PT92759A

PT92759A - OSMOTICALLY OPERATED SYRINGE AND OSMOTICAL APPARATUS FOR THE SAME

Info

Publication number: PT92759A
Application number: PT92759A
Authority: PT
Inventors: Su Il Yum; Felix Antonio Landrau; James Z Huang
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1990-06-29
Also published as: GR890100802A; AU4844190A; NZ231869A; DK664889A; US4969884A; DK664889D0; KR910700083A; ES2020824A6; WO1990007354A1; CA2005881A1; AU641633B2; JPH04502418A; GR1000939B; EP0451192A1

Description

TITULAR: ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: "APARELHO OSMÓTICO"HOLDER: ALZA CORPORATION EPÍGRAFE: " OSMÓTICO APPEARANCE "

MEMÓRIA DESCRITIVADESCRIPTIVE MEMORY

CAMPO TÉCNICOTECHNICAL FIELD

Esta invenção refere-se a uma seringa nova e útil, accionada osmoticamente, e, consequentemente, a um condutor osmó tico aperfeiçoado. A seringa liberta uma substância útil para o meio de utilização.This invention relates to a novel and useful osmotically driven syringe and, consequently, to an improved osmotic driver. The syringe releases a substance useful for the medium of use.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

Durante a última década, muita pesquisa se dedicou ao aperfeiçoamento de aparelhos novos e úteis para libertarem agentes benéficos para meios de utilização receptores de agente. Por exemplo, na Patente Americana Ns.3.760.984, concedida a Theeuwes é apresentado um dispositivo de libertação osmótica, compreejn dendo um recipiente interno destrutível transportando, na sua superfície externa, uma camada dum soluto osmótico, e uma camada envolvente dum polímero permeável ao fluido e impermeável ao soluto. Na Patente Americana Ns.3.971.376, concedida a Wichterle, é apresentado um dispositivo compreendendo uma cápsula possuindo uma parede unitária constituída de um material elástico não destrutível que mantém um volume constante, e que está adaptado 1 para ser implantado subcutaneamente. Pode ser inserido, na pare de da cápsula, um tecido. 0 tecido fortalece a parede e actua como um reforço. Na Patente norte americana Νθ. 3.987.790, Conce didq a Eckenhoff et a 1., é apresentado um outro dispositivo de libertação osmótica que contém uma membrana exterior que mqntém a sua forma e que é suficientemente rígida para ser indeformável pela pressão hidrostática exercida pela água atravessando a membrana.During the last decade, much research has been devoted to the development of new and useful apparatus for releasing agents beneficial to means of using agent receptors. For example, in U.S. Patent 3,760,984 issued to Theeuwes there is shown an osmotic delivery device comprising a destructible inner container carrying on its outer surface a layer of an osmotic solute and a wrapping layer of a polymer permeable to fluid and impermeable to the solute. In U.S. Patent 3,971,376 issued to Wichterle, there is shown a device comprising a capsule having a unitary wall constituted of a non-destructible elastic material which maintains a constant volume and is adapted to be implanted subcutaneously. A tissue may be inserted at the end of the capsule. The fabric strengthens the wall and acts as a reinforcement. In U.S. Patent Νθ. No. 3,987,790, to Eckenhoff et al., There is shown a further osmotic delivery device which contains an outer membrane which is likewise shaped and which is sufficiently rigid to be unstable by the hydrostatic pressure exerted by the water passing through the membrane.

J A Patente Ns. 3.995.631, concedida a Higuchi et a 1., apresenta um aparelho (Figura 4) compreendendo uma bolsa interior flexível contendo uma fórmula farmacológica. A bolsa separa o fármaco de um material de soluto osmótico. Quer o fármaco, quer o soluto, estão ambos contidos dentro de um receptáculo tendo uma parede exterior que é, pelo menos em parte, semipermeável. A Patente norte americana Ns. 3.995.632, concedida a Nakano et al., apresenta um aparelho semelhante que incorpora uma barreira móvel dentro do'receptáculo. A barreira divide o receptáculo em 2 compartimentos, um contendo o soluto e outro contendo o fármaco. 0 compartimento contendo o soluto tem uma parede exterior que é, pelo menos em parte, semi-permeável. Este compartimento actua como um condutor osmótico para o aparelho. A Patente norte americana Ne. 4.410.328, concedida a Theeuwes, apresenta um aparelho serin-ga/bomba, accionado osmoticamente. O condutor osmótico neste aparelho está sob a forma duma pastilha tendo um soluto osmótico, como o cloreto de sódio, dentro de uma parede semi-permeável, tendo um único orifício de saída.U.S. Pat. No. 3,995,631, issued to Higuchi et al., Discloses an apparatus (Figure 4) comprising a flexible inner pouch containing a pharmacological formula. The pocket separates the drug from an osmotic solute material. Both the drug and the solute are both contained within a receptacle having an outer wall which is at least in part semipermeable. U.S. Pat. No. 3,995,632 issued to Nakano et al. Discloses a similar apparatus incorporating a movable barrier within the receptacle. The barrier divides the receptacle into 2 compartments, one containing the solute and one containing the drug. The compartment containing the solute has an outer wall which is at least in part semipermeable. This compartment acts as an osmotic conductor for the apparatus. U.S. Pat. No. 4,410,328, issued to Theeuwes, discloses an osmotically driven serine / pump apparatus. The osmotic conductor in this apparatus is in the form of a tablet having an osmotic solute, such as sodium chloride, within a semipermeable wall, having a single outlet orifice.

Enquanto os aparelhos acima descritos são úteis na Π bertação de muitas substâncias, e, apesar de representarem uma 2While the apparatus described above is useful in the production of many substances, and although they represent a

contribuição válida para as técnicas de administração de injec-táveis, tem-se sentido a necessidade de uma seringa/bomba, accio nada osmoticamente, utilizando um condutor osmótico, o qual pode ser facilmente substituído, e que pode ser montado numa bomba/ seringa, accionada osmoticamente, de tal modo que permaneça estanque ao fluido.a valid contribution to the techniques of administering injectables, a need has been felt for a syringe / pump, osmotically actuated, using an osmotic conductor, which can be easily replaced, and which can be mounted on a pump / syringe, osmotically driven, so as to remain fluid tight.

Infelizmente, os condutores osmóticos utilizados nos aparelhos da técnica anterior têm sido caracterrzados por terem pouca força e uma reduzida capacidade de manutenção da forma.Unfortunately, the osmotic conductors used in prior art apparatuses have been characterized as having low strength and reduced form maintainability.

Estes condutores osmóticos têm tido, tipicamente, a forma de pa_s tilha de um soluto osmótico (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, e outros) revestida com uma fina camada de uma membrana de material semi--permeável ou microporoso. Os condutores osmóticos conhecidos foram feitos comprimindo o soluto até â forma de uma pastilha, e, então, suspende-se e agita-se a pastilha numa composição formadora da parede, até que se forme uma parede de uma membrana fina, à volta do soluto. A seguir, após a secagem, é aberta uma passagem através da parede. 0 processo de suspensão em ar é descrito na Patente norte americana N9. 2.799.241, no J.Am. Pharm. Assoe., Volume 48, páginas 451 a 459, 1959; e no J.Am. Pharm.Assoe., volume 49, páginas 82 a 84, 1960. Foram usadas outras técnicas de formação de parede, como revestimento por autoclave, nas quais" os materiais são depositados por sucessivas pulverizações da solução do polímero, sobre o soluto, acompanhadas pela agitação numa centrifugadora. Geralmente a parede semi-permeável terá cerca de 0,5 a 50 mils (0,0127 a .1,27 cm) de espessura. A membrana semi-permeável dos aparelhos osmóticos an- 3These osmotic conductors have typically been in the form of an osmotic solute (e.g., sodium chloride, lithium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, and the like) coated with a thin layer of a material membrane semipermeable or microporous. The known osmotic conductors were made by compressing the solute to the form of a pellet, and then suspending and agitating the pellet in a wall forming composition until a thin membrane wall formed around the solute . Thereafter, after drying, a passage through the wall is opened. The air suspension process is described in U.S. Pat. No. 2,799,241, J.Am. Pharm. See, Volume 48, pages 451 to 459, 1959; and J.Am. Pharm.Assoe., Vol. 49, pp. 82-84, 1960. Other wall forming techniques, such as autoclaving, have been used, in which " the materials are deposited by successive spraying of the polymer solution on the solute, accompanied by stirring in a centrifuge. Generally the semipermeable wall will be about 0.5 to 50 mils (0.0127 to 1.17 cm) thick. The semipermeable membrane of the osmotic

