PT98170A - Seringa accionada osmoticamente - Google Patents

Description

ALZA CORPORATION "SERINGA ACCIONADA OSMOTICAMENTE"

Campo técnico A presente invenção refere-se a uma seringa nova e útil accionada osmoticamente e, em particular, a uma seringa acciona-da osmoticamente, susceptível de ser implantada. A seringa fornece um agente benéfico, tal como um medicamento, para um ambiente de utilização, por exemplo um corpo animal. Técnica básica

Durante a última década foi dedicada muita investigação ao desenvolvimento de dispositivos novos e úteis para fornecer agentes benéficos a ambientes de utilização receptores desse agente. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana Ne 3 760 984, concedidà a Theeuwes, dá a conhecer um dispositivo de distribuição osmôtico que compreende um recipiente interior esmagável que tem na sua superfície exterior uma camada de uma solução osmôtica e uma camada circundante de um polímero permeável ao fluido e impermeável à solução. Na patente de invenção norte-americana Na 3 971 376 de Wichterle, apresenta-se um dispositivo que compreende uma cápsula com uma parede unitária formada por um material elástico substancialmente nao esma-

% gável que mantém um volume constante e que está adaptado para ser implantado subcutaneamente.

Na patente de invenção norte-americana Na 3 987 790 de Eckenhoff e outros, ;iapresenta-se um outro dispositivo osmótico de distribuição que contém uma membrana exterior indeformável que envolve uma camada de soluto .que, por sua vez, envolve um saco esmagável que contém um medicamènto líquido. Ãgua do ambiente exterior atravessa os poros da membrana exterior para o interior da camada de soluto, fazendo com que a camada de solu-. to inche. As forças de dilatação por inchamento forçam o saco a ser esmagado e fornecer o medicamento através de um orifício de distribuição. A patente de invenção norte-americana Ns 3 995 631 de Higuchi e outros apresenta um dispositivo semelhante (fig. 4) que compreende um saco interior flexível contendo uma formulação medicamentosa. O saco separa o medicamento do material do soluto eficaz osmoticamente. Quer o medicamento quer o soluto estão contidos no interior de uma caixa que tem uma parede exterior que é, pelo menos parcialmente, semipermeável. A patente de invenção norte-americana N2 3 995 632 de Nakano e outros apresenta um dispositivo semelhante que incorpora uma barreira móvel no interior da caixa. A barreira divide a caixa em dois compartimentos, um que contém o soluto e outro que contém o medicamento. O compartimento que contém o soluto tem uma parede exterior que é, pelo menos parcialmente, semipermeável. O compartimento que contém o doluto actua como um accionador osmótico para o dispositivo -3- ií A patente de invenção norte-americana Ne 4 410 328 de Theeuwes dá a conhecer uma bomba accionada osmoticamente. A bom-ba inclui uma caixa (11) e um êmbolo (14) susceptível de deslizar, que divide o interior da caixa em dois compartimentos. O primeiro compartimento contém um medicamento líquido (13), enquanto o segundo compartimento contém um.accionador osmôtico (17). 0 accionador osmôtico é um comprimido de um soluto eficaz osmoticamente, por exemplo de cloreto de sódios-quê está revestido com um material de parede semipermeável. Através da parede semipermeável é aberto um orifício de distribuição (20). A superfície inferior do accionador osmôtico (17) fica exposta à água proveniente do ambiente exterior. Isso pode ser feito por incorporação de um crivo, ou uma pluralidade de furos através da membrana de retenção (18), imediatamente por baixo do accionador osmôtico (17). A água proveniente do ambiente exterior entra então em contacto e ê absorvida através da parede- semipermeável (23) para o interior do accionador osmôtico (17) para formar uma solução do soluto osmôtico. Â medida que a água continua a ser absorvida através da parede semipermeável, a solução no accionador é bombada através do orifício de distribuição (20). A solução bombada enche eventualmente o espaço entre o accionador osmôtico (17) e o fundo do êmbolo (14). Depois, a continuação da bombagem de solução a partir do accionador (17) força o êmbolo (14) a avançar mais na caixa (11). Qúando o êmbolo se move para a abertura (15), força um agente benéfico, por exemplo um medicamento, para fora do compartimento (13). -4- * 0 dispositivo ilustrado na patente de invenção norte-americana N° 4 410 328 tem vários inconvenientes potenciais quando usado como bomba susceptível de ser implantada. Primeiro, há um atraso substancial entre o instante em que o accionador osmotico (17) fica exposto ao ambiente aquoso exterior (isto é, implantado no corpo) e o instante em que se inicia a bombagem para distribuir o medicamento. Este atraso ê em parte causado pelo espaço que envolve o accionador, que tem de ser preenchido com solução bombada do accionador antes de o êmbòlo ser forçado a mover--se para a frente. Em segundo lugar, apenas a superfície inferior do accionador osmotico’(17) fica exposta ao ambiente aquoso exterior. Devido a que apenas uma parte relativamente pequena (isto é, cerca de 25%, ou menos) da área da superfície da membrana fica exposta ao ambiente aquoso exterior, a velocidade com que a água é absorvida através da parede semipermeável (23), e portanto a velocidade a que se fornece o medicamento pela bomba, é difícil de controlar. Isto é especialmente crítico com -bombas accionadas osmoticamente que são implantadas num corpo animal. Quando implantadas em certos tecidos animais, partes da superfície exterior da bomba não ficarão expostas à água. Assim, um dispositivo distribuidor que utiliza um motor osmotico que tem apenas uma superfície pequena de membrana microporosa e/ou semipermeável exposta tenderá a ter úm maior grau de variabilidade na sua velocidade de distribuição de um medicamento, visto que parte da membrana ou toda a membrana podem não estar expos^ tas aos fluidos aquosos do corpo.

