PT91907B - Processo para a preparacao de derivados de benzeno substituidos por fluor e de agentes de diagnostico que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzeno substituidos por fluor e de agentes de diagnostico que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se aos objectivos caracterizados nas reivindicações, nomeadamente a derivados de benzeno que contém pelo menos dois átomos de flúor, à sua utilização como agentes de diagnóstico RMN, aos agentes de diagnóstico que contém estes derivados de benzeno, assim como aos processos para a preparação destes compostos e dos mencionados agentes.
A ptoderna técnica da medicina permite representar as menores estruturas morfológicas com uma reso- 1 GSP
lução que se aproxima dos cortes da tecidos dos manuais de anatomia.
No entanto, mesmo com auxílio de diagnósticos por ultrassons, por raios X, por meio da medicina nuclear e mesmo com a tomografia de ressonância nuclear, não é possível obter informações sobre o estado metabólico- fisiológico de um tecido de um organismo vivo. Para uma diagnose mais exacta e especialmente para um planeamento e controlo da evolução de uma aplicação terapêutica, todavia, este conhecimento é de importância considerável, visto que só pode ser alcançada uma terapia óptima se previamente for possível ter uma antevisão da sua acção.
Um parâmetro importante da actividade metabólica-fisiológica é o pH. Muitos processos patológicos tem como consequências uma alteração da concentração de iõe hidrogínio. Um dos exemplos mais conhecidos é a libertação de ácido láctico como consequência de um insuficiente fornecimento de oxigénio e causa, deste modo, uma metabolização anaeróbica da glucose. Uma glicólise anaeróbica tem lugar praticamente em qualquer local onde não se possa já garantir um fornecimento suficiente de oxigénio. Verifica-se um ligeiro aumento de acidez por exemplo na região de maior actividade muscular. Neste caso, porém, o ácido láctico formado é eliminado relativamente rapidamente em repouso, de modo que num másculo em repouso não se verifica qualquer aumento da acidez. No entanto é diferente o que se observa em regiões de permanente car-ncia de oxigénio. Em o
áreas isquémicas tenfartes), devido a uma glicólise anaeróbica reforçada, verifica-se um desvio do pH. Observam-se efeitos semelhantes em neoplasmas de crescimento rápido. Além de uma perturbação da regulação, na região do - tumor existe uma carência de oxigénio, de modo que também neste caso ocorre um aumento de acidez por metabolização anaeróbi ca de hidratos de carbono.
A determinação do pH do tecido conduz pois a importantes informações sobre a função, o estado e o crescimento das células, de modo que é desejável, genericamente, localizar as acidoses metabólicas (Am. J. Physiol. 24 6 R 409, 1984; R. Nuccitelli, D. W. Dearasr, Eds. 1982
Interacelular pH; Its measuremant, Regulation and Utilization in Cellular Funttiòns,'. Liss. Nova York). Além da medição do pH com eléctrodos de pH, foi recentemente utilizada também, com este objectivo, a espectroscopia RMN. Gom.-O seu auxílio conseguiu-se, pela primeira vez, determinar o pH do tecido sem influenciação externa.
A determinação do pH com auxílio da espectroscopia RMN baseia-se na medição dos sinais de um composto químico que se encontra num equilíbrio reversível dependente do pH. Se este equilíbrio variar lentamente, no que se refere à escala de tempo de RMN, podem então obter-se os sinais de todos os componentes e as intensidades de sinal correspondem às concentrações dos componentes em equilíbrio. No caso de um equilíbrio de variação rápida, pelo contrário, apenas é mensurável um sinal e o desvio químico é dado pelo desvio químico dos componentes do equilíbrio e a sua concentração.
Num ejuilíbrio de dois componentes, conhecendo-se o valor pK e o desvio químico dos componena.
tes, pode então calcular-se o pH com auxílio da fórmula de Henderson-Hasselbalch.
A partir do quadro abaixo podem ver-se os núcleos atómicos que em principio interessam para a formação de imagens em RMU ou para a espectroscopia RMN;
Núcleo frequência à sensibilidade Concentração desvio possibilidade tempos de
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Desde há 15 anos que o núcleo p é utilizado como sonda de medida não invasiva para a medição intracelular do pH (J. Biol., Chem. 248, 7276, 1973). O sinal sensível ao pH é neste caso o sinal de fosfato inorgânico no equilíbrio hidrogenofosfatoTdihidrogenofosfato; como referência serve o sinal de P da fosfocreatina.
A utilização do núcleo P para a determinação do pH tem contudo, também, os seus limites. Assim, não é possível uma determinação exacta do pH num volume de tecido bem localizado no homem, mesmo com a utilização de tomógrafos de ressonância nuclear 21. Isto é devido tanto à relativamente reduzida concentração de fosfato, bem como ao facto de o sinal do P, no que se refere à técni ca de medição, ser difícil de avaliar. Sinais perturbadores na região do fosfato inorgânico, sobreppsição dos siaais de fósforo inorgânico por outros metabolitos de fósforo, ou o erro de um sinal de referencia, podem mascarar a medição do pH. Outras dificuldades estão associadas à reduzida sensibilidade do núcleo e à limitada dependência do pH do desvio químico. A exactidão da medição do pH é influenciada sobre tudo pela determinação dos desvios químicos do sinal e não é melhor do que O, 2 unidades de pH. Além disso podem falhar completaamente sinais de ressonância na utilização de fosfato endógeno, porque os compostos acumulados apenas em concentrações tão reduzidas (por exemplo no intestino ou emcélulas de tumor de ascite Ehrlich) que não é possível uma determinação do pH.
Devido a estas contrariedades só é possível realizar-se uma determinação do pH de inexactidão aceitával em volumes comparativamente grandes. Para a deterq τ minação de um espectro satisfatório de P recebem-se sinais 3 do volume de medida de cerca de 100 cm num tempo de acumulação de 15 minutos.
No caso da utilização de outros nú31 z 19 ζ z cleos que não sejam ο Ρ, o núcleo de fluor é o núcleo a escolher, visto que fornece um sinal RMN de fácil medição que é muito semelhante ao do protão de hidrogénio (tal como o H, possui um spin nuclear de 1/2) isto é, podem ser utilizados as mesmas bobines emissora e receptora que no diagnostico 1H-RMN possui, uma alta sensibilidade (cerca de 83% do 1H), existe com frequência de 100% e os sinais distribuem-se ao longo de uma grande gama de frequências.
Gomo outras vantagens merecem referencia a ausência de fluor no organismo (com excepção dos dentes) de modo gue não podem ocorrer quaisquer complicações com sinais de fluor endógeno 19 (ausência de um sinal de fundo de F) assim como disponibilidade química favorável.
As informações que são obtidas através da utilização de moléculas de fluor no diagnóstico RMN não podem ser obtidas por outros processos de diagnóstico com formação de imagens, ou quase com formação de imagem:
o sinal pode-se modificar acentuadamente no corpo - consoante o estado químico - permitindo pois a quantificação de reacções bioquimicas e possibilita uma absorção directa do processo fisiologico. Apesar destas propriedades sedutoras tem que se atender à concentração problemática. Uma experiên19 cia significativa exige concentrações de F de > 1 mmol isto é, os compostos a aplicarefevem possuir uma excelente ino cuidade e possuir ainda uma boa solubilidade em água para que, por utilização de soluções de concentrações elevadas, possam ser utilizadas os menores volumes possíveis.
A frequência (desvio químico) de uma linha de fluor é determinada pela posição do átomo de fluor na molécula. Em principio isto é válido igualmente para todos os outros núcleos atómicos, todavia no caso do átomo de fluor θ desvio químico é excepcionalmente pronunciado.
Para se observar ou quantificar um desvio do sinal de fluor
torna-se necessária uma linha de referência. Esta linha de frequência pode ser o sinal 1H, um padrão de fluor externo, ou uma linha de fluor não modificada que se encontra igualmente na área a ser medida. Esta linha de referência pode enoontrar-se, ela própria, numa outra molécula que se divida de modo idêntico, ou de preferência na molécula utilizada como indicador. A situação mais favorável ocorre no último caso citado visto que neste é aplicada apenas uma substância e não surgem quaisquer problemas com efeitos de susceptibilidade, de modo que é possível uma sobreposição dos sinais sem margem de dúvidas.
Subsiste pois urha necessidade de se descobrirem compostos apropriados que reajam a uma variação do pH com uma variação de valor (frequência de ressonância) no espectro RriN com uma simultânea manutenção de uma linha de referência. Além disso destes compostos, ou os agentes de diagnóstico contendo estes compostos, tem que possuir as seguintes propriedades:
a) um grande desvio químico por unidade de pH;
b) valores pK apropriados para medições in vivo;
c) uma farmacocinética apropriada para o diagnóstico;
d) uma forte acumulação no órgão visado suficiente para uma medição;
e) boa inocuidade e reduzida toxicidade;
f) estabilidade metabólica;
g) elevada estabilidade quím ica e capacidade de armazenagem;
h) boa solubilidade em água.
