20 (Figura 4), a seringa 60 não tem um recipiente contendo um receptáculo contendo um reservatório de um solvente líquido. Em vez disso, o aparelho osmótico 10 é fixado à extremidade da seringa 60 usando meios de ligação adequados para que o aparelho osmótico 10 seja firmemente comprimido entre as saliências 27 e 35. De preferência, estas saliências 27 e 35 fornecem um tampão ao fluido, com o aparelho osmótico 10, com o anel 14 comprimido firmemente entre as saliências anelares 27 e 35. Deste modo, a superfície inferior 11(por exemplo, a superfície oposta ao orifício 13), do aparelho osmótico 10 está exposta ao meio aquoso externo.

Em funcionamento, a seringa 60 pode ser carregada usando os mesmos procedimentos descritos para a seringa 20. Com a finalidade de activar a seringa 60, (superfície inferior do aparelho 10 é simplesmente exposta a um meio contendo um solveji te, preferivelmente um meio aquoso. Por exemplo, a seringa 60 pode ser posta a funcionar, submergindo a seringa em água. Numa modalidade preferida, a seringa 60 está adaptada para ser im plantada no corpo de um animal, onde os fluidos biológicos aquo sos activam e accionam o aparelho osmótico 10. As bombas implantáveis podem ser constituídas inteiramente de substâncias biodegradáveis, como os polilactidos, polig1icolidos, copolíme-ros lactido-glicolido e poliortoésteres. Neste caso, a parede 22, o êmbolo 24 e o anel 14 são formados por substâncias biodegradáveis rígidas, como os DL-poli 1 actidos . Além disso, a membrana semipermeável 12 do aparelho 10 é formada por um polímero biodegradável, como um poliortoéster. 22

Claims

Enquanto certas modalidades preferidas da presente invenção tenham sido escolhidas para ilustração nos esquemas e tenham sido aqui descritas com detalhe, as modalidades ilustradas não devem ser interpretadas como limitativas e os peritos no assunto irão apreciar que podem ser feitas várias modificações, alterações e adições às modalidades ilustradas, sem nos desviar mos do espírito e do âmbito da presente invenção, como definida nas reivindicações anexas. reivindicações 1- Um aparelho osmótico compreendendo: a) uma parede definindo um compartimento, contendo o compartimento um soluto osmoticamente eficaz sendo, pelo menos uma porção da parede constituída por um material que é permeável a, e hidratado por um fluido externo, e que tem um grau de impermeabilidade ao soluto, suficiente para originar um diferencial de pressão osmótica através da parede, quando esta é expos^ ta a um fluido externo, possuindo também a parede uma passagem através dela, que liga o compartimento ao meio exterior, e 23.

