JPH02193960A - ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 つぎの式 で示されるベンゼンスルホンアミＰ誘導体のクロルタリ
Ｐンが１強力な利尿および塩分排泄作用を有することは
知られている。該化合物を利尿剤および抗高血圧剤とし
て長年にわたって治療上使用している間に、血清脂質の
組成に及ぼす望ましくない影響がその他の薬学的に生起
される副作用に加えて現われた。ＬＤＬフラクションの
アテローム発生脂質に有利に働くこの型の変化のために
、アテローム性動脈硬化による血管損傷の危険が増大す
ることは知られている。

血清脂質組成に好ましい作用を有する利尿剤の発明は最
近の特許出願公告明細書（ＥＰ　Ｏ，２８８，０２８）
に記載されている。しかしながら、該引用文中にはイン
インドリノン系を含有する化合物についての指摘は全く
ない。

本発明はさらに改良された性質を有する有効なベンゼン
スルホンアミＰ誘導体を製造する目的を有する。

これは式Ｉ （式中、 Ｒ１は水素またはメチルを示し、 Ｒ２は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基を示し、そして Ｒ３は３〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す）
で表される化合物および式１ａ （式中Ｒ１〜Ｒ３は前述の定義を有する）で表される式
Ｉに対応する開鎖状互変異性形態の化合物を用いて達成
された。

式ｌで示される好ましい化合物はＲ１が水素を示し、Ｒ
２がメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ、−ブチルを
示しセしてＲ３がイソプロピルまたはｔｅｒｕ、−ブチ
ルを示す化合物である。

・ジーｔ、ｅｒ　ｂ　、−ブチル誘導体である３−［：
　４−り０／Ｌ／−３−（３，５−ジーｔｅｒ　ｔ　、
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−
フェニルツー５−ヒＰロキシー１−イソインＰリノンは
特に優れた１つの化合物としてとりわけ挙げることがで
きる。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関の化合物を
弐■ Ｒ１−ＮＨ２ｎ［ （上記式中Ｒ１〜Ｒ５は前述の定義を有する）のアミン
と反応させることからなる。

化合物Ｉは互変異性によって式１ａの化合物と平衡：ｔ
ｒｉ、の状態で存在することができる。

← 本発明化合物の２つの形態ＩまたはＩａのうちのどちら
がその平衡状態中において主要の割合で存在するかは、
溶媒、温度および置換基Ｒ１に左右される。環状互変異
性体Ｉの方が好ましい。

本発明の式Ｉの化合物はさらにそれらの可能な幾何異性
体形態で存在することができる。

置換基Ｒ２およびＲ５のアルキル基は直鎖状および分枝
鎖状の両方であることができる。

前記方法は例えば、Ｒ２およびＲ５が前述の定義を有し
セしてＸが混合無水物の０−（Ｃ１−Ｃ６）−アシル基
である式■の化合物を弐■のアミンと反応させるよ５な
方法で行うのが有利である。該混合無水物は、Ｘが一〇
Ｍ（ここでＭは水素を示す）を示す式■の化合物を１当
量の適当な塩基例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）
　２を用いるかまたはアルカリ金属の炭酸塩または炭酸
水素塩例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３を用いるかまた
は好ましくは第三アミン例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン
もしくはクシクロヘキシルエチルアミンを用いてＸがＭ
（ここでＭはＮａ、に、Ｃａまたはトリアルキルアンモ
ニウム陽イオン例えば（ＨＮ　（エチル）３〕１　　を
示す）である式■の対応するカルボン酸塩に変換し次い
でそれを２．５モル好ましくは１〜１５モルの活性化酸
誘導体を用いて混合無水物に変換する方法により反応系
中において生成させるのが有利である。

使用する活性化酸誘導体は有利には、例えばアルキルク
ロロホルメート好ましくはエチルクロロホルメートもし
くはメチルクロロホルメート、カルバモイルクロライＰ
（例えばＮ、Ｎ　−Ｊメチルカルバモイルクロライｒも
しくハＮ、Ｎ＝ジエチルカルバモイルクロライｒ）また
は酸クロライドまたは脂肪族もしくは芳香族スルホン酸
例えばメタン−、エタン−ベンゼン−もしくはｐ−トル
エン７スルホニルクロライトテする。