Os compostos descritos até ao presente (e apenas para ensaios in vitro) (Annals of the New York
Academy of Science, S. M. Gohen, Ed. 1987, 508 33) não satisfazem a estas exigências. Assim, com eles não é
possível, por exemplo, uma determinação de pH mais exacta 31 do que em P visto que a dependencia do pH do desvio químico é fraca ( 5 1 ppm/pH) e/ou os seus valores de pH situam-se fora do intervalo fisiológico e/ou as suas frequências de ressonância não são dependentes apenas do pH mas também da intensidade do campo. Os compostos descritos, devido à sua má inocuidade,também não são apropriados para uma experiência com animais ou mesmo para utilização clínica.
A invenção resulta pois do problema de se porem à disposição compostos e agentes que posauem as propriedades referidas acima, assim como o processo para a sua preparação. Estes objectivos são solucionados pela presente invenção.
Descobriu-se que os derivados de benzeno subst Ltuidos por fluor, de fórmula geral I
na qual
Y representa um grupo hidroxilo ou -NHSC>2r\ em gue r! tem o significado de um grupo
V (CH)
ou de um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono qus eventualmente está substituído por 1 a 6 átomos de fluor e transporta na extremidade um átomo de fluor ou o radical V, em que V representa hidrogénio ou o radical U-OR^ ou o radical
U-N em que
U representa um radical CO ou 30 , /
R representa um hidrogénio, um radical hidrocarboneto saturado, insaturado, de cadeia linear ou ramificado ou cíclico eventualmente substituído por 1 a 6 grupos hidroxi, possuindo até 16 átomos de carbono,
7.
R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, um qrupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada,eventualmente substituído por 1 a 6 grupos hidroxi ou 1 a 12 átomos de fluor, ou R e R em conjunto com um átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros, saturado, eventualmente contendo um outro heteroátomo,
2
X e X representam fluor, o radical V, um grupo alquileno eventualmente com 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, que eventualmente está substituído· por 1 a 6 átomos de fluor, e transporta na extremidade um átomo de fluor b ó ou o radical V, ou o radical -N (R )-CO-R , g
no qual R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 16 átomos de carbono, que eventualmente está subs tituido por um a 6 grupos hidroxi e 1 a 12 átomos da fluor, e eventualmente está interrompido por 1 a 3 átomos de oxigénio, m representa os números O, 1, 2, 3 ou 4, n representa os números O ou 1, não podendo simultaneamente men representar O,
6 R representa hidrogénio, fluor, o radical N(R )-00-R , um grupo O
If
-(C-NH)1-C1-C10-alquilo que possui cadeia linear ou ramificada e está eventual mente substituido por 1 a 6 átomos de fluor, no qual está 1 representa os números O ou 1, ou um radical de fórmula
Y
na qual Q representa um grupo (CF ). ou 6 F em 2 K o 4 que k tem o significado dos números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
4.
R e R independentemente ura do outro representam hidrogénio, fluor, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono que está eventual10 i
mente substituido por 1 a 6 átomos de fluor, o radi6 8 cal V ou —M (R )-CO-R°, com a condição de que existam pelo menos 2 átomos de fluor na molécula, podendo os radicais V existentes na molécula ser iguais ou diferentes, e se desejado estando os grupos ácidos livres na forma de sal com bases orgânicas ou inorgânicas, se prestam de forma surpreendentemente excelente para a preparação de agentes de diagnóstico RI-IN.
1 2 2 3 4
Se R e X , X ou R , R e R representarem um grupo alquileno ou alquilo, estes podem possuir cadeias lineares ou ramificadas, ter até 10 átomos de carbono, e estarem eventualmente substituidos por 1 a 6 átomos de fluor. São preferidos substituintes alquileno ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que eventualmente estão substituidos por 1 a 6 átomos de fluor. Como exemplos citam-se metileno, difluorometileno, etileno, metiletileno etiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, bexametileno, 1, 1-difluoroetileno, 1-fluoretileno, 1-metiltetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 2-metiltetrametileno, trifluormetilmetileno, 2,2-difluoro2 3 4 etileno ou, no caso de R , R e R , os correspondentes radicais alquilo acrescidos de um átomo de hidrogénio ou de um átomo de fluor, como por exemplo metilo, fluormetilo, trifluormetilo, etilo, 2-fluoretilo, 2, 2, 2-trifluoretilo, 1-metiletilo, 1-f luormetiletilo, 2-fluor-l-metiletilo,. etc.
Como substituintes R^, R^, Ρ, e R^ interessam radicais de hidrocarboneto saturados, insaturados, de cadeia linear ou ramificada, ou cíclicos, de preferencia saturados, tendo até 16 átomos de carbono, que podem eventualmente estar substituidos por 1 a 6 grupos hidroxi, e no caso de R , R e R por 1 a 12 átomos de fluor.
Citam-se como exemplos os grupos metilo, etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hioroxietilo, 211
hidroxi-1-(hidroximetil)-etilo, 1-(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropilo, isopropenilo, 2 e 3-hidroxipropilo, 2, 3-dihidroxipropilo, butilo, isobutilo, isobutenilo, 2, 3 e 4-bidroxibutilo, 2, 3 e 4-hidroxi-2-metilbutilo, 2 e 3-hidroxi-isobutilo, 2, 3, 4-trihidroxibutilo, ciclohexilo, pentilo, hexilo, bis e tris-(hidroximetil)-metilo, 2,3-dibidroxi-l- (hidroximetil)-propilo, 2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxibexilo,
1, 3, 4-tribidroxibutil-2-, assim como 2, 2, 2-trifluoroetilo, trifluormetilo, 2-fluoretilo, 1-fluormetiletiolo.
São preferidos radicais de hidrocarboneto tendo até 6 átomos de carbono e eventualmente 1 a 5 grupos hidroxi, bem como 1 a 8 átomos de fluor.
θ
No caso de R o radical alquilo pode estar interrompido por 1 a 3 átomos de oxigénio. Como exemg pios de membros da cadeia contidos em R citam-se:
-ch2-o-ch2-, -ch2-ch2-o-ch2-cn2-, - (ch2-o-ch2) 2-, -(ch2-o-CH2)3-, -CH2-CH2-(Offl2-GH2)3-.
õ V *
3e R e R em conjunto com o átomo de azoto formarem um anel de 5 ou 6 membros, saturado, contendo eventualmente um outro heteroátomo, o grupo
N representa de preferência pirrolidino, piperidi-
no, morfolino ou piperazina.
Os átomos de hidrogénio ácidos existentes nos compostos de fórmula I podem eventualmente estar substituidos total ou parcialmente por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, ou de aminoácidos. Os catiões inorgânicos apropriados são por exemplo o ião lítio, o ião potássio, o ião cálcio, o ião magnésio e especialmente o ião sódio. Os catiões apropriados de bases orgânicas são, entre outros, os
- 12 que derivara de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetilglucamina e especialmente N-metilglucamina. Os catiões apropriados de aminoácidos são por exemplo os de lisina, de arginina e de ornitina, bem como as amidas dos restantes aminoácidos ácidos ou neutros.
A preparação dos derivados de benzeno substituidos por fluor, de fórmula geral I, é realizada
a) dissociando-se o grupo de bloqueio de fórmula geral II
Z em compostos
(II), na qual
Z representa um grupo de bloqueio de hidroxi, e eventualmente eliminando-se grupos de bloqueio 3 4 existentes em R e R , ou
b) fazendo-se reagir compostos de fórmula geral III
na qual
3' 4 1
R e R representam transformação geral IV ou V
4r . / ,
R e R ou radicais susceptíveis de '3 - ”4 com compostos de fórmula ,3 „4 em R~ e R' ,
11 1'
HalSO^ (IV), (R SO2)2O (V), em que
Hal representa cloro, bromo ou fluor e
R representa R ou um radical susceptível de se transformar em r\ e eventualmente transformando-se, nos produtos de reaccão assim obtidos, os substituin11 31 41 13 4 tes R , R e R nos substituintes R , R e R , definitivos pretendidos, e eventualmente converter-se em sais grupos ácidos livres, com bases orgânicas ou inorgânicas.
Como grupos de bloqueio Z interessam todos os grupos de bloqueio de hidroxilo que se saibam ser apropriados para um grupo de bloqueio de hidroxilo intermediário, isto é, que se introduzam facilmente e que mais tarde também se possam dissociar de novo facilmente, com recuperação dos grupos hidroxilo livres definitivos pretendidos. Os grupos de bloqueio preferidos são grupos éter, como por exemplo grupos éter benzílico, éter difenilmetílico e éter trifenilmetílico, bem como grupos acetal e cetal com, por exemplo, acetaldeído e acetona. A também frequentemente apropriado o bloqueio por esterificação, por exemplo por introdução do radical benzoilo ou acetilo, especialmente o radical acetilo.
A dissociação dos grupos de bloqueio
Z é realizada - tal como a de grupos de bloqueio eventual3 4 mente presentes em R e R - de forma conhecida por si, por exemplo no caso de um éter benzílico por dissociação hidrogenolítica na presença, por exemplo, de paládio-carvão,
no caso de um éster por exemplo por saponificação alcalina em solução aguoso-alcólica, a temperaturas de O até 50°C, ou no caso de ésteres t-butílicos com auxílio de ácido trifluoracético, bem como, no caso de uma dissociação de cetal, com auxílio, por exemplo, de permutadores de catiões ou de ácido trifluoracético.
