PT92556A

PT92556A - Processo para a preparacao de composicoes dentais anti-placa com mancha reduzida possuindo mono-peroxiftalato e bis-guanida

Info

Publication number: PT92556A
Application number: PT92556A
Authority: PT
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1990-06-29
Also published as: EP0373429A3; EP0373429A2; PH26011A; DK631989D0; US4886658A; AU4673389A; KR900009044A; JPH02258715A; DK631989A; FI895923A0

Description

1 J

61.719Case 3887 HRW-LA Γ· 1

mUA 98S

Descrição do objecto do invento de 5 10 THE PROCTER & GAMBLE C0., norte--americana, industrial, com sede em One Procter & Gamble plaza, Cincinnati, Ohio 45202, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para: "PR0CES-S0 PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DENTAIS ΑΝΤΙ-PLACA COM MANCHA REDUZIDA POSSUINDO M0N0-PER0 XIFTALATO E BIS-GUANIDA" 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 A presente invenção refere-se a métodos para reduzir a formação de placa dentária, cáries ou doenças gengivais ou periodontais especialmente métodos para aumentar a eficácia e reduzir a tendência, para provocar manchas, dos compostos de bis-guanida anti-placa. É desde há muito conhecido que certos com-25 postos de bis-guanida podem ser utilizados em composições germicidas orais: fascículo da Patente Britânica No. 1 365 030 de Merk & Co., Inc., publicada em 29 de Agosto de 1974. Como tal, estes compostos provocam alguma inibição na formação de placa dentária. Porém, esses compostos não ini-30 bem completamente a formação de placa dentária; há oportunidade considerável para melhorar essa eficácia dos compostos. É também conhecido que certos compostos de bis-guanida quando utilizados como agentes anti-placa 35

61.719 Case 3887 HRW-LA 13 0EZ.1981·- Λί

provocam manchas significativas nos dentes. Tem sido propostos vários procedimentos para reduzir essas manchas nos dentes. Patentes Americanas N?s 3 925 5^-3 de Donohue publicada em 9 de Dezembro de 1975» 3 93^· 002 de Haefele publicada em 20 de Janeiro de 1976; 3 937 805 de Harrison publicada em 10 de Fevereiro de 1976; 3 937 807 de Haefele publicada em 10 de Fevereiro de 1976; 3 957 967 de LOrange publicada em 18 de Maio de 1976; b 051 23b de Gieske & Juneja publicada em 27 de Setembro de 1977; b 080 bb± de Gaffar de

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

Vries & Carro1 publicada em 21 de Março de 1978; b 118 bjb de Gaffar & Niles publicada em 3 de Outubro de 1978; b 183 916 de Rhodon publicada em 15 de Janeiro de 1980 (e a correspondente Re 31397 publicada de novo em 27 de Setembro de 1983); b 256 731 de Curtis & Bhargava publicada em 17 de Março de 1981; e b 273 759 de Gaffar & Gaffar publicada em l6 de Junho de 1981.

Embora os métodos anteriores possam reduzir as manchas nos dentes provocadas pelos compostos de bis--guanida, desejam-se métodos que possam reduzir ainda mais umas manchas.

Os compostos de peroxi, incluindo compostos monoperoxiftálicos têm sido utilizados para evitar ou remover manchas dos dentes ou dentaduras; patentes Americanas N9S 3 988 b33 de Benedict publicada em 26 de Outubro de 1976; b 273 759 de Gaffar & Gaffar publicada em l6 de Junho de 1981; b b90 269 de Gallopo publicada em 25 de Dezembro de 1984; e pedido de patente Europeia No. 0 133 35^ de Interox Chemical Ltd. publicada em 20 de Fevereiro de 1985. Têm também sido descritos compostos do ácido monope-roxiftálico em composições anti-gengivites Patentes Americanas N9s 4 670 252 de Sampath Kumar publicada em 2 de Junho de 1987; e b 716 035 de Sampath Kumar publicada em 29 de Dezembro de 1987. » 2 - 13

