PT93151A

PT93151A - Sistema de libertacao parenterica

Info

Publication number: PT93151A
Application number: PT93151A
Authority: PT
Inventors: Felix Theeuwes; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1990-08-31
Also published as: CA2009930A1; EP0458893A1; AU635005B2; AU5169190A; NZ232523A; JPH04504369A; GR1000445B; WO1990009200A1; GR900100103A; US4985016A

Description

TITULAR: ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: "SISTEMA DE LIBERTAÇÃO PARENTERICA"

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a um sistema de libertação de um fármaco e a uma câmara de formulação do fármaco, juntamente com um dispositivo de libertação do fármaco. A invenção refere-se também a um método de administração parentérica (i.e., intravenosa) de um fármaco, e a um método de formulação do fármaco, durante a administração parentérica.

ANTECEDENTES DO INVENTO A administração parentérica de liquidos medicinais é uma prática clinica estabelecida. Os liquidos são especialmente administrados por via intravenosa, e o processo é muito utilizado como parte integrante do tratamento diário de doentes de medicina e cirúrgicos. Os liquidos habitualmente administrados incluem o sangue e seus substitutos, soluções de dextrose, soluções de electrólitos e de sais. Geralmente, os liquidos são administrados a partir dum sistema de libertação intravenosa (IV), possuindo um recipiente suspenso sobre o doente, passando o liquido através de uma agulha - cateter

hipodérmica, colocada no doente. A administração intravenosa de liquidos é uma prática importante e valiosa que contribui para optimizar os cuidados ao doente. No entanto, ela não fornece, facilmente, meios e métodos satisfatórios para administrar, simultaneamente, um agente benéfico, tal como um fármaco. Anter iormente, os agentes benéficos eram administrados , por via intravenosa, por um dos seguintes métodos: 1) removendo ou desligando, temporariamente, o sistema IV que administra o agente ao paciente, administrando, então, o fármaco por injecção hipodérmica (quer na via IV desligada, quer directamente na veia do paciente), seguido de reinserçâo do sistema IV no paciente; 2) adicionando o agente ao liquido IV, no recipiente, que é, então, transportado pelo fluxo do liquido para o paciente; 3) adicionando o agente a um liquido IV, num recipiente secundário, (chamado de enchimento parcial "partial fill"), que é então ligado à via IV primária; 4) adicionando o agente a um liquido IV contido numa via em espiral, que é, subsequentemente ligada à via IV primária; ou 5) administrando, intravenosamente, um liquido IV contendo um agente benéfico, utilizando uma bomba. Apesar de serem utilizadas estas técnicas, apresentam grandes desvantagens. Por exemplo, as mesmas requerem, muitas vezes, pré-formulações do agente medicinal, pelo farmacêutico hospitalar ou enfermeiro. Requerem, muitas vezes, ligações separadas para juntar a via de fluxo do fármaco à via intravenosa primária, o que complica ainda mais a administração intravenosa. 0 uso de certo tipo de bombas (e.g., bombas permutadoras) pode originar pressões que 2 podem variar no local de libertação. Finalmente, a velocidade de libertação do agente, para o paciente, é frequentemente desconhecida, uma vez que a libertação de agente não tem velocidade controlada mas, pelo contrário, depende da velocidade do fluxo de fluido IV.

Em resposta a certas dificuldades, Theeuwes , na Patente Norte Americana No.4511353 ( e nas Patentes Norte Americanas relacionadas com esta, Nos. 4.740.103, 4.740.200 e 4.740.201) desenvolveu uma câmara de formulação feita para se adaptar facilmente a um aparelho de administração IV convencional. A câmara de formulação está preparada para conter um dispositivo de libertação do fármaco, para libertar um fármaco ou outro agente benéfico, no fluido intravenoso que passa através da câmara de formulação. 0 dispositivo de libertação de fármaco, dentro da câmara de formulação é seleccionado a partir de bombas osmóticas (Figuras 2A, 2B, 9, 10, e 11)/ membranas controladoras da taxa de libertação, envolvendo um reservatório do fármaco (Figuras de 3 a 5), reservatórios de libertação de taxa controlada, dentro duma bolsa existente na câmara de formulação do fármaco, sendo a bolsa formada por uma membrana permeável ou rede que permita a passagem de fluidos IV, e soluções do fármaco (Figuras 12 e 13), e matrizes poliméricas contendo o fármaco, sendo o fármaco capaz de se difundir através da matriz para dentro do fluido IV que vai passando (Figuras de 6 a 8). Todos estes dispositivos apresentam a vantagem de controlarem a taxa à qual o fármaco, ou outro agente benéfico, é libertado para dentro do fluido IV, independentemente da taxa à qual o fluido IV passa através da 3 câmara de formulação. Infelizmente, os sistemas de libertação do fármaco, apresentados nestas patentes, não permitem que um técnico médico mude rapida e facilmente o tipo de agente benéfico a ser libertado no fluido IV que passa, ou altere rapida e facilmente a taxa de libertação a que o agente benéfico deve ser libertado. Para que se possa mudar o tipo de agente libertado, ou a taxa de libertação do agente, com o tipo de sistemas de libertação apresentados nestas patentes, é necessário desmontar, completamente, a câmara de formulação do fármaco, e substituir o dispositivo de libertação do fármaco com o controlo da taxa, dentro da câmara. Infelizmente, quando a câmara de formulação do fármaco é desmontada, há uma quebra da esterilidade, o que pode levar a uma infecção do doente, obrigando a uma nova esterilização de todo o equipamento.

Assim, mantém-se a necessidade de uma câmara de formulação de fármaco que possa libertar vim ou mais agentes benéficos, tais como um fármaco, para dentro dum fluxo de fluido IV, num aparelho de administração IV padrão, e que possa rapida e facilmente alterar o tipo e/ou a taxa de libertação do agente benéfico a libertar, sem comprometer a esterilidade.

Sendo assim, é um objectivo desta invenção fornecer um sistema de libertação parentérica (i.e., intravenoso) que liberte um agente a uma taxa controlada, num fluxo de fluido parentérico, para optimizar os cuidados dum animal (e.g., vim ser humano) cujo prognóstico beneficie duma libertação parentérica. E outro objectivo desta invenção proporcionar um sistema de libertação intravenosa possuindo uma câmara de 4

formulação do agente que está preparada para ser utilizada com um dispositivo de libertação do fármaco, para admitir um fármaco ou outro agente benéfico a uma taxa controlada, quer pelo dispositivo de libertação do fármaco, quer pela câmara de formulação, ou ambos, em vez de ser controlada pela taxa de passagem do fluxo de fluido intravenoso, através do sistema, para optimizar os cuidados ao paciente, no que respeita à libertação intravenosa.