teriores tem sido tipicamente feita de materiais como acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, e outros. Infelizmente, quando estas membranas são expostas à água, tendem a amolecer, enfraquecer, e expandir-se, devido à hidratação da membrana. Quandoo núcleo do soluto que suporta a membrana é dissolvido e expelido pelo condutor osmótico, o condutor começa a perder a sua forma. Logo que o soluto tenha sido completamente distribuído, a membrana semi-permeável desfaz--se e toma a forma de uma massa amorfa e mole. A Patente norte americana NQ.4.008.719 apresenta um condutor osmótico tendo uma parede semi-permeável, de dupla caiM da, formada por um polímero de acetato de celulose. As paredes semipermeáveis deste tipo têm uma camada exterior fina e densa, e uma camada interior de suporte, com estrutura de favo de mel. A camada estruturada em favo de mel comporta-se como suporte físico para a fina camada externa. Infelizmente, as membranas de acetato de celulose do tipo das apresentadas na Patente norte americana Ns.4.008.719, não possuem grande resistência nem grari de rigidez. Geralmente, as membranas têm um Youngs modulus na ordem de, apenas, cerca de 1000· a 5000 psi (70,3 a 3.515 Kg/cm2), e uma força de compressão, a 10% de compressão até cerca de· 100 psi ( 7,03 Kg/cm2 ). Quando os anteriores condutores osmóticos, tendo uma estrutura de membrana da parede de dupla camada, como acima descrito, são hidratados, a membrana torna-se mole e flexível. Quando o condutor fica hidratado e libertou parte ou toda a sua carga osmótica, uma pressão de compressão de apenas cerca de 5 psi (0,3515Kg/cm )ou inferior, deformará o condutor. Em confor- 4 midade, os anteriores condutores osmóticos são incapazes de resistir às forças compressivas impostas pelo modelo e funcionamen to de uma bomba/seringa osmótica ,de acordo.com a presente invenção.has been typically made from materials such as cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, and the like. Unfortunately, when these membranes are exposed to water, they tend to soften, weaken, and expand due to membrane hydration. When the core of the solute that supports the membrane is dissolved and expelled by the osmotic conductor, the conductor begins to lose its shape. Once the solute has been completely distributed, the semipermeable membrane breaks down into an amorphous, soft mass. U.S. Patent No. 4,008,719 discloses an osmotic driver having a dual-layer semipermeable wall formed of a cellulose acetate polymer. The semipermeable walls of this type have a thin, dense outer layer and an inner support layer with a honeycomb structure. The honeycomb structured layer behaves as a physical support for the thin outer layer. Unfortunately, cellulose acetate membranes of the type disclosed in U.S. Patent No. 4,008,719, do not have high strength or rigidity. Generally, the membranes have a Youngs modulus in the range of only about 1000 to 5000 psi (70.3 to 3.515 kg / cm2), and a compressive force at 10% compression to about 100 psi 7.03 kg / cm 2). When the above osmotic conductors having a double layer wall membrane structure, as described above, are hydrated, the membrane becomes soft and flexible. When the driver becomes hydrated and released part or all of its osmotic load, a compression pressure of only about 5 psi (0.3515 kg / cm) or less will deform the driver. Accordingly, the above osmotic conductors are unable to withstand the compressive forces imposed by the design and operation of an osmotic pump / syringe, in accordance with the present invention.

Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção fornecer um condutor osmótico adaptado para comandar uma bomba/ seringa na libertação do fluido, e tendo características de boa resistência e capacidade de manutenção da sua forma, mesmo depois do condutor ter expelido parte ou toda a sua carga osmótica. Especialmente, é um objectivo dèsta’invenção fornecer um condutor osmótico aperfeiçoado tendo uma estrutura interna rígida e reforçada, dotando o condutor osmótico da capacidade de reter a sua forma inicial durante o uso, e dotando o condutor de resistência às compressões impostas pela fixação do condutor na bomba/seringa osmótica, tudo sem afectar o funcionamento do condutor ou da bomba/seringa.It is therefore an object of the present invention to provide an osmotic driver adapted to command a pump / syringe in the release of the fluid, and having characteristics of good strength and maintainability of its shape, even after the driver has expelled part or all of his osmotic load. In particular, it is an object of this invention to provide an improved osmotic driver having a rigid and reinforced internal structure, giving the osmotic driver the ability to retain its initial shape during use, and providing the driver with resistance to compressions imposed by the driver's attachment in the pump / osmotic syringe, all without affecting the operation of the driver or the pump / syringe.

APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um aparelho osmótico apejr feiçoado com um tamanho e forma que o adaptam ao comando de uma seringa accionada osmoticamente.' 0 aparelho osmotico inclui uma parede sólida definindo um compartimento interior. 0 compartimento interior contém um soluto osmótico. Pelo menos uma porção da parede é composta de uma substância que é permeável e hidrata da por um fluido externo. 0 material da parede é também suficientemente impermeável ao soluto para gerar um diferencial de pre_s são osmótica através da parede, depois da exposição da parede a um fluido externo. A parede também é atravessada poruma passagem que liga o compartimento interior com o meio exterior. 0 5 aparelho osmótico também inclui um suporte rígido, não-solúvel da parede, para suportar a parede e manter a estrutura da parede. 0 suporte da parede tem, pelo menos, um percurso de fluxo de fluido livre, que vai da porção semi permeável da parede até à passagem que atravessa a parede.PRESENTATION OF THE INVENTION The present invention provides an osmotic apparatus similar in size and shape to accommodate the command of an osmotically driven syringe. The osmotic apparatus includes a solid wall defining an interior compartment. The inner compartment contains an osmotic solute. At least a portion of the wall is composed of a substance that is permeable and moisturises by an external fluid. The wall material is also sufficiently impermeable to the solute to generate an osmotic pressure differential across the wall after exposing the wall to an external fluid. The wall is also crossed by a passage connecting the inner compartment with the outer medium. The osmotic apparatus also includes a rigid, non-soluble wall support, for supporting the wall and maintaining the wall structure. The wall support has at least one free fluid flow path, which extends from the semi-permeable portion of the wall to the passageway through the wall.

Em funcionamento, a solução do soluto é expeliida do aparelho pelo embebimento do fluido extèrno, através da porção semipermeável da parede, para um compartimento contendo o soluto osmótico, para formar uma solução contendo o soluto osmótico. A solução é bombeada ao longo do percurso livre para o fluxo de fluido, e através da passagem da parede até ao meio exterior.In operation, the solute solution is expelled from the apparatus by soaking the extender fluid through the semipermeable portion of the wall into a compartment containing the osmotic solute to form a solution containing the osmotic solute. The solution is pumped along the free path into the fluid flow, and through the passageway from the wall to the outside.

De preferência, o suporte da parede tem um componente em forma de anel constituído por uma substância escolhida de en tre os plásticos rígidos, metais, e outros. 0 material de suporte da parede tem, de preferência, um youngs modulus de, pelo menos, cerca de 50.000 psi ( 3515 kg/crn2 )e uma força de compressão, a 10% de compressão de, pelo menos, cerca de 20.OOOpsi ( 1406 kg/cm2 ). 0 percurso do fluxo de fluido tem, de prefe rência, uma ou mais calhas longitudinais no componente em forma de anel. A presente invenção também fornece um dispositivo de distribuição accionado osmoticamente, para libertar um agente benéfico para.um meio de utilização. 0 aparelho compreende uma seringa tendo um êmbolo móvel, dividindo o êmbolo a seringa num compartimento contendo um agente benéfico e num compartimento condutor. 0 aparelho também contém um reservatório para o fluido e um aparelho osmótico que medeia o reservatório e o compartimento condutor da seringa. 0 aparelho osmótico inclui uma parede sólida definindo 6 Μ um compartimento interior. 0 compartimento interior contém um soluto osmótico. Pelo menos uma porção da parede é constituída por uma substância que é permeável e hidratada por um fluido ex terno. A substância que constitui a parede é suficientemente impermeável ao soluto para gerar um diferencial de pressão osmó tica através da parede, depois da parede ser exposta a um fluido externo. A parede tem também uma passagem que a atravessa e que liga o compartimento contendo o soluto osmótico, com o comparti mento condutor. 0 aparelho osmótico inclui um suporte da parede não so lúvel e rígido, para suportar a -parede e manter a forma da parede. 0 suporte tem um percurso aberto para o fluxo de fluido, estendendo-se da porção semi-permeável da parede, até â passagem que atravessa a parede. Em funcionamento, o agente benéfico é liberto pelo dispositivo, da forma descrita a seguir. 0 fluido do reservatório é embebido, através da porção semi-permeável da parede para um compartimento contendo o soluto osmótico, formando a solução contendo o mesmo. A solução é bombeada ao longo do percurso livre para o fluxo de fluido, através da passagem da parede para o compartimento condutor. A solução liberta exerce pressão no êmbolo, forçando o êmbolo a mover-se dentro da seringa e a libertar o agente benéfico, do compartimento que o contém, para o meio de utilização. De prefe^ rência, o suporte da parede, no aparelho osmótico, tem um compo nente em forma de anel que proporciona um suporte rígido para manter um tampão mecânico ao fluido, entre o compartimento condutor e o reservatório. Preferivelmente, o componente em forma de anel tem um youngs modulus de, pelo menos, cerca de 50.000 psi, e uma resistência à compressão, a 10% de compressão de, pe 7 lo menos, cerca de 20.000 psi (1406 Kg/cm2).Preferably, the wall support has a ring-shaped component comprised of a substance chosen from rigid plastics, metals, and the like. The wall support material preferably has a youngs modulus of at least about 50,000 psi (3515 kg / cm2) and a compressive force at 10% compression of at least about 20,000psi (1406 kg / cm 2). The flow path of fluid preferably has one or more longitudinal rails in the ring-shaped member. The present invention also provides an osmotically driven delivery device for delivering a beneficial agent to a medium of use. The apparatus comprises a syringe having a movable plunger, dividing the plunger into syringe into a compartment containing a beneficial agent and into a conduit compartment. The apparatus also contains a reservoir for the fluid and an osmotic apparatus which mediates the reservoir and the syringe driver compartment. The osmotic apparatus includes a solid wall defining 6 Μ an inner compartment. The inner compartment contains an osmotic solute. At least a portion of the wall is constituted by a substance which is permeable and hydrated by an external fluid. The substance constituting the wall is sufficiently impermeable to the solute to generate an osmotic pressure differential across the wall after the wall is exposed to an external fluid. The wall also has a passage therethrough which connects the compartment containing the osmotic solute with the conductive compartment. The osmotic apparatus includes a wall mount not only rigid and rigid, to support the wall and maintain the shape of the wall. The carrier has an open path for fluid flow, extending from the semipermeable portion of the wall, to the passageway through the wall. In use, the beneficial agent is released by the device, as described below. The reservoir fluid is embedded through the semipermeable portion of the wall into a compartment containing the osmotic solute, forming the solution containing the same. The solution is pumped along the free path into the fluid flow through the passageway from the wall to the conduit compartment. The released solution exerts pressure on the plunger, forcing the plunger to move within the syringe and to release the beneficial agent from the compartment containing it to the medium of use. Preferably, the wall support in the osmotic apparatus has a ring-shaped component which provides a rigid support for holding a mechanical plug to the fluid between the conduit compartment and the reservoir. Preferably, the ring shaped member has a youngs modulus of at least about 50,000 psi, and a compressive strength at 10% compression of at least about 20,000 psi (1406 kg / cm 2) .