A síntese das sulfonamidas pretendidas de fórmula geral I (Y=NHSO) é realizada de forma conhecida por si (Houben-Weyl, Methoden der Organischen C-hemie, vol. IX, págs., 343, 398, 547 e 557, Editora Georg Thieme Verlag, Estugarda 1955) por reacção de aminas de fórmula qeral III com derivados de halogenossulfonilo (por exemplo acetato de clorossulfonilo) de fórmula geral IV ou anidridos de sulfonilo (por exemplo, anidrido do ácido trifluormetanossulfónico) de fórmula geral V, na presença de agentes de fixação de ácidos, como por exemplo aminas terciárias / por exemplo trietilamina, piridina, M,N-dimetilaminopiridina, 1,1-diazabiciclo /_4.3.0/noneno-5 (D3N), 1,5-diazabiciclo / 5.4.o7undeceno-5 (DBUj_/, carbonatos ou hidrogenocarbonatos tanto alcalinos como alcalinoterrosos (por exemplo carbonatos e hidrogenocarbonatos de sódio, de magnésio, de cálcio, de bário ou de potássio) em. dissolventes tais como por exemplo dioxano, dicloroetano, diclorometano, mas também em álcoois ou água, à temperaturas compreendidas entre -20 até +5O°C, de preferência de -5 até 20°C.
As reacções subsequentes, eventualmente a realizar para obtenção das substâncias finais com os subs3 4 tituintes pretendidos P. e R , como por exemplo saponificação de ésteres, transformação de um ácido carboxilico ou sulfónico numa amida, assim como a dissociação de grupos de bloqueio, são realizadas segundo métodos conhecidos da literatura. Se se pretender preparar polihidroxialquilamidas é então vantajoso utilizar na reacção, numa forma protegida, as polihidroxialquilaminas necessárias para o efeito, por exemplo na forma de derivados de G-acilo ou como cetais. Isto
é particuiarmente válido se estes derivados puderem ser preparados de forma mais cómoda e económica do que as próprias polihidroxialguilaminas. Um exemplo típico é o caso do 2-amino-l-(2, 2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etanol, a acetonimida do 1-amino-2, 3, 4-tribidroxibutano, preparado segundo a especificação DE-OS 3 150 917.
A eliminação posterior dos grupos de bloqueio não oferece problemas e pode ser realizada por exemplo por tratamento com um permutador de iões ácido em solução aquosa-etanólica.
Os aductos de fórmulas gerais II,
III, IV e V, necessários para as reacções indicadas acima em a) e b), existem comercialmente ou podem ser facilmente preparadas por métodos conhecidos da literatura ou analogamente a métodos conhecidos da literatura / ver por exemplo J. Org. (ζ. B. J. 0rg. Chem. 27, 3134 (1962). J. of Organometallic Chem. 190 / 19S0_/, 217, J. Org. Chem. 1984, 49,
2792, JACS 73 /~1951_7, 1325, J. 0rg. Chem. 1982, 47, 1081, Tet. Lett. 1984, 839)
Depois da preparação dos .compostos: de fórmula geral I pretendidos os átomos de hidrogénio ácidos existentes na molécula podem ser substituídos por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, ou de aminoácidos.
A neutralização é realizada neste caso com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de por exemplo sódio, potássio, iítio, magnésio e cálcio, e/ou com bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, secundárias e térciárias, como por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina e N,N-dimetilglucamina, assim como de aminoácidos básicos, tais como por exemplo lisina, arginina e ornitina, ou de amidas originárias de aminoácidos neutros ou ácidos.
Para a preparação de sais neutros pode -se, por exemplo, adicionar os derivados de benzeno ácidos, em solução ou suspensão aquosa, um equivalente de base pretendida. A solução obtida pode em seguida ser concentrada até à secura em vácuo. Freguentemente é vantajosa fazer precipitar os sais neutros obtidos por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetona e outras) eteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e obter desta forma produtos cristalinos fáceis de isolar e de purificar.
Se os compostos ácidos contiverem vários grupos ácido livres, é frequentemente vantajoso preparar sais mistos neutros gue contém como contra-ião tanto catiões inorgânicos como também catiões orgânicos.
A preparação dos agentes de diagnóstico de acordo com a invenção é realizada igualmente por processos conhecidos por si, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão em meios aquosos os compostos de acordo com a invenção - eventualmente depois da adição dos aditivos correntes na técnica galánica - e em seguida esterilizando-se eventualmente a suspensão ou solução obtida. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente inócuos (como por exemplo trometamina) pequenas adições de complexantes (como por exemplo ácido dietileno-triamino-pentaacético) ou em caso necessário, electrólitos como por exemplo cloreto de sódio, ou se necessário antioxidantes co mo por exemplo ácido ascórbico.
Se se pretenderem, para administração entérica ou outros fins, soluções ou suspensões dos agentes de acordo com a invenção, em água ou soro fisiologico, misturam-se então estas com uma ou mais substâncias auxiliares correntes na técnica galénica (por exemplo metilceluloses, lactose, manite) e/ou com agentes tensioactivos
(por exemplo lecitina, Tween <R)> MYrJ 'R>) e/on aromatizante. para correcção do paladar (por exemplo oleos essenciais).
Os compostos fluorados de acordo com a invenção podem ser utilizados cora vantagem no diagnóstico RMN in vivo. Isto é, para a formação de imagens por RMN e na espectroscopia RMN como indicadorde diversos parâmetros. Assim, podem medir-se, entre outros, com auxílio da espectros copia localizada e conseguentemente específica dos tecidos, o pH, P°2' 2' a temperatura, processos redox e cinético da reacção.
Além disso verificou-se que os compostos de acordo com a invenção se distinguem, surpreendentemente, por uma inocuidade muito boa. Assim, por exemplo, determinou-se para o ácido 5-/~N-(4-fluor-2-trifluorometilfenil)-sulfamoil_/-isoftálico (exemplo 13) no rato uma inocuidade aguda intravenosa (LDj-θ) de 4 mmol/kg de peso corporal.
2sta descoberta é surpreendente, visto que a maioria dos compostos flurados comparáveis possuem uma extraordinariamente má inocuidade ( y 0,1 mmol/kg de peso corporal).
Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção são preparados de preferência numa concentração de 1 umol- 1 mmol/litro. São doseados em regra em quantidades de 0,005 - 20 mmol/kg de peso corporal, de preferencia 0,05 a 5 mmol/kg de peso corporal. São destinados à aplicação entérica e parentérica.
Os agentes de acordo com a invenção satisfazem às múltiplas exigências postas para utilização no diagnóstico na tomografia e espectroscopia por RMN. Além disso apresentam uma elevada eficácia que é necessária para sobrecarregar o corpo apenas com a mínima quantidade possível de substâncias estranhas, e a boa inocuidade que é necessária para manter o carácter não invasivo dos ensaios.
A boa solubilidade em água dos agentes de acordo com a invenção permite preparar soluções altamente concentradas e, consequentemente, manter dentro de limites aceitáveis a sobrecarga em volume da circulação, e igualar a diluição por fluídos corporais, isto é, os agentes de diagnóstico RMN tem gue ser 100 a 1000 vezes mais solúveis em água do que os agentes utilizados na espectroscopia RMN in vitro.
A boa inocuidade dos compostos de acordo com a invenção permite o ensaio e a medição dos compostos de acordo com a invenção permite o ensaio e a medição espectroscópica por RMN do pH em organismos vivos. Neste último caso uma administração de 10 pmol/kg até 10 mmol/kg de peso corporal possibilita uma determinação sem problemas 19 da modificação do desvio químico do sinal do F em comparação com o sinal de referência (por exemplo um grupo CF^ intramolecular) e conseguentemente do pH. A solução aplicada distribui-se rapidamente no organismo e está assim em condições de revelar regiões com diversos valores de pH. Através de um correspondente doseamento pode-se, adicionalmente, causar uma variação do pH e, consequentemente, provocar também um efeito terapêutico.
Para se poderem por em evidência pequenas variações do pH são vantajosos os compostos cujo valor pK está próximo do valor do pH biológico ou patológico do tecido que interessa. Em regra apresentam interesse particu* lar aqueles compostos cujo valor pK está compreendido entre 2 e 9, de preferencia entre 6 e 8. 0s compostos que apresentam os valores de pH do tracto gastro-intestinal tem preferivelmente um valor pK compreendido entre 2 e 8. Como a maior exactidão na determinação do pH corresponde à região de maior variação do desvio químico por unidade, e por conseguinte do valor de cada composto, é possível realizar-se uma análise muito boa do processo biológico. Assim, o pH do sangue situa-se em 7, 2 a 7,4; as regiões patológicas podem
ter um valor de pH modificado, que pode por exemplo descer até 4,0 ou ainda menos.
Para a representação da função renal ou a análise da urina primária e secundária, apresentam vantagens os compostos com um valor ρΚ entre 5 e 7 visto que o pH da urina se situa em regra abaixo do do sangue. Para a determinação do pM intragástrico apresentam vantagem os compostos gue apresentam nitidamente uma modificação do desvio químico entre valores de pH de 2 e 6, uma vez que o pH do suco gástrico oscila fortemente entre quase 1 e 7.