V 1 13 V 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 / J, /

NH HN R1 II II 61.719

Case 3887 HRW-LA È um objectivo da presente invenção proporcionar um método para reduzir ou inibir a formação de placa nas superfícies dentais através de tratamento dessas superfícies dentais, em parte, com um composto bis-guanida. É ainda objectivo da presente invenção proporcionar uma redução maior de formação de placa comparada com a normalmente atingida por tratamento com esse com posto bis-guanida. É ainda objectivo da presente invenção a-tingir esse aumento de redução de placa com diminuição qub_s tancial de manchas nos dentes maior do que a que normalmente ocorre durante o tratamento com esse composto bis-guanida. A presente invenção refere-se a métodos para tratar ou evitar a formação de placa dentária, cáries ou doenças gengivais ou periodontais na cavidade oral em seres humanos ou animais inferiores em redução das manchas nos dentes ou dentaduras caracterizados por compreender a aplicação tópica às superfícies orais dos dentes ou dentaduras de seres humanos ou animais inferiores de: (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto monoperoxiftalato, e (b) uma quantidade segura e eficaz de um composto bis-guanida anti-placa. A presente invenção envolve a utilização de compostos bis-guanida anti-placa. Como se utiliza aqui compostos bis-guanida anti-placa são compostos-bis-guanida que possuem actividade anti-placa e que possuem a estrutura

R NH NH

II A-(x) -N-C-NH-C-NH-(CH„) -NH-C-NH-C-N-(X') '-A' K ' z ν 2'n v ’ ” 35 - 3 - 1 5 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

61.719 Case 3887 HRW-LA

em que A e A' representam cada um (l) um radical fenilo que é substituído opcionalmente por um grupo alquilo ou al-coxi contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, e um grupo nitro ou um átomo de halogéneo; (2) um grupo alquilo contendo entre 1 e 12 átomos de carbono; ou (3) grupos alieicli-cos contendo entre 4 e 12 átomos de carbono; em que X e X* representam cada um um radical alquileno contendo entre 1 e 3 átomos de carbono; em que Z e Z* podem ser cada um 0 ou 1; em que R e R' representam cada um hidrogénio, um radical alquilo contendo entre 1 e 12 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo entre 7 e 12 átomos de carbono; em que n é um inteiro compreendido entre 2 e 12 inclusive; e em que a cadeia de polimetileno (CH2)n pode ser opcional^ mente interropida por átomos de oxigénio ou enxofre, núcleos aromáticos, etc. Preferem-se especialmente os sais dos compostos anteriores. Os sais solúveis em água incluem o acetato, o cloridrato e especialmente o sal de gluconato dos compostos anteriores. Esses compostos têm sido descritos nas seguintes patentes Americanas que são aqui incorporadas por referência: 2 684 924 de Rose & Swain publicada em 27 de Julho de 1954; 2 990 425 de Sénior publicada em 27 de Junho de 1961; 2 830 006 de Birtwell& Rose publicada em 8 de Abril de 1958; 2 863 919 de Birtwell & Rose publicada em 9 de Dezembro de 1958; 3 468 898 de Cutter & Schalit publicada em 23 de Setembro de 1969; e 4 059 687 de Bauman publicada em 22 de Novembro de 1977.

Exemplos de compostos bis-guanida úteis na presente invenção incluem os seguintes: dicloridrato de l,6-bis-(2-etil-hexil-biguanido-hexano); tetracloridrato de l,6-d.i*.(N^,N.£-fenildiguanido-N,. ,N’ -hexano; dicloridrato de 1,6-di-(n^,N'^-fenil-N^,N1^-metildiguanido -N,. ,N * _)-hexano; 5’ 5 - 4 - 30 1 B 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. 89/07 20 25