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma perspectiva do aparelho osmótico aperfeiçoado da presente invenção; A Figura 2 é uma perspectiva de secção transversal do aparelho osmótico da Figura 1, ilustrando a estrutura interna do aparelho; A Figura 3 é uma perspectiva da secção transversal do aparelho das Figuras 1 e 2, ao longo da linha 111-111 na Figura 2; A Figura 4 é uma perspectiva da secção transversal de uma seringa accionada osmoticamente, utilizando o aparelho osmótico aperfeiçoado da presente invenção; A Figura 5 é uma perspectiva da secção transversal de uma outra modalidade do aparelho osmótico da presente invenção; e, A Figura 6 é uma perspectiva da secção transversal de uma seringa accionada osmoticamente, adaptada para uso num meio aquoso.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 is a perspective of the improved osmotic apparatus of the present invention; Figure 2 is a cross-sectional perspective of the osmotic apparatus of Figure 1, illustrating the internal structure of the apparatus; Figure 3 is a cross-sectional perspective of the apparatus of Figures 1 and 2, along line 111-111 in Figure 2; Figure 4 is a cross-sectional perspective view of an osmotically driven syringe using the improved osmotic apparatus of the present invention; Figure 5 is a cross-sectional perspective of another embodiment of the osmotic apparatus of the present invention; and Figure 6 is a cross-sectional perspective view of an osmotically driven syringe adapted for use in an aqueous medium.

Nos desenhos e na Memória Descritiva, os mesmos elementos são sempre identificados pelos mesmos números.In the drawings and in the Specification, the same elements are always identified by the same numbers.

MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO iMODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION i

As Figuras de 1 a 3, dos desenhos, ilustram um exemplo de um aparelho osmótico aperfeiçoado, e a figura 4 ilustra um exemplo de uma seringa nova e útil, accionada osmoticamente, para distribuir um agente líquido. 8Figures 1 to 3 of the drawings illustrate an example of an improved osmotic apparatus, and Figure 4 shows an example of a novel and useful osmotically driven syringe for dispensing a liquid agent. 8

*V; O 0 aparelho osmótico é designado nas figuras pelo número 10. 0 aparelho osmótico 10 tem uma parede semi-permeável ou microporosa 12 que encapsula um anel de suporte rígido 14, e uma pastilha 16 de um agente osmótico representado por 17. Um orifício de libertação 13, através da parede semi-permeável 12 proporciona acesso ao interior do aparelho osmótico 10. 0 anel 14 é feito de uma substância rígida, não-sol_ú vel, como os plásticos rígidos, cerâmicas, vidros e/ou metais. Para que o aparelho osmótico 10 tenha suficiente rigidez e resij; tência para ser usado como um condutor osmótico numa seringa ac-cionada osmoticamente, de acordo com a presente invenção, o anel 14 deve ser substituído por uma substância tendo suficiente re$i_s tência e rigidez para resistir às condições de utilização numa seringa accionada osmoticamente do tipo aqui descrito. 0 anel 14 é preferivelmente constituído por uma substância tendo um youngs modulus de, pelo menos, 50.000 psi (3.515 Kg/cm ), e uma força de compressão, a 10% de compressão de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.406 Kg/cm2). Idealmente, o anel 14 é constituj_ do por uma acetil resina tendo um youngs modulus de, pelo menos, p 50.000 psi (3.515 Kg/cm ), e uma força de compressão, a 10% de 2 compressão, de, pelo menos, cerca de 20.000 psi (1.406 Kg/cm ). Como se vê melhor na Figura 3, a superfície interior do anel 14 está munida de várias calhas longitudinais 18. 0 anel 14 pode ser formado, por exemplo, por máquinas convencionais ou utilizando técnicas de moldagem. 0 aparelho osmótico 10 pode ser formado por compressão de uma pastilha pré-formada 16, de um agente osmótico adequado 17, no centro do anel 14. Nesta perspectiva, as calhas 18 9 fornecem várias passagens longitudinais abertas, entre o anel 14 e a pastilha 16. 0 anel 14, com a pastilha 16 aí comprimida é então revestido com uma solução de um material formador de películas adequadas, de acordo com os métodos conhecidos para formar a parede semi-permeável/microporosa 12. Por fim, o orifício 13 é feito num lado do aparelho osmótico 10 com uma broca, laser ou outra técnica conhecida. 0 aparelho osmótico 10 da presente invenção pode, facultativamente, ter mais do que um orifício de libertação 13. Além disso, o tamanho d o(s) orifício(s) de liber tação 13 não é decisivo e pode ser tão largo como o diâmetro interno do anel 14. 0 aparelho osmótico 10 funciona do seguinte modo. 0 exterior da parede 12 está em contacto com um solvente líquido, como a água. 0 solvente difunde-se através da parede semi-per-meável 12 e dissolve a substância activa 17. A solução do agente osmótico é então "bombeada" para fora do orifício 13, pelo solvente líquido recém-chegado que passou através da parede 12, por permeabilidade.* V; The osmotic apparatus is designated in the figures by the numeral 10. The osmotic apparatus 10 has a semipermeable or microporous wall 12 which encapsulates a rigid support ring 14, and a pellet 16 of an osmotic agent represented by 17. A release port 13 through the semipermeable wall 12 provides access to the interior of the osmotic apparatus 10. The ring 14 is made of a rigid, non-soluble substance such as rigid plastics, ceramics, glass and / or metals. In order that the osmotic apparatus 10 has sufficient rigidity and resij; In order to be used as an osmotic conductor in an osmotically driven syringe according to the present invention, the ring 14 should be replaced with a substance having sufficient retestability and stiffness to withstand the conditions of use in an osmotically driven syringe of the type described herein. The ring 14 is preferably comprised of a substance having a youngs modulus of at least 50,000 psi (3,515 kg / cm), and a compressive force, at 10% compression of at least about 20,000 psi / cm2). Ideally, ring 14 is comprised of an acetyl resin having a youngs modulus of at least 50,000 psi (3,515 kg / cm), and a compression force of at least 10% compression of 20,000 psi. As best seen in Figure 3, the inner surface of the ring 14 is provided with several longitudinal rails 18. The ring 14 may be formed, for example, by conventional machines or by using molding techniques. The osmotic apparatus 10 may be formed by compressing a preformed insert 16, a suitable osmotic agent 17, into the center of the ring 14. In this perspective, the conduits 189 provide several open longitudinal passages between the ring 14 and the insert 16. The ring 14 with tablet 16 compressed therein is then coated with a solution of a suitable film-forming material according to the known methods for forming the semipermeable / microporous wall 12. Finally, the orifice 13 is made on one side of the osmotic apparatus 10 with a drill, laser or other known technique. The osmotic apparatus 10 of the present invention may optionally have more than one release port 13. In addition, the size of the release port (s) 13 is not decisive and may be as wide as the inside diameter of the ring 14. The osmotic apparatus 10 operates as follows. The exterior of the wall 12 is in contact with a liquid solvent, such as water. The solvent diffuses through the semipermeable wall 12 and dissolves the active substance 17. The osmotic agent solution is then "pumped" out of the orifice 13, by the newly arrived liquid solvent which passed through the wall 12, by permeability.

