PT92441A - Processo para a preparacao de derivados de benzenossulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOEOHST AKTIENGESELLS-CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Erankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores; Dr. Hans-Jochen Lang, Dr. Dr. Ernold Granzer, Dr. Max Hropot e Dr. Bela Kerek<jarto, residentes na Alemanha Ocidental), Para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZE10SSIILP0NAMI-DAS E DE COMPOSIÇÕES PARMACBUPICAS QUE OS CONfEl" desqriqío

Sabe-se que o derivado de benzeno£ sulfonamida, conhecido como Olortalidon, da fórmula

1

possui uma forte actividade diurética e salurética.

No decurso da utilização terapêutica durante vários anos como agente diurético e anti-hiper-tensivo, além de outras actividades secundárias provocadas por fármacos, verificou-se uma influência desfavorável da composição dos lípidos do soro. Sabe-se que as alterações a favor dos lípidos terogénicos da fracção LDL aumentam o risco de perturbações arteriescleroticas dos vasos sanguíneos.

Na publicação de uma patente apare cida bá pouco tempo, descreve-se a invenção de diuréticos com uma acção favorável sobre a composição dos lípidos do soro (Patente Europeia 0 288 0 28). Em oposição a isto, não se encontram nenhumas indicações sobre compostos que contenham um sistema de iso-indolinona. A presenta invenção tem como objec -tivo proporcionar derivados de benzenossulfonamidas com propriedades melhores*

Isto consegue-se com os derivados de benzenossulfonamida da fórmula I

na qual R3· significa hidrogénio ou metilo, - 2 -

R Η- significa hidrogénio ou um radical alquilo com 1-6 átomos de 0 e significa um radical alquilo com 3 até 5 átomos de 0 bem assim como os correspondentes tautómeros de cadeia aberta da fórmula Ia

na qual 1 O X *# R , R e R .possuem as significações acima referidas.

Os preferidos são os compostos da

1 P fórmula (I), em que R significa hidrogénio, R significa me-tilo, isopropilo ou butilo terciário e R^ significa isopropilo ou butilo terciário.

Gomo composto isolado saliente, prefere-se de maneira especial o derivado de di-terciário butilo 3-^-oloro-3-(3»5-di-terciário butil-4-hidroxiferd.l-sul-famoil)-fenil7-3-bidroxi-1-iso-indolinona. A invenção refere-se ainda a um prç_ cesso para a preparação dos compostos da fórmula (I) que se ca-· racteriza pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula (II) - 3 - r

Γ C e5 H II .

II í 1 o' "cI Iο σο-χ II, R‘ oom uma amina da fórmula (III) III , R1 - m. na qual E1, R2 e R5 possuem as significações acima mencionadas.

Os compostos da fórmula I podem estar em equilíbrio de tautomeria com os compostos da fórmula (Ia) I Ia

Qual das duas formas (I) ou (Ia) num composto de acordo com a presente invenção existe em maior proporção no equilíbrio de-pende do dissolvente, da temperatura e do substituinte R . A forma tautomlrica cíclica (I) é a preferida.

Além disso, os compostos da fórmula (I) podem existir sob as suas formas isoméricas geométricas possíveis.

Os radicais alquilo dos substituin tes R2 e R^ tanto podem ser de cadeia linear como também de cadeia ramificada. - 4 -

0 processo realiza—se vantajosamenf te fazendo reagir por exemplo um composto da fórmula (II) , em que R e Έ? possuem as significações citadas e Σ I o radical O-acilo em C^-Cg de um anidrido misto, com uma amina da fórmula (ÍII) . Os anidridos mistos são vantajosamente preparados "in situ" transformando compostos da fórmula (II) em que X significa -0M e M significa hidrogénio com um equivalente de -uma base apropriada, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso como EOH, NaOH, 0a(0H)2» um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino como Na^CO^ , ou ã-e preferência com uma amina terciária como trie ti lamina, trimetilamina, tripropilamina, tributilamina, diciclo--hexil-etilamina, nos correspondentes sais de ácido carboxíli-co da fórmula (II) em que X significa 01 e I significa Na, E,

Ga ou um catião trialquilamónio como que, em seguida, se faz reagir com 1 até 2,5 moles, de preferência, com 1 a 1,5 moles de um derivado de ácido activo, de maneira a obter-se um anidrido misto.