該反応は有利には無水極性有機溶媒例えばアセトン、メ
チルエチルケトン、アルキル（ＣＩ　−０６）−アルカ
ノエート（例えば酢酸メチルもしくは酢酸エチル）、ア
ルカン酸アミン（例えばジメチルホルムアミＰ、ジメチ
ルアセトアミド）、ジメチルスルホキシＰ、アセトニト
リル、低級脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタ
ン−ルもしくはイソゾロパノール）、好ましくは環状ま
たは開鎖状エーテルまたはポリエーテル（側光ばテトラ
ヒｒロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテルおよび・ジエチレングリコールジメチルエー
テル）中において実施される。０．１モルパッチ用とし
ての該反応期間は１分〜５時間であり、その混合物は５
〜６０分にわたって攪拌するのが好ましい。該反応は一
５０℃〜１００℃で実施されうるが、６０℃〜＋３０℃
好ましくは一１０℃〜＋１５℃で実施されるのが有利で
ある。

前記混合無水物は例えば溶媒を一５℃〜＋１０℃の温度
で蒸発させ次いで適当な溶媒例えば酢酸エチルで抽出す
ることによって残留物から単離されうるけれども、混合
無水物の単離を回避して、弐■のアミンを反応混合物に
加える手法を使用するのが有利である。該アミンは希釈
せずに加えることもできるし、また溶液の形態で加える
こともできる。後者の場合には溶媒として反応混合物の
溶媒またはそのための前記溶媒の１種および該アミンも
しくはアンモニアの水溶液を使用するのが有利でありう
る。この場合式■の化合物に関しては少なくとも１モル
、しかし十分にモル過剰の（１０倍およびそれ以上）ア
ミンを用いるのがしばしば有利である。該反応は−３０
℃〜＋１００℃好ましくは＋５℃〜＋４０℃で実施され
る。反応時間は１０分〜５日間であり、有利にはシリカ
ゲルでの薄層クロマトグラフィーによって該反応の進行
を追跡することができる。

Ｃ０ＣＬ２、オキザリルクロライド、ｐｏｃｚ３．５Ｏ
ＣＬ２、ＰＣＬｓまたはＰＣＬｓを用いてＸがＯＨテあ
る式■の化合物から製造することができる式■の酸クロ
ライＰは原則として前記方法での混合無水物として反応
させられる。

同様に有利な変法ａ）は、ＸがＯＨである式■のカルボ
ン酸を不活性極性溶媒中において前記の穏和な反応条件
下に１モルのカルボニルジイミダゾールと反応させてＸ
が１−イミダゾリルである式■の活性化されたカルボン
酸イミダゾリＰを生成し、次にそれを前記の混合酸無水
物の場合と類似の条件下で式■のアミンを用いて本発明
の式■の化合物に変換しうろことよりなる。

前記変法ａ）のさらに有利な変法は、Ｒ１−Ｒ３が前述
の定義を有しセしてＸがアルキル部分に１〜６個の炭素
原子を有する低級アルコキシ基好ましくはメトキシおよ
びエトキシを示すかまたはＦ’、ＣＬもしくはＢｒによ
って場合により置換されたフェニルオキシ基を示す式■
の化合物を弐■のアミンと反応させることからなる。こ
の反応は有利には水中または該アミン忙不活性の極性有
機溶媒例えば低級アルカン酸アミｒ（例えばジメチルホ
ルムアミＰ１　ジメチルアセトアミＰ、−）メチルスル
ホキシ？）中、環状または開鎖状エーテルまたはポリエ
ーテル例えばテトラヒｒロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル中、しかし好ましくは低
級アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール、イソプロノにノール中または溶媒を使用しない弐
■の純粋な未希釈アミン中において実施される。該反応
は好ましくは１０〜６０℃、％に好ましくは１５〜６０
℃で実施される。