Porque o anel 14 é constituído por uma substância rígida, não solúvel, a integridade estrutural do anel 14 não é afectada pelo bombear do solvente e solução a-través do aparelho osmótico 10. Assim que o agente activo 17, dentro do aparelho osmótico 10 está dissolvido, o anel 14 comporta-se como um suporte estrutural rígido para a parede semi--permeável 12. Então, quando o agente activo 17 é libertado, o aparelho osmótico 10 mantém a sua forma e resistência iniciais.Because the ring 14 is a rigid, non-soluble substance, the structural integrity of the ring 14 is not affected by pumping the solvent and solution through the osmotic apparatus 10. As the active agent 17 within the osmotic apparatus 10 is the ring 14 behaves as a rigid structural support for the semipermeable wall 12. Then, when the active agent 17 is released, the osmotic apparatus 10 retains its initial shape and strength.

No caso de um anel 14 composto de uma acetil resina é necessária uma compressão superior a 20.000 psi (1.406 Kg/cm ) para destruir 10 o aparelho osmótico 10, mesmo depois da maior parte do agente activo 17 ter sido dele bombeado.In the case of a ring 14 composed of an acetyl resin, a compression of more than 20,000 psi (1 406 kg / cm 2) is required to destroy the osmotic apparatus 10 even after most of the active agent 17 has been pumped therefrom.

As calhas estendendo-se longitudinalmente 18, no anel 14, proporcionam outras vantagens sobre os aparelhos osmóticos anteriores. Cada uma das calhas 18 fornece uma passagem livre para transportar a solução líquida bombeada através do aparelho osmótico 10. Nos dispositivos anteriores, todo o volume dentro das paredes semipermeáveis do aparelho osmótico 10 era tipicamejn te ocupado com o agente osmótico activo, ou uma combinação do agente activo e fármaco. Antes destes aparelhos osmóticos, da técnica anterior, pudessem começar a bombear a solução, o solveji te tem que primeiro dissolver o agente osmótico suficiente para abrir um caminho para o fluido através e/ou à volta do agente osmótico sólido. Isto criava um atraso inicial entre o tempo a que o solvente líquido começava a atravessar a membrana do aparelho osmótico e o tempo a que o aparelho osmótico começava a bombear a solução pelo orifício de liber tação.The longitudinally extending rails 18, on the ring 14, provide other advantages over the prior osmotic apparatus. Each of the rails 18 provides a free passage for transporting the liquid solution pumped through the osmotic apparatus 10. In the foregoing devices, the entire volume within the semipermeable walls of the osmotic apparatus 10 was typically occupied with the active osmotic agent, or a combination of the active agent and drug. Before these prior art osmotic devices could begin to pump the solution, the solution must first dissolve the sufficient osmotic agent to open a path for the fluid through and / or around the solid osmotic agent. This created an initial delay between the time the liquid solvent began to pass through the membrane of the osmotic apparatus and the time at which the osmotic apparatus began to pump the solution through the release orifice.

No aparelho osmótico aperfeiçoado 10, da presente iji venção, o período de atraso é muito reduzido pelas passagens abertas fornecidas pelas calhas 18. Uma vez que o aparelho osmótico 10 contém, inicialmente, os caminhos abertos, o solvente que chega não precisa de dissolver a passagem para o fluxo de fluido através ou â volta de toda a pastilha 16, antes que a solução alcance o orifício 13. Deste modo, o tempo requerido para que o aparelho osmótico 10 comece a bombear solução é bastaji te reduzido.In the improved osmotic apparatus 10 of the present invention, the delay period is greatly reduced by the open passages provided by the rails 18. Since the osmotic apparatus 10 initially contains the open paths, the arriving solvent need not dissolve the passage to the fluid flow through or around the entire tablet 16, before the solution reaches the orifice 13. Thus, the time required for the osmotic device 10 to start to pump solution is greatly reduced.

Os aparelhos osmóticos anteriores sem passagens aber- 11 tas para o fluxo de fluido tinham, tipicamente, um período de activação/atraso inicial da ordem de cerca de 2 a 3 horas, depeji dendo do tamanho do aparelho. Por se ter dotado de calhas 18, o aparelho osmótico 10 da presente invenção, o período de activa-ção/atraso foi reduzido cerca de 2 horas, para aparelhos de tamanho equivalente, fornecendo então um período de activação/atra so de, apenas, cerca de 1 hora ou menos. A parede 12 do aparelho osmótico 10 é constituída, no total ou, pelo menos em parte, por uma membrana que possua permeabilidade a um fluido externo, como a água, sendo simultaneamente impermeável ao agente osmótico 17. A parede 12 pode ser formada de um material semipermeável que tem propriedades uniformes ao longo de todas as dimensões , isto é, que é substancialmente não perfurado ou homogéneo. Alternativamente, a parede 12 pode ser formada por um material microporoso, isto é, um material teri do microporos ou micro-orifícios. Além disso, a parede 12 pode ser formada de um material que pode ser simultaneamente semi-per meável e microporoso, permitindo que um fluido externo a atrave_s se, permanecendo essencialmente impermeável ao agente osmótico 17. Quando a parede 12 é constituída de um material substancia^ mente não perfurado, as moléculas do fluido externo dissolvem-se na parede 12, e difundem-se através desta, e para dentro do aparelho 10. Quando a parede 12 é constituída por um material microporoso, as moléculas do fluido externo migram e difundem para dentro dos microporos, e depois para dentro do aparelho 10. Quaji do a parede 12 é constituída por um material tendo ambas as propriedades, o fluido externo entra no aparelho 10 por uma operação concorrente de cada um destes mecanismos, isto é, por osmo- 12Prior osmotic appliances without open passages for fluid flow typically had an initial activation / delay period of the order of about 2 to 3 hours, depending on the size of the apparatus. Because the osmotic apparatus 10 of the present invention has been provided with troughs 18, the activation / delay period has been reduced by about 2 hours for apparatus of equivalent size, thereby providing an activation / about 1 hour or less. The wall 12 of the osmotic apparatus 10 is formed, in whole or at least in part, by a membrane which has permeability to an external fluid, such as water, while being impermeable to the osmotic agent 17. The wall 12 may be formed of a semipermeable material having uniform properties throughout all dimensions, i.e., which is substantially non-perforated or homogeneous. Alternatively, the wall 12 may be formed of a microporous material, i.e. a tertiary material of the micropores or microholes. In addition, the wall 12 may be formed of a material that can be both semipermeable and microporous, allowing an external fluid to penetrate it, remaining essentially impermeable to the osmotic agent 17. When the wall 12 is composed of a material substance the molecules of the external fluid dissolve in the wall 12 and diffuse through the latter and into the apparatus 10. When the wall 12 is made up of a microporous material, the molecules of the external fluid migrate and diffuse into the micropores, and then into the apparatus 10. When the wall 12 is comprised of a material having both properties, the external fluid enters the apparatus 10 by a concurrent operation of each of these mechanisms, i.e. by osmo - 12

se através da parede 12,e por difusão através dos poros da parede 12.through the wall 12, and by diffusion through the pores of the wall 12.