Gomo derivado activo de ácido, utiliza-se vantajosamente por exemplo um éster de alquilo de ácido clorometanóico, de preferência, clorometanoato de metilo ou clorometanoato de etilo, um cloreto de ácido carbamídico (como cloreto de ácido Ν,Ν-dimetilcarbamídico ou cloreto de ácido N,I[ -dietil-carbamídico) ou o cloreto de ácido de um ácido sulfóni-co alifático ou aromático, por exemplo, cloreto de ácido meta-nossulfónico, cloreto de ácido etanos sul fónico, cloreto de áci·· do benzenossulfónico ou cloreto de ácido p-toluenossulfónico. 1 reacção realiza-se vantajosamente no seio de um dissolvente orgânico polar, isento de água, por exemplo, no seio de acetona, metil-etil-cetona, um éster de alquilo em G^-Og ^ ®·0·^-0 s-lcanóico como acetato de metilo ou acetato de etilo, uma amida de um ácido alcanóico por exemplo, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, no seio de sul-fóxido de dimetilo, aeetonitrilo, no seio de um álcool alifá- - 5 -

tico inferior, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol, de preferencia, no seio de um éter ou de um poliéter de cadeia em anel ou de cadeia aberta, como tetra-hidrofurano, dioxano, éter etilenoglicoldimetílico, éter dietilenoglicoldimetílico· A duração da reacção, no caso de uma mistura reaccional 0,1 molar, varia entre 1 minuto e 5 boras, em que de preferência se agita a mistura reaccional durante um intervalo de tempo compreendido entre 5 o 60 minutos. A reacção pode realizar--se a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de -50°0 a 100°G, vantajosamente, entre -30°G e +30°0 e, de preferência, entre -10°G e +15°G. Não Obstante os anidridos mistos poderem ser preparados, caso em que por exemplo se vaporiza o dissolvente a temperaturas compreendidas entre -5°0 e +10°G e se extrai do resíduo com um dissolvente apropriado, tal como acetato de etilo, porcede-se vantajosamente, renunciando ao isolamento do anidrido misto e adicionando a amina da fórmula (III) à mistura reaccional. A amina pode ser adicionada quer sob a forma não diluída quer também sob a forma de uma solução podendo utilizar-se como dissolvente vantajosamente o dissolveji te da mistura reaccional ou um dos dissolventes acima menciona dos assim como também soluções aquosas da amina ou de amoníaco Neste caso, relativamente ao composto da formula (II), emprega -se pelo menos 1 mole, mas vantajosamente um nítido excesso mo lar (dêcuplo ou mais) de amina. A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de -3Q°G até +100^0, de preferência, entre +5°G e +40°G. 0 tempo de reacção está compreendido entre 10 minutos e 5 dias, sendo o grau de avanço da reacção seguido por cromatografia em camada fina.

Os cloretos de ácido da fórmula (II) em que X significa cloro e que se podem preparar a partir de compostos da fórmula (II) em que X significa OH por reacção com G0Glo, cloreto de oxalilo, P0G1Z, S0Glo, PCI* ou d 3 d 3 PGl^, em princípio são feitos reagir como os anidridos mistos ’ de acordo com a maneira de proceder acima descrita. - 6 -

Uma variante igualmente vantajosa da maneira de proceder a) consiste em se efectuar a reacção dos ácidos carboxílicos da fórmula (II) em que X tem a signifi cação de OH com 1 mole de carbonil-diimidazol em que, sob as condições reaccionais suaves acima referidas no seio de um dissolvente polar inerte, se forma a imidazolida de ácido car-boxílico da fórmula (II) em que X « 1-imidazolilo, o qual se pode transformar um composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção por reacção com uma amina da fórmula (III) em condições reaccionais análogas às acima descritas para o anidrido de ácido misto,

Uma outra variante vantajosa do processo a) consiste na reacção de compostos da fórmula (II) em que R^, Rg e ^3 possuem as significações acima citadas e X significa um grupo alcoxi inferior com 1 ate 6 átomos de 0 no agrupamento alquilo, de preferência, metoxi e etoxi ou um radical fenilo eventualmente substituído por F, Cl ou Br, com uma amina da fórmula (III). A reacção realiza-se vantajosamente no seio de água ou de um dissolvente orgânico polar inerte em relação às aminas como dimetil-formamida, dimetil-acetamida , sulfóxido de dimetilo, no seio de um éter ou de um polilter de cadeia aberta ou de cadeia cíclica como tetra-hidrofurano, dio-xano, éter etilenoglicoldimetílico, mas prefere-se trabalhar no seio de um álcool inferior como metanol, etanol, propanol, isopropanol, ou com uma amina não diluída pura da fórmula (III) sem utilização de um dissolvente. Trabalha-se, de preferência, um intervalo de temperatura de 10 a 65°C e, de maneira especialmente preferida, entre 15 e 30°C, 0 fim da reac ção é vantajosamente determinado por cromatografia em camada fina com gel de sílica. Como mostra a experiência, a duração da reacção depende da temperatura reaccional empregada e do componente de amino variando entre uma hora e 14 dias, por exm pio, à temperatura ambiente entre 5 e 72 horas. Os ésteres de ácido carboxílico da fórmula (II) e as aminas da fórmula (III) sao feitos reagir de preferência numa proporção molar - 7 -