該反応の終了はシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー
によって決定するのが有利である。用いる反応温度およ
びアミン成分によるが、反応の期間は通常、室温におい
て１時間〜１４日間例えば５〜７２時間である。式■の
カルボン酸エステルおよび式■のアミンは１：１〜１：
３のモル比で反応させるのが好ましい。しかしながら、
その際該アミンを１０倍までのモル過剰で使用すること
もできる。Ｒ１−Ｒ５が前述の定義を有しセしてＸが一
〇−（ＣＩ−０６）−アルキルを示す式■の化合物は、
それ自体知られた方法でプロトン性触媒作用により例え
ば有機または無機の酸クロライｒの存在下に１〜６個の
炭素原子を有スる低級アルカノール好ましくはメタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソゾロパノールおよ
びブタノールの作用によって得られる。

同様の方法でＸがＣＮ、Ｎ３または一〇−ＣＨ２ＣＮで
ある式■の対応する活性化エステルも同様に弐■のアミ
ンと反応させることができる。

前記方法ａ）のさらに有利な変法は、Ｒ２およびＲ３が
前述の定義を有しセしてＸが１−ベンゾトリアゾリルオ
キシ基を示す式■の化合物を弐■のアミンと反応させる
ことからなる。これらの活性化カルボン酸１−ベンゾト
リアゾリルオキシエステルは、それ自体知られた方法で
ＸがＯＨである式■のカルボン酸を極性有機溶媒例えば
りメチルホルムアミｒまたはジメチルアセトアミｒ中に
おいてジシクロへキシル力ルボジイミＰの存在下に１−
とＰロキシペンゾトリアゾールと有利には０℃〜６０℃
で反応させることによつ【得られる。

ＸがＯＨである式■のカルボン酸は、文献で知られてい
る式■のスルホフロラ・イドな適当な無機または有機塩
基の存在下にＲ２およびＲ５が前述の定義を有する式■
のアニＩＪン誘導体と反応させることによって得られる
。

■　　　１　　　　　　■ 使用する塩基は有利にはアルカリ金属の炭酸塩または炭
酸水素塩または有機塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
、ジンもしくはジメチルアミノビリ・ジンである。この
反応は有利には極性プロトン性または非プロトン性溶媒
例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール、酢
酸エチル、テトラヒＰロフラン、ジメトキシエタン。

ジメチルスルホキシｒ、・ジメチルホルムアミＰまたは
、ジメチルアセトアミＰ中において好ましくは２０°〜
８０℃で実施される。反応後の好ましい後処理は、減圧
下に溶媒を部分的または完全に蒸発させ次いで塩酸また
は硫酸を加えることによって行われ、これによりカルボ
ン酸が沈殿される。

本発明によれば例えば実施例に記載のベンゼンスルホン
アミｒの外に構造式■を有する下記化合物も製造されう
る。

３−〔４−クロロ−５−（３，５−・ジイソプロピル−
４−ヒｒロキシフェニルースルファモイル）−フェニル
）−３−ヒＰロキシー１−イソインＰリノン、 ３−〔４−クロロ−３−（，３−ｔ、ｅｒｔ、−ブチに
−５−）ｆルー４−ヒｒロキシフェニルースルファモイ
ル）−フェニルクー３−ヒＰロキシー１−イソインＰリ
ノン。

該製法による生成物は有用な医薬であり、多数の非常に
好ましい治療上使用可能な性質、特に顕著な抗アテロー
ム性動脈硬化性質を有する非常に良好な利尿および塩分
排泄作用の組合せを有する点に特徴がある。

従って、今日まで商業的に入手されうる塩分排泄剤はア
テローム性動脈硬化症を誘発または促進する原因になっ
ている血液の脂質成分（ＶＬＤＬおよびＬＤＬフラクシ
ョン）を減少させないかまたはむしろ増加すらさせるこ
ともあり、特にＬＤＬフ乏クシりンの場合にはこの型の
活性化合物はある種のアテローム発生可能性を有するの
で、本発明の該生成物はとりわけかなり治療上重要であ
る。