Outro objectivo da invenção é proporcionar vim sistema de libertação intravenosa possuindo uma câmara de formulação de

I agente que está preparada para ser utilizada num dispositivo de libertação de fármaco de tipo transdérmico que pode libertar vim ou mais agentes benéficos, tais como um fármaco, num fluido IV que passa através da câmara de formulação e que pode rapida e facilmente alterar o tipo e/ou alterar a taxa de libertação do agente benéfico libertado dessa forma, sem quebrar as condições de esterilidade dentro da câmara de formulação do fármaco. E ainda um objectivo da invenção fornecer um sistema I terapêutico intravenoso incluindo um recipiente de um fluido medicinal intravenoso, e uma câmara de formulação do fármaco juntamente com vim dispositivo de libertação que pode libertar fármaco, para um fluido IV que corre, a uma taxa que é variável e que é cuidadosamente controlada pelos componentes do sistema.

APRESENTAÇAO DA INVENÇÃO

Estes e outros objectivos são alcançados por vim formulador de agente, um sistema de administração parentérica, 5 e um método para a administração parentérica controlada, de um agente benéfico num animal. 0 formulador de agente compreende uma câmara tendo meios de entrada e de saida para o fluido, para manter um fluxo continuo de um fluido parentéricamente aceitável através dela. A câmara tem uma porção de parede que é permeável a um agente benéfico para que ele possa passar para o interior do fluido. 0 agente benéfico deve ser solúvel no fluido parentérico para permitir que o agente se difunda através da porção da parede. Um dispositivo de libertação do agente é fixado, de uma forma removível, a uma superfície exterior facilmente acessível, da porção da parede, dum modo que permite a libertação. 0 dispositivo de libertação inclui um reservatório contendo um agente benéfico a ser libertado no fluido parentérico. De preferência, o dispositivo de libertação é um dispositivo de libertação transdérmica do fármaco, tendo um laminado incluindo um elemento de suporte, um reservatório médio contendo o agente benéfico, e uma superfície adesiva preparada para aderir à superfície exterior da porção da parede, duma forma que permite a libertação. Idealmente, o dispositivo de libertação de agente inclui, também, uma membrana controladora da taxa, que controla a taxa à qual o agente é libertado através da porção da parede.

Em funcionamento, o fluido passando através da câmara contacta com a superfície interior da porção da parede, obrigando, dessa forma, o agente a difundir-se a partir do dispositivo, através da porção da parede, e até ao fluxo do fluido. 0 agente é libertado a uma taxa que é controlada essencialmente pelo formulador, e essencialmente independente 6

da taxa volumétrica do fluxo de fluido que passa através da câmara. A presente invenção também fornece um sistema de libertação parentérica para administrar, parentericamente, um agente a um animal. 0 sistema compreende, em combinação, um recipiente de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, ou seja, um veiculo para o agente, e um aparelho para administração parentérica de fluidos. 0 aparelho de administração é ligado ao contentor para permitir que o fluido passe do contentor, através do aparelho de administração, para o animal. 0 aparelho de administração possui uma câmara de gotejamento, possuindo um tubo que se estende a partir da câmara de gotejamento até ao animal, e o formulador de agente ligado no tubo, de tal forma que o fluido intravenoso corra através do formulador. 0 formulador inclui uma câmara possuindo meios de entrada do fluido e de saida , para manter um fluxo continuo do fluido parentérico, através dele. A câmara possui uma porção da parede que é permeável ao agente benéfico destinado a ser libertado no fluido. 0 agente benéfico deve ser solúvel no fluido parentérico, de tal modo que permita que o agente se difunda através da porção de parede. 0 formulador inclui, também, um dispositivo de libertação de agente, ligado, de uma forma removivel, a uma superficie externa da porção de parede, facilmente acessivel. 0 dispositivo de libertação inclui um reservatório contendo o agente benéfico a ser libertado. De preferência, o dispositivo de libertação é um dispositivo de libertação transdérmica do fármaco, compreendendo um laminado 7 incluindo ma elemento de suporte, um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e uma superficie adesiva preparada para aderir de um modo removivel à superficie externa da porção de parede. Idealmente, o dispositivo de libertação do agente inclui uma membrana controladora da taxa que controla a taxa à qual o agente é distribuído através da porção de parede.

Em funcionamento, o fluido que passa através da câmara entra em contacto com uma superficie interna da porção de parede, obrigando o agente a difundir-se a partir do dispositivo, através da porção de parede, e para o fluxo de fluido. 0 agente é distribuído a uma taxa que é controlada, essencialmente, pelo formulador, e essencialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que passa através da câmara. A presente invenção fornece, ainda, um método para a administração parentérica controlada de um agente benéfico, tal como um fármaco, a um animal, tal como um ser humano. 0 método compreende as etapes de introdução no animal de um sistema de administração parentérica de fluidos. 0 sistema inclui um contentor de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável, ou seja, um veiculo para o agente, e uma câmara de formulação de agente. A câmara tem uma entrada que comunica com o recipiente, para permitir que o fluido passe do recipiente para a câmara, e uma saida que comunica com o animal, para permitir que o fluido passe da câmara para o animal. A câmara tem, também, uma porção da parede que é permeável ao agente. 0 método compreende, ainda, a etape de ligar, de uma forma removivel, um dispositivo de libertação de agente a uma 8 superfície exterior da porção de parede. 0 dispositivo de libertação inclui vua reservatório contendo o agente benéfico destinado a ser libertado. De preferência, o dispositivo de libertação é um dispositivo de libertação transdérmica de fármaco, compreendendo um laminado incluindo vim elemento de suporte, um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e uma superfície adesiva preparada para aderir, de uma forma removível, à superfície exterior da porção de parede.

Idealmente, o dispositivo de libertação de agente inclui uma membrana controladora da taxa, que controla a taxa à qual o agente é distribuído através da porção de parede.

Em funcionamento, o fluido que passa através da câmara entra em contacto com uma superfície interna da porção de parede, obrigando o agente a difundir-se a partir do dispositivo através da porção de parede, e até ao fluxo de fluido. 0 agente é distribuído a uma taxa que é essencialmente controlada pelo dispositivo de libertação, ou pela porção de parede, e que é essencialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que passa através da câmara. O método é eficaz na administração do fármaco/agente a um animal, numa quantidade eficaz e benéfica, durante um periodo de tempo prolongado.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma perspectiva mostrando um formulador de agente 30 e a sua utilização num sistema de libertação intravenosa 10; A Figura 2 é uma perspectiva em corte de uma 9 modalidade de um formulador de agente, de acordo com esta invenção; A figura 3 é uma perspectiva em corte, ao longo da linha 3-3, do formulador de agente ilustrado na Figura 2; e A Figura 4 é uma perspectiva em corte, detalhada, de um dispositivo de libertação de fármaco que está preparado para ser ligado ao formulador 30, como representado nas Figuras de 1 a 3.