Embora os dispositivos anteriores sejam utilizáveis para distribuir muitos agentes e embora representem uma contribuição valiosa para a técnica da distribuição, tem-se mantido uma necessidade na técnica de uma seringa accionada osmoticamente que inicie a fornecimento do medicamento ou outro agente benéfico logo que a seringa ê colocada num ambiente aquoso (isto êjr com um atraso temporal mínimo entre o instante em que a seringa ê colocada no ambiente aquoso e o instante em que a seringa começa a fornecer o agente benéfico).

Um outro objeefcò da presente invenção consiste em propor cionar uma seringa accionada osmoticamente que possa fornecer um agente benéfico, tal como um medicamento, com uma velocidade de distribuição mais uniforme e mâis ou menos previsível do que a conseguida pelas seringas accionadas osmoticamente da técnica anterior.

Em particular, constitui um objecto da presente invenção proporcionar uma seringa accionada osmoticamente que possui as características atrás descritas:e dimensões tais que a tornem apropriada para implantação num corpo animal e - em particular para implantação no corpo humano.

Apresentação da invenção A presente invenção proporciona um dispositivo distribui dor accionado osmoticamente para fornecer um agente benéfico para um ambiente de utilização. 0 dispositivo compreende uma se- -6-

ringa com uma câmara com um êmbolo movei no seu interior, di-vindindo o êmbolo a câmara num compartimento que contém o agente benéfico e um compartimento de accionamento. 0 êmbolo é movei para uma posição na qual ocupa substancialmente todo o compartimento de accionamento. Q dispositivo inclui um motor osmóti-co fixado na seringa junto do compartimento de accionamento. 0 motor osmótico compreende uma parede modelada que envolve e está em contacto com um soluto osmótico. A parede modelada tem uma superfície exterior exposta a um fluido num ambiente exterior e uma passagem que proporciona um trajecto de escoamento entre o soluto osmótico e o compartimento de accionamento. A parede modelada é constituída por um material que é permeável ao fluido exterior e tem um grau de impermeabilidade suficiente para o soluto gerar um diferencial de pressão osmótica através da parede quando exposta ao fluido exterior. Pelo menos cerca de 30 % da parede que está em contacto com o soluto osmótico estão também expostos ao fluido exterior.' De preferência, pelo menos cerca de 50 % da parede que está em contacto com o soluto osmótico estão também expostos ao fluido exterior. Mais preferentemente, substancialmente toda a parede que está em contacto com o soluto osmótico está também exposta ao fluido exterior.

De preferência, o motor osmótico compreende uma parede modelada que envolve uma camada de um soluto eficiente osmotica-mente e uma camada de um materlállrígido que não se dissolve. A camada rígida que não se dissolve proporciona um suporte para a parede e mantêm ã forma da parede junto do compartimento de ac^

cionamento. A parede compreende de preferência uma membrana fina que ê permeável ao fluido exterior (por exemplo água) e substancialmente impermeável ao soluto. Proporciona-se uma passagem através, quer da parede, quer da camada rígida que não se dissolve, proporcionando desse modo um trajecto para o escoamento do fluido entre a camada do soluto osmótico e o compartimento de accionamento.

Em funcionamento, o fluido exterior é absorvido, através da parede, para o interior do motor osmótico formando uma solução do soluto osmótico. A solução é bombada através da passagem para o interior do compartimento de accionamento enquanto fluido fresco é absorvido através da parede. A solução bombada exerce pressão no êmbolo, forçando este último a mover-se no interior da seringa e a fornecer o agente benéfico do compartimento que contém o agente benéfico para o ambiente de utilização.

Breve descrição dos desenhos

As figuras dos desenhos anexos representam: A fig. 1, uma vista em corte transversal de uma seringa accionada osmoticamente utilizando um motor osmótico de duas camadas segundo a presente invenção; A fig. 2, uma vista em corte ampliada do motor osmótico da fig. 1; A fig. 3, uma vista em corte transversal de um motor osmótico de uma só camada, apropriado para ser usado com a serin- -8- ga ilustrada na fig. 1 ; A fig. 4, uma vista em corte transversal de outra forma de realização de um motor osmótico de duas camadas apropriado para ser usado segundo a presente invenção; A fig. 5, uma vista em corte transversal da extremidade posterior de uma seringa accionada osmoticamente que utiliza o motor osmótico com duas camadas ilustrado na fig. 4; A fig. 6, um gráfico que mostra o volume de um agente benéfico líquido distribuído durante um..período de cerca de 50 horas por uma seringa accionada osmoticamente utilizando o motor osmótico ilustrado na fig. 3; e A fig. 7, um gráfico que mostra o volume de um agente benéfico líquido fornecido durante um período de cerca de 160 h horas por uma seringa accionada osmoticamente utilizando o motor osmótico ilustrado na fig. 2.

Nos desenhos e na memória descritiva as peças iguais têm nas figuras respectivas sempre os mesmos numeros de referência.

Formas de realização da invenção A fig. 1 dos desenhos representa um exemplo defuma seringa accionada osmoticamente nova ezutil, para fornecer um agente benéfico líquido, e as fig. 2 a 4 representam três formas de . ; realização diferentes de um ".motor osmótico (10). A fig. 4 ilus^. tra outra forma de realização de um motor osmótico com duas camadas que pode ser usado com a seringa ilustrada na fig. 5, ten- -9- .% do uma caixa modelada de forma cilíndrica. 0 motor osmótico está designado nas figuras pelo número (10). 0 motor osmótico (10) compreende uma parede (12) semiper-meável ou microporosa (12) que encerra um comprimido (16) de um agente osmótico, representado em (17). Uma passagem (13) através da parede semipermeável (12) proporciona um trajecto para uma solução do soluto (17) para se escoar para fora do motor osmótico (10).