今日でさえ、利尿剤はその多くの好ましい性質および比
較的良好な耐容性のために依然として高血圧治療の基礎
治療剤である。老齢者のかなりの高血圧はアテローム性
動脈硬化による血管病変の結果および開始であり、それ
は次いで高血圧を増大させるのであるから、特に血中コ
レステロールのアテローム発生性ＬＤＬフラクションを
低下させることによってアテローム性動脈硬化症の危険
を減少させる塩分排泄活性化合物は特に治療上重要であ
る。

スルホンアミ）’ｆｉＫ置換フェニル基を導入すること
によってクロルタリＰンとは異なる式■の化合物が利尿
および塩分排泄作用の外にアテローム発生性脂質フラク
ションの血清レベルを低下させる作用を有することは意
外であった。

このような作用特徴は老人の高血圧治療における治療進
歩を意味する。

最近の多くの出版物から、アテローム性動脈硬化性血小
板が血管内皮に対する損傷を促進するということが分か
つている。この型の内皮損傷は脂肪酸過酸化物によって
惹起され５る。従ってアテローム発生危険の減少は、Ｌ
ＤＬフラクション中に本質的に輸送されるこれらの脂質
過酸化物の減少と必然的に関係している。本発明化合物
は脂質過酸化の基準であるマロンジアルデヒＰ生成を抑
制することができる。この抗酸化的活性成分が化合物Ｉ
のスルホニル基上のヒＰロキシフェニルアミノ置換基に
由来されうる。

本発明化合物はアテローム発生性コレステロールフラク
ションを減少させることによりそして増加された血圧を
減少させることによりアテローム性動脈硬化症の進行を
遅延させるばかりでなく、さらに脂質過酸化物の破壊に
よるアテローム発生性血小板再生に対して予防的に作用
する。

本発明の化合物Ｉは動物実験（ラット）においてとドロ
クロロチオシトおよびクロルタリドンの場合に匹敵しう
る塩分排泄作用を示す。さらに、化合物Ｉは作用の長期
持続性を有する点に特徴がある。従って本発明の化合物
■はまた高血圧状態の治療に適している。その際、今日
一般的に慣例であるようにそれらはｊ合により別の抗高
血圧剤と組合せられる。

化合物Ｉは体重が約７５ゆである成人を基準とした場合
、１日当たり少なくとも０．５町勺好ましくは１■／に
９から多くて１０ダ／ｋｌｉ’好ましくは５ダ／ゆ以下
の用量で使用される。

これら新規化合物の適当な治療剤はとりわけ錠剤、コー
ティング錠剤、カプセルおよび生薬であり、そしてまた
非経口用（静脈内、皮下および筋肉内投与）としてはア
ンプルもある。治療単位投与量は錠剤１個あたり０．５
〜５００■、好ましくは１０〜３００１ｖである。

慣用の充填剤および賦形剤の外に、これら製剤は特に高
血圧の治療においてさらに降圧剤例えばレセルピン、ヒ
ドララジン、グアネチ・ジン、α−メチルｒ−ノ　クロ
ニジン、β−交感神経遮断活性化合物例えばプロパノロ
ールまたはＡＣｇ阻害剤例えばカプトプリル、エナラプ
リルもしくはラミプリルを含有することができる。

さらに、カリウム保持化合物との治療組合せ製剤例えば
アルＰステロンアンタゴニスト（例えばスピロノラクト
ン）またはプソイドアルドステロンアンタゴニスト（例
えばトリアンチリンもしくはアミロリド）も重要である
。さらに、種々の使用形態例えばコーティング錠剤、錠
剤、沸Ｒ錠剤、シロップ等におけるカリウム置換が可能
である。

キサンチンオキシダーゼの阻害によるかまたは腎臓尿酸
の排泄を増加させることによるかのいずれかによって血
中尿酸の大増加を回避させる活性抗高尿酸血剤および／
または尿酸排泄剤と本発明化合物との組合せも同様に治
療上重要である。