Através da utilização dos compostos sonda de medição fluarados, de natureza nova, muito bem tolerados, torna-se assim possível realizar a espectroscopia 3 localizada em menores volumes (por exemplo 10 cm ) e determinar parâmetros fisiologicamenté importantes, como por exemplo o pH, de forma mais precisa e em tempo de medida mais curto, sem perturbações ou sobreposições por outras moléculas.
Para uma formação cb imagens in vivo (representação por RMN) os compostos citados são igualmente apropriados. Neste caso não só são representadas por imagens as informações relativas aos desvios químitos, mas representam-se também através de uma imagem as concentrações locais dos compostos fluorados através das sequências de absorção correntes na MRT. A vantagem das formação de imagens com F relativamente à tomografia por H baseia-se no facto de a distribuição do fármaco poder ser representada directamente sem sobreposição por estruturas perturbadoras.
Assim, por exemplo, consegue-se uma excelente contrastação do sistema de secreção renal (rins, ureteres, bexiga) depois da administração intra-venosa dos compostos de acordo com a invenção, os quais são aplicados
numa dose de 5 jimole/kg até 20 mmole/kg, de preferência de 0,1 mmole/kg até 5 mmole/kg. Neste caso, e surpreendentemente, descobriu-se também gue a injecção adicional de um composto paramagnético (por exemplo GdDTFA/dimeklomina) numa dose de 1 jjmole/kg até 2 mmole/kg, de preferência de 50 ^mole/kg até 500 ^umole/kg, conduz a uma nítida melhoria da qualidade da imagem.
Acoplados a, por exemplo, anticorpos monoclonais apropriados, os compostos de acordo com a invenção podem também encontrar-se aplicação como agentes terapêuticos e agentes de diagnóstico específicos de órgãos e tumores.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção em que Y tem o significado de NHSO r\ também são utilizáveis contra todas as infecções bacterianas que podem ser tratadas, na quimioterapeutica com sulfonamidas.
Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação da presente invenção.
Exemplo 1
2-/ N-(2, 4-difluorofenil)-sulfamoil/-acetato de metilo
3,87 g (30 mmole) de 2,4-difluoranilina são dissolvidos, em total ausência de humidade, em 80 ml de dicloroetano, adicionam-se-lhes 2,5 mg (30 mmole) de piridina e a solução é arrefecida a 0°C. A^icionam-se gota a gota à solução fria 5,18 g (30 mmole) de acetato de clorosulfonilo dissolvidos em 20 ml de dicloroetano, agita-se lha 0°C e 12 h à temperatura ambiente. A solução reactiva é depois extraída com ácido clorídrico 2N, separam-se as fases, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, evapo ra-se em vácuo e o resíduo oleoso é cromatografado através de
200 g de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 4, 5 g (16,97 mmole) = 56,55/ do rendimento teórico, do composto de título na forma de óleo.
Análise : CgHgF2NO4S P.M. 265.24 calculado: C 40.75 H 3,42 F 14,32 N 5, 28 0 24, 19 S 12,09% obtido : 41.03 3.61 14.11 5.13 11.91%
Sxemplo 2
Ácido 2-/~N-(2, 4-difluorofenil)-sulfamoil7-acético
2,68 g (10,1 mmol) de 2-/_N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil/-acetato de metilo são dissolvidos em 30 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 15 ml de soda cáustitca 2N e agita-se 30 minutos à temperatura ambiente. A solução reactiva é depois evaporada até à secura, o resíduo é dissolvido num pouco de água, a solução é novamente evaporada, o resíduo é dissolvida em 30 ml de água, é acidificada com ácido clorídrico 2N e o produto é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada em vácuo até à secura. 0 produto bruto é recristalizado em éter/hexano 1:1. Obtem-se 1,55 g (6,17 mmol) = 61,1% do rendimento teórico. Cristais. Fonto de fusão 110-111, 5°C.
Exemplo 3
2, 3, 4-trihidroxi-butil.amida do ácido 2-/ N- ( 2, 4-difluorofenil )-sulfamoil7-acético
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-/ N-(2, 4-dif luorfenil)-sulfamoil//-acético.
•t
1,62 g (6,5 mmol) de ácido 2-/ N-(2, 4-dif luorfenil)-sulfamoil)_/-acético são dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida com exclusão de humidade e sob atmosfe· ra de argon, adicionam-se-lhes 1,01 g (6,5 mmol) de hidroxibenzotriazol e 1,05 g (6, 5 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida até -10°C. A solução fria adicionam-se 1,34 g (6,5 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se 1 hora a -10°C, elimina-se o arrefecimento de modo que a mistura reactiva aqueça lentamente até à temperatura ambiente, e agita-se por mais 5 horas. A suspensão é depois filtrada, o filtrado é evaporado em vácuo até à secura, e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo. A solução é extraída com água, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada em vácuo até à secura. O resíduo é dissolvido em 50 ml de diclorometano, à solução é filtrada, o filtrado é evaporado até à secura e o resíduo é cristalizado em éter dietílióo.Obtem-se 1,56 g (3,96 mmol) = 60 , 85% do rendimento teórico. Cristais. Ponto de fusão 165-166,5°C.
b)
2, 3, 4-tribidroxi-butilamida do ácido 2-/ N-(2,4-difluorfenil)-sulfamoil)/-acético
2,96 g (7,5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-/ N-(2,4-difluorofenilsulfamoil)7-acético são dissolvidos em 10 ml de metanol, adicionam-se-cerca de 100 mg do permutador de catiões Amberlyst 15 e aquece-se 1 boras à temperatura de ebulição. O pormutador de iões é depois removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. Ofotem-se 2,21 g (6,26 mmole) = 83,5 % do rendimento teórico do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise; C12K15F2N2O6S P.M. 353.32 calculado: C 40.79 H 4.27 F 10.75 N 7. 92 0 27.16 S obtido: 41.04 4.52 10.53 8.11
9.07|% 8. 93%
Exemplo 4
2-/ Ν-(2, 4, 6-trifluorofenil)-sulfamoil,/-acetato de metilo
0,66 g (5 mmole) de 2, 4, 6-trifluoranilina são dissolvidos, na ausência de humidade, em 40 ml de dicloroetano. A^icionam-se 0,4 ml (5 mmole) de piridina, adicionam-se depois gota a gota a 0°C 0,86 g (5 mmol) de clorosulfonilacetato de metilo dissolvidos em 10 ml de dicloroetano e em seguida agita-se lha 0°C e depois 12 h à temperatura ambiente. A solução reactiva é extraída 2 vezes utilizando-se de cada vez 10 ml de ácido clorídrico 2N, separam-se as fases, a fase orgânica ê seca com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até à secura. 0 resíduo é cristalizado em éter dietílico/pentano 1:1. Obtem-se 790 mg (2,79 mmol) = 55, 79% do rendimento teórico. Cristais, pf. 99-lOO°C.
Exemplo 5
Ãcido 2-/ N-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-acético
1,37 g (4,8 mmole) de 2-/ N-(2,4,6-trifluorfenil)-sulfamoil/-acetato de metilo são dissolvidos em 15 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 7,5 ml de soda cáustica 2N e ag±ta-se 1 hora à temperatura ambiente. A solução é depois evaporada até à secura, o resíduo é dissolvido em água, a solução é acidificada com ácido clorídrico 2N e é extraída 2 vezes com acetato de etilo. O extracto acético é seco com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até à secura. O resíduo é cristalizado em éter dietílico. Obtem-se
1,12 g (4,16 mmole) = 36,68% do rendimento teórico.
Pf. 126-127°C.
Exemplo 6
2,3,4-trihidroxi-butilamida do ácido 2-/N-(2, 4, 6-trifluor24
f eni.1) -b ul f amo i 3L/~ acético
a) 2-hidroxi-2- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il) -etilamida do ácido 2-/ N-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/ -acético
1,38 g (3,16 mmole) de ácido 2-/ N-(2,4,6-trifluorfenil)-sulfarnoil/-acético são dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida na ausência de humidade e sob atmosfera de árgon, adicionam-se-lhes 509 mg (3,16 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e 484 mg (3,16 mmoles) de hidroxibenzotriazol e a solução é arrefecida até -10°C. À solução arrefecida adicionam-se depois 652 mg (3,16 mmole) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se lha -1O°C e 12 h à temperatura ambiente. Λ solução reactiva turva é depois filtrada e o filtrado límpido é evaporado até à secura em vacuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo e a solução é extraída 5 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 2 vezes com água. A solução acética é seca com sulfato da sódio, filtrada-se e evapora-se até à secura. O resíduo é cromatografado em silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/cloreto de metileno 8:2. As fracções correspondentes contém em conjunto 0,62 g (1,4 2 mmole) = 45% do rendimento teórico, de um produto na forma de um sólido amorfo.