entre 1:1 e 1:3» mas em que a amina também pode ser usada num excesso de até 10 molar. 0 composto da fórmula (II) em que 12 3 R , R e Ir possuem as significações acima referidas e X significa -0-(alquilo em O^-Og) são obtidos cLe acordo com uma maneira de proceder em si conhecida por actuação de um alcanol inferior com 1 até 6 átomos de C, de preferencia, de metanol, eta-nol, propanol, isopropanol e butanol, por exemplo, em presença de um cloreto de ácido orgânico ou inorgânico, por catálise protónica.

De modo semelhante, pode-se igualmente fazer reagir os correspondentes ésteres activados da fórmula (II) em que X = 0N, , -O-CB^CN, com uma amina da fórmu la (III).

Uma outra variante vantajosa do processo a) consiste em se fazer reagir um composto da fórmula (II), em que R2 e R? possuem as significações acima referidas e X significa um radical 1-benzotriazoloxi, com uma amina da fórmula (III) . Obtém-se este éster activado de 1-benzotriazo-loxi de ácido carboxílico procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida por reacçao dos ácidos carboxílicos da fórmula (II) em que X tem a significação de OH, com 1-hidro-xibenzotriazol em presença de diciclo-hexilcarbodiimida, trabalhando-se vantajosamente no seio de um dissolvente orgânico polar, como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, a uma temperatura entre 0 e 60°0. A preparação dos ácidos carboxíli-cos da fórmula (II) em que X significa OH efectua-se por reac-ção do sulfocloreto da fórmula (IV), conhecido da literatura com um derivado de anilina de fórmula (V) - 8 -

1 .UE. em S acetato àe etilo 2.H01 (X-OÉ) 2 35 nas quais R e W possuem as significações acima referidas em presença de uma base inorgânica ou orgânica apropriada.

Gomo bases utilizam-se vantajosa-mente carbonatos ou bidrogenocarbonatos de metais alcalinos ou bases orgânicas como trietilamina, piridina, dimetilaminopiri-dina, Irabalba-se vantajosamente no seio de um dissolvente prótico ou aprõtico polar, por exemplo, no seio de metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, dimetil-formamida, di-metil-acetamida, num intervalo de temperatura compreendido entre 20°C e 80°0. 0 processamento preferido depois de a reac- ção ter terminado realiza-se por vaporização parcial ou completa do dissolvente sob pressão reduzida e subsequente adição de ácido clorídrico ou de ácido sulfúrico, 0 que provoca a separação do ácido carboxílico.

De acordo com a presente invenção, além das benzenossulfonamidas descritas nos exemplos de realização, por exemplo, podem-se também preparar os seguintes compostos da fármula de estrutura X: 3_.^/zL_ci0ro-3-(3 i5-&iisopropil-4-hidroxifenil-sulfamoil)-fenil7·--3-bidroxi-l-iso-indolinona, 3-/5-cloro-3-(3-terc-butil-5-metil-4-]iidroxifenil-sulfamoil)--fenil7-3-hidroxi-1-i so-indolinona, - 9 -

Os produtos do processo são fárma-cos valiosos e caracterizam-se por uma multiplicidade de propriedades terapeuticamente utilizáveis muito favoráveis, especialmente, pela combinação das suas boas acções diuréticas e salurética com excelentes propriedades anti-arterioescie.réti-cas.

Este facto é de um excelente interesse porque os fármacos diussaluráticos até agora existentes à venda no comércio ou não diminuem X ou mesmo provocam o aumento os níveis de componentes lípidos do sangue (fracções VLD3j e LDL) que são responsáveis pelo aparecimento ou o prosseguimento da arterioesclerose, de maneira que especialmente no último caso as substâncias activas deste tipo possuem um certo potencial eterogénLco.