Na descrição e nas Figuras, componentes iguais , nas Figuras relacionadas, são sempre identificados pelos mesmos números.

MODOS DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO A Figura 1 ilustra um sistema operativo de libertação intravenosa, designado geralmente pelo número 10, que mostra o posicionamento dum formulador de agente 30, nesse local. O sistema 10 compreende um recipiente 12 que contém um fluido 13 adequado à administração intravenosa e um aparelho de administração, geralmente designado por 14. 0 fluido 13, no recipiente 12, será, tipicamente, um fluido medicinal, i.e., uma solução estéril tal como uma solução aquosa de dextrose, salina ou de electrólito. 0 fluido 13 é um veiculo para a administração intravenosa de um agente farmacêutico a um receptor. O recipiente 12 é feito de vidro ou plástico e é, preferivelmente, do tipo de câmara de vácuo e, assim, é utilizado com um aparelho de administração possuindo vim filtro na entrada do ar. Outros tipos de recipientes, como os do tipo de câmara de vácuo, ou do tipo não ventilado, podem ser 10 utilizados para o fim pretendido. Estes recipientes alternativos não requerem um filtro de ar no aparelho de administração. 0 recipiente 12 pode ter uma estrutura rigida, semi-rigida ou flexivel, e está geralmente preparado para ser suspenso, com o colo invertido, num suporte 15, por uma pega 16 que liga ou rodeia o recipiente 12. O colo do recipiente 12 está coberto pelo fecho 17, feito, geralmente de borracha e sendo estanque ao ar.

Alternativamente, o recipiente 12 pode tomar a forma dum infusor ou de uma bomba-seringa (não representados nas Figuras), e, em particular, um infusor portátil ou bomba-seringa, do tipo conhecido neste ramo. 0 aparelho de administração 14 e o recipiente 12 esteio interligados pelo fecho de perfuração 17, com uma extremidade que é um espigão oco 18 ligada a, ou formada como uma parte do aparelho de administração 14. 0 espigão 18 está equipado com uma janela lateral 19. A outra extremidade do espigão 18 é alargada e encaixa perfeitamente numa câmara de gotejamento 22. A câmara de gotejamento 22 puxa o ar contido no aparelho 14, e facilita o ajustamento da taxa de fluxo do fluido intravenoso 13, a partir do recipiente 12, à medida que o gotejamento vai correndo lentamente. A saida do fundo da câmara de gotejamento 22 está ligada a um primeiro segmento de tubagem 23, que encaixa no formulador de agente 30, cujos detalhes são apresentados nas Figuras 2 e 3. Um segundo segmento de tubagem 25 liga o formulador de agente 30 ao filtro bacteriano 27. Um terceiro segmento da tubagem 29 estende-se a partir do filtro 27, até um local receptor de inspiração do 11 agente, terminando num aparelho adaptador de agulha 28, que é introduzido na veia de um animal de sangue quente 20, apresentado como um braço humano. Uma porção da fita 21 segura, firmemente, o aparelho adaptador de agulha 28 ao braço do receptor. 0 aparelho de administração pode também incluir um par de grampos da tubagem 24 e 26, localizados em cada um dos lados do formulador 30, que podem ser utilizados para orientar ou fazer parar o fluxo de fluido intravenoso, através do sistema de libertação intravenosa 10. 0 formulador de agente 30, como se verifica nas Figuras 2 e 3, é o único componente do sistema de libertação intravenosa 10. 0 formulador de agente 30 tem uma parede 32 formando uma câmara 34. Pelo menos uma porção da parede 32 é feita de um material 36 que é permeável ao agente benéfico ai contido, e é distribuído pelo dispositivo de libertação 40. A porção da parede 36 forma uma "janela de distribuição do fármaco", dentro da parede 32 que, de outro modo, seria impermeável e que pode ser feita de vidro, plástico, ou outros. Durante a distribuição do agente benéfico, a partir do dispositivo 40, o fluxo IV de fluido 13 deve estar em contacto com a superfície interior da porção da parede 36. De preferência, toda a câmara 34 permanece repleta com o fluxo IV de fluido 13. A porção de parede 36 pode ser constituída de materiais com reconhecida permeabilidade ao fármaco e/ou microporosos, que permitam a difusão, através dela, do agente benéfico distribuído pelo dispositivo 40, mas que evita o fluxo de convexâo do fluido IV através dela. A composição da 12 porção da parede 36 deverá ser escolhida de acordo com o tipo de agente benéfico a ser distribuído pelo dispositivo 40. Geralmente, a porção da parede 36 deverá ser constituída por um composto polimérico que permita que o fármaco, ou outro agente benéfico, distribuído pelo dispositivo 40, se difunda através da porção de parede 36 e até à câmara 34. Polímeros caracteristicos para formarem a porção de parede 36 incluem polímeros de alcenos, polímeros vinilicos, polímeros de condensação, polímeros de adição, polímeros de borracha, e polímeros de silicone, e, em particular, polietileno, polipropileno, polivinilacetato, polivinilacetal, cloreto de polivinilo, poliamidas, poliésteres, borracha de butadieno, polímeros orgânicos de silicone, e copolimeros destes.

Quando o dispositivo 40 distribui um fármaco hidrofilico, a porção de parede 36 é, de preferência, constituída por material hidrofilico ou microporoso. Exemplos de materiais hidrofilicos adequados incluem poliuretanos, polivinilalcóois, poliamidas, e celofano. Destes, os poliuretanos e o celofano são os preferidos. Abaixo descrevem--se materiais microporosos adequados, em ligação com a distribuição de polipéptidos, proteínas, e outras macromoléculas.

Quando o dispositivo 40 distribui um fármaco lipofilico, a porção da parede 36 é, de preferência, constituída por um material lipofilico. Exemplos de materiais lipofilicos adequados incluem borrachas naturais, borrachas de /j£\ silicone, Hytrel'*^ (um elastómero de poliéster termoplástico vendido pela E.I. DuPont de Nemours of Wilmington, DE), 13 etilenovinilacetato (EVA), cloreto de polivinilo, e Kraton® (um copolimero de bloco estireno-butadieno, vendido pela Shell Chemical Co. of Houston, TX). Destes, preferem-se os copolimeros de etilenovinilacetato, as borrachas de silicone, e as borrachas naturais.

Quando o dispositivo 40 distribui um polipéptido, proteina ou outra macromolécula, a porção de parede 36 é, de preferência, constituída dum material microporoso. Os poros do material microporoso terão, geralmente, um tamanho inferior a cerca de 0,2 microns e, de preferência, entre 0,01 e 0,2 microns, Os poros tendo os tamanhos acima referidos são demasiado pequenos para permitir que as células bacterianas passem através dos poros permitindo, assim, que se mantenha a esterilidade da câmara 34. Geralmente, os materiais microporosos possuindo poros com diâmetros da ordem dos acima mencionados, irão permitir a difusão de moléculas de âgua da solução parentérica, através da membrana. Nalguns casos, o exterior das porções da parede 11 e 36 irão mostrar-se molhadas ao toque. No entanto, membranas microporosas tendo poros com diâmetros na ordem dos acima mencionados irão prevenir, eficazmente, as perdas do fluxo de convexão de fluidos parentéricos aquosos, através das porções da parede 11 e 36.