Materiais característicos para formar a parede 12 incluem membranas naturais ou sintéticas, semi-permeáveis, e/ou microporosas, conhecidas neste âmbito como membranas de osmose e de osmose inversa. Preferivelmente, a parede 12 é constituída por um éster de celulose. Exemplos de materiais de membrana adequados incluem acetato de celulose, não plastificado, acetato de celulose plastificado, acetato de celulose reforçado, nitrato de celulose com 11% de nitrogénio, diacetato de celulose, tria-cetato de celulose, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de j3-g 1 ucano , triacetato de J3-glucano, acetato de celulose, acetato de dimetil acetaldeido, carbamato de etilacetato de cel_u lose, ftalato de acetato de celulose, carbamato de metilacetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetaminoacetato de acetato de celulose, carbonato de etilacetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, oxalato de etilacetato de celulose, sulfonato de metilacetato de celulose, sulfonato de butilacetato de celulose, propionato de acetato de celulose, suj_ fonato de p-toluenoacetato de celulose, triacetato de goma de alfarroba, acetato de celulose com hidroxietilcelulose acetilada, etileno-vinilacetato hidroxilado, butirato de acetato de celulose tendo uma viscosidade de cerca de 10 a 50 segundos, butirato de acetato de celulose contendo cerca de 17% de butirilo combinado e cerca de 29,5% de acetilo, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, nitrogénio aromático (sele-ctivo à ordem), contendo membranas poliméricas demonstrando permeabilidade à água, e não deixando, essencialmente, passar solu- 13 to, membranas osmóticas feitas de epóxidos poliméricos, membranas osmóticas feitas de copolímeros de um óxido de alquileno e alqui 1-glicidiléter, poliuretano semipermeáveis, ácido polilácti-co ou poliglicólico semipermeável e seus derivados, membranas de película fina como as apresentadas por Loeb e Sourirajan, na Patente N9.3.133.132, dos Estados Unidos, as membranas de poliele-ctrólitos associados ionicamente, os polímeros formados pela co-precipitação de policatião e de um polianião, como descrito na Patente norte americana N9s. 3.276.586, 3.541.005/6, 3.546.142, e 3.173.876; derivados de poliestireno, tal como de poli(estireno-sulfonato de sódio), e poli(cloreto de vinilbenziltrimeti1 amónio) e outras comercialmente disponíveis. Geralmente, as membranas tendo uma permeabilidade aos fluidos osmóticos de 10 a 10 cm/ atm/h, contra uma solução saturada do soluto à temperatura de utj_ lização possuindo, simultaneamente, um grau de impermeabilidade ao soluto suficiente para gerar um diferencial de pressão osmó-tica, através da membrana, são úteis e estão dentro do espírito da invenção. A parede semipermeável 12 pode também conter um polímero formador de parede farmaceuticamente aceitável ou agente que actue como intensificador da permeabilidade para facilitar a passagem de fluido para o aparelho osmótico 10. Polímeros e agentes representativos para este fim incluem polímeros solúveis em água ou intumescíveis, tal como hidroxipropilcelulose, hidro-xipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, etilmetilcelulose, meti lcelulose, acrílicos incluindo ácido pol iacrí1ico, poli et i1 -metacrilato, polimetilmetacri1 ato, pirrolidonas incluindo polivinil p i rro1i don a, polímeros de vinilpirrol idona alquilados, copo- 14 ti límeros de poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo), copolímero de vini lpirrolidona/dimetilamino-etiImetacrilato, polímeros de ácido maleico, tal como monobutiléster de poli(meti 1viniléter/ ácido maleico), monoetiléster de poli(metiIviniléter/ácido malej_ co) monoetiléster de poli(meti 1viniléter/ácido maleico), copolímero de poli(meti 1viniléter/anidrido maleico), polivini1á1 cooX hidrolizado 75 a 85%, agentes solúveis em água, como o poli et í1e-noglicol, óxido de polietileno, goma de guar, goma arábica, dex-trano, ácido cítrico, trietilcitrato, acetiltrietilcitrato, sacarose, frutose, glicerina, triacetina, e outros. Vários solutos osmóticos que podem ser usados como o agente osmótico 17 incluem compostos, tal como sulfato de magné^ sio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, fosfato ácido de potássio, lactato de cálcio, succinato de magnésio, ácido tartárico, carbo-hidratos solúveis, tal como a rafinose, a glucose, a lactose, misturas destes e de outros. Destes, o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, a glucose e a lactose são os preferidos. Os solutos sólidos podem ser quaisquer formas físicas adequadas, como partículas, cristais, peletes, comprimidos, tiras, películas, grânulos, e outras. No entanto, do ponto de vista do fabrico, o ageji te osmótico 17 é, de preferência, primeiro comprimido numa pasU lha sólida 16 que pode, então, ser facilmente comprimida no anel 14, antes do revestimento do anel 14 e da pastilha 16 com o material da membrana semi permeável. A Figura 5 ilustra uma representação alternativa 15 de um aparelho osmótico designado pelo número 50. 0 aparelho osmótico 50, tal como o aparelho osmótico 10 (Figuras 1 a 3), têm uma parede semipermeável ou microporosa 12, que encapsula o suporte rígido do anel 14, e a pastilha 16 de um agente osmótico 17. Um orifício de libertação 13, através da parede semiper meável 12, dá acesso ao interior do aparelho osmótico 50. Ao contrário do aparelho osmótico 10, a pastilha 16, no aparelho 50, tem uma altura que é superior à altura do anel de suporte 14.Characteristic materials for forming the wall 12 include natural or synthetic, semipermeable, and / or microporous membranes, known in the art as osmosis and reverse osmosis membranes. Preferably, the wall 12 is comprised of a cellulose ester. Examples of suitable membrane materials include cellulose acetate, unplasticized, cellulose acetate plasticized, cellulose acetate reinforced, cellulose nitrate with 11% nitrogen, cellulose diacetate, cellulose triacetate, agar acetate, amylose triacetate , 3-guanyl acetate, 3-glucan triacetate, cellulose acetate, dimethyl acetaldehyde acetate, cellulose acetate ethylacetate carbamate, cellulose acetate phthalate, cellulose methylacetate carbamate, cellulose acetate succinate, dimethaminoacetate of cellulose acetate, cellulose ethylacetate carbonate, cellulose acetate chloroacetate, cellulose ethyl acetate oxalate, cellulose methylacetate sulfonate, cellulose butylacetate sulfonate, cellulose acetate propionate, cellulose p-tolueneacetate sub- carob gum triacetate, cellulose acetate with acetylated hydroxyethylcellulose, hydroxyethylated ethylene vinyl acetate, cellulose acetate butyrate having a viscosity of about 10 to 50 seconds, cellulose acetate butyrate containing about 17% combined butyryl and about 29.5% acetyl, cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, aromatic nitrogen ( selective to the order), containing polymer membranes demonstrating permeability to water, and not essentially allowing to pass solution, osmotic membranes made of polymeric epoxides, osmotic membranes made of copolymers of an alkylene oxide and alkyl glycidyl ether, semipermeable polyurethane or semipermeable polyglycolic acid and its derivatives, thin film membranes as disclosed by Loeb and Sourirajan, in U.S. Patent No. 3,333,332, the ionically associated polyelectrolyte membranes, polymers formed by co-precipitation of polycation and a polyanion, as described in U.S. Pat. 3,276,586, 3,541,005 / 6, 3,546,142, and 3,173,876; polystyrene derivatives, such as poly (styrene-sodium sulfonate), and poly (vinylbenzyltrimethylammonium chloride), and others are commercially available. Generally, membranes having a permeability to osmotic fluids of 10 to 10 cm / atm / hr against a saturated solution of the solute at the application temperature while possessing a sufficient degree of impermeability to the solute to generate an osmotic pressure differential through the membrane, are useful and are within the spirit of the invention. The semipermeable wall 12 may also contain a pharmaceutically acceptable wall-forming polymer or agent that acts as a permeation enhancer to facilitate passage of fluid to the osmotic apparatus 10. Representative polymers and agents for this purpose include water-soluble or swellable polymers, such as such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylmethylcellulose, methylcellulose, acrylics including polyacrylic acid, polyethlyl-methacrylate, polymethylmethacrylate, pyrrolidones including polyvinyl pyrrolidone, alkylated vinylpyrrolidone polymers, poly (vinylpyrrolidone / vinyl acetate) copolymer, vinylpyrrolidone / dimethylamino-ethylmethacrylate copolymer, maleic acid polymers, such as poly (methyl vinyl ether / maleic acid) monobutyl ester, poly (methyl vinyl ether / maleic acid) monoethyl ester 1-vinylylether / maleic acid), copolymer of p polyvinyl ether / maleic anhydride), hydrolyzed polyvinyl alcohol 75 to 85%, water-soluble agents such as polyethylene glycol, polyethylene oxide, guar gum, gum arabic, dextran, citric acid, triethylcitrate, acetyltriethyl citrate, sucrose, fructose, glycerol, triacetin, and the like. Various osmotic solutes which may be used as the osmotic agent include compounds such as magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium chloride, potassium sulfate, sodium carbonate, sodium sulfite , lithium sulfate, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, potassium acid phosphate, calcium lactate, magnesium succinate, tartaric acid, soluble carbohydrates, such as raffinose, glucose, lactose, mixtures these and others. Of these, sodium chloride, potassium chloride, glucose and lactose are preferred. Solid solutes may be any suitable physical forms, such as particles, crystals, pellets, tablets, strips, films, granules, and the like. However, from the manufacturing point of view, the osmotic agent 17 is preferably first compressed into a solid sheet 16 which can then be easily compressed into the ring 14, prior to coating the ring 14 and the insert 16 with the semipermeable membrane material. Figure 5 shows an alternative embodiment 15 of an osmotic apparatus designated 50. The osmotic apparatus 50, such as the osmotic apparatus 10 (Figures 1 to 3), has a semipermeable or microporous wall 12, which encapsulates the rigid ring support 14 and the insert 16 of an osmotic agent 17. A release port 13 through the semipermeable wall 12 gives access to the interior of the osmotic apparatus 50. Unlike the osmotic apparatus 10, the insert 16 in the apparatus 50 has a height which is greater than the height of the support ring 14.