61.719 Case 3887 HRW-LA íi dicloridrato de ljó-di^N^jN^-O-clorofenil-diguanido-Nj. ,N£.) -hexano; dicloridrato de l,6-di-(N^fN'^-2,6-di-clorofenil-diguanido--N,. ,N · ^)fcexano; dicloridrato de 1,6-di(N^ ,N ^-(p-metoxif enil) -diguani-do-N^,NT^)-hexano; dicloridrato de l,6-di(N^,N,^-c<-metil-J^-fenil-diguanido--N^ ,N · ¢.) -hexano; dicloridrato de l^-di-ÍN^N^-p-nitrofenil-diguanido- -N _,N'_)-hexano; 5’ 5 ’ dicloridrato de wÍW,-di(N^,N,^-fenil-diguanido-N^-N'^)--di-n-propiléter; tetracloridrato de wíw'-di(N^,N1^-p-clorofenil-diguanido--N^,N',.)-di-n-propiléter; tetracloridrato de l,6-di-(N^,N,^-2,4-diclorofenil-digua- nido-N_ tN »_)hexano ; 5» 5 dicloridrato de 1,6-di(N^ ,N'^-p-metilfenil-diguanido-N^, Ν' -hexano; tetracloridrato de l,6-di(N^,N,1-2,4,5-triclorofenil-digua nido-N-.N'_)hexano; 5 5 dicloridrato de l,6-di(N^,N’^-c<-(p-clorofenil)-etil--diguanido-N^,N·,.)-hexano; dicloridrato de w:w'-di(N^,N1^-p-clorofenil-diguanido- -N_,N' _,)m-xileno; D 5 dicloridrato de l,12-di-(N^-N*'1-p-clorofenil-diguanido- -N_,N1_)-dodecano; 5 5 tetracloridrato de l,10-di(N^,N,^-fenil-diguanido-N^,N’^)--decano; tetracloridrato de l,12-di(N^,N'^-fenil-guanido-N^,N'^)--dodecano; - 5 - 30 61.719

Case 3887 HRW-LA

1 5 10 15 dicloridrato de 1,6-di-(N^fN·^-o-clorofenil-diguanido-

Mod. 71 -10000 ex. · 89/07 20 -N^,N'-hexano; tetracloridrato de ljô-di-ÍN^N^-p-clorofenil-diguanido-N5,N'5)~hexano> etileno bis (l-tolilbiguanida); etileno bis (l-tolil biguanida); etileno bis (3,5-dimetilfenil biguanida); etileno bis (p-terc-amilfenil biguanida); etileno bis (nonilfenil biguanida); etileno bis (fenil biguanida); etileno bis (N-butilfenil biguanida); etileno bis (2,5-dietoxifenil biguanida); etileno bis (2,4-dimetilfenil biguanida); etileno bis (o-difenil biguanida); etileno bis (amil naftil biguanida misturada); N-hutil etileno bis (fenil biguanida); trimetileno bis (o-tolil biguanida); N-butil trimetileno bis (fenil biguanida); tetrametileno bis (l-tolil biguanida); 25 30 os compostos descritos na Patente americana No. 2 863 919 de Birtwell et al. (9 de Dezembro de 1958); os compostos específicos descritos na Patente Americana No. 5 468 898 de Cuther et al., (23 de Setembro de 1969); os compostos específicos descritos na patente Americana 4 059 687 de Bau-man (22 de Novembro de 1977); e os sais correspondentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de todos os compostos anteriores tais como acetatos, gluconatos, clo-ridratos, bromidratos, citratos, bissulfetos, fluoridra tos, polimaleatos, N-coconutalquil-sarcosinatos, fosfe-tos, hipofosfetos, perfluorooctanoatos, silicatos, sorba- - 6 - 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25

61.719 Case 3887 HRW-LA W' - TI t; tos, salicilatos, maleatos, tartratos, fumaratos, eti-leno-diamino-tetracetatos, iminodiacetatos, cinamatos, tiocianatos, arginatos, piromelitatos, tetracarboxibuti-ratos, benzoatos, glutaratos, monofluorofosfatos e per-fluoropropionatos.