Se necessário ou desejável, as porções de parede microporosas 11 e 36 podem ser tratadas com um material impermeável à água, para reduzir, ainda mais, as perdas capilares de fluido IV, através das porções da parede 11 e 36. Além disso, o dispositivo de distribuição 40 pode utilizar um veiculo que seja imiscivel na água. Nesse caso, o agente benéfico é 14 suspenso num veiculo fluido imiscivel na água (e.g., um óleo). Quando o veiculo oleoso penetra nos poros da membrana microporosa, os poros irão repelir qualquer fluido parentérico aquoso, o que ajuda a prevenir perdas de convexão através das porções de parede 11 e 36.

Exemplos de materiais microporosos adequados incluem /g\

Celgardv—' (uma pelicula microporosa de polipropileno vendida pela Celanese Chemical Co. of Dallas, TX), celofano, "glass frits", vidro Vycor, vidro poroso, e membranas porosas do tipo utilizado nas bombas osmóticas elementares conhecidas. Destas, o vidro poroso é o preferido. A selecção de polímeros para formar a porção de parede 36, para passagem através dela, de um fármaco, pode ser determinada por cálculo da taxa de difusão através do material polimérico da parede. Podem ser usadas várias técnicas para determinar a permeabilidade de um homopolimero, copolimero, ou terpolimero, à passagem dum fármaco. Um método que se pode utilizar é o de colocar uma pelicula do polimero, de espessura conhecida, como barreira entre uma solução saturada do fármaco, com agitação rápida, e um banho de solvente com agitação rápida (tipicamente, água), a uma temperatura constante, tipicamente a 25°C, avaliando, periodicamente, a concentração da solução do fármaco e no banho de solvente. Assim, fazendo um gráfico da concentração do fármaco no banho do solvente versus tempo, pode determinar-se o coeficiente de permeabilidade, P, da pelicula polimérica, a partir da "lei da difusão de Fick". A lei da difusão de Fick é expressa pela seguinte equação (I):

Curva do Gráfico = (Q2-Ql/t2-tl) = p &C/h 15 em que

Ql = quantidade cumulativa do fármaco no solvente arrastado para baixo, em microgramas, no t^; Q2 = quantidade cumulativa do fármaco no solvente, em microgramas, no t2; t-i = periodo de tempo decorrido até à primeira amostra, i.e., Q]_; t2 = periodo de tempo decorrrido até â segunda amostra, i.e., Q2; 2 A = área da pelicula em cm ; C = concentração do fármaco na solução saturada; e h = espessura da pelicula em cm.

Por determinação da curva do gráfico, i.e., [Q^ Q2/ti~t2]* e resolvendo a equação utilizando os valores conhecidos ou medidos de A, Ce h, determina-se facilmente o 2 coeficiente de permeabilidade, P, em cm /tempo, da pelicula, para um dado fármaco. Os processo utilizados para determinar a velocidade de libertação, através do polimero, podem ser facilmente verificados por técnicas padrão conhecidas no ramo, como referido em J. Pharm. Sei., volume 52, pags 1145-49, (1963); ibid., volume 53, pags 798-802, (1964): ibid., volume 54, pags 1459-64, (1965); ibid, volume 55, pag 840-43 e 1224-39, (1966); Encyl. Polymer Sei. Technol., volumes 5 e 9, pags 65-82 e 794-807, (1986); as referências aqui citadas e outras. A porção de parede 36 pode, também, conter, opcionalmente, um plastificador tal como um elemento escolhido consistindo em ftalato éster, adipato éster, sebacato éster, 16

'^“«ssssfc azelato éster, di(2 -etilhexil)ftalato, butilftalil butilglicolato, diamilftalato, dibutilsuccinato, dipropionato de dietilenoglicol, monooleato de glicerol, etilftalil etilglicolato, trietilcitrato, tributilcitrato, trialquilcitratos vendidos sob o nome de marca Citroflex pela Morflex Inc., de Greensboro, NC, tributilfosfato, dibutirato de trietilenoglicol, glicolmonooleato, polietilenoglicol 200, polietilenoglicol 400-monolaurato, dietil lauramida, óleo mineral e oleico, óleo de soja epoxicizado e outros. A quantidade de plastificador na porção da parede 36 situa-se entre cerca de 5%, em peso (p%) e 30%, em peso, ou mais.

Numa apresentação alternativa da invenção, a porção da parede 36, permeável ao agente, pode ser formada in situ.

Por exemplo, a parede 32 do formulador 30 pode ser formada dum polimero, tal como o cloreto de polivinilo, um poliéster ou um poliuretano, que é inicialmente impermeável à passagem do fármaco ou agente. Uma porção 36 da parede 32 pode ser tratada com um agente intensificador da permeabilidade, tal como um plastificador ou um intensificador da permeabilidade transdérmica, com vista a formar uma porção da parede 36, permeável ao fármaco, in situ. 0 plastificador pode ser distribuido simultaneamente com o fármaco ou agente, a partir do dispositivo de libertação 40. Por exemplo, quando a parede 32 é constituída por cloreto de polivinilo, o dispositivo de libertação 40 contém o fármaco e um plastificador de cloreto de polivinilo, tal como um ftalatoéster, com a libertação de ftalatoéster a partir do dispositivo 40, a porção da parede 36, que é imediatamente adjacente ao dispositivo 40, é plastificada 17 e torna-se permeável ao fármaco. Depois disto, o fármaco é distribuido a partir do dispositivo 40, através da porção da parede 36, até à câmara 34.

Quando a porção da parede 36 é constituída por um material tendo pouca rigidez e/ou resistência, ela pode ser suportada por uma estrutura polimérica porosa rigida ou reticular (não mostrada nas Figuras), fornecida na câmara 34. A estrutura polimérica porosa ou reticular deve permitir que o fluido IV contacte com a superfície interna da porção da parede 36, de modo a permitir que o agente benéfico seja libertado no fluido IV. Quando a porção da parede 36 é constituída de um material frágil ou de um material que possui pouca resistência de distensão, pode ser necessário fornecer um revestimento de protecçâo (não representado nas Figuras), sobre a porção da parede 36. 0 revestimento de protecçâo pode tomar inúmeras formas, mas, em caso algum, deverá impedir ou diminuir, desnecessariamente, as pressões exercidas na porção da parede 36, devendo proporcionar, simultaneamente, uma maneira fácil de ai adaptar o dispositivo de libertação do fármaco 40.