Os diuréticos pertencem também ain da hoje, por causa das suas inúmeras propriedades favoráveis e da sua relativamente boa compatibilidade à terapêutica de base para o tratamento de pressão sanguínea elevada.

Porque a hipertensão dos idosos, é numa proporção essencial, a consequência e a causa de alterações nos vasos sanguíneos provocadas por arterioesclerose que aumentam por seu lado a hipertensão, as substâncias activas diussaluráticas que originam uma diminuição do risco de arterioesclerose por diminuição especialmente da fracção LDL ate-rogénica do colesterol do sangue são de uma importância terapêutica especial.

Poi surpreendente que os compostos da fórmula (I) que se diferenciam do Clortalidon pela introdução de um radical fenilono grupo de sulfonamido, juntamente com a acção diurética e salurética, possuam a actividade de diminuição do teor no soro das fracções de lípidos aterogéni-cas. Um tal perfil de actuação significa um avanço terapêutico no tratamento da. hipertonia dos seres humanos idosos. - 10

Das inúmeras publicações dos últimos anos conclui-se que a formação das placas arterioescleró-ticas precede os lesionamentos do endotélio dos vasos. As lesões do endofcélio deste tipo podem ser provocadas por peróxidoe de ácidos gordos de tal modo que, com uma diminuição destes pe-róxidos de líquidos que são transportados essencialmente na fracção DDL, esteja ligada automaticamente com uma diminuição do risco aterogénico. Os compostos de acordo com a presente invenção possibilitam suprimir a formação de dialdeído maló-nico que I uma medida para a peroxidação de lípidos. 0 compo nente da acção antioxidante pode atribuir-se aos substituintes hidroxifenilamino do grupo sulfonilo dos compostos de formula (I).

Os compostos de acordo com a presente invenção evitam não só o prosseguimento da arterioescle-rose por redução da fracção aterogénica do colesterol e por redução da pressão do sangue aumentada, mas também actuam preven-tivamente contra uma nova formação de placas arterioescleróti-cas por destruição dos peróxidos de lípidos.

Os compostos de fórmula (I) de acor do com a presente invenção, em ensaios com animais (ratazanas), apresentam uma acção salidiurética comparável com a dos diuréticos usuais do comércio como Hidroclorotiazida e Glortalidon. Além disso, os compostos da fórmula (I) caracterizam-se por uma duração da acção que se mantém durante muito tempo. Por consequência, os compostos da fórmula (I) são também apropriados para o tratamento de estados hipertónicos em virtude da sua actividade diussalurética, podendo, como hoje geralmente se faz de maneira corrente, ser eventualmente misturados com outros anti-hipertónicos.

Os compostos da fórmula (I) são empregados em doses de pelo menos 0,5 mg/kg e dia, de preferência, 1 mg/kg e dia até o máximo de 10 mg/kg/dia, de preferêr • cia, 1 mg/kg e dia até o máximo de 10 mg/kg/dia, de preferência, - 11 até 5 mg/kg/dia, em relação a seres humanos adultos com cerca de 75 % de peso corporal.

Como formas de apresentação terapêuticas , os novos compostos são sobretudo formulados como comprimidos, drageias, cápsulas e supositórios assim como também como ampolas para administração por via parentérica (i»v., s.c. e i.m.). A dose unitária terapêutica está compreendida entre 0,5 e 500 mg, de preferência, entre 10 e 300 mg por comprimido.

Estas composições farmacêuticas podem,conter, especialmente no caso do tratamento de hipertensão do sangue, além das cargas e das substâncias veiculares correntes, conter ainda um anti-hipertensivo, como por exemplo, Re-serpina, Hidrazalina, G-uanetidina, </—Metildopa, Clonidina, um fármaco ^-simpatocolítico como Propanolol ou um inibidor de ACS, como Captopril, Enalapril ou Ramipril.

Além disso, são também de interesse as composições farmacêuticas terapêuticas de combinação com compostos de retenção do potássio, como antagonistas da aldos-terona, por exemplo, Espirolactona, ou antagonistas da pseu-doaldosterona como Trismtereno ou Amiloride· Além disso, interessa a substituição do potássio em diversas formas de utilização , por exemplo, drageias, comprimidos, comprimidos efervescentes , sumos, etc.

Podem ser de interesse terapêutico igualmente as combinações dos compostos de acordo com a presente invenção com um agente com acção anti-hiperuricémico e/ou uricosúrica, para evitar fortes aumentos do teor de ácido árico no sangue ou por uma inibição da xantinoxidase ou por aumento da separação de ácido úrico renal.