Compostos bis guanida preferidos incluem ljó-diÍN^jN^-p-clorofenildiguanido-N^jN 1 ^)hexano (cloro-fenildiguanido-N,. ,N1 ,„)hexano(cloro-hexidina), l,6-bis(2- -etil-hexil-diguanido-hexano) (alexidina) e sais correspondentes. 0 composto bis-guanida preferido I o cloro-hexidi-na e os sais correspondentes. Preferem-se os sais solúveis em água de cloro-hexidina, alexidina e outros compostos bis-guanida incluindo os sais digluconato e diacetato, especialmente os sais digluconato. Outros sais preferidos de cloro-hexidina, alexidina e outros compostos bis-guanida incluem o dipropanato, o diformato, o dilactato, o diclo-ridrato, o difluoridrato, o dibromidrato, o sulfato, o sulfato, o succinato, o pivalato, o citrato, o tartrato, o maleato, o malato, dissorcosinato, raonofluoro-fosfato e o hexafluoro-fosfato. A presente invenção refere-se a compostos monoperoxiftalato. Como se utiliza aqui os compostos de mo-noperoxiftalato possuem a estrutura

0II

0 35 ou os sais ou ésteres correspondentes em que R" pode ser - 7 - 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25

61.719 Case 3887 HRW-LA f í /w" i£Hii9es 5 iU .. 'Π." ura ou mais substituintes compatíveis com a função peroxiácd. do do anel aromático.

Por "substituintes compatíveis com a função peroxiácido do anel aromático" como se utiliza aqui entende-se os substituintes do anel que não reagem com os pe-roxiáciso reduzindo, por consequência a estabilidade e a e-ficácia dos compostos para tratar doenças da cavidade oral. Exemplos não limitativos de grupos R" incluem hidrogénio, alquilo saturado substituído ou nao possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo), arilo subsi tituído ou não (por exemplo fenilo, naftilo) , benzilo subs^ tituído ou não, cloro, fluoro, nitro, sulfonato, tri-fluorometilo, trialquilamónio (por exemplo, trimetilaménio trietilamónio), ciano, carboxi, carboxilato (por exemplo -COOCH^), percarboxilo (por exemplo, -CO^H) e alcoxi (por exemplo metoxi, etoxi). Os grupos R" preferidos são hidrogénio, alquilo saturado possuindo entre 1 e 2§ átomos de carbono, arilo, benzilo, cloro, fluoro, carboxi, e alcoxi. Particularmente preferido é R" ser hidrogénio. R" pode também ser um átomo de iodo, bromo, um grupo ami-no substituído ou não ou um grupo amido, mas esses grupos não são geralmente desejáveis visto que podem reagir com grupos peroxiácidos. A selecção dos substituintes compatíveis com a função peroxiácido do anel aromático pode facilmente ser feita por um perito da técnica.

Por "sais ou ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" como se utiliza aqui entende--se os ésteres e sais de compostos do ácido monoperoxiftá-lico substituído ou não que possuem os mesmas propriedades antibacteriais gerais que o sal de magnésio preferido do ácido monoperoxiftálico e que são aceitáveis do ponto de vista da toxicidade. Exemplos não limitativos de sais aceiíáyeis sob o ponto de vista farmacêutico incluem metais alcalinos (por exemplo sódio, potássio), metais alca- 8 10

15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 61.719

Case 3887 HRW-LA lino-terrosos (por exemplo cálcio, magnésio), metais pesados não tóxicos e tetraalquilamónio fpor ecemplo tetraetil-amonio). ^ompostos preferidos úteis na presente invenção são os compostos monoperoxiftalatos substituídos ou não com sais de catiães divalentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, magnésio, cálcio), sendo o sal de magnésio o mais preferido. 0 mais preferii na presente invenção é o sal de magnésio do ácido monoperoxiftálico. Este sal de ma^ nésio é apenas o sal do grupo ácido carboxílico, possuindo a estrutura:

(a seguir referido como "PAM") como se descreveu no pedido de patente Europeia No. 27 693 publicado em 29 de Abril de 1981, por Interox Chemicals, Ltd, cuja descrição é incorporada como referência. 0 composto é um hidrato quando na sua forma sólida. A síntese do composto é também descrita. Este composto está também disponível comercialmente na Interox Chemicals Limited. A síntese de compostos de monoperoxifta-lato substituídos ou não pode ser conseguida pelos peritos da técnica utilizando métodos descritos, por exemplo, em -9 - 35 x x í V lo 61.719

Case 3887 HRW-LA adição ao pedido de patente Europeia No. 27693» pedido de patente Europeia No. 66 992 por Interox Chemicals Ltd; patente Americana No. 3 075 921 de Brockelhurst et al.; "Organic Peroxides", do Editor Daniel Swern, publicado em 5 1970 por John Wiley, & ^ons, Inc.; e na Patente Britânica No. 1 378 671; sendo as descriçSes aqui incorporadas como referência. A presente invenção é um método para o 10 tratamento ou paraevitar a formação de placa dentária, cárie ou doenças gengivais ou periodentais da caridade oral em seres humanos ou animais inferiores com redução das manchas dos dentes e dentaduras compreendendo a aplicação tópica âs superfícies orais dos dentes ou dentaduras de seres 15 humanos ou animais inferiores de;

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto monoperoxiftalato, e (b) uma quantidade segura e eficaz de um composto bis-guanida anti-placa. 25 30

Estes compostos bis-guanida e monoperoxi-ftalatos que são utilizados nos métodos da presente invenção são geralmente incompatíveis se combinados numa unica composição em que o composto bis-guanida é oxidado e a sua actividade anti-placa destruída pelo composto monoperoxi-ftalato. Prefere-se que o composto bis-guanida e o composto monoperoxiftalato possam se proporcionados em composi-çães separadas que são utilizadas sequencialmente em métodos da presente invenção. Alternativamente, o composto bis--guanida e o composto monoperoxiftalato podem ser, de preferência, incorporados na mesma composição sem contacto, por exemplo por micro-encapsúlação de um ou ambos os compostos. É também possível combinar o composto bis-guanida e o composto monoperoxiftalato pondo-os em contacto numa úni- 10 35 B3 61.719

Case 3887 HRW-LA ca composição para utilização nos métodos da presente invenção tanto tempo quanto a composição for utilizada e enquanto houver composto bis-guanida suficiente para proporcionar a actividade anti-placa desejada.

Nos métodos preferidos da presente invenção utiliza-se um composto monoperoxiftalato e um composto bis-guanida em sequência. Quando utilizados em sequência prefere-se que o composto mono-peroxiftalato seja utiliza-10 do antes do composto bis-guanida. 15

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 20 25

Nesses métodos de utilização sequencial da presente invenção, prefere-se que se utilizem duas com-posiçães separadas, uma compreendendo (a) uma quantidade segura e eficaz dum composto monoperoxiftalato e (b) um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e a outra compreendendo (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto anti-placa bis-guanida e (b) um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de cada composição estão de preferência sob a forma de qualquer número de produtos convencionais para o tratamento oral, por exemplo, uma solução (por exemplo, lavagem da boca, pulverizador de boca), um dentrifico (por exemplo, pasta dos dentes, gel ou pé de dentes), goma elástica, pastilhas elásticas, rebuçados ou sacos. As composiçSes preferidas nos métodos da presente invenção são uma composição sob a forma de solução e a outra sob a forma de um dentrifico ou ambas as composiçães sob a forma de soluçães. 30 Quando os compostos bis-guanida e os com postos monoperoxiftalato são incorporados na mesma composi ção prefere-se que estes compostos activos sejam incorporados nessas composiçães sem contacto (por exemplo, por encaj sulação de um ou ambos os compostos activos por qualquer 35 método conhecido pelos peritos da técnica) a menos que a 11

161.719Case 3887 HRW-LA r n U-Ί C\; i '"Λ.

composição seja utilizada durante um período curto após ser preparada. Deste modo, as composições preferidas da presente invenção estão sob a forma de composições orais e compreenderem: 5 (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto monoperoxiftalato (b) uma quantidade segura e eficaz de um composto bis-guanida anti-placa e, 10 (c) um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em que os compostos monoperoxiftalato e os compostos bis--guanida anti-placa são incorporados na composição sem contacto .