Isto resulta num aparelho osmótico tendo uma parede 12, com uma área de superfície expandida para embeber o fluido para dentro do aparelho 50. Este é capaz de bombeara solução do agente osmótico para fora do orifício 13, a uma velocidade superior, uma vez que a velocidade de bombeamento está em parte dependente da área de superfície da membrana 12, que pode ser exposta a um solvente líquido como a água.This results in an osmotic apparatus having a wall 12 with an expanded surface area for embedding the fluid into the apparatus 50. It is capable of pumping solution of the osmotic agent out of the orifice 13, at a higher rate, since the pumping speed is in part dependent on the surface area of the membrane 12, which can be exposed to a liquid solvent such as water.

Na Figura 4 está ilustrada uma seringa accionada os-moticamente 20, juntamente com um receptáculo 30, contendo um reservatório 40, de solvente líquido. A seringa 20 e o receptáculo 30 têm um tamanho e forma adequados e estão adaptados para utilizarem os aparelhos osmóticos 10 e 50, da presente invenção. A seringa accionada osmoticamente 20 é feita de uma parede 22 que rodeia e define um compartimento de agente 23, e um compartimento condutor 26. A seringa 20 tem um canal de libertação 25 que pode ter forma adequada e aceitar uma agulha hi podérmica, um cateter intravenoso, ou outros. Um êmbolo 24 separa o compartimento de agente 23 do compartimento condutor 26. 0 êmbolo 24 ajusta-se facilmente contra a superfície interna da parede 22. 0 êmbolo 24 pode ser feito de borracha, nylon, poli 16In Figure 4 there is shown an osmotically driven syringe 20, together with a receptacle 30, containing a reservoir 40, of liquid solvent. The syringe 20 and the receptacle 30 are of adequate size and shape and are adapted to utilize the osmotic apparatuses 10 and 50 of the present invention. The osmotically driven syringe 20 is made of a wall 22 surrounding and defining an agent compartment 23, and a conduit compartment 26. The syringe 20 has a delivery channel 25 which may be suitably shaped and accept a hetero-needle, a catheter intravenous, or other. A plunger 24 separates the agent compartment 23 from the lead compartment 26. The plunger 24 easily engages against the inner surface of the wall 22. The plunger 24 may be made of rubber, nylon, poly

tetrafluoroetileno e outros. Do mesmo modo, os componentes da seringa accionada osmoticamente podem ser feitos de materiais bem conhecidos. 0 reservatório do receptáculo 30 e a seringa 20 podem ser feitos de metais ou plásticos que são inertes em relação aos líquidos com os quais contactam e que são não irritantes para a pele. Exemplos destes.materiais são o aço inoxidável, alumínio,-poliolefinas como o polipropileno e polietileno, po-liésteres, poliamidas e policarbonatos.tetrafluoroethylene and others. Also, the components of the osmotically driven syringe may be made from well known materials. The receptacle reservoir 30 and the syringe 20 may be made of metals or plastics which are inert with respect to the liquids with which they contact and which are non-irritating to the skin. Examples of such materials are stainless steel, aluminum, polyolefins such as polypropylene and polyethylene, polyesters, polyamides and polycarbonates.

Como ilustrado na Figura 4, o compartimento 26 coji tém o aparelho osmótico 10 que está orientado para que a solução seja bombeada através do orifício 13, para dentro do compartimento 26. A seringa 20 tém uma saliência anelar 27 forne cendo uma porção terminal alargada 28, A porção terminal 28 e_s tá adaptada para ser fixada à porção terminal 36 do receptáculo 30. Sob este ponto de vista, o receptáculo 30 e a seringa 20 são fornecidos com meios de ligação adequados, como roscas de parafusos (não representadas na Figura). Como se mostra na Figura 4, o receptáculo 30 é também munido de uma saliência anelar 35, quando 0 receptáculo 30 está ligado à seringa 20, 0 aparelho osmótico 10 está fortemente comprimido entre as saliências 27 e 35. De preferência, as saliências 27 e 35 fornecem um tampão para 0 fluido, com 0 aparelho osmótico 10, com 0 anel 14 compH mido fortemente entre as saliências anelares 27 e 35. 0 receptáculo 30 tem, preferivelmente, um material absorvente 41, adjacente à superfície 11 do aparelho osmótico 10 que se encontra em frente do reservatório 40. 0 material absor vente 41 mantém a superfície 11 continuamente molhada pelo solvente líquido no receptáculo 30, indepentemente do movimento ou 17As shown in Figure 4, the housing 26 contains the osmotic apparatus 10 which is oriented so that the solution is pumped through the port 13 into the housing 26. The syringe 20 has an annular protrusion 27 providing an enlarged terminal portion 28 The end portion 28 is adapted to be secured to the end portion 36 of the receptacle 30. In this view, the receptacle 30 and the syringe 20 are provided with suitable attachment means, such as screw threads (not shown in the Figure) . As shown in Figure 4, the receptacle 30 is also provided with an annular protrusion 35, when the receptacle 30 is connected to the syringe 20, the osmotic apparatus 10 is strongly compressed between the protrusions 27 and 35. Preferably, the protrusions 27 and 35 provide a fluid plug with the osmotic apparatus 10 with the ring 14 formed strongly between the annular projections 27 and 35. The receptacle 30 preferably has an absorbent material 41 adjacent the surface 11 of the osmotic apparatus 10 which is located in front of the reservoir 40. The absorbent material 41 keeps the surface 11 continuously wetted by the liquid solvent in the receptacle 30, regardless of movement or

orientação física do conjunto seringa e recipiente.physical orientation of the syringe and container assembly.

Em funcionamento, a seringa 20 pode ser cheia comi um agente benéfico adequado, movendo o êmbolo 24 com um pistão (não representado), enchendo, dessa forma, o compartimento 23 com uma dose adequada do agente benéfico. Os agentes que podem ser distribuídos pela seringa 20 incluem fármacos, antibacterianos, an-tifúngicos, promotores do crescimento das plantas, surfactantes, reagentes químicos, e outros. Está dentro do campo da presente invenção o uso da seringa 20 que tenha sido previamente cheia com uma dose de agente benéfico líquido, ou que é cheia pelo paciente usando um pistão que pode' ser facilmente ligado ao êmbolo 24, para retirar uma dose, e que pode ser facilmente separado do êmbolo uma vez que a dosagem adequada tenha sido extraída.In operation, the syringe 20 may be filled with a suitable beneficial agent by moving the plunger 24 with a piston (not shown), thereby filling the housing 23 with a suitable dose of the beneficial agent. Agents that may be delivered by the syringe 20 include drugs, antibacterials, anti-tungs, plant growth promoters, surfactants, chemical reagents, and the like. It is within the scope of the present invention to use the syringe 20 which has been pre-filled with a dose of liquid beneficial agent or filled by the patient using a piston which can be easily attached to the plunger 24 to withdraw a dose, and which can be easily separated from the plunger once the appropriate dosage has been withdrawn.

Os peritos no assunto apreciarão, certamente, que, nos casos em que é necessário que a seringa/bomba começe imediatamente a distribuir o agente benéfico, o êmbolo 24 está, de pre ferência, posicionado imediatamente adjacente ao aparelho osmóti co 10, a fim de minimizar o volume do compartimento 26, minimizando, deste modo, o tempo requerido para que o aparelho osmótico 10 encha o compartimento 26, com solução bombeada, e começe a bombear o agente benéfico do compartimento 23. Alternativamente, o compartimento 26 pode ser cheio com um líquido antes de se inserir o aparelho 10, com vista a minimizar o tempo de início de acção do aparelho.Those skilled in the art will appreciate, of course, that where it is necessary for the syringe / pump to immediately begin delivering the beneficial agent, the plunger 24 is preferably positioned immediately adjacent the osmotic apparatus 10 in order to to minimize the volume of the compartment 26, thereby minimizing the time required for the osmotic apparatus 10 to fill the compartment 26 with pumped solution, and to begin pumping the beneficial agent from the compartment 23. Alternatively, the compartment 26 may be filled with a liquid before the apparatus 10 is inserted, in order to minimize the start-up time of the apparatus.