Análise: C15H19F3N2O6S P.M. 412.38 calculado: C 43. 68 H 4,64 F 13,82 N 6,79 0 23.27 S 7,77% obtido 43,42 4, 87 13. 66 7,02 7, 53%
b) 2, 3, 4-trihidroxi-butilamida do ácido 2-/~N-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil7-acético
2,22 g (6 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-/ N-2,4,6-tri- 25 -
fluor-fenil)-sulfamoil/-acético são dissolvidos numa mistura de 10 ml de metanol e 5 ml de água, adicionam-se-lhes cerca de 100 mg de permutador de catiões Amberlyst 15 e aquece-se à temperatura de ebulição 1 hora. O permutador de iões é depois removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. Obtem-se 1, 94 g (5, 24 mmole) = 87, 3% do rendimento teórico do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise: C12H14F3N2O6S P.M. 371.31 calculado: C 38,81 H 3,8 F 15,35 N 7,54 O 25, 85 S 8,63% obtido 39,04 3,96 15, 13 7, 73 8,47%
Exemplo 7
2-/ M-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoi1/-acetato de metilo g (27,64 mmoles) de 4-f luor-2-(tr ifluormetil)-anilina são dissolvidos em 25 ml de piridina anidra e a solução é arrefecida a 0°CA<3Íciona-se gota a gota à solução fria, e mediante manutenção da temperatura, no decurso de cerca de 1 minutos, uma solução de 4,82 g (27,4 mmoles) de clorosulfonilacetato de metilo em 20 ml de diclorometano. Seguidamente agita-se à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reactiva á depois diluída eom 100 ml de diclorometano, a piridina é extraída com ácido clorídrico 2N, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. 0 resíduo é cristalizado em éter dietílico/hexano 1:1. Obtem-se 7,35 g (23, 32 mmole) = 84,35% do rendimento teórico de um produto cristalino com pf. 84-36°C.
Exemplo 8
Ácido 2-/ N-(4-fluor—2—trifluormetilfenil) —sulfamoilJ7-acéti— co
2, 2 g (6,98 mmole) de 2-/~N- (4-fluor-2-trifluorometilfenil)-sulfamoil7-acetato de metilo são dis solvidos em 20 ml de dioxano e a solução é depois misturada com 10 ml (20 mmole) de soda cáustica 2N. Dá-se um leve aquecimento e a saponificação está terminada ao fim de 10 minutos. A solução é neutralizada com ácido clorídrico 2N mediante controle do pH, e é evaporada cuidadosamente à secura em vácuo. 0 resíduo é extraído com 30 ml de acetato de etilo, a solução é depois extraída 1 vez com 10 ml de água, a fase orgânica é saca com sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada até à secura. Obtem-se 1,96 g (6, 51 mmole) = 93, 2 % do rendimento teórico. Pf. 120-121°G (éter/hexano).
Análise: C9H7F4N04S P.M. 301.24 calculado: C 35.89 H 2.34 F 25. 23 N 4.65 0 21.25 S 10.64% obtido : 36.05 2.36 25.45 4.66 10.79%
Exemplo 9
2, 3, 4-trihidroxi-butilatnida do ácido 2-/H-(4-fluor-2-(trif luormetilfenil)-sulfamoil/-acético
a) 2-bidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-/ N-(4-fluor-2-(trifluormetilfenil) -sulfamoil/-acético
3,01 g (10 mmole) de ácido 2-/”N-(4-fluor-2-(trifluormetilfenil)-sulfamoil/-acético são dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida, adicionam-se-lhes 1,54 g (10 mmole) de hidroxibenzotriazol e 1,61 g (10 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a mistura é arrefecida até _10°C. Seguidamente adicionam-se 2,07 g (10 mmole) de dicilonexilcarbodiimida, agáta-se 1 hora a -1O°C e 12 horas à temperatura ambiente. Depois da adição de 10 mmole de trietilamina agita-se por
resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, é extraí do com água, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, evaporada, e o resíduo á cromatografado em silica-gel. Obtem-se 2,76 g = 62,11% do rendimento teórico de um sólido amorfo que é cristalizado em acetato de etilo. Obtem-se deste modo 1,05 g = = 23, 63% do rendimento teórico, de um produto cristalino.
Pf. 125-126°C.
b) 2, 3, 4-trihidroxi-butilamida do ácido 2-/”N-(4-fluor-2-(trif luormetil fenil)-sulfamoil_/-acético
1,5 g (4,05 mmole) da substância obtida se.undo 9a) são dissolvidos em 68 ml de uma mistura de etanol e água 1:1. A^icionam-se-lhes 0,1 ml de ácido clorídrico concentrado e agita-se a solução durante 10 minuto à temperatura ambiente e depois 1 hora a 60°C. A dissociação de cetal está então completa. Elimina-se o cloreto por adição de um permutador de aniões e evapora-se em vácuo. Obtem-se 570 mg = 41,45% do rendimento teórico, na forma de um sólido amorfo. Análise: 6?4N2°6S Ρ·Μ· 404.45 calculado;C 38,61 H 3,99 F 18.78 N 6. 93 0 23.8 S 7, 9 obtido: 38.44 4. 63 18.61 6.94 8.1
3%
3%
Exemplo 10
Acido 2-/ N-(4-fluor—2-trifluormetilfenil)-sulfamoi17-benzóico
2,21 g (10 mmole) de ácido 4-clorosulfonil-benzóico são postos em suspensão em 30 ml de diclorometano, mediante exclusão de humidade, a suspensão é arrefecida a -5°C e a esta temperatura adicionam-se-lhe gota a
gota uma solução de 1,79 g (10 mmole) de 4-fluor-2-(trifluormetil)-anilina e 1 ml da piridina em 20 ml de dicloro— metano. Depois de terminada esta adição deixa-se vir à temperatura ambiente e agita-se 12 horas continuamente. O sedimento formado é removido por filtração e é extraído com éter. Esteextracto atério é o filtrado são evaporados em conjunto e o resíduo é dissolvido em dicloroetano. A solução é extraída 3 vezes utilizando-se de cada vez 10 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Os extractos aquosos depois de reunidos são acidificados com ácido clorídrico 2N e o produto precipitado deste modo e removido por filtração. O resíduo da filtração é seco em vácuo a 50¾}. Obtem-se 3, 3 g (9,08 mmole) = 90 , 84% do rendimento teórico. Análise: C14H9F4N04S P.M. 363,28 calculado: C 46,29 H 2, 5 F 20,92 N 3,86 0 17. 62 S 8.83% obtido 46. 10 2. 67 21.16 3.84 8.96%
Exemplo 11
2, 3,4-trihidroxi-butil-amida do ácido 4-/ H-(4-fluor-2-trif1uormetilfenil)-sulfamoil/-benzóico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-/ N-(4-fluor-2-trifluorm:tilfenil)-sulfamoil/-benzoico
3,63 g (10 mmole) de ácido 4-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfeni.1)-sulfamoi.1% benzóico são postos em suspensão em 36 ml de ácido acético, adicionam-se-lhes 2,38 g (20 mmole) de cloreto de tionilo e a suspensão é aquecida à temperatura de ebulição.
Depois de 15 minutos forma-se uma solução límpida, e após uma hora a formação de cloreto de ácido está completa. A solução é evaporada à secura a pressão reduzida, o resíduo é evaporado em vácuo por 2 vezes, com 50 ml de diclorometano de cada vez,é segui damente é dissolvido em 36 ml de dioxano. A esta so29
lução adicionam-se 1, 21 g (12 mmole) de trietilamina e 1,93 g (12 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il) -etilamina e agita-se 5 horas à temperatura ambiente. A solução reactiva é depois evaporada em vácuo até à secura, o resíduo é extraído com acetato de etilo, o extracto acético é evaporado em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo /hexano. Obtem-se 3,19 g (6,3 mmole) = 63% do rendimento teórico do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise: C2lH22F4N20sS PM 50 6,47 calculado:C 49,8 H 4.37 F 15.0 N 5. 53 O 18.95 S 6,33% obtido 50,04 4,43 14, 83 5, 3 2 6, 18%
b) 2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 4-/_N- (4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoico
2,53 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil)-benzóico são dissolvidos em 20 ml de metanol/água 1:1, adicionam-se cerca de 100 mg do permutador de catiões Amberlyst 15 e aquece-se à ebulição durante 1 hora. O permutador de iões é depois removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. Obtem-se 1,74 g (3,75 mmole) = 75% do rendimento teórico, do produto na forma de um sólido amorfo. Análise: G18Hl7F4N2°6S PM 465'4 calc. : C 46,45 H 3, 68 F 16.32 N 6.01 O 20.62 S 6,89% obtido: 4§33 3, 87 16, 16 5,89 7.03%
Exemplo 12
5-/ N- (4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftalato de dimetilo
g (27, 64 mmole) de 4-fluor-2- (trifluormetil)-anilina são dissolvidos, com exclusão de humidade, em 70 ml de dicloroetano, adicionam-se-lhes 4,38 g, (55, 28 mmole) de piridina e a solução é arrefecida a 0°C. Mantendo-se esta temperatura adicionaou-se gota a gota uma solução de 8,73 g (30 mmole) de 4-clorosulfonil-isoftalato de dimetilo em 50 ml de dicloroetano, e agita-se continuamente durante 30 minutos, a 0°C e depois 5 horas à temperatura ambiente. A suspensão é extraída 3 vezes com ácido clorídrico 2N e 2 vezes com água, e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e o resíduo á cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano 1:1. As fracções evaporadas, com a polariedade correspondente produzem 8,94 g (20,54 mmole) =
74, 3 % do rendimento teorico, de um produto cristalino, ?f 142-15O°C
Exemplo 13
Ácido 5-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)—sulfamoil/-isof— tálico
7,03 g (16,15 mmole) de 5-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftalato de dimeti lo são dissolvidos em 50 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 23,27 ml (56,53 mmole) de soda cáustica 2N e agita-se 3 horas a 50°G. A solução á depois concentrada a pressão reduzida até cerca de 20 ml, acidifica-se com ácido clorídrico 2N e o sedimento sólido que entretanto se formou é isolado por filtração. 0 resíduo do filtro é dissolvido em acetato de etilo, a solução é extraída 2 vezes com água, é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. 0 resíduo é cristalizado em acetato de etilo/hexano 1:1. Obtem-se 5,78 g (14,19 mmole) = 87, 87?4 do rendimento teórico, na forma de uma massa cristalina, pf. 25O-254°C.