Com referência à fig. 1, a seringa (20) ê constituída por uma caixa (22), que forma uma câmara interior (21) com um êmbolo móvel (24) no seu interior. A câmara (21) está dividida pelo êmbolo (24) num compartimento (23) que contém um agente benéfico e um compartimento de accionamento (26). O êmbolo (24) é móvel para uma posição encostado ao motor (10), de modo que o êmbolo (24) ocupa substancialmente todo o compartimento de accionamento (26). Nesta posição, o compartimento de accionamento (26) tem um volume "não ocupado" substancialmente igual a zero e o compartimento (23) que contém o agente benéfico tem um volume máximo. A característica de volume nulo inicial do compartimento (26) tem várias vantagens. Em primeiro lugar, minimiza-se o atraso temporal para a seringa (20) iniciar a bombagem do agente benéfico do compartimento (23). Esta característica é importante nos casos em que se deseja ter a seringa (20) a iniciar o fornecimento do agente benéfico o mais cedo possível depois de a seringa (20) ser colocada no ambiente de utilização contendo o -10- fluido. As bombas accionadas osmoticamente da técnica anterior, por exemplo a que ê descrita na patente de invenção norte-americana N2 4 410 328, tinham tipicamente um período de atraso inicial da ordem de cerca de 10 a 15 horas, conforme as dimensões da bomba. Na seringa accionada osmoticamente segundo a presente invenção, o período de atraso foi reduzido em cerca de 70 %, proporcionando deste modo um período de atraso de apenas cerca de 3 a cerca de 5 horas, para seringas/bombas com as mesmas dimensões. Em segundo lugar, o compartimento (26) não contém substancialmente nenhum ar. Isso é desejável porque qualquer ar retido inicialmente no compartimento (26) provocará o aparecimento de uma certa flutuação da pressão no êmbolo (24) uma vez que o motor osmótico (10) comece a bombar solução. Estas flutuações da pressão provocam variações na velocidade de distribuição da seringa (20). Em terceiro lugar, o ar retido inicialmente no interior da câmara (26) cria um perigo potencial nas aplicações de fornecimento intravenoso do medicamento, visto que o ar retido pode escapar-se para o compartimento (23) que contêm o agente benéfico. Na presente invenção elimina-se este perigo potencial. A seringa (20) tem uma abertura de distribuição (25), que pode receber uma configuração que permita a recepção de uma agulha hipodérmica, um cateter intravenoso ou similar.jO êmbolo (24) ajusta-se com atrito suave contra a superfície interior da caixa (22) e forma uma vedação estanque aos líquidos entre o compartimento (23) e o compartimento (26). O êmbolo (24) pode ser feito de borracha, de "nylon", de politetrafluoretileno e -11 -

% similares. Analogamente, a caixa (22) pode ser'feita de materiais bem conhecidos, tais como metais ou plásticos gue sejam inertes relativamente aos líquidos com os quais contactam e não sejam irritantes para o corpo do animal. Os exemplos de materiais apropriados incluem-o aço inoxidável, o alumínio, as poliolefinas, tais como o polipropileno e o polietileno, os poliésteres, as poliamidas e os policarbonatos. Destes o polipropileno é o preferido. 0 motor osmôtico (10} é selado na parte terminal posterior (28) da seringa (20). A superfície interior da parte terminal (28) é biselada, como se mostra na fig. 1. Os motores osmô-ticos (10) ilustrados nas fig. 2 :e 3 têm formas correspondentes para se ajustarem estreitamente contra a superfície biselada da parte extrema (28) e forma com a mesma uma vedação estanque aos fluidos. É claro que éstá dentro do domínio da:presente invenção utilizar uma caixa de seringa com outras formas. Por exemplo,: a superfície interior da parte extrema (28) pode ter uma forma cilíndrica, sem a superfície em bisel. Como se mostra na fig. 5, a superfície interior da parte extrema (28) é roscada e está adaptada para receber uma tampa roscada;(27). A superfície interior da tampa (27)' temia forma cilíndrica para receber um motor os-mótico (10), como se mostra na fig. 4, com o diâmetro exterior do motor (10) muito próximo do diâmetro interior da tampa (27). 0 motor osmôtico (10) pode ser fixado no interior da tampa (17) utilizando um adesivo. Pode optativamente proporcionar-se um -12-