No seu sentido mais amplo, o dispositivo de libertação de fármaco 40 compreende um reservatório contendo o agente benéfico que pode ser ligado, de uma forma removível, à superfície exterior da porção de parede 36. Tipicamente, o reservatório compreende uma matriz polimérica possuindo um fármaco ou outro agente benéfico nelas dispersos. 0 reservatório pode ser ligado, reversivelmente, à porção da parede 36, utilizando fitas, grampos, adesivos ou outros meios de ligação convencionais. São preferidos os meios de ligação 18 mecânicos quando o agente benéfico a distribuir pelo dispositivo é incompativel com os adesivos. Nos casos em que o agente benéfico é compativel com os adesivos, o reservatório incorporará, preferivelmente, um adesivo de contacto removível, ou terá um dos lados revestido com uma camada de adesivo de contacto removível, de modo a que o reservatório seja, ele próprio, aderente, de uma forma removível, à porção da parede 36. 0 dispositivo de libertação de agente 40, utilizado nesta invenção, não se limita a nenhum tipo ou estrutura em particular. São conhecidos muitos dispositivos adequados, os quais têm sido utilizados em aplicações em que o fármaco ou outro agente benéfico é administrado por via transdérmica. Podem encontrar-se exemplos de dispositivos adequados à libertação de fármacos, por exemplo nas Patentes norte-americanas Nos. 3.536.809? 3.598.122; 3.598.123; 3.787.571; 3.699.963; 3.731.683;3.734.097; 3.742.951; 3.797.494; 3.964.482; 3.996.934; 4.031.894; e outras, para citar apenas algumas. São aqui incorporadas para referência as intruções das patentes acima referidas, respeitantes às estruturas principais dos dispositivos de libertação de fármaco, bem como os fármacos particulares que podem ser adequadamente administrados utilizando estes dispositivos.

Na Figura 4 mostra-se um dispositivo de libertação de fármaco 40 preferencial. 0 dispositivo 40 tem um sistema multilaminado constituído por uma camada de suporte posterior, impermeável, 42, um reservatório de fármaco 48 e uma camada adesiva 50. O dispositivo 40 também inclui uma camada contendo 19

um intensificador de permeabilidade 44 (e.g., uma camada de gel de etanol) e uma membrana controladora da taxa 46. E geralmente incluido na embalagem final do produto uma película de protecçâo exfoliável 52, preparado para ser removido antes da aplicação. O reservatório de fármaco 48 pode ser constituído por uma matriz polimérica ou um veiculo tendo o fármaco/agente benéfico a ser distribuído, nela disperso. A matriz do polimero retem e liberta o agente benéfico/fármaco por difusão ou por acção osmótica, na porção da parede, 36. Podem escolher-se polímeros representativos para formar a matriz , a partir dos homopolimeros, copolimeros, polímeros com ligações cruzadas, polimeros de difusão, e polímeros microporosos. Exemplos de polimeros adequados incluem polimeros acrílicos, e copolimeros de metacrilato, etilacrilato, etilmetacrilato, e metilmetacrilato; homopolimeros e copolimeros incluindo o copolimero de cloreto de vinilo-acetato de vinilo; cloreto de vinilo clorado; polietileno; polipropileno; copolimero de etileno-propileno; polietileno clorado; copolimero de etilenovinilacetato (EVA), do tipo descrito na Patente Norte-Americana No.4.144.317; copolimeros de estireno-butadieno; terpolimero de acrilonitrilo-estireno-butadieno; cloreto de polivinilideno; copolimero de cloreto de vinilo-acrilonitrilo; copolimero de cloreto de vinilo-cloreto de vinilideno; copolimero de cloreto de vinilideno-éster de acrilato; tereftalato de polibutileno; copolimero de cloreto de vinilo-éster de acrilato; acetais de polivinilo com ligações cruzadas, tais como formal de polivinilo com ligações cruzadas; acetal de 20

polivinilo com ligações cruzadas, e butiril de polivinilo com ligações cruzadas; poliéteres, poliésteres com escassas ligações cruzadas; poliuretano; poliamida; polialcenos clorosulfonados; polialcenos; polibutadieno; poliisopreno; polisilicone; borrachas naturais e sintéticas; e outros. Os polímeros sao referidos no "The Handbook of Common Polymers", por Scott et al., (1971), publicado pela CRC Press, Cleveland, Ohio; na "Modera Plastics Encyclopedia", (1979), publicado pela McGraw-Hill Inc., New York, NY; e no "Handbook of Plastics and Elastomers", by Harper, (1976), publicado pela McGraw-Hill Inc, San Francisco, CA. 0 reservatório de fàrmaco 48 pode conter, apenas, o fàrmaco, ou pode conter o fármaco juntamente com um ou mais intensificadores da permeabilidade. 0 fármaco/agente benéfico deve, por si próprio, ser solúvel no fluido parentérico, ou capaz de ser solubilizado utilizando adjuvantes, tais como surfactantes e/ou co-iões. A quantidade de fármaco no reservatório 48 irá depender da taxa à qual o fármaco é libertado a partir do sistema, e da duração desejada da terapia. A quantidade de fármaco/agente benéfico, no reservatório 48, será, geralmente, de cerca de 0,1% a 80% em peso, com uma quantidade preferível de cerca de 5% a 50%. em peso. 0 dispositivo 40 pode ser fabricado para distribuir quantidades benéficas de um fármaco, durante um periodo de tempo prolongado, de cerca de 0,5 horas até vários dias ou mais, com um periodo preferível de 4 a 50 horas. 0 dispositivo 40 , utilizado na presente invenção, liberta desde 10 ng até 750 mg por hora, ou mais. 0 reservatório 48 pode também 21 incluir diluentes, estabilizadores, veiculos, agentes gelificantes, e outros. 0 elemento de suporte 42 utiliza-se com o objectivo de assegurar a passagem unidireccional do fármaco através da porção da parede 36 até à câmara 34, e de se comportar como um suporte para o sistema, onde este fôr necessário. A camada de suporte pode ser flexivel ou não, e dentro os materiais adequados temos, sem limitação, o celofane, o acetato de celulose, etilcelulose, copolimeros plastificados de acetato de vinil -cloreto de vinilo; tereftalato de polietileno; nylon; polietileno de alta e baixa densidade; polipropileno; peliculas de poliéster metalizadas; cloreto de polivinilideno; suportes fibrosos com revestimento flexivel, tais como papel e tecido, e folha de aluminio. Tais suportes podem estar sob a forma de peliculas pré-moldadas, ou tecidos que são ligados ao reservatório pelo calor, ou adesivos, e podem, ser aplicados no reservatório 48. 0 dispositivo 40 é mantido em posição na porção da parede 36, por meio de uma camada adesiva 50 de contacto "in line", farmaceuticamente aceitável. O fármaco e/ou intensificador de permebilidade, pode ser incorporado na camada adesiva 50. A composição e espessura da camada adesiva 50 são preferíveis de forma a que não constituam uma barreira significativa à permebilidade ao fármaco ou ao intensificador de permebilidade, se este estiver presente. Pode utilizar-se qualquer adesivo de contacto farmaceuticamente aceitável. Adesivos representativos incluem misturas de 2-cianoacrilato e dimetilmetilenomalonato, éster monomérico do ácido a- 22 cianoacrilico, copollmero com ligações cruzadas de dimetilaminoetilmetacrilato e um acrilato de alquilo, compostos adesivos contendo uma goma hidrocolóide, poliisobutileno e dextrano com ligações cruzadas, adesivos de silicone médico, adesivos de óleo mineral-poliisobutileno, adesivos de contacto tais como os apresentados nas Patentes Norte-americanas Nos. 3.979.494, 4.031.894, e outros. 0 adesivo pode, facultativamente, conter um agente reológico que confira caracteristicas tixotrópicas ao adesivo, ajude a aumentar a coesão e a resistência da ligação, forneça controlo da quebra, mantenha o dispositivo de libertação do fármaco 40 em contacto com a porção da parede 36 e permita a sua remoção fácil, no fim do periodo de libertação. Os agentes reológicos úteis para este fim são compostos de silicone, tais como pelicula de silica. 0 adesivo pode também conter, opcionalmente, um surfactante que permita um melhor contacto entre a superfície do dispositivo de libertação 40, e a superfície exterior da porção de parede 36.