b) um suporte rígido para a parede, não-solúvel, para suportar a parede e manter a sua forma, tendo o suporte um percurso livre para o fluxo de fluido, que se estende da porção semi--permeável da parede para a passagem através da parede, em que*, quando em funcionamento, uma solução do soluto é libertada do aparelho pelo fluido externo que é embebido, através da porção semi-permeável da parede, para o compartimento que con tém o soluto osmótico, para formar uma solução contendo o soluto osmótico, sendo a solução bombeada ao longo do percurso livre do fluxo de fluido, e através da pa-ssagem da parede para o meio exterior.
2- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o suporte da parede compreender um componente em forma de anel.
3- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica- _) ção 2, caracterizado pelo facto de o componente em forma de anel rodear o compartimento que contém o soluto osmótico.
4- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o percurso do fluxo de fluido ter uma calha que se estende longitudinalmente no componente em forma do anel.
5- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o componente em forma de anel conter várias calhas longitudinais.
6- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica- 24 - ção 1, caracterizado pelo facto de o suporte não solúvel da parede ser constituído por um material seleccionado de entre o grupo dos plásticos rígidos, metais, cerâmicas e vidros.
7- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o material de suporte da pare o de ter um Youngs modulus de, pelo menos, 50.000 psi (3.515 Kg/cm ).
8- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o material de suporte da pare de ter uma força de compressão, a 10% de compressão, de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.406 Kg/cm2).
9- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede ser inteiramente constituída por um material que é permeável a, e hidratado pelo fluido externo.
10- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de a porção semi-permeável da parede compreender uma membrana seleccionada de entre o grupo das membranas semi-permeáveis e microporosas.
11- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica ção 10, caracterizado pelo facto de a membrana semi-permeável ser constituída por um éster de celulose e um intensificador de permeabilidade.
12- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindiCja ção 1, caracterizado pelo facto de o fluido externo compreender água. 25
13- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de o soluto osmoticamente eficaz ser seleccionado de entre o grupo constituído por cloreto de sódio, cloreto de potássio, glucose e lactose.
14- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica ção 13, caracterizado pelo facto de o soluto estar sob a forma de pastilha.
15- Um aparelho osmótico, conforme reivindicado na reivindica ção 13, caracterizado pelo facto de o suporte da parede ser um componente em forma de anel, e compreendendo o soluto uma pastilha que encaixa no interior do componente em forma de anel.
16- Um dispositivo de distribuição osmoticamente accionado para libertar um agente benéfico para o meio de utilização, caracterizado pelo facto de compreender: a) uma seringa com um êmbolo móvel, êmbolo este que divide a seringa num compartimento do .agente e num compartimento condutor; e b) um aparelho osmótico intermédio ao dito reservatório e ao dito compartimento condutor, caracterizado pelo facto de incluir: i) uma parede definindo um compartimento, contendo um soluto osmoticamente eficaz, sendo pelo menos uma porção da parede constituída por um material que é permeável a, e hidratado por um fluido externo, e que tem um grau de impermeabilidade ao soluto suficiente para originar um diferencial de 26 pressão osmótica através da parede, quando esta é exposta ao fluido externo, possuindo a parede, também, uma passagem que liga o compartimento que contém o soluto osmótico, ao compartimento condutor; ii) um suporte rígido para a parede, não solúvel, para suportar a parede e manter a sua forma; o suporte tem um percur so livre para o fluxo do fluido, que vai da porção semi-permeá-vel da parede, em direcção â passagem através da parede, em que, quando em funcionamento, um agente benéfico é libertado do dispositivo pelo embebimento do fluido externo, atra vés da porção semi-permeável da parede, no compartimento que coji tém o soluto osmótico, para formar uma solução que contém o soluto osmótico, sendo a solução bombeada ao longo do caminho livre do fluxo do fluido, e através da passagem da parede para o compartimento condutor, ex.ercendo, deste modo, pressão no êmbolo, para libertar o agente benéfico, do seu compartimento para o meio de utiliza.ção,
17- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o suporte da parede ter um componente em forma de anel.
18- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o componente em forma de anel rodear o compartimento que contém o soluto osmótico.
19- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o percurso do fluxo de fluido ter uma calha que se estende longitudinalmente no componente em forma de anel.
20- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o componente em forma de anel ter vá rias calhas longitudinais.
21- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o suporte não solúvel da parede ser constituído por um material seleccionado de entre o grupo dos plásticos rígidos, metais, cerâmicas e vidros.
22- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o material de suporte da parede ter um Youngs modulus de , pelo menos, cerca de 50.000 psi (3.515 Kg/cm2).
23- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de o material de suporte da parede ter uma força de compressão, a 10¾ de compressão, de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.405 Kg/cm2).
24- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de a parede ser inteiramente constituída por um material que é permeável a, e hidratado pelo fluido externo.
25- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o material semi-permeável ser constituído por um éster de celulose, e um intensificador de permeabilidade.
26- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o fluido externo ter água. 28 ^•4

s,
27- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de o soluto osmoticamente eficaz ser seleccionado de entre o grupo consistindo em cloreto de sódio, cloreto de potássio,'glucose e lactose.
28- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o soluto estar na forma de uma pastilha.
29- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o suporte de parede ser um componente em forma de anel, e o soluto tendo uma pastilha que encaixa no interior do componente em forma de anel.
30- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de incluir um reservatório do fluido externo.
31- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o aparelho osmótico se comportar como um tampão ao fluido, entre o compartimento condutor e o reservatório do fluido.
32- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 31, caracterizado pelo facto de o suporte da parede ser um componente em forma de anel, e comportando-$e o dito componente como um suporte rígido para manter o tampão entre o compartimento condutor e o reservatórío. 29 Lisboa, 28 de Dezembro de 1989 PELO agente oficial da propriedade industrial