* anel torico (29) para assegurar uma vedaçao estanque aos fluidos entre a tampa (27) e a caixa (22) da seringa. A tampa (27) pode ser feita dos materiais usados para fazer a caixa (22) ou os materiais usados para fazer a membrana (12). De preferência, a tampa (27) é feita de poliestireno, de policloreto de vinilo, de poliacetal, de polimetacrilato de metilo, de acetato de celulose ou de acetato-butirato de celulose. 0 motor osmôtico (10) pode ser fixado na parte extrema (28) da seringa (20) [jpu na tampa (27)3 por meios convencionais. Por exemplo, o motor osmôtico (10) pode ser fixado na caixa (22) Qou na tampa (27)3 usando um adesivo que possa aderir ao material usado para construir a seringa (tipicamente um plástico) e ao material usado para formar a parede semipermeável (12) (tipicamente um polímero celulósico). Quando se utiliza uma caixa (22) [ou uma tampa (27)3 de plástico e uma parede celulósica (12), utilizam-se de preferência adesivos de base acrílica aceitáveis farmaceuticamente. É importante orientar o motor osmôtico (10) com a passagem (13) abrindo-se para o interior do compartimento (26). A parede (12) è de preferência constituída por uma membrana que tem permeabilidade para um fluido exterior tal como a água, enquanto simultaneamente tem um certo grau de impermeabilidade ao agente osmôtico (17), tipicamente um sal ou açúcar. A parede (12) pode ser formada por um material semipermeável que tem propriedades uniformes ao longo de todas as suas dimensões, isto é, é substancialmente não perfurado ou substancialmente ho- -13 mogéneo. Em alternativa, a parede (12) pode ser formada por um material microporoso, isto ê, um material que tem microporos ou microfuros. Alem disso, a parede (12) pode ser feita de um material que seja quer semipermeável, quer microporoso, permitindo que um fluido exterior passe através dos poros, ao mesmo tempo que se mantém substancialmente impermeável ao agente osmôtico (17). Quando a parede (12) for constituída por um material substancialmente não perfurado, as moléculas do fluido exterior dissolvem-se e idifúndem-se .-através' da parede :(1.2). :è para o interior do motor (10). Quando a parede (12) for constituída por um material microporoso as moléculas do fluido exterior migram e difu-dem-se no interior dos microporos e depois para o interior do . motor (10). Quando a parede (12) for constituída por um material que tenha ambas estas propriedades, o fluido exterior entra no motor (10) por uma operação concorrente de cada um destes mecanismos, isto ê, por osmose através da parede (12) e por difusão através dos poros da parede (12).

Como se mostra nas fig. 1 e 5, uma parte da parede (12), a parte designada por (12a), fica exposta ao ambiente exterior, enquanto uma segunda parte da parede (12), designada por (12b), é vedada no interior da caixa da seringa (22), não ficando assim exposta ao ambiente exterior. Como se mostra claramente nas fig. 1 e 5, as superfícies interiores da parte (12a) da parede estão em contacto com o comprimido (16) de agente osmotico (17). Nas formas de realização mais preferidas ilustradas nas fig. 1 e 5, substancialmente toda a parte (12a) da parede que fica exposta -1 4-

ao fluido exterior está também em contacto com o agente osmóti-ϊ co (17). Porem, está também no domínio da presente invenção utilizar um motor osmôtico no qual pelo menos 30 % da parte da parede que está em contacto com o soluto osmôtico ao longo da sua superfície interior está também exposta ao ambiente exterior ao longo da sua superfície exterior. Mais preferentemente, pelo menos cerca de 50 % da parte da parede que está em contacto com o soluto osmôtico ao longo da sua superfície interior esta também exposta ao ambiente exterior ao longo da sua superfície interior. Maximizando-se a área da superfície de parede exposta ao ambiente exterior, reduz-se a variabilidade da taxa de bom-bagem do motor osmôtico (1Q).

De preferência, como se mostra nas fig. 1, 2 e 4, o motor osmôtico (10) tem uma configuração bicamada, incluindo uma primeira camada de um agente osmôtico (17) e uma segunda camada (14) constituída por um material rígido não dissolvente. A camada (14) pode ser constituída por qualquer material rígido que não se dissolva, tal como plásticos rígidos, cerâmicas, vidros e/ou metais. De preferência, a camada (14) é constituída por um material inerte esterilizável. Mais preferentemente, a camada (14) é constituída por um material em pó, que se torna rígido depois de uma compressão. Os exemplos de materiais em pô que não se dissolvem e que se tornam rígidos por compressão incluem a cera de micropolietileno em pó e o difosfato de cálcio em pô. Genericamente, devido ao facto de o material que forma a camada (14) ser não dissolvente, ele não terá qualquer ou terá pouca activídade osmôtica. Nas formas de realização mais preferidas representadas nas fig. 1 e 5, a parte de parede (12b) tem uma superfície interior que está em contacto directo com a camada (14) e não em contacto directo com o agente (17). Por outro lado, substancialmente toda a parte da parede (12a) tem uma superfície interior que está em contacto com o agente osmótico (17). Assim, na maior parte das formas de realização preferidas ilustradas nas fig. 1 e 5, substancialmente todas as partes da parede (12) que têm um gradiente de concentração osmôtica através das mesmas, estão também expostas ao ambiente exterior.

Na forma de realização ilustrada na fig. 3, o motor os-môtico (10) tem uma configuração de camada unica. O agente os-môtico (17), optativamente misturado com aglutinantes e/ou tampões, ê comprimido para formar um comprimido (16). A operação de compressão pode ser efectuada numa máquina convencional de fabrico de comprimidos. O comprimido (16) é depois revestido com uma solução de um material que forma uma película semipermeável/ /microporosa apropriada, de acordó com os processos conhecidos para formar a parede (12) semipermeável/microporosa. Finalmente, abre-se a passagem (13) num dos lados do motor osmótico (10), utilizando uma broca, um feixe de raios laser ou outra técnica conhecida. 0 motor osmótico bicamada (10) ilustrado nas fig. 1, 2, 4 e 5 pode ser formado comprimindo concorrentemente uma camada de um agente osmótico (17) apropriado, optativamente misturado com aglutinantes e/ou tampões, e uma camada (14) de um material -16-

que nao se dissolve e que endurece por compressão. A operação de compressão pode ser conduzida numa máquina convencional de fabrico de comprimidos para formar um comprimido (16) com duas camadas, com as estruturas ilustradas nas fig. 2 e 4. 0 comprimido com duas camadas (16) é depois revestido com uma solução de um material que forma uma película semipermeável/microporosa apropriada, de acordo com processos conhecidos para formar a parede semipermeável/microporosa (12). Finalmente, a passagem (13) ê perfurada com uma broca para um lado do motor osmótico (10), podendo usar-se igualmente um feixe de raios laser ou , l outra técnica conhecida. Quando se abre o furo num comprimido (16) com duas camadas, a passagem (13) é aberta do lado do comprimido (16) que tem a camada rígida que não se dissolve (14). É importante abrir a passagem (13) completamente através da camada (14) para proporcionar um traj;ectó aberto para o escoamen-; to do fluido que permita que a solução do agente osmótico (17) seja bombada através da passagem (13) para o compartimento de accionamento (26) da seringa (20).