Se necessário ou desejado, os intensificadores de permeabilidade conhecidos, tais como o etanol ou o monolaurato de glicerol, podem ser colocados quer dentro da camada de separação 44 (se existir), na camada adesiva 50, no reservatório do fármaco 48, ou em qualquer combinação destes.

De preferência, o dispositivo 40 inclui uma membrana controladora da taxa 46, que controla, eficazmente, a taxa à qual o agente benéfico é distribuido, a partir do reservatório 48, na câmara 34. Quando o dispositivo 40 contém uma membrana 23 controladora da taxa 46, a porção da parede 36 deverá oferecer uma resistência minima ao fluxo do fármaco. A membrana controladora da velocidade 46 pode ser constituída de materiais permeáveis, semipermeáveis ou microporosos, conhecidos no ramo, para controlar a velocidade do fluxo do fármaco para fora do dispositivo 40. Materiais adequados incluem o polivinilacetato, e polimeros de etileno vinil acetato. Quando uma membrana controladora da taxa 46 está presente no dispositivo 40, a taxa de libertação do agente benéfico é determinada pelo dispositivo de libertação 40, e não pela porção da parede 36.

Encontra-se também no âmbito da presente invenção a utilização do dispositivo de libertação 40, não tendo a membrana controladora da taxa 46. Quando o dispositivo de taxa 40 não é fornecido com uma membrana controladora da velocidade 46, a porção da parede 36 deverá ser constituida por um material que seja capaz de controlar a taxa à qual o agente benéfico é distribuído na câmara 34. Quando a porção da parede 36 controla, por si mesma, a taxa à qual o agente benéfico é libertado na câmara 34, o formulador 30 irá ser relativamente especifico para o fármaco (i.e., o formulador irá ser apenas capaz de controlar a taxa de libertação de um fármaco ou classe de fármacos específicos).

Por outro lado, quando a porção da parede 36 oferece uma resistência/controlo minimo, sobre o fluxo de fármaco que a atravessa, o formulador 30 pode ser utilizado com uma ampla variedade de fármacos. No entanto, nesta segunda configuração, o controlo da libertação do fármaco pode ser fornecido pelo 24

* dispositivo de libertação do fármaco 40. Isto é preferível, uma vez que os dispositivos de libertação do fármaco, do tipo transdérmico, são geralmente fabricados para libertar um fármaco especifico, a uma taxa de libertação de fármaco, especifica. 0 tamanho (isto é, a área de superficie da camada adesiva 50, que está em contacto com a porção da parede 36), do dispositivo 40, pode variar, em geral, de entre menos do que 2 2 lcm , até mais do que 200 cm . No entanto, um dispositivo 40 médio irá geralmente ter um tamanho na ordem de cerca de 5 a 50 2 cm .

Modalidades do dispositivo 40, nas quais o fármaco e os intensifiçadores da permeabilidade, fornecidos, estão separados (tal como o que se ilustra na Figura 4), 18, podem ser vantajosas ou necessárias, nas circunstâncias em que a formulação ou a armazenagem do fármaco e o intensificador, em contacto mútuo, é impraticável ou indesejável, ou quando a separação do fármaco e do intensificador facilita a selecçâo da membrana controladora da taxa.

Apesar das dimensões do formulador 30 não precisarem de estar entre quaisquer valores específicos, o volume da câmara 34 é, de preferência, mantido no mínimo, a fim de minimizar o volume morto dentro do aparelho de administração 14. Do mesmo modo, o tamanho (i.e., a área de superficie) da porção da parede 36 deve ter tamanho suficiente para acomodar, pelo menos, um dispositivo de libertação 40 e, de preferência, suficientemente grande para acomodar dois ou mais dispositivos de libertação 40. Fazendo a porção da parede suficientemente 25 grande para acomodar uma pluralidade de dispositivos de libertação 40, é possivel libertar, simultaneamente, mais do que um agente benéfico no fluido IV 13 que passa através da câmara 34. Do mesmo modo, é também possivel libertar apenas um agente benéfico, a uma taxa de libertação que é um múltiplo (e.g., 2x, 3x, 4x, etc) da taxa de libertação conseguida por um único dispositivo de libertação 40 (e.g., aderindo 2, 3, 4, etc dispositivos 40 idênticos, à porção da parede 36).

Importantes vantagens conseguidas pelo formulador 30 da presente invenção incluem 1) o fácil ajustamento da taxa de libertação do agente benéfico, 2) mudança fácil do tipo de agente benéfico libertado, 3) não é necessário que uma enfermeira ou um farmacêutico pré-formulem o fármaco ou outro agente benéfico, e 4) o fármaco ou outro agente benéfico tenha uma vida de prateleira mais longa e estável do que em solução, uma vez que o fármaco se encontra na forma de sólido. Por exemplo, se se pretende aumentar a velocidade de libertação de um agente benéfico (e.g., um antibiótico), no fluxo de fluido IV 13que passa, pode-se simplesmente seleccionar um dispositivo de libertação de antibiótico 40 adequado, com uma taxa de libertação especifica. Além disso, se se pretende duplicar, triplicar ou quadriplicar a taxa de libertação deste antibiótico, em particular, é apenas necessário colocar 2, 3 ou 4 dispositivos de libertação 40, respectivamente, na porção da parede 36.