Em seguida, o aparelho osmótico 10 é colocado dentro da porção terminal alargada 28 da seringa 20. E importante orieri tar o aparelho osmótico 10 com o orifício de saída 13, em frente do êmbolo 24. Então, o receptáculo 30 é ligado, por aparafusame_n 18 to ou encaixe, à porção terminal alargada 28, segurando, deste modo, firmemente, o aparelho osmótico 10 de uma forma estanque ao fluido, entre saliências anelares 27 e 35. 0 anel rígido 14 no aparelho osmótico 10 deve ser colocado entre as saliências anelares 27 e 35, quando o receptáculo 30 é ligado à seringa 20. Deste modo, o anel 14 comporta-se como um suporte rígido para as forças compressivas exercidas no aparelho osmótico 10, pelas s_a liências anelares 27 e 35. A montagem seringa 20/ reservatório 30 é então colocada na pele com uma agulha (não representada), penetrando a camada cutânea e permanecendo à flor-da pele substancialmente afluindo. Alternativamente, a agulha pode ser inserida numa veia e a seringa utilizada como um dipositivo de infusão intravenoso. Quando a seringa accionada osmoticamente é usada em combinação com uma agulha sub-cutânea ou intravenosa, a agulha é, de prefe rência, composta de aço inoxidável, e tem um calibre na ordem dos 25 a 30.Thereafter, the osmotic apparatus 10 is disposed within the enlarged end portion 28 of the syringe 20. It is important to route the osmotic apparatus 10 with the outlet port 13, in front of the plunger 24. Then, the receptacle 30 is connected by bolting 18 or engaging the enlarged terminal portion 28, thereby securely holding the osmotic apparatus 10 in a fluid-tight fashion between annular protrusions 27 and 35. The rigid ring 14 in the osmotic apparatus 10 must be placed between the protrusions annular rings 27 and 35 when the receptacle 30 is connected to the syringe 20. Thus, the ring 14 behaves as a rigid support for the compressive forces exerted on the osmotic apparatus 10 by the annular regions 27 and 35. The syringe assembly 20 The reservoir 30 is then placed on the skin with a needle (not shown), penetrating the skin layer and remaining on the blossom of the skin substantially flowing. Alternatively, the needle may be inserted into a vein and the syringe used as an intravenous infusion set. When the osmotically driven syringe is used in combination with a subcutaneous or intravenous needle, the needle is preferably composed of stainless steel and has a gauge in the range of 25 to 30.

Alternativamente, o fluido do compartimento 23 pode ser inerte e a seringa pode ser usada simplesmente como uma bom ba de deslocamento. Nesta alternativa, a seringa irá, obviamen te, ser adequadamente ligada, por meios bem conhecidos, a um reservatório do agente benéfico fluido para ser descarregado, de tal modo que o fluido inerte desloque o agente benéfico, no reservatório, num regime pré-determinado para o local de administração pretendido. Tais alternativas são particularmente atraeji tes nas situações em que o agente benéfico é incompatível com a parede 22.Alternatively, the fluid in the housing 23 may be inert and the syringe may be used simply as a good displacement bath. In this alternative, the syringe will obviously be suitably attached by well-known means to a reservoir of the beneficial agent to be discharged so that the inert fluid displaces the beneficial agent into the reservoir at a predetermined rate to the intended site of administration. Such alternatives are particularly attractive in situations where the beneficial agent is incompatible with the wall 22.

Após a ligação do receptáculo 30 à seringa 20, um so_l_ 19 vente líquido 40 é introduzido no recipiente 30, através do canal 33. De preferência, o solvente líquido é constituído por água esterilizada podem ser usados outros solventes. A pressão ambiente é mantida no reservatório do líquido 40, por meio de um 1 respiradouro 34, que se estende através do extremo do receptáculo 30. 0 respiradouro 34 é cheio com uma substância que é permeá vel ao ar, mas não permeável ao solvente líquido. 0 solvente líquido é embebido através da superfície 11 da parede semipermeável 12, para-dentro do aparelho osmótico 10, onde forma uma solução do agente osmótico 17. A solução é bombeada do aparelho osmótico 10, para dentro do compartimento 26, enchendo rapidamente o compartimento 26. Depois, o bombea-mento da solução do aparelho osmótico 10 obriga o êmbolo 24 -a mover-se até ao canal de libertação 25, forçando, assim, o age_n te benéfico a sair do canal 25. 0 embebimento do solvente a partir do reservatório 40, para dentro do aparelho 10 é causado por um desequilíbrio osmótico entre o solvente líquido e a composição do agente osmótico 17. A velocidade de influxo do solvente (e.g., água), por unidade ‘de superfície da membrana semipermeável irá depender da composição e espessura da membrana e da magnitude do desequilíbrio osmótico (isto pressupõe uma pressão posterior insignificante por parte do êmbolo 24). Nas seringas que são usadas para administrar o fármaco intravenosamente, a pressão osmótica da solução do soluto deve exceder a pressão sanguínea do doente (cerca de 10 kPa). 0 cloreto de sódio é um soluto osmótico especialmente eficaz no qual a pressão osmótica do cloreto de sódio é suficientemente elevada para anular a dependência da velo 20 cidade de bombeamento, da pressão osmótica do meio circundante. Mantendo o desequilíbrio osmótico constante, o influxo do líquido para dentro do aparelho osmótico 10 irá ser constante e serão igualmente constantes: 1) a velocidade de libertação da solução do aparelho osmótico 10, para dentro do compartimento 26, e 2)a velocidade de injecção do agente benéfico do compartimento 23.Upon attachment of the receptacle 30 to the syringe 20, a liquid soap 40 is introduced into the vessel 30 through the channel 33. Preferably, the liquid solvent is comprised of sterilized water and other solvents may be used. The ambient pressure is maintained in the liquid reservoir 40 by means of a vent 34 extending through the end of the receptacle 30. The vent 34 is filled with a substance that is permeable to air but not permeable to the liquid solvent . The liquid solvent is embedded through the surface 11 of the semipermeable wall 12 into the osmotic apparatus 10 where it forms a solution of the osmotic agent 17. The solution is pumped from the osmotic apparatus 10 into the housing 26 by rapidly filling the housing 26. Then, the pumping of the solution of the osmotic apparatus 10 causes the plunger 24 to move to the release channel 25, thereby forcing the beneficial effect out of the channel 25. The solvent soaking from of the reservoir 40 into the apparatus 10 is caused by an osmotic imbalance between the liquid solvent and the composition of the osmotic agent 17. The rate of solvent infusion (eg, water) per unit area of the semipermeable membrane will depend on composition and thickness of the membrane and the magnitude of the osmotic imbalance (this implies an insignificant back pressure by the plunger 24). In the syringes that are used to administer the drug intravenously, the osmotic pressure of the solute solution must exceed the patient's blood pressure (about 10 kPa). Sodium chloride is a particularly effective osmotic solute in which the osmotic pressure of sodium chloride is high enough to negate the dependence of the pumping velocity on the osmotic pressure of the surrounding medium. Keeping the osmotic imbalance constant, the inflow of the liquid into the osmotic apparatus 10 will be constant and will also be constant: 1) the rate of release of the solution from the osmotic apparatus 10 into the chamber 26, and 2) the rate of injection of the beneficial agent of compartment 23.

Tal operação é designada por "steady State" ou "tonic", e é ca-racterizada por uma velocidadede injecção constante, controlada a um nível base pré-determinado.Such an operation is called " steady State " or " tonic ", and is characterized by a constant, controlled injection rate at a predetermined base level.

As seringas accionadas osmoticamente, da presente invenção, podem ser usadas para libertar doses tendo um volume de 3 fluido da ordem de cerca de 0,5 a cerca de 20 cm , durante um p_e ríodo de cerca de 0,5 a cerca de 5. dias. Os aparelhos osmóticos úteis nas seringas accionadas osmoticamente, aqui apresentadas, fornecem uma velocidade de libertação de cerca de 0,1 a cerca de 40 cm^/dia. A seringa accionada osmoticamente 20, aqui descrita, é particularmente útil para a administração prolongada de compostos farmacêuticos que podem ser formulados numa forma líquida. Exemplos específicos incluem a insulina, analgésicos (por exemplo, sulfato de morfina), agentes anti-nauseantes e fármacos neoplás_i_ cos (por exemplo, 5-FU). A seringa pode, facultativamente, ser feita como um dispositivo re-utilizável. Isto é, o compartimento do agente 23 pode ser novamente cheio, o aparelho osmótico pode ser substitu^ do por outro aparelho tendo igual ou diferente velocidade de bom beamento, e o reservatório 40 pode ser re-enchido.The osmotically driven syringes of the present invention may be used to deliver doses having a fluid volume in the range of about 0.5 to about 20 cm over a period of about 0.5 to about 5. days. Osmotic devices useful in the osmotically driven syringes disclosed herein provide a release rate of about 0.1 to about 40 cc / day. The osmotically driven syringe 20 described herein is particularly useful for the sustained administration of pharmaceutical compounds which can be formulated into a liquid form. Specific examples include insulin, analgesics (e.g., morphine sulfate), anti-nausea agents and neoplastic drugs (for example, 5-FU). The syringe may optionally be made as a re-usable device. That is, the agent compartment 23 may be refilled, the osmotic apparatus may be replaced by another apparatus having the same or different brewing speed, and the reservoir 40 may be refilled.

Na Figura 6 está ilustrada uma seringa accionada osmo 21 %·. ο ticamente 60 que está adaptada para ser usada em meio aquoso.Shown in Figure 6 is a syringe driven osmo 21%. which is adapted to be used in aqueous medium.