Exemplo 14
Bis-(2, 3, 4-trihidroxibutil)-amida do ácido 5-/ N-(4-fluor-2-trif1uormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico
a) Bis-/ 2-hidroxi-2-( 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida/ do ácido 5-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfeni1)-sulfamoi/7-iso ftáli co
4,89 g (12 mmole) de ácido 5-/ N-(4-fluor-2-trifiormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico são dissolvidos, sob atmosfera de árgon em 50 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se-lhes 2,76 g (18 mmole) de hidroxibenzotriazol e 2,9 g (18 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é depois arrefecida ate -10°G. A esta temperatura adicionam-se à solução 3,71 g (18 mmole) o
de diciclohexelcarbodiimida, agita-se 1 hora a -10 C seguida por 10 horas à temperatura ambiente. A solução reactiva turva é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída 5 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e 2 vezes com água, a fase orgânica á seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. 0 residuo é cristalizado em acetato de etilo/hexano 1:1, Obtem-se 3,85 g (5,55 mmole) = 46,25% do rendimento teórico, cristais. ?f. 75-80°C.
Análise: C29H35F4N3°1OS P.M. 693.67 calcuhadoxC 50,21 H 5,09 F 10,95 N 6,06 0 23,06 S 4,62% obtido: 50,35 5.16 10,67 6,09 4,41%
b) Bis-(2,3,4-trihidroxibutil-amida) do ácido 5-/~N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico
3,79 g (5,46 mmole) de bis-,/-2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-1, 3-dioxolano-4-il)-etilamida_J do ácido 5_/-N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico são dissolvidos numa mistura formada por 40 ml de etanol e 10 ml de água e a solução é acidificada com ácido clorídrico diluído até pH 1. Agita-se a este valor de pH durante 4 horas a 60°C, solução é depois ajustada a pH 6,1 com um permutador de anioes Amberlite IRA 67, filtra-se e evapora-se em vácuo até à secura. 0 resíduo amorfo é sólido é seco em vácuo a 50°C. O^tem-se 2, 55 g (4,16 mmoles) = 76,12 % do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise: ^23^27^4^3^10^ 613.54 calculado:C 45.03 H 4.44 F 12.39 N 6.85 O 26.08 S 5,25% obtido: 45. 28 4.67 12.12 6.68 4.9''%
Exemplo 15Ácido 3-/ N-(4-fluor-2-(trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzóico
2, 21 g (10 mmoles) de ácido 3-clorosulfonil-benzóico sãopostos em suspensão em 30 ml de diclorometano, com exclusão de humidade a suspensão é arrefecida a -5°C e a esta temperatura adicionam-se-lhes uma solução de 1,79 g (10 mmole) de 4-fluoro-2-(trifluormetil)-anilina e 1 ml de piridina em 20 ml de diclorometano, gota a gota. Depois de terminada esta adição deixa-se vir à temperatura ambiente e agita-se 12 horas contínuamente. 0 seidimento formado é removido por filtração e é extraído com éter.
Este extracto etérico e o filtrado são evaporados em combinação e o resíduo é dissolvido em dicloroetano. A solução é extraída 3 vezes usando-se de cada vez 10 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, Os ex tractos aquosos depois de reunidos são acidificados com ácido clorídrico 2N e o produto que precipita deste modo é isolado por filtração. 0 resíduo do filtro é seco em vácuo a 50°C.
Obtem-se 3,04 g (8,37 mmole) = 83,7% do rendimento teórico. Análise : C^HgF^E^S P.M. 363.28 calculado: G 46.22 H 2, 5 F 20.92 N 3.86 O 17.62 S 8.96% obtido 45.97 2. 68 21.14 4.02 8. 67%
Exemplo 16
2, 3, 4-trihidroxi-butilamida do ácido 3-/ M- (4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benζoico
3,73 g (10 mmole) de ácido 3-/ II-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico são postos em suspensão em 36 ml de acetato de etilo, adicionam-se-Ihes 2,38 g (20 mmole) de cloreto de tionilo e aguece-se a suspensão à temperatura de ebulição.
Depois de 15 minutos forma-se uma solução límpida, e a formação do cloreto de ácido está terminada ao fim de uma hora. A solução é então evaporada até à secura a pressão reduzida, o resíduo é evaporado 2 vezes em vácuo, utilizando-se de cada vez 50 ml de diclorometano, e depois dissolve-se em 36 ml de dioxano. A esta solução adicionam-se 1, 21 g (12 mmole) de trietilamina e 1,93 g (12 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e agita-se 5 horas à temperatura ambiente. A solução reactiva é depois evaporada em vácuo até à secura, o resíduo é extraído com acetato de etilo e o extracto é evaporado em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/ /hexano. Obtem-se 3,42 g (6,75 mmole) = 67,5% do rendimento teórico do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise: C21H22F4N2O6S P.M. 506,47 calculado:C 49,8 H 4.37 F 15.0 N 5.53 O 18.95 S 6.33% obtido 50.04 4.53 14.86 5.77 6.17%
b) 2, 3,4-trihidroxibutilamida do ácido 3-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilZ-benzoico
2,53 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-/ N-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-sulfamoil/-bsnzoico são dissolvidos em 20 ml de etanol/água 1:1, adicionam-se-lhes cerca de 100 mg do permutador de catiões Amberlyst 15 e aquece-se 1 hora à temperatura de ebulição. 0 permutador de iões é depois removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. O^tem-se 1,94 g (4,18 mmole) = 83, 5%do rendimento teórico, do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise: C^gH^^F^ NoOP.ií. 4 65.4 calculado: G 46.45 Π 3.63 F 16.32 N 6.0 1 0 20.62 S 6.6 obtido 46. 63 3, 92 16. 11 5.87 6.7
9%
2%
Exemplo 17 (2,3,4-trihidroxi-butil)-N-metilamida do ácido 3-/ N-(4-f1uor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-benzenosulfónico
a) Cloreto de 3-/ M-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-sulfamoil/-benzenosulfonilo
8,78 g (30 mmole) de 4-fluor-2-(trifluormetil)-anilina são dissolvidos, na ausência de humidade, em 88 ml de dicloretano, adicionam-se-lhes 5, 55 g (70 mmole) de piridina e a solução é arrefecida a 0°C.
A esta temperatura adicionam-se-lhe gota a gota uma solução de 9,9 g (36 mmole) de dicloreto de 1,3-ben35
b)
zenodisulfonilo em 50 ml de dicloroetano, agita-se o .
depois de 30 minutos a 0 C e 5 horas a temperatura ambiente, continuamente. A suspensão é extraída 3 vezes com ácido clorídrico de sódio, filtra-se, evapora-se e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano 1:1. As fracções evaporadas,de polaridade correspondente, produzem 9, 7 g (23, 22 mmole) = 77,4% de rendimento teórico, de um produto em parte cristalino. Análise : Cl3HgCIF4S2 PM 417,78 calc.C 37, 37 H 1.93 Cl 8.48 F 18.19 N 3.35 0 15.31 S 15.35% obt. 37.54 2.12 8. 22 17.96 3.55 15.16%
2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-N-metil-etilamida do ácido 3-2/_N-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-sulfamoii/-benzenosulfónico
8,36 (20 mmole) de cloreto de 3-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoil_/-benzenosulfonilo são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se-lhes 2,52 g (25 mmole) de trietilamina e 4.03 g (25 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-N-metil-etilamina e egata-se 3 horas a 45°C. A mistura reactiva é depois evaporada a pressão reduzida., o resíduo é extraído com acetato de etilo e o extracto é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 9,35 g (16,8 mmole) = 84 % do rendimento teórico, na forma de um sólido amorfo.