Do mesmo modo, se, em vez de se libertar um antibiótico se se desejar libertar um agente anti-neoplásico no fluxo de fluido IV, é apenas necessário remover o dispositivo 26 '0 de libertação de fármaco 40, contendo o antibiótico, e colocar, no seu lugar, o dispositivo de libertação contendo o fármaco anti-neoplásico. Não há perigo de contaminação do fluxo de fluido IV que passa, uma vez que os dispositivos de libertação de fármaco 40 estão ligados à superfície exterior do formulador 30. Assim, a mudança do tipo de fármaco libertado ou da taxa de libertação do fármaco não necessita de tempo perdido, em processos de esterilização. Isto é especialmente importante quando se utilizam dispositivos que libertem formulações proteicas, uma vez que as proteinas são sensiveis à esterilização pelo calor, e têm tendência a desnaturar quando aquecidas. Além do mais, as formulações proteicas são mais estáveis na forma sólida do que em solução. Assim, o dispositivo de libertação de agente 40 (que mantém as formulações proteicas na forma sólida) tem melhor estabilidade e maior vida em prateleira, quando comparadas as soluções de proteinas IV padrão. A invenção é melhor explicada com os exemplos seguintes.

EXEMPLO I

Um composto de reserva de nitroglicerina ("NG")/trietilcitrato, contendo um veiculo fluido medicinal de silicone, gelifiçado, com silica, tendo NG uniformemente dispersa em lactose, e trietilcitrato (Citroflex A6, vendido pela Morflex Inc., de Greensboro, NC), absorvido num veiculo 27 ,<*· (a particulado , é fabricado colocando 5 Kg de fluido medicinal de silicone, tendo uma viscosidade de cerca de 100 centistokes, e 174 gramas de dióxido de silicone coloidal, num recipiente misturador de alta energia, e misturando de modo a obter um fluido de silicone gelifiçado. Colocam-se 200 gramas de "Accurel" ©, polipropileno poroso disponível pela "Armak Company", num vaso à parte, e adicionam-se cerca de 1200 gramas de Citroflex A6, com agitação, para se obter um pó fluente essencialmente seco que, num aspecto visual, pareça ter absorvido praticamente todo o Citroflex. Colocam-se 5 Kg de nitroglicerina - lactose (10% em peso de nitroglicerina), e polipropileno poroso carregado com Citroflex, no primeiro vaso misturador, de alta energia, e mexe-se até se obter uma mistura homogénea. Utiliza-se uma máquina embaladora para embalar o gel de NG-Citroflex formado, entre um elemento de suporte impermeável, possuindo um polietileno/poliéster aluminizado/etileno vinilacetato multilaminado de densidade média (Medpar © 1006, disponível a partir da Minnesota Mining & Manufacturing Company), periferieamente selado pelo calor, à membrana controladora da taxa, de uma pelicula de trilaminado, consistindo numa camada de protecção de libertação, formada a partir duma pelicula de poliéster revestida com um agente de libertação da pelicula, uma camada adesiva formada de adesivo de silicone medicinal e uma camada membrana controladora da taxa de libertação, formada duma membrana de etilenovinilacetato (12% de VA), de 1 mil de espessura. São fabricados dispositivos tendo uma área de superfície de libertação de NG/Citroflex de, aproximadamente, 5cm^. 28 0

Um dos dispositivos é aderido a uma câmara de formulação de fármaco IV, formada por cloreto de polivinilo. A espessura da parede da câmara de formulação do fármaco é de 5 mils. A câmara de formulação do fármaco tem uma superficie substancialmente plana, na qual o dispositivo de libertação do fármaco é aplicado. Assim que o dispositivo de libertação do fármaco esteja ligado à parede da câmara de formulação do fármaco, o dispositivo liberta Citroflex A6 para dentro da parede de cloreto de polivinilo. 0 Citroflex A6 é um plastificador para o cloreto de polivinilo. Após um periodo de tempo, a porção da parede da câmara, que se encontra imediatamente adjacente ao dispositivo de libertação do fármaco, torna-se plastificado e permeável ao fármaco. Depois disso, a nitroglicerina é libertada pelo dispositivo através da porção da parede permeável ao fármaco, e para o fluido IV que se encontra dentro da câmara de formulação do fármaco.

EXEMPLO II

Prepara-se um dispositivo transdérmico monolitico moldando por solvente a mistura de 33 partes de etilenovinilacetato (40% de VA), com 32 partes de Staybelite Ester No.5, 5 partes de valerato de estradiol, e 25 partes de trietilcitrato (Citroflex A4, vendido pela Morflex Inc. of Greensboro, NC). A mistura é extrudida e calandrada até a uma espessura de 12 mils entre uma pelicula de suporte oclusiva, do tipo descrito no Exemplo I, e uma pelicula de protecção exfoliável. Os dispositivos individuais são configurados em 29 moldes rotativos com uma área de 50 cm2.

Um dos dispositivos está ligado a uma câmara de formulação de fármaco IV, formada por cloreto de polivinilo. A espessura da parede da câmara de formulação do fármaco é de 5 mils. A câmara de formulação do fármaco tem uma superfície substancialmente plana na qual o dispositivo de libertação do fármaco é aplicado. Assim que o dispositivo de libertação do fármaco esteja ligado à parede da câmara de formulação do fármaco, o dispositivo liberta Citroflex A4 na parede de cloreto de polivinilo. O Citroflex A4 é um plastificante para o cloreto de polivinilo. Apôs um certo tempo, a porção da parede da câmara, imediatamente adjacente ao dispositivo de libertação do fármaco, torna-se plastificada e permeável ao fármaco. Depois disto, o valerato de estradiol é libertado pelo dispositivo, através da porção da parede permeável ao fármaco, no fluido IV que se encontra na câmara de formulação do fármaco,

Outros benefícios e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes para os peritos no assunto. Apesar de se terem seleccionado dentre as modalidades apresentadas, as versões preferidas da invenção, e tenham aqui sido descritas em pormenor, os peritos no assunto poderão verificar que a câmara de formulação do fármaco 30, tendo a janela de libertação do fármaco 36, pode ser utilizada em diferentes aplicações das ilustradas no conjunto de administração IV. Grosseiramente, a. câmara de formulação 30 pode ser usada em qualquer sistema destinado a libertar um fluido parentérico para um animal. Por exemplo, a câmara de formulação de fármaco 30 pode ser 30