Ho seguinte «egemplo, o ponto de fusão e o ponto de decomposição não são corrigidos. - 12 -

Exemplo 1 5-/3-01oro-3-(5 ,5-di-terc. butil-4-hidroxifenil-sulfamoil)-fe-ni 17-5 -hi dr oxi -1 -i s o -i ndo 1 i no na a) Ácido 4'-cloro-3'-(3 »5-<lí--terc. butil-4-hidroxifenil-sulfa-moil)-benzofenona-2-carboxílico Á uma solução de 14,3 gramas de ácido 4‘-cloro-3 '-clorossulfonil-benzofenona-2-carboxílico em 70 mililitros de acetato de etilo adiciona-se uma mistura formada por 8,6 gramas de 4-amino-2,6-di-terc. butil-fenol, 80 mililitros de acetato de etilo e 6 mililitros de trietilamina. Depois de a reacção exotérmiea terminal, aquece-se a 55°0 durante 2 horas, mistura-se imediatamente à temperatura ambiente com 300 mililitros de água e regula-se a fase aquosa a pH 1 com ácido clorídrico 2 normal. Separa-se a fase orgânica e lava-se uma vez com água. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio, destila-se o dissolvente e faz-se cristalizar o resíduo viscoso por adição de 50 mililitros de isopropanol e 250 mililitros de n-hexano. Depois de se deixar repousar durante vários dias, filtram-se os cristais e redissolvem-se várias vezes em isopropanol/n-hexano.

Oristais incolores a corados de avermelhado pálido; ponto de fusão: 150 - 152°0. b) 3-/^-01oro-(3 ,5-â.i-terc .-butil-4-hidroxifenil-sulfamoil)--f enil7-3 -hi dr oxi -1 -i s o -indo 1 inona A uma solução de 8,7 gramas de ácido 4Lcloro-3'-(3,5-di-terc. butil-4-hidroxifenil-sulfamoil)--benzofenona-2-carboxílico e 2,38 gramas de 1-hidroxibenzo-triazol em 50 mililitros de dimetil-formamida isenta de água adiciona-se gota a gota, sob exclusão da humidade do ar e sob agitação Gom agitador magnético, à temperatura ambiente, uma solução de 3,3 gramas de diciclo-hexilcarbodiimida em 50 mili- - 13 -

Claims (1)

1. • ''rAV#.r.., litros de dimetil-formamida. Depois de terminar a reacção ligeiramente exotérmica, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas e separasse por filtração o precipitado de diciclo-hexil-ureia. ^epois de se adicionar gota a gota a uma solução aquosa de amónia a 25 % agita-se â temperatura ambiente durante 30 minutos, regula-se a ρΞ 1 - 2 com H01 2 normal e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, destila-se 0 dissolvente, faz-se cristalizar 0 resíduo amorfo em 50 mililitros de éter difesopropílico e purifica-se 0 produto por cromatografia em coluna com 150 gramas de gel de sílica (0,063 - 0,200) com acetato de etilo/tolueno = 1 : 2 a 1 ; 1, Cristais incolores; ponto de fusão- 14-5 - 148°C (decomposição) REYINDIOAÇ0ES - IS - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)

   na qual R1 significa hidrogénio ou metilo, - 14 -

   na qual R , R e R^ possuem as significações acima indicadas, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula (II) 01 n « ^<V io-: p3 Λ | II I l II 0 X 1 II o ο^σ'0 2 H R2 com uma amina da fórmula (III) R1-HH2 III 1 P 35 nas quais R , R e R? possuem as significações indicadas e eventualmente se transformar no sal. -15 - - 2β - Processo de acordo com a reivindicação 1 P 1, caracterizado pelo facto de R significar hidrogénio, R significar metilo, isobutilo ou butilo terciário e Ή? significar isopropilo ou butilo terciário. ·“ 3 “ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter 3-^/4-cloro-5-(5,5-di--terc. butil-4-hidroxifenil-sulfamoil)-fenil7-3-hidroxi-l-iso--indolinona. - - Processo para a preparação duma composição farmacêutica com actividade de diminuição do teor de lípidos no sangue, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade activa de um composto de fórmula geral (I), quando preparado de acordo com a reivindicação 1 nas substâncias auxiliares usuais. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 30 de Novembro de 1988, sob ο ηδ. P 38 40 354.4. Lisboa, 29 de Novembro de 1989 ® ®A EÍBGSESSMi

   - 16 -