Mod. 71 10000 ex. - 89/07

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para essas composições da presente invenção estão, de preferência sob a forma de produtos de tratamento oral convencionais, por exemplo, uma suspensão (por exemplo para lavagem da boca), um dentrífico (por e-xemplo pasta de dentes, gel ou pó para dentes) , goma elasi tica, pastilhas elásticas, comprimidos ou sacos.

Outras composições preferidas da presente invenção compreendem: (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto monoperoxiftalato, (b) uma quantidade segura e eficaz de um composto bis-guanida, e (c) um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dessas composições estão, de preferencie. 12 35

V

10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 61.719

Case 3887 HR¥-LA sob a forma de um produto de tratamento oral convencional, por exemplo, uma solução (por exemplo, para lavagem da boca atomizador da boca). Esta solução é preparada, de preferência, imediatamente antes da sua utilização adicionando um dos compostos activos a um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico contendo o outro composto activo ou adicionando ambos os compostos separadamente a um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As composições eficazes na presente inven ção que compreendem um composto bis-guanida em combinação ou não com um composto monoperoxiftalato compreendem, de preferência, entre cerca de 0,001 $ e b $ do composto bis-guanida, de preferência ainda entre cerca de 0,01 $ e 1 $, sendo preferível entre 0,03 $ © 0,2 $. Nos métodos da presente invenção, essa composição de bis-guanida é utilizada, de preferência entre cerca de 1 a k vezes diariamente de preferência uma a duas vezes diariamente, sendo preferível duas vezes diariamente. Nos métodos da presente invenção, essa composição de fris-guanida está em contacto com as superfícies dentais na cavidade oral durante cerca de um a 300 segundos durante cada utilização, de preferência durante cerca de 10 a 120 segundos duranta cada utilização preferível ainda durante cerca de 30 a 60 segundos durante cada utilização.

As composições eficazes na presente invenção que compreendem um composto monoperoxiftalato em combinação ou não com um composto bis-guanida, compreendem de preferência, entre cerca de 0,01 $ e 10$ do composto mo-noperoxiftalato, de preferência entre cerca de 0,25 $ e 5$, preferível ainda entre cerca de 1 $ e k $. Nos métodos da presente invenção, essa composição de monoperoxiftalato é, de preferência, utilizada entre cerca de uma a k vezes diariamente, de preferência ainda entre 1 ou 2 vezes diaria mente e com maior preferência duas vezes diariamente. Nos - 13 - /"; /";

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 61.719

Case 3887 HRW-LA métodos da presente invenção essa composição de monoperoxi-ftalato está em contacto com as superfícies dentais na cavidade oral durante cerca de um a 300 segundos durante cada utilização, de preferência, entre cerca de 10 a 120 segundos durante cada utilização, sendo de maior preferência entre 30 e 60 segundos durante cada utilização.

Os métodos da presente invenção resultam geralmente em vantagens inesperadas tanto na actividade anti-placa como na redução das manchas dos dentes. A utilização de um composto bis-guanida ou de um composto monope-roxiftalato dá origem apenas a uma redução ou inibição de placa em seres humanos ou animais inferiores. Os métodos da presente invenção onde se utilizam um composto bis-guanida e um composto monoperoxiftálico dão origem a uma redução ou a uma inibição da placa sirúrgica comparada com a utilização separada de cada composto isoladamente. A mancha substancial dos dentes pelos compostos bis-guanida é bem conhecida. A utilização dos com postos monoperoxiftalato também dá origem a algumas manchas nos dentes embora substancialmente menos do que as provocadas pela utilização dos compostos bis-guanida. (Ve-ja-se a patente Americana No. 4 716 035» coluna 14, Quadro 2, linhas 50-6¾). Surpreendentemente a utilização combinada dos compostos bis-guanida e dos compostos monoperoxiftalato não dá origem nunca a mais manchas nos dentes do que a utilização dos compostos isoladamente.