Como a camada (14) é constituída por um material rígido que não se dissolve, a súa integridade estrutural não êvafecta-da pela bombagem do fluido através do motor osmótico (10). Ã medida que o agente (17) no interior dó motor osmótico (10) se dissolve, a camada (14) proporciona um suporte estrutural rígido para a parte-(12b) da parede que está fixada na seringa (20). Assim, mesmo enquanto o agente activo (17) se dissolve e é bom-bado para fora do motor (10), a camada (14) mantém a sua forma 3

-17- original e portanto a parte (12b) da parede mantém-se selada à seringa (20).

Os materiais típicos para formar a parede (12) incluem as membranas semipermeáveis e/ou microporosas sintéticas ou naturais conhecidas na técnica como membranas de osmose e membranas de osmose inversa. De preferência,..a parede (12) é constituída por um éster da celulose. Os .exemplos de materiais da membrana apropriados incluem os materiais existentes no mercado seguintes: acetato de celulose não plastificado, acetato de celulose plastificado, acetato de celulose reforçado, nitrato de celulose com 11% de azoto, diacetato de celulose, triacetato de celulose, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de be-ta-glucano, triacetato de beta-glucano, acetato de celulose, acetato de acetaldeído-dimetilo, acetato de celulose carbamato de etilo, acetato-ftalatoVde celulose, acetato de celulose carbamato de metilo, acetato-succinato - de celulose, acetato-dime^ taminoacetato de celulose, acetato de celulose carbonato de eti-io, acetato-clofòatíetato de cèlulose,i acetato de celulose oxaláto de etilo, acetato de celulose sulfonato de metilo, acetato de celulose sulfonato de butilo, acetato-propionato de celulose, acetato de celulose sulfonado de p-tolueno, triacetato de goma de alfarroba, acetato de celulose com hidroxietil-celulose ace-tilada, vinilacetato de etileno hidroxilado, acetato-butirato de celulose com uma viscosidade compreendida entre cerca de 10 segundos e cerca de 50 segundos, acetato-butirato de celulose contendo cerca de 17 % de butirilo combinado e cerca de 29,5 % de -18-

acetilo, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, membranas com permeabilidade selectiva pòliméricas, aromáticas contendo azoto que apresentam uma permeabilidade à água e não dando substancialmente passagem ao soluto, membranas de osmose feitas de epôxidos poliméricos, membranas de osmose feitas de copolímeros e um óxido de alquileno e éter alquilgli-cidílico, poliuretanos semipermeáveis, 'ácido poliglicólico ou poliláctico e seus derivados semipermeáveis, membranas de película fina como são descritas por Loeb e Sourirajan na patente de invenção norte-americana NS 3 133 132, membranas de polièlectró-litos associados ionicamente, polímeros formados por coprecipi-tação de um policatião e um polianião, como se descreve nas patentes de invenção norte-americanas N2 3 276 586, 3 541 005, -1* 3 541 066, 3 546 142 e 3 173 876, derivados de poliestireno tais como poli(estirenosulfonato de sódio) e poli(vinilbenzil-trime-til-cloreto de amónio), e similares. A parede (12) pode também ser formada a partir de uma membrana microporosa tal como polis-sulfona, policloreto de vinilo, poliestireno, "nylon", policarbonato, polimetacrilado de metilo e outros materiais que .-utilizam agentes solúveis de formaçao de poros. Genericamente, são -utilizáveis e estão no domínio da presente invenção membranas „ _5 _9 com uma permeabilidade para o fluido osmotico de 10 a 10 cin /atm/h contra uma solução saturada do soluto à temperatura de utilização, ao mesmo tempo que possuem um grau suficiente de impermeabilidade para o soluto para gerar um diferencial de pressão osmótica através da membrana. -19- A parede semipermeável (12) pode também conter um polímero ou agente de formação da parede farmaceuticamente aceitável, que actua como promotor da permeabilidade para ajudar a passagem do fluido para o motor osmótico (10). Os polímeros e agentes representativos para a presente finalidade incluem polímeros solúveis e/ou incháveis na água, tais como hidroxipropil-celulõse, hidroxipropil-metilcelulose, hidroxietil^celulose, etil-metil-celulose, metilcelulose, acrílicos incluindo p ácido poliacrí-lico, o polimetacrilato de etilo, o polimetacrilato de metilo, pirrolidonas incluindo pirrolidona polivinílica, polímeros alquilados de vinilpirrolidona, copolímeros de poli(vinilpirroli-dona/acetato de vinilo), copolímeros de vinilpirrolidona/dime-tilamino-metacrilato de etilo, polímeros de ácido maleico tais como éster monobutílico de poli(metil-viniléter/ácido maleico), éster monoetílico de poli(metilvinil-éter/ácido maleico), copo-límero de poli(metilvihilêter/anidrido maleico), álcool polivi-nilico hidrolisado a 75 a 85 %, agentes solúveis na água, tais como polietileno-glicol, oxido de polietileno, goma de guar, goma arábica, dextrano, ácido cítrico, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sucrose, frutose, glicerina, triacetina e similares. vários solutos eficazes osmoticamente que podem ser usados como agente osmótico (17) incluem solutos e polímeros hidrófilos. Os polímeros hidrófilos apropriados incluem os descritos na patente de invenção norte-americana N2 4 327 725. Os solutos apropriados incluem cloreto de magnésio, xiloreto de sódio, clore- -20-