以下の実施例中、融点および分解点は未補正である。

実施例　１ ６−〔４−クロロ−３−（３，５−−）−ｔｅｒｔ。

ブチル−４−ヒＰロキシフェニルスルファモイル）−フ
ェニル）−３−ヒＰロキシー１−イソインドリノン ａ）４′−クロロ−５’−（３，５−ジーｔａｒｔ、−
ブチルー４−ヒＰロキシフェニルスルファモイル）−ベ
ンゾフェノン−２−カルボン酸酢酸エチル７〇−中に溶
解した４′−クロロ−５′−クロロスルホニルベンゾフ
ェノン−２−カルボン酸１４．３ｆの溶液に４−アミノ
−２，６−ジー　ｔａｒｔ、−ブチル−フェノール８．
６？、酢酸エチル８０−およびトリエチルアミン６−の
混合物を加えた。発熱反応の停止後、混合物を５５℃に
２時間加温し、次に水３００ＷＩｌを室温で加えそして
その水性相を２Ｎ塩酸を用いてＰ［１１に調整した。有
機相を分離し、１回水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去し、粘稠性残留物ヲイソプロノξノール５
０−およびＮ−ヘキサン２５０ｄの添加によって結晶化
させた。数日間放置後、これらの結晶を戸去し、溶解し
次いでイソゾロパノール／Ｎ−ヘキサンから数回結晶化
させた。無色〜ピンク色がかった結晶、融点１５０°〜
１５２℃。

ｂ）３−（４−クロロ−（３，５−・ジーｔｅｒｔ。

ブチル−４−ヒＰロキシフェニルスルファモイル）−フ
ェニル〕−３−ヒＰｏΦシー１−イソインドリノン 無水ジメチルホルムアミド５０ｄ中に溶解した４′−ク
ロロ−５’−（３，５−ジーちｅｒｔ、−ブチル−４−
ヒＰロキシフェニルスルファモイル）−ベンゾフェノン
−２−カルボン酸８．７？および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２．３８ｆの溶液に、無水ジメチルホルム
アミド５０ｙｔｔｌ中に溶解したりシクロへキシルカル
ボジイミＰｓ、ｓｔの溶液を水分除去しながらかつ磁気
攪拌しながら室温で滴加した。弱い発熱反応の停止後、
反応混合物を室温で３時間攪拌し、その混合物をジシク
ロヘキシル尿素沈殿から枦去した。２５％アンモニア水
溶液に滴加した後にその混合物を引続き室温で３０分攪
拌し、２Ｎ　ＨＯ２でｐＨ１〜２に調整し次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去し、無定形残留物を温ジイソプロピルエーテ
ル５０ｄの下で結晶化させ次いで生成物を酢酸エチル／
トルエン；１：５〜１：１を用いてのシリカゲル（０，
０６３〜０．２ＣＩＯ）ｊ５ｃＭ’上でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。無色結晶、沸点１４５℃
〜１４８℃（分解）。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は水素またはメチルを示し、 Ｒ＾２は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を示し、そして Ｒ＾３は３〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す
   ）で表される化合物および式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前述の定義を有する）で表され
   る式 I に対応する開鎖状互変異性形態の化合物。 ２）Ｒ＾１が水素を示し、Ｒ＾２がメチル、イソプロピ
   ルまたはｔｅｒｔ．−ブチルを示し、そしてＲ＾３がイ
   ソプロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチルを示す請求項１記
   載の化合物 I 。 ３）３−〔４−クロロ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
   −ブチル−４−ヒドロキシフエニルスルフアモイル）フ
   ェニル〕−３−ヒドロキシ−１−イソインドリノンであ
   る請求項１記載の化合物。 ４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１記載の定義を有す
   る）の化合物を式III Ｒ＾１−ＮＨ＿２　III （式中Ｒ＾１は請求項１記載の定義を有する）のアミン
   と反応させ次いで場合により塩に変換することからなる
   請求項１記載の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１は水素またはメチルを示し、 Ｒ＾２は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を示し、そして Ｒ＾３は３〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す
   ）で表される化合物および式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前述の定義を有する）で表され
   る式 I に対応する開鎖状互変異性形態の化合物の製造
   方法。 ５）血中脂質を低下させる医薬として使用するための請
   求項１記載の化合物 I 。 ６）血中脂質の低下作用を有する医薬を製造するための
   請求項１記載の化合物 I の使用。