Análise: C2iH24F4N2S2 PM 556.55 calc. C 45.32 H 4.34 F 13.65 N 5.03 O 20.12 S 11.52% obtido 45.57 4.61 13.37 5.22 11.71%
2,3,4-tribidroxibutilamida do ácido 3-/~N-(4-fluor- 2-tri fluormetil- fenil) - sulfamoil/’-benzenosul fónico
2,78 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-/ N-(4-fluor-2-tri fluormetilfenil)-sulfamoil/-benzenosulfónico são dissolvidos em 10 ml de metanol, adicionam-se-lhes 10 ml de água e uma quantidade catalítica do permutador de catiões Amberlyst 15 e ferve-se uma hora. O permutador de iões é depois removido por filtração eo filtrado é evaporado à secura. Obtem-se 2, 12 g (4, 12 mmoles) = 82, 3% do rendimento teórico do produto na forma de um sólido amorfo.
Análise:C18H19F4NO7S2 P.M. 515.48 calc.C 41.94 H 3.71 F 14.74 N 5.43 0 21.72 S 12.44% obtido 41.7 3.96 14.55 5.32 12.57%
Exemplo 18
4-/ N- (4-f luor- 2-trifluormetilfenil) -sulf amo ilmetil/-benzoato de metilo
5,29 g (29,5 mmole) de 4-f luor- 2- (trifluormetil)-anilina e 5 ml de piridina são dissolvidos em 200 ml de diclorometano, mediante exclusão de humidade, e a solução é arrefecida a 0°C. A esta solução adicionam-se às porções 7,5 g (29,5 mmole) de 4-clorosulfonilmetilbenzoato de metilo e agita-se 1 hora a 0°C. A solução reactiva é lavada com ácido clorídrico 2N até estar isenta de piridina, é extraída 2 vezes com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo é seco em vácuo. O^tem-se 10,27 g (26, 24 mmoles) = = 89% do rendimento teórico.
Análise: C16H13F4NO4S P.i-1. 391.34 calculado: C 49,11 H 3,35 F 19.42 N 3.58 0 16.35 S 8.19% obtido 49,39 3.23 19.67 3.66 8.15%
Exemplo 19
Ácido 4-/ N-(4-fluor-2-trlfluormetilfenil)-sulfamoilmetil/-benzóico
8, 6 g (21,98 mmol) de 4-/ N- (4-f1uor-6-trifluormetilfenil)-sulfamoilmctil7-benzoato de metilo são dissolvidos ou postos em suspensão em 150 ml de dioxano, adicionam-se-Ibes 25 ml (50 mmol) de soda cáustica 2N e agita-se 15 minutos a 60°C. A solução é depois acidificada com ácido clorídrico concentrado, precipitando o ácido na forma de sólido, á depois removido por filtração, lavado com água e é dissolvido em 50 ml de acetato de etilo. Esta solução é seca com sulfato de sódio, filtrada, evaporada e o resíduo é seco em vácuo. Obtem-se 7,35 g (19,48 mmol) = 88,62% do rendimento teórico
Análise : Pí-i 377.31) calculado: C 47,75 H 2,94 F 20,14 N 3,71 O 16,96 S 8,5% obtido 47,88 3,07 20, 25 3,56 8, 35%
Exemplo 20
2, 3,4-trihidroxi-butilamida do ácido 4-/~M-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilmetil/-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil·)-sulfamoilmetil/-benzóico
3,24 g (8,59 mmol) de ácido 4-/~N-(4-fl uor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilmeti_l7-benzóico são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida mediante exclusão de humidade, adicionam-lhes 1,32 g (8,59 mmol) de hidroxibenzotriazol e 1,39 g (8,59 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida até -10°C. A esta
solução fria adicionam-se às porções 1,77 g (8,59 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se 1 hora a -10°C e depois 5 horas à temperatura ambiente, consecutivamente. O sedimento de diciclohexilureia é depois isolado por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo. O resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, e seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. ©' resíduo é seco em vácuo. Obtem-se 3,99 g (7,67 mmol)= = 89, 24% do rendimento teórico.
Análise: .E OH .F N 0 S P.M. 5 20.5 22 24 4 2 6 calc. G 50.77 K 4.65 F 14.6 N 5.38 0 18.44 S 6.16% obtido 50.94 4.71 14.42 5.42 6.14%
b) 2,3,4-trihidroxibutilamida do ácido 4-/ N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoiImetil/-benzoico
2, 6 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-//N-(4-fluor-2-trifluormetilfenil)-sulfamoilmetil/-benzóico são postos em suspensão em 20 ml de água/etanol 1:1 acidifica-se com ácido clorídrico até pH 1 e agita-se 1 hora a 60°C. A solução reactiva é neutralizada com um permutador de aniões Amberlyfee IRA67, o permutador de iões é removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. 0 resíduo é seco em vácuo. Obtem-se 2, 2 g (4.58 mmole) = 91,58% do rendimento teórico.
Análise: C.QH_ F.ÍJ 0 S P.M. 480.43 1 -7 20 4 ζ o calculadoiC 45.7 H 4. 2 F 15.82 N 5.83 0 19.98 S 6.67% obtido 47.55 4.4 15.65 5.91 6.73% —gs*
Exemplo 21
Ácido 2-fluor-5-trifluormetilsulfami1-benzoico
a) 2-fluor-5-(trifluormetilsulfamoil)-benzoato de metilo
3,83 g (20 mmole) de cloridrato do ácido 5-amino-2-fluor-benzoico são dissolvidos em 30 ml de dioxano adicionam-se-lhes 3, 56 g (45 mmole) de piridina, a so , o lução e arrefecida a 5 C e, mantendo-se esta temperatura e na ausência de humidade, adiciona-se-lhes gota a gota uma solução de 8,46 g (30 mmole) de anidrido do ácido trifl uormetànosul fónico em 30 ml de dioxano. Agita-se 2 horas a 5°C e 2 horas à temperatura ambiente, consecutivamente, a solução reactiva é evaporada a pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 100 ml de metanol. Esta solução é misturada com 1 ml de ácido sulfúrico concentradoe em seguida é fervida 3 horas. O metanol é depois eliminado na sua maioria por destilação em vácuo, o concentrado e dissolvido em 100 ml de dicloroetano e é extraído 3 vezes, utilizando-se de cada vez 30 ml de água.
A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é evaporada e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano como eluente. O^tem-se 3,97 g (13,18 mmole) = 65,9% do rendimento teórico, predominantemente na forma de um produto cristalino.
Análise: C H F KO S P.M. 301.22 y / tr * calc.C 35.58 H 2,34 F 25. 22 N 4.65 O 21.24 S 10.64% obtido 36.03 2.55 24.97 4.53 10.451%
b) Ácido 2-fluor-5- (trifluormetilsulfamoil)-benzóico g (10 mmole) de 2-fluoro-5-(trifluormetilsulfamoil) -benzoato de metilo são disssolvidos em 30 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 7,5 ml (15 mmole) de soda
cáustica 2 N e agita-se 1 hora a 70°C. A solução é depois evaporada em vácuo, o resíduo é dissolvido em 30 ml de água e a solução é acidificada com ácido clorídrico concentrado. A solução aquosa ácida é depois extraída com acetato de etilo. 0 extracto acético é seco com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cristalizado em acetato de etilo. Obtem-se 2.12 g (7,38 mmole) 73,8% do rendimento teórico de um produto cristalino.
Análise: CgHgF^TC^S P.M. 287. 19 calc.C 33.45 H 1.75 F 26.46 N 4.87 O 22.28 S 11.16% obtido 33.67 1. 98 26. 27 5.03 10.92
Exemplo 22
2,3,4-trihidroxi-butilamida do acido 2-fluor-5-(trifluormetilsulfamoil)-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-fluor-5- (trifluormetiisuifamoil)-benzóico
2,87 g (10 mmole) de ácido 2-fluor-5- (trifluormetilsulfamoil)-benzóico são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida mediante exclusão da humidade, adicionam-se-lhes 2,03 g (15 mmole) de hidroxibenzotriazoL e 2,42 g (15 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida a -10°C. A esta solução fria adicionam-se às porções 3,09 g (15 mmole) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se consecutivamente 1 hora a -10°C e depois 5 horas à temperatura ambiente. 0 sedimento da diciclohexil-ureia é removido depois por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo. O resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e evapo41
ra-se à secura. Obtem-se 3,58 g (8,32 mmole) = 83, 2% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Análise: C15H18?4N2° 6S P.M. 430.77 calc.C 41.86 H 4.21 F 17.65 N 6. 5 0 22.3 S 7.45% obtido 41. 63 4.46 17.87 6.53 7. 63%
b) 2, 3, 4-trihidroxi-butilamida do ácido 2-fluor-5(trifluormeti1sulfamoil)-benzóico
2,15 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-fluor-5-(trifluormetilsulfamoil)-benzoico são postos em suspensão em 20 ml de água/metanol 1:1, misturam-se com uma quantidade catalítica de um permutador de catiõe Amberlyst 15 e ferve-se durante 3 horas. A solução reactiva é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura, O^tem-se 1,7 g (4,37 mmole) = = 87,4% do rendimento teórico, de um sólido amorfo. Análise: C^H^F^S P.F, 389.3 calc.C 37.02 H 3.36 F 19.52 N 7.19 0 24. 65 S 8,23% obtido 37,26 3.51 19.37 6.96 8.37%
Exemplo 23
Ácido 5-fluor-2-/ N-( 2, 2, 2-trifluoretilsulfonil)-amido/-benzoico
8,62 g (45 mmole) do cloridrato do ácido 2-amino-5-fluor-benzóico são dissolvidos, mediante exclusão de humidade, em 150 ml de diclorometano, ou postos em suspensão no mesmo, adicionam-se-lhes 5 ml de piridina e a mistura é arrefecida até -8°C. Mantendo-se esta temperatura adiciona-se gota a gota uma solução de 8, 21 g (45 mmole) de sulfocloreto de 2,2,2-trifluoretilo em 20 ml de diclorometano. Agita-se em seguida 1 hora a -8°C e depois 1 hora à temperatura ambiente.