to de lítio, cloreto de potássio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sodio, sulfato de lítio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, fosfato ácido de potássio, lactato de cálcio, succinato de magnésio, ácido tar-tárico, carbo-hidratos solúveis tais como rafinose, glicose, lactose as suas misturas e similares. Destes são preferidos o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, a glicose e a lactose. O soluto sólido pode estar em qualquer forma física apropriada, tais como partículas, cristais, grânulos, comprimidos, tiras, películas, granulados e similares. Porém, de um ponto de vista da fabricação, o agente osmótico (17) ê primeiramente comprimido para formar um comprimido sólido, quer como um comprimido homogéneo com uma só camada quer com uma segunda camada (14) constituída por um material rígido que não se dissolve, antes do revestimento com o material da membrana semipermeável. 0 caudal de entrada do líquido (por exemplo água) por unidade de área da membrana semipermeável dependerá da composição e da espessura da membrana e do valor do desequilíbrio osmótico [isto pressupõe uma contrapressão insignificante da parte do êmbolo (24)J. Em seringas que são úsadas para administrar um medicamento por via intravenosa, a pressão osmótica da solução do soluto tem de ser superior à pressão sanguínea do animal (cerca de 10 KPa nos seres humanos). O cloreto de sódio é um soluto osmótico especialmente eficiente pelo facto de a pressão osmótica de cloreto de sódio ser suficientemente elevada para ; remover a dependência do caudal de bombagem em relação à pressão f / t \ -21- osmótica do ambiente envolvente. Mantendo o desequilíbrio osmô-tico substancialmente constante, o fluxo de entrada de líquido para o motor osmôtico (10) será constante e desse modo o mesmo sucede para: 1) ó caudal de fornecimento da solução do motor osmôtico (10) para o compartimento (26), e '2) o caudal de fornecimento do agente benéfico a partir do compartimento (23).

Um tal funcionamento designa-se por "estado estacionário" ou funcionamento "tônico" e é caracterizado por uma taxa constante controlada de fornecimento a um nível básico predeterminado.

Em funcionamento, pode encher-se a seringa (20) com um agente benéfico apropriado deslocando o êmbolo (24) com um impulsor (não representado), enchendo desse modo o compartimento (23) com uma dose apropriada do agente benéfico. Os agentes que podem ser distribuídos pela seringa (20) incluem uma ampla gama de medicamentos, antibacterianos, antifungicos, promotores do crescimento de plantas, agentes de tensioactivos, reagentes químicos e similares. Está dentro do domínio da presente invenção a utilização da seringa (20), que se encheu previamente com uma dose de um agente util líquido ou que foi cheia pelo paciente utilizando um impulsor que pode ser ligado facilmente ao êmbolo (24), para efectuar o doseamento e que se desliga facilmente do êmbolo (24), úma vez introduzida a dose desejada.

Depois, sela-se um motor osmôtico (10) apropriado no interior da parte extrema (28) da seringa (20). Os entendidos na matéria compreenderão que o motor osmôtico (10) pode ser escolhido para distribuir um agente benéfico com uma taxa de bom- -22- bagem predeterminada. A taxa de bombagem do motor osmótico pode ser variada, como ê conhecido na técnica, variando: 1) a composição do agente osmótico (17), 2) a composição da parede (12) e 3) a área da superfície da parte (12a) da parede exposta ao ambiente aquoso exterior. A seringa (20) assim montada pode depois ser colocada . num ambiente aquoso no qual a parte (12a) da parede fique exposta à água. A água proveniente do ambiente aquoso é absorvida através da parte (12a) da parede para o interior do motor osmô-tico (10) onde forma uma solução do agente osmotico (17). A absorção de líquido a partir ou de um reservatório de fluido ou de um ambiente exterior, tal como o corpo de um animal, através da parte (12a) da parede para o interior do motor (10) é provocada por um desequilíbrio osmótico entre o líquido e a composição do agente osmótico (17). À medida que se absorve 'líquido ’ fresco através da parte (12a) da parede, a solução de agente osmótico (17) é "bombada" através da passagem (13) e para o interior do compartimento (26). A bombagem da solução do motor osmótico (10) força o êmbolo (24) a deslocar-se no sentido da abertura de distribuição (25), forçando desse modo o agente benéfico a sair pela abertura (25).

Em alternativa, se a seringa (20) deve ser usada num ambiente não aquoso, por exemplo como uma bomba portátil não im-plantável usada fora do corpo, pode fixar-se um reservatório de fluido (não representado nas figuras) na parte extrema (28) da seringa (20) por meios de fixação convencionais (por exemplo -23-

sistemas de roscas) para fornecer ò fluido necessário que é preciso para fazer funcionar o motor osmótico (10). Quando o recipiente de reservatório for fixado na parte extrema (28), a parte (12a) da parede semipermeável do motor osmótico (10) fica exposta ao fluido. 0 recipiente de reservatório do fluido pode também conter um material de absorção, tal como um hidrogel ou uma esponja, que mantenha a parte (12a) da parede continuamente molhada pelo fluido do reservatório, independentemente do movimento ou orientação física do conjunto seringa/reservatório. 0 conjunto assim montado da seringa (20)/reservatório pode ser ~ fixado, por exemplo usando correias ou fitas, no paciente com uma agulha ou um cateter (não representados) penetrando na camada cutânea. Em alternativa, a agulha pode ser inserida numa veia e a seringa utilizada como dispositivo de infusão intravenosa.