Para os métodos preferidos de utilização sequencial da presente invenção, verificou-se, surpreenden-temente, que as vantagens inesperadas da redução ou inibição sinérgica da placa e a redução das manchas são, em geral, relativamente independentes do tempo de utilização da composição de monoperoxiftalato e da composição de bis-gua-dina. Assim, os métodos são geralmente eficazes do mesmo - 14 -

,1311 61.719 Case 3887 HRW-LA í!ki / modo que estas composições sejam utilizadas apenas alguns minutos em separado ou algumas horas em separado. Prefere--se que a composição de monoperoxiftalato seja utilizada entre 30 segundos e 18 horas, de preferência entre cerca de 1 minuto e 12 horas, sendo preferivel ainda entre cerca de 2 minutos e 30 minutos, antes da utilização da composição de bis-guanida. 10

Os seguintes exemplos não limitativos são exemplos de composições eficazes nos métodos da presente in venção.

Exemplo 1 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30

Prepara-se uma pasta de dentes utilizando o procedimento descrito na patente Americana No. 3 988 433 publicada por Benedict em 26 de Outubro de 1976 que é aqui incorporada por referência. A composição da pasta de dentes é como se seguei

Componente > em peso Sacarina de Sódio 0,25 PAM ^,00 Laurel Sulfato de Sódio 2,68 Fluoreto de Sódio 0,33 Dióxido de Titânio 1»3^ Cabosil 3,52 Sílica 20,09 Óleo de hortelã-pimenta 2,00 óleo de Anetol (licorice) 1,00 Bicarbonato de sódio 1,00 óleo Mineral Equilíbrio - 15 - 35 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30

61.719 Case 3887 HRW-LA

Exemplo 2

Prepara-se uma solução de lavagem de boca dissolvendo componentes em água e misturando. A composição da solução de lavagem da boca é como se segues

Componente % em peso Digluconato de cloro-hexidina 0,12 Etanol (95 $>) 10,00 Glicerina 8,00 PEG-^0 SDIS (polibutileno-glicol 0,17 di-isostearato de sorbitano) Aroma de Hortelã 0,08 Sacarina de sódio 0,01 Cor FD&C Azul =# (solução a 1$) 0,011 Agua Equilíbrio

Exemplo 3

Utilizando uma goma do dentrífico do E-xemplo 1, uma pessoa lava os seus dentes durante trinta segundos, lavando depois com água. Dez minutos mais tarde, a pessoa lava a sua boca e os dentes utilizando 10 ml da solução da lavagem da boca do Exemplo 2 durante 10 segundos. Este regime repetido duas vezes diariamente inibe a formação de placa nos dentes.

Exemplo h

Prepara-se uma composição em pó mediante mistura seca dos seguintes componentes: - 16 35 » 61-719 Case 3887 HR¥-LA / 1 Componente fo em peso PAM k5 Bicarbonato de sódio hh 5 Aroma de hortelã-pimenta 1 (pulverização seca) Sacarina de sódio 10 10 Exemplo 5 -10000 ex.-89/07 CJI Uma pessoa que possui uma doença perio-dontal dissolve 0,2 gramas da composição em pó do Exemplo k em 10 ml de água. Lava a sua boca e os dentes com a solução resultante durante 6θ segundos. Quatro horas mais tarde, lava a sua boca e os dentes utilizando 5 ml da solução de lavagem da boca do Exemplo 2 durante 60 segundos. Este regime repetido duas vezes diariamente reduz a severidade da doença periodontal num mês. Mod. 71 ΓΌ O Enquanto formas de realização particulares da presente invenção tem sido descritas, é óbvio para um técnico da especialidade que várias alterações e mocfifi-cações nos métodos descritos podem ser realizadas sem nos afastarmos do âmbito da invenção. Pretende-se cobrir, nas 25 reivindicações anexas, todas as modificações que estão no âmbito desta invenção. 30 0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 14 de Dezembro de 1988 sob o No. 284.262. 35