Ao contrário da seringa 20 (Figura 4), a seringa 60 não tem um recipiente contendo um receptáculo contendo um reservatório de um solvente líquido. Em vez disso, o aparelho osmótico 10 é fixado à extremidade da seringa 60 usando meios de ligação adequados para que o aparelho osmótico 10 seja firmemente comprimido entre as saliências 27 e 35. De preferência, estas saliências 27 e 35 fornecem um tampão ao fluido, com o aparelho osmótico 10, com o anel 14 comprimido firmemente entre as saliências anelares 27 e 35. Deste modo, a superfície inferior 11(por exemplo, a superfície oposta ao orifício 13), do aparelho osmótico 10 está exposta ao meio aquoso externo.Unlike syringe 20 (Figure 4), syringe 60 does not have a container containing a receptacle containing a reservoir of a liquid solvent. Instead, the osmotic apparatus 10 is attached to the end of the syringe 60 using suitable attachment means so that the osmotic apparatus 10 is firmly compressed between the protrusions 27 and 35. Preferably, these protrusions 27 and 35 provide a buffer to the fluid, with the osmotic apparatus 10, with the ring 14 compressed firmly between the annular projections 27 and 35. Thus, the lower surface 11 (e.g., the surface opposite the orifice 13) of the osmotic apparatus 10 is exposed to the external aqueous medium.

Em funcionamento, a seringa 60 pode ser carregada usando os mesmos procedimentos descritos para a seringa 20. Com a finalidade de activar a seringa 60, (superfície inferior do aparelho 10 é simplesmente exposta a um meio contendo um solveji te, preferivelmente um meio aquoso. Por exemplo, a seringa 60 pode ser posta a funcionar, submergindo a seringa em água. Numa modalidade preferida, a seringa 60 está adaptada para ser im plantada no corpo de um animal, onde os fluidos biológicos aquo sos activam e accionam o aparelho osmótico 10. As bombas implantáveis podem ser constituídas inteiramente de substâncias biodegradáveis, como os polilactidos, polig1icolidos, copolíme-ros lactido-glicolido e poliortoésteres. Neste caso, a parede 22, o êmbolo 24 e o anel 14 são formados por substâncias biodegradáveis rígidas, como os DL-poli 1 actidos . Além disso, a membrana semipermeável 12 do aparelho 10 é formada por um polímero biodegradável, como um poliortoéster. 22In operation, syringe 60 may be charged using the same procedures as described for syringe 20. In order to activate syringe 60, the lower surface of apparatus 10 is simply exposed to a medium containing a solution, preferably an aqueous medium. For example, the syringe 60 may be operated by submerging the syringe in water. In a preferred embodiment, the syringe 60 is adapted to be implanted in the body of an animal, where the biological fluids herein actuate and drive the osmotic apparatus 10 In this case, the wall 22, the plunger 24 and the ring 14 are formed by rigid biodegradable substances, such as polyethylene glycols, polyethylene glycols, polyethylene glycols and polypropylenes. In addition, the semipermeable membrane 12 of the apparatus 10 is formed of a biodegradable polymer, such as a polyorthoester.

Claims

While certain preferred embodiments of the present invention have been chosen for illustration in the drawings and have been described in detail herein, the embodiments shown are not to be construed as limiting and those skilled in the art will appreciate that various modifications, alterations and additions to embodiments may be made without departing from the spirit and scope of the present invention as defined in the appended claims. An osmotic apparatus comprising: a) a wall defining a compartment, the compartment containing an osmotically effective solute, at least a portion of the wall being composed of a material that is permeable to and hydrated by an external fluid, and having a degree of impermeability to the solute sufficient to cause an osmotic pressure differential across the wall as it is exposed to an external fluid, the wall also having a passage therethrough which connects the housing to the outside environment,

b) a non-soluble, rigid wall bracket for supporting the wall and maintaining its shape, the holder having a free flow path for the fluid flow, which extends from the semipermeable portion of the wall for passage through when a solution of the solute is released from the apparatus by the external fluid which is embedded through the semipermeable portion of the wall into the compartment containing the osmotic solute to form a solution containing the osmotic solute, the solution being pumped along the free path of the fluid flow, and through the wall to the outside environment.

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, characterized in that the wall support comprises a ring-shaped component.

An osmotic apparatus as claimed in claim 2, wherein the ring-shaped member surrounds the compartment containing the osmotic solute.

An osmotic apparatus as claimed in claim 2, characterized in that the fluid flow path has a longitudinally extending chute in the ring-shaped member.

An osmotic apparatus as claimed in claim 4, characterized in that the ring-shaped component contains several longitudinal rails.

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, characterized in that the non-soluble wall carrier comprises a material selected from the group consisting of rigid plastics, metals, ceramics and glass.

An osmotic apparatus as claimed in claim 6, characterized in that the support material of the stop has a Youngs modulus of at least 50,000 psi (3,515 kg / cm).

An osmotic apparatus as claimed in claim 6, wherein the stop support material has a compressive force at 10% compression of at least about 20,000 psi (1,406 kg / cm 2) .

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, characterized in that the wall is entirely constituted by a material which is permeable to and hydrated by the external fluid.

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, wherein the semipermeable portion of the wall comprises a membrane selected from the group of the semipermeable and microporous membranes.

An osmotic apparatus as claimed in claim 10, wherein the semipermeable membrane is comprised of a cellulose ester and a permeation enhancer.

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, characterized in that the external fluid comprises water. 25

An osmotic apparatus as claimed in claim 1, wherein the osmotically effective solute is selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, glucose and lactose.

An osmotic apparatus as claimed in claim 13, wherein the solute is in the form of a tablet.

An osmotic apparatus as claimed in claim 13, wherein the wall support is a ring-shaped member, and the solute comprises a pad that fits within the ring-shaped member.

An osmotically driven delivery device for delivering a beneficial agent to the medium of use, comprising: a) a syringe with a movable piston, which piston divides the syringe into a patient compartment and a conduit compartment; and b) an osmotic apparatus intermediate said reservoir and said conduit compartment, characterized in that it comprises: i) a wall defining a compartment, containing an osmotically effective solute, at least a portion of the wall being composed of a material which is permeable to , and hydrated by an external fluid, and having a degree of impermeability to the solute sufficient to cause a differential of osmotic pressure across the wall, when it is exposed to the external fluid, the wall also having a passageway connecting the housing which contains the osmotic solute, into the conductive compartment; ii) a non-soluble hard wall support to support the wall and maintain its shape; the carrier has a free flow path for the flow of fluid from the semipermeable portion of the wall toward the passageway through the wall wherein, when in use, a beneficial agent is released from the device by soaking the through the semipermeable portion of the wall in the compartment containing the osmotic solute to form a solution containing the osmotic solute, the solution being pumped along the free flow path of the fluid, and through the passage from the wall into the driver compartment, thereby causing pressure on the plunger to release the beneficial agent from its housing into the medium of use,

A device as claimed in claim 16, characterized in that the wall support has a ring-shaped component.

A device as claimed in claim 17, wherein the ring-shaped member surrounds the compartment containing the osmotic solute.

A device as claimed in claim 17, characterized in that the fluid flow path has a longitudinally extending chute in the ring-shaped member.

A device as claimed in claim 19, wherein the ring-shaped member has the longitudinal rails.

A device as claimed in claim 16, characterized in that the non-soluble wall carrier comprises a material selected from the group consisting of rigid plastics, metals, ceramics and glass.

A device as claimed in claim 21, characterized in that the wall support material has a Youngs modulus of at least about 50,000 psi (3,515 kg / cm2).

A device as claimed in claim 21, wherein the wall support material has a compressive force at 10 ° compression of at least about 20,000 psi (1,405 kg / cm 2).

A device as claimed in claim 16, characterized in that the wall is entirely constituted by a material which is permeable to and hydrated by the external fluid.

A device as claimed in claim 16, wherein the semipermeable material is comprised of a cellulose ester, and a permeation enhancer.

A device as claimed in claim 16, characterized in that the outer fluid has water. 28

s,

A device as claimed in claim 16, wherein the osmotically effective solute is selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, glucose and lactose.

A device as claimed in claim 27, wherein the solute is in the form of a tablet.

A device as claimed in claim 27, wherein the wall support is a ring-shaped member, and the solute having a insert that fits within the ring-shaped member.

A device as claimed in claim 16, characterized in that it comprises an external fluid reservoir.

A device as claimed in claim 30, wherein the osmotic apparatus behaves as a buffer to the fluid between the conduit chamber and the fluid reservoir.

A device as claimed in claim 31, characterized in that the wall support is a ring-shaped member, and said member comprises a rigid support for holding the plug between the driver compartment and the reservoir . 29 Lisbon, December 28, 1989 BY THE OFFICIAL OFFER OF INDUSTRIAL PROPERTY