Em alternativa, o fluido no compartimento (23) pode ser inerte e a seringa (20) pode ser usada simplesmente como bomba de deslocamento. Nesta forma de realização, a seringa (20) pode ser interligada, de maneira apropriada por meios bem conhecidos, a um reservatório de um agente benéfico fluido para ser descarregado, de modo que o fluido inerte desloca o agente benéfico do reservatório num regime predeterminado para o local de admi-nistráção desejado. Tais alternativas são particularmente atraentes nos casos em que o agente benéfico é incompatível com a caixa (22). A seringa accionada osmoticamente segundo a presente invenção pode ser usada para distribuir doses com um volume de 3 -24- .% fluido desde cerca de 0,2 a cerca de 20 cm durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 15 dias. De preferência, a seringa (20) tem dimensões apropriadas para implantar no corpo humano ou no corpo de um animal. As seringas implantáveis têm um comparti- 3 mento (23) que pode tipicamente conter de cerca de 0^2 a 10 cm de um agente benéfico líquido. Os motores osméticos utilizáveis na seringa accionada osmoticamente aqui apresentàdos proporcionam tipicamente uma velocidade de distribuição de cerca de 0,1 3 a cerca de 40 cm /dia. A seringa (20) accionada osmoticamente aqui descrita ê particularmente utilizável para a administração a longo prazo de polipeptidos tais como a insulina e a buserelina, analgésicos tais como o sulfato de morfina, o cloridrato de hidromorfona, o cloridrato de oximorfona, o cloridrato de metadona, antipsicó-ticos tais como o mesilato de di-hidroergotamina e o cloridrato de prometazina, anti-asmáticos, tais :como aminofilina e o sulfato de terbutalina, agentes antitrombòticos tais como a hepa-rina Na, a uroquinase e a estreptoquinase; hormonas tais como a coiticotropina, agentes anti-náuseas tais como o cloridrato de metoclopramida; medicamentos contra o cancro tais como o sulfato de bleomicina, a adriamicina, 5-fluorouracilo e 5-fluoroura-cil-desoxirribose; antibióticos tais como polimixina B e anfo-tericina B; agentes de quelação iónicos tais como mesilato de desferoxamina, antagonistas de narcóticos tais como cloridrato de naloxona; e cloridrato de ritódrina. A seringa (20) pode ser fabricada como dispositivo des- -25- cartável para fornecer uma dose única de um agente benéfico. Em alternativa, a seringa (20)’ pode ser feita como dispositivo reutilizável. Isto é, o compartimento (23) pode ser cheio de novo, o motor osmôtico (10) pode ser substituído por outro motor com o mesmo caudal de bombagem ou um caudal diferente e, no caso de uma bomba não implantável, pode reencher-se o recipiente de deposito de fluido para garantir um fornecimento contínuo do fluido exterior.

Descrita assim genericamente a presente invenção, ós > exemplos seguintes ilustram ainda melhor formas de realização preferidas da presente invenção.

Exemplo 1

Modificou-se uma seringa normalizada de 1 ml de polipro-pileno com um impulsor de borracha silicônica, biselando a superfície interior da extremidade posterior da caixa da seringa para se obter a configuração representada na fig. 1. Construiram--se dois motores osmóticos idênticos. Cada um dos motores foi formado comprimindo 350 mg de NaCl em pô numa máquina normal de fabricação de comprimidos. O comprimido do sal comprimido tinha a forma do comprimido (16) ilustrado na fig. 3 com um diâmetro (máximo) de cerca de 9 mm e uma altura de cerca de 4 mm. Depois o comprimido foi revestido por pulverização com uma solução de acetato de sódio em cloreto de metileno e metanol como dissolvente. Colocou-se depois o comprimido revestido num forno, mantido a 50°C durante um período de 24 horas, para evaporar o dissolvente residual. 0 revestimento resultante de membrana tinha uma espessura de cerca de 0,18 mm (0,007"). Perfurou-se uma passagem de distribuição do líquido de 0,64 mm (0,025") através da parede de membrana. Fixou-se o motor osmôtico na extremidade posterior biselada da seringa usando um adesivo de base acrílica.

Encheu-se o compartimento que contêm o agente com água. Com o compartimento do agente cheio, o impulsor encostava-se ao motor osmôtico e o compartimento de accionamento tinha um volume substancialmente nulo. Fixou-se um cateter na abertura de distribuição da seringa, conduzindo a extremidade livre do cateter a um cilindro graduado vazio. Mergulhou-se depois toda a seringa na água e observou-se a bombagem da água da seringa para o cilindro graduado durante um período de cerca de 2 dias. O perfil da distribuição de fluido volumétrica da seringa com cada um dos dois motores osmôticos foi observado durante um período de 2 dias. Registaram-se os dados no diagrama da fig. 6. A seringa começou a bombar água cerca de 3 horas depois de ser submersa. Devido a que o motor osmôtico não tinha qualquer camada de suporte rígida não dissolvente (isto é, tinha a configuração ilustrada na fig. 3), as partes da área da superfície da membrana que estavam expostas â água exterior tenderam a dilatar-se ligeiramente durante a operação, dando origem a um ligeiro aumento no caudal de distribuição após cerca de 30 horas. / *<Λν. -27- %

Exemplo 2

Ensaiou-se a seringa usada no Exemplo 1 com dois motores osmóticos semelhantes com a configuração bicamada como a representada na fig. 2. Cada um dos motores osmóticos era formado por uma camada contendo 175 mg de cera de micropolietileno em pô (cera Fischer-Tropsch, com dimensões das partículas na gama de 1 a 3 micrómetros) e uma camada contendo 175 mg de NaCl, comprimidas simultaneamente. Depois da compressão, a camada de cera de micropolietileno endureceu. Após compressão revestiu-se o comprimido bicamada com uma solução de acetato de celulose e secou--se, de acordo com os procedimentos atrás descritos no Exemplo 1. A parede da membrana tinha uma espessura de cerca de 0,18 mm (0,007"). Perfurou-se uma passagem de distribuição do fluido de 0,64 mm (0,025") através da parede da membrana e da camada de cera de polietileno. Fixou-se depois o motor osmótico na extremidade posterior diselada da seringa utilizando um adesivo de base acrílica.