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 - 17

Claims

61.719 Case 3887 HRW-LA

-REIVINDICAÇÕES- 1- - Processo para a preparação de uma composição para aplicação tópica às superfícies orais dos dentes ou dentaduras de seres humanos ou animais inferiores para o tratamento ou prevenção da placa dental ou doenças gengivais ou periodentais da cavidade oral caracteri-zado por se misturar: (a) um composto de mono-peroxiftalato possuindo a estrutura: 0 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 30 35

0 ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou ésteres correspondentes em que R" é um ou mais substituintes compatíveis com o grupo peró-xi-acido do anel aromático; e (b) um composto de bis-guanida anti-placa possuindo a estrutura: R NH NH NH HN R« A-(X)z-N-C-NH-C-NH-(CH2)n-NH-C-NH-C-N-(X») -A» ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista far- - 18 - 1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 61.719 Case 3887 HRW-LA

“..V <// // macêutico em que A e A* representa cada um (l) um radical fenilo que é opcionalmente substituído por um grupo alquilo ou alcoxi contendo entre 1 a 4 á-tomos de carbono, um grupo nitro ou um átomo de ha-logéneo; (2) um grupo alquilo contendo entre 1 e 12 átomos de carbono; ou (3) grupos alicíclicos contendo entre 4 a 12 átomos de carbono; X e X' representai cada um um radical alquileno contendo entre 1 a 3 átomos de carbono; z e z' podem ser cada um 0 ou 1; R e R' representam cada um um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo entre 1 a 12 átomos de carbono ou um radical aralquilo contendo entre 7 a 12 átomos de carbono; n é um número inteiro compreendido entre 2 e 12 inclusive. 2£ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R" é seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um gru--po alquilo saturado substituído possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, grupo arilo substituído e não substituído, grupo benzilo substituído e não substituído, cloro, flúor, nitro, sulfonato, trifluorometilo, trialquilamó-nio, ciano, carboxi, carboxilato, percarboxi e alcoxi; de preferência R" é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo saturado possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, fenilo, benzilo, cloro, flúor, carboxi e alcoxi; ainda de preferência R" é hidrogénio. 3- - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto monoperoxiftala to possuir a estrutura - 19 - 35 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.719 Case 3887 HRW-LA

Mg +2 - Processo de acordo com as reivindicações 1-3 caracterizado por o composto de bis-biguanida ser cloro-hexidina ou alexidina, de preferência gluconato de cloro-hexidina. 5- - Processo de acordo com as reivindicações 1-k, caracterizado por se preparar duas composições para aplicação tópica em que uma composição compreende mono-peroxiftalato e a outra bis-guanida. 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto mono-peroxiftalato compreender entre 0,25 $ e 5 $» de preferência entre 1 $ e 4 $ da composição de mono-peroxiftalato e o composto bis--guanida compreender entre 0,01$ e 1 $, de preferência entre 0,03 $ e 0,2 $ da composição de bis-guanida. 7- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de bis-guanida em combinação ou não com um mono-peroxiftalato estar compreendido entre 0,001 $ e h $ de preferência 0,01 $ e 1$ e ainda de preferência entre 0,03 $ e 0,2 $. 20 35 61.719 Case 3887 HRW-LA 8§· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de mono—peroxifta— lato em combinação ou não com uma bis-guanida estar compreendido entre 0,01 e 10$, de preferência entre 0,25 $ e 5 $ e ainda de preferência entre 1 $ e h $. Lisboa, 13 DEZ.WS Por THE PROCTER & GAMBLE CO. 0 AGENTE OFICIAL

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