Claims

utilizada na linha de libertação duma bomba de infusão portátil. Os peritos no assunto irão estudar outras utilizações para a câmara de formulação do fármaco 30 aqui descrita, e que podem ser feitas várias modificações, alterações, adições e omissões, a partir das modalidades ilustradas, sem nos afastarmos do espirito e âmbito da invenção, como definida nas reivindicações anexas. REIVINDICAÇÕES 1- Um formulador de agente para uso num sistema de libertação parentérica de fluido, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma câmara possuindo meios de admissão e de descarga de fluido para manter um fluxo continuo de um fluido parentérico através dela, possuindo a câmara uma porção de parede constituída de um material que (1) é permeável a um agente benéfico a ser liberto para o fluido, e (2) evita o fluxo de convexão de fluido parentérico através dela; e (b) um dispositivo de libertação de agente , ligado a uma superfície exterior acessível da porção de parede, compreendendo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico, estando o reservatório ligado, de uma forma removível, à superfície exterior da porção de parede; em que, quando em funcionamento, o fluido que circula através da câmara contacta com uma superfície interior da porção de parede, causando a libertação do agente a partir do 31

dispositivo, através da porção de parede e para o fluxo de fluido.
2- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação compreender um laminado incluindo: (1) um elemento de suporte, (2) um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e (3) uma superfície adesiva adaptada para aderir, de uma forma removivel, à superfície exterior da porção de parede.
3- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser um fármaco e de o fluido parentérico ser um fluido intravenosamente aceitável.
4- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pela porção de parede, e substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula através da câmara.
5- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação conter uma camada da membrana que controla a taxa à qual o agente benéfico é liberto para a câmara.
6- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida câmara conter uma entrada para a libertação de ar, que é simultaneamente utilizada como uma câmara de gotejamento para proporcionar um número de gotas mensurável por minuto, do fluido, transportando o fluido o agente liberto pelo dispositivo de libertação para um local receptor de agente.
7- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, 32 caracterizado pelo facto de a taxa à qual o agente é liberto para a câmara ser controlada pela porção da parede.
8- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção de parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico, e de a mesma ser tornada permeável ao agente pela aplicação, à mesma, de um agente intensificador da permeabilidade.
9- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade ser liberto para a porção da parede pelo dispositivo de libertação de agente.
10- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permebilidade compreender um plasticizante do material formador da porção de parede.
11- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção de parede ser constituida por uma membrana de solução-difusão.
12- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da porção de parede ser constituida por uma membrana microporosa.
13- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da porção de parede possuir uma dimensão e forma que possibilitam a ligação de uma pluralidade de dispositivos de libertação de agente à superficie exterior dos mesmos.
14- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação aderir, 33

de uma forma removível, à porção de parede.
15- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser osmoticamente activo.
16- Um formulador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco e um soluto osmoticamente activo.
17- Um sistema de libertação parentérica para administrar, parentericamente, um agente num animal, no qual o agente é formulado in situ, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: (1) um recipiente de fluido parentérico farmaceuticamente aceitável que é um veiculo para o agente; (2) um aparelho de administração parentérica de fluido ligado ao recipiente, para permitir que o fluido circule do recipiente, através do aparelho de administração, para o animal, compreendendo o aparelho uma câmara de gotejamento, uma tubagem estendendo-se da câmara de gotejamento para o animal, e um formulador de agente ligado na tubagem, de tal forma que o fluido intravenoso circule através do formulador; compreendendo o formulador: (a) uma câmara possuindo meios de admissão e de descarga de fluido, para manter um fluxo continuo do fluido parentérico através dela, tendo a câmara uma porção de parede que é permeável ao agente, e (b) um dispositivo de libertação de agente, ligado a uma superficie externa acessivel da porção de parede, compreendendo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico, sendo o reservatório ligado, duma forma removivel, à 34

» superfície externa da porção da parede; em que, quando em funcionamento, o fluido que circula através da câmara contacta uma superfície interna da porção da parede, provocando a libertação do agente, do dispositivo, através da porção de parede, e para o fluxo de fluido,
18- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação compreender um laminado incluindoj (1) um elemento de suporte, (2) um reservatório intermédio contendo o agente benéfico, e (3) uma superfície adesiva adaptada para aderir, de uma forma removível, à superfície externa da porção de parede .
19- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de um dispositivo de penetração na pele estar ligado à tubagem, para administração do agente ao animal.
20- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pela porção da parede e substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula através da câmara.
21- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto do dispositivo de libertação conter uma camada de membrana que controla a taxa à qual o agente benéfico é liberto para a câmara.
22- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto da porção de parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico, 35 e de ser tornada permeável ao agente pela aplicação à mesma de um agente intensificador da permeabilidade.
23- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade ser liberto para a porção de parede pelo dispositivo de libertação de agente.
24- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção da parede.
25- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o fluido parentérico ser um fluido intravenosamente aceitável.
26- Um sistema de libertação parentérica, conforme reivindicado na reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o dispositivo de libertação aderir, de uma forma removivel, à superfície externa da porção de parede.
27- Um método para a administração parentérica controlada de um agente benéfico a um animal, caracterizado pelo facto de compreender: (a) admitir no animal um sistema de administração parentérica de fluido, sistema esse que compreende: (1) um recipiente de um fluido parentérico farmaceuticamente aceitável que é um veiculo para o agente; (2) uma câmara de formulação de agente possuindo uma entrada que comunica com o recipiente, para permitir que o fluido flua do recipiente para a câmara, e uma saida comunicando com o animal, para permitir que o fluido flua da câmara para o 36 c9BSSs» animal, tendo também a câmara uma porção da parede que é permeável ao agente , e (b) ligar, de uma forma removível, um dispositivo de libertação de agente a uma superfície exterior acessível da porção de parede, incluindo o dispositivo de libertação um reservatório contendo o agente benéfico; em que, quando em funcionamento, o fluido que circula através da câmara contacta uma superfície interior da porção de parede, provocando a libertação do agente, do dispositivo, através da porção de parede, e para o fluxo do fluido, administrando, desse modo, o agente ao animal, numa quantidade beneficamente eficaz, durante um período de tempo prolongado.
28- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 28, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é substancialmente controlada pela porção da parede, e substancialmente independente da taxa volumétrica do fluxo de fluido que circula através da câmara.
29- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 28, caracterizado pelo facto de o agente ser liberto a uma taxa que é substancialmente controlada por uma camada de membrana existente no dispositivo de libertação.
30- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 28, caracterizado pelo facto da porção da parede ser inicialmente impermeável ao agente benéfico e da porção da parede ser tornada permeável ao agente, por aplicação, à mesma, de um agente intensificador da permeabilidade.
31- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 32, caracterizado pelo facto do agente intensificador da 37 permeabilidade ser liberto para a porção da parede, pelo dispositivo de libertação do agente.
32- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 32, caracterizado pelo facto de o agente intensificador da permeabilidade compreender um plasticizador do material formador da porção da parede. Lisboa, 14 de Fevereiro de 1990 mo AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 0 A0JUI3T0

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