Ensaiou-se depois o perfil de distribuição do fluido da seringa de acordo com os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 1.0 perfil de distribuição volumétricos do líquido da seringa com cada um dos motores osmóticos foi seguido durante um período de cerca de sete dias. Os dados foram registados no diagrama da fig. 7. A seringa começou a bombar agua cerca de 10 horas depois de ser submersa. O período de atraso (10 horas) para este motor foi maior do que o período de atraso (3 horas) do motor -28- .¾ ensaiado no Exemplo 1. 0 maior atraso foi devido em parte ao menor caudal deste motor. Como o motor tinha uma camada de suporte interna rígida nãó dissolvente, a área da superfície da membrana que esteve exposta à água exterior foi mantida substancialmente constante (isto é, não houve dilatação da membrana) resultando daí um caudal de bombagem mais uniforme, como se mostra na fig. 7.

Embora tenham sido escolhidas formas de realização preferidas da presente invenção para ilustração nos desenhos e na descrição pormenorizada, as formas de realização ilustradas não devem ser consideradas como limitadoras e os entendidos na matéria compreenderão qué podem ser introduzidas várias modificações, alterações e adições nas formas de realização ilustradas sem nos afastarmos do espírito e do domínio da presente invenção, tal como se definem nas reivindicações anexas.

Claims (18)

1. .% R Ε I V INDICAÇÕES 1.- Dispositivo distribuidor accionado osmoticamen-te para fornecer um agente benéfico a um ambiente de utilização, que compreende: a) uma seringa que possui uma câmara com um êmbolo móvel no seu interior, dividindo o êmbolo a câmara num compartimento que contém o agente benéfico e um compartimento de acciona mento, sendo o êmbolo móvel para uma posição na qual ocupa substancialmente todo o compartimento de accionamento; b) um motor osmõtico fixado na seringa junto do com partimento de accionamento, compreendendo o motor uma parede mode lada que envolve e contacta com um soluto osmótico, tendo a pare- de uma superfície exterior exposta a um fluido num ambiente exterior, e uma passagem que proporciona um trajecto de escoamento de fluido entre o soluto osmõtico e o compartimento de accionamento, sendo a parede constituída por um material que é permeável ao fluido exterior e tendo um grau suficiente de impermeabilidade pa ra o soluto para gerar um diferencial de pressão osmótica através da parede quando exposta ao fluido exterior, estando pelo menos cerca de 30% da parede em contacto com o soluto osmõtico também expostos ao ambiente exterior; caracterizado por, em funcionamento, o fluido exterior ser absorvido através da parede oara o interior do motor osmõtico para for mar uma solução do soluto osmõtico, sendo a solução bombada através da passagem para o compartimento de accionamento quando fluido fresco é absorvido através da parede, exercendo desse modo pressão no. êmbolo e forçando o mesmo a deslocar-se no interior da câmara da seringa e a fornecer o.agente benéfico do compartimento que o contém para o ambiente de utilização.
2. 2.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o motor osmõtico compreender uma parede modelada que envolve uma camada de um soluto eficaz osmoticamente, envolvendo a parede modelada também uma camada de um material rígido não dissolvente, proporcionando o material rígido um suporte rígi do para a parede modelada para fixar rigidamente o motor osmõtico

   f .% na seringa.
3. 3. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, ca racterizado por a passagem se estender quer através da parede, quer através da camada rígida não dissolvente para proporcionar um trajecto de escoamento de fluido entre o soluto osmótico.e o compartimento de accionamento.
4. 4. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, ca racterizado por a camada rígida não dissolvente ser constituída por um material escolhido no grupo formado por plásticos rígidos, metais, cerâmicas e vidros.
5. 5. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, ca racterizado por a camada rígida não dissolvente ser constituída por cera de micropolietileno.
6. 6. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por a seringa ser feita de plástico.
7. 7. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, ca racterizado por o plástico compreender polipropileno.
8. 8. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o material da parede semipermeável compreender um éster de celulose.
9. 9. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o éster de celulose ser escolhido no grupo formado por acetato de celulose e acetato butirato de celulose.
10. 10. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o fluido exterior ser constituído por água.
11. 11. - Dispositivo de acordo coma reivindicação.!, tíaracta rizado. por o. soluto activo osmoticamente ser escolhido do grupo formado por cloreto de sódio, cloreto de potássio, glucose, lactose e polímeros hidrófilos.
12. 12. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o motor osmótico ser colado na seringa.
13. 13. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o motor osmótico ser colado na seringa utilizando um adesivo de base acrílica.
14. 14. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por pelo menos 50% da parede que está em contacto com o soluto osmótico estarem também expostos ao ambiente exterior.
15. 15.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por substancialmente toda a parede que está em con tacto com o soluto osmótico estar também exposto ao ambiente exterior.
16. 16. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o comparimento que contém o agente benéfico con ter um agente benéfico líquido.
17. 17. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o compartimento que contém o agente benéfico ter um volume máximo quando o volume do compartimento de acciona-mento for substancialmente igual a zero.
18. 18. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ambiente de utiluzação ser no interior do corpo de um animal. Lisboa, 1 de Julho de 1991 ♦ Agente Oficial da Propriedade Industrie·