A mistura reactiva e depois de extraída 2 vezes, com 30 ml de cada vez, com ácido clorídrico 2N e 2 vezes com água, a fase orgânica á seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura. O resíduo á separado em éter dietílico, ao qual se adicionou um pouco de pentano, em parte em forma cristalina e em parte em forma amorfa, Obter -se 8,65 g (28,71 mmol) = 63,8% do rendimento teórico.
Análise: CgH F4NO4S P.M. 301.22 calculado: C 35,88 H 2, 34 F 25,22 N 4, 65 0 21. 24 S 10,64% obtido 35,96 2,51 25,03 4,47 10.43% nExemplo 24
2. 3.4-trihidroxi-butilamida do ácido 5-fluor-2-/ N-(2, 2, 2-trifluoretilsulfoni1)-amido/-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 5-fluor-2-/ N- (2, 2, 2-trifluoretilsulfonil)-amido/-benzoico
3,01 g (10 mmol) de ácido 5-fluor-2-/ N-(2, 2,2-trifluoretilsulfonil)-amido/-benzoico são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida mediante exclusão de humidade, adicionam-se-lhes 2,03 g (15 mmole) de hidroxibenzotriazol e 2,42 g (15 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a ζ ζ O solução e arrefecida ate -10 C. A solução fria adicionam-se às porções 3,09 g (15 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se continuamente 1 hora a -10°C e 5 horas à temperatura ambiente. 0 sedimento de diciclohexilureia é depois removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se atá à secura. 0-j~,tem-se 3,53 g (7,95 mmole)==
= 79, 57o do rendimento teórico, do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise: G16H2o?4N2°SS ?,M· 444*4 calc.C 43. 24 H 4.53 F 17.1 N 6.3 0 21.6 S 10.17% obtido 43.55 4.71 16.87 6.15 9, 75%
b) 2, 3,4-tribidroxi-butil-amída do ácido 5-fluor-2N-(2, 2, 2-trifluoretilsulfonil)-amido/-benzoico
2,22 g (5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 5-fluor-2-/N- (2, 2, 2-trifluorsulfonil)-amido_/-benzoico são postos em suspensão em 20 ml de mistura água/metanol 1:1, mistura-se depois com uma quantidade catalítica de um permutador de catiões Amperlyst 15 e fervem-se durante 3 boras. A solução reactiva é filtrada e o filtrado á evaporado à secura em vácuo. Obtem-se 1,68 g (4,17 mmoles) = 83,4% do rendimento teórico, de um sólido amorfo.
Análise: C H P.M.403,33 calc.C 38,71 K 3.74 F 18.84 N 6, 94 0 23, 8 S 7.95 obtido 38.92 3.87 18.56 7.13 7.72%
Exemplo 25
2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 4-/~N-(2, 4, 6-trifluorfenil) -sulf amo il/^-benzoico
a) 4-/ N-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-benzoato de metilo
2,35 g (10 mmole) de 4-clorosulfonil-oenzoato de metilo são postos em suspensão em 30 ml de diclorometano mediante exclusão de humidade, a suspensão é arrefecida a -50°C e a esta temperatura adiciona-lbes gota a gota uma solução de 1,47 g (10 mmole) de 2,4,6- 44 b)
-trifluoranilina e 1 ml de piridina dissolvidos em 20 ml de diclorometano. Depois do termo desta adição deixa-se vir à temperatura ambiente e agita-se continuamente 12 noras. O sedimento formado é removido por filtração e á extraído com éter. 0 extracto etérico e o filtrado são evaporados em conjunto, o resíduo é dissolvido em dicloroetano e é cromatografado em silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/ /hexano. O^tem-se 2,71 g (7,96 mmole) = 73,6% do rendimento teórico de um produto em parte cristalino e em parte amorfo.
Análise: C^Ii^F NO^S P.M. 345.3 calc.C 48.69 H 2.91 F 16,5 N 4.05 O 18.53 S 9.28% obtido 48.43 3.97 16.32 3.87 9,44%
Ácido 4-/ N—(2, 4, 5-trifluorfenil)-sulfamoil/—benzoico
6,22 g (18 mmole) de 4-/_N-(2, 4,6-trif luorfenil)-sulfamoil/-benzoato de metilo são dissolvidos em 50 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 18 ml (36 mmole) de soda cáustica 2 II e agita-se 3 horas a 50°G. A solução é depois concentrada a pressão reduzida até cerca de 10 ml, acidifica-se com ácido clorídrico 2N e o sedimento, sólido que entretanto se forma é removido por filtração. 0 resíduo do filtro é dissolvido em acetato de etilo, a solução é extoaída 2 vezes com água, é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura. Obtem-se 5,58 g (16,85 mmole) = 76,9% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise: C.,HOFI'DS P.M. 331.27 14 8 3 4 calc.C 47.13 H 2.43 F 17.2 N 4. 22 0 19.31 S 9.67% obtido 47.37 2. 56 16.94 4.4 9,45%
- 45 1 .tiasaeta-^p
c)
2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-/-N-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoi_l7-benzoico
4,97 g (15 mmole) de ácido 4-/~N- (2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil7-benzoico são dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida anidra sob atmosfera de árgon, adi cionam-se-lhes 2,03 g (15 mmole) de hidroxi-benzotriaz e 2,42 g (15 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-diomolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida a -10°C. A esta temperatura misturam-se com a solução 3,09 g (15 mmole) de diciclohexilcarbodiimida. Seguidamente agita-se 1 hora a -10°C e 10 horas à temperatura· ambiente. A solução reactiva turva é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é lavada 5 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e 2 vezes com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. 0btem-se 3,46 g (7,29 mmole) = 48,6% do rendimento teórico do sólido.
ol
Análise: ^2O^2lF3N2°63 474.46 calc.G 50,63 li 4,46 F 12.01 N 5 . 9 0 20 . 23 S 6.75% obtido 50.78 4.63 11.87 6.0 5 6.83%
d) 2, 3, 4-hidroxi-butil-amida do ácido 4-/ N-(2, 4,6-trifluorfenil)sulfamoil/-benzoico
4,74 g (10 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 4-/ N-(2,4,6_trifluorfenil)-sulfamoil7-benzoico são dissolvidos numa mistura formada por 50 ml de etanol e 20 ml de água e a solução é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico diluído. A este valor de pH agita-se 4 horas a 60°C. A solução é depois ajustada a pH 6,3 com um permutador de aniões Amberlite IRA 67, filtra46
lido amorfo é seco em vácuo a 50 C. Obtem-se 3,4 g (7,83 mmole) = 78,3% do rendimento teórico com um sólido amorfo.
Analise: 7^]_7F3N2°6S p-w· 434,39 calc.C 47.0 H 3.94 F 13.12 N 6.44 0 22.09 S 7.38% obtido 4 7. 26 4.12 12, 9 6, 23 7, 27%
Exemplo 26
2,3,4-trihidroxi-butil-amida do ácido 3-/ N-( 2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-benzaico
a) 3-/~N-(2,4,6-trifluorfenil)-sulfamoil/-benzoato de metilo
2,35 g (10 mmole) de 3-clorosulfonil-benzoato de metilo são postos em suspensão em 30 ml de diclorometano, mediante exclusão de humidade, a suspensão é arrefecida a -5°G e a esta temperatura adicionam-se-lhes gota a gota uma solução de 1,47 g (10 mmole) de 2, 4, 6-triflaranilina e 1 ml de piridina em 20 ml de diclorometano. Depois de terminada esta adição deixa_se vir à temperatura ambiente e agita-se 12 horas. 0 sedimento formado é removido por filtração e é extraído com éter: 0 extracto estérico e o filtrado são evaporados em conjunto e o resíduo ó dissolvido em dicloroetano e ó cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 2, 8 g (8,12 mmole) = 81,2% do rendimento teórico, como um produto amorfo.
Análise: c14HloF3í'í04S Ρ·Η· 345.3 calc.C 48.69 H 2.91 F 16.5 N 4.05 0 18.53 S 9.28% obtido 48.84 3.25 16.57 4. 23 9.03%
b) Ácido 3-/“N- (2, 4, 6-tri fluorfenil)-sul famoil_7-benzóico
4,49 g (13 mmole) de 3-/ N-(2, 4, 6-trif luorfenil)-sulfamoil/-benzoato de dimetilo são dissolvidos em 50 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 13 ml (26 mmole) de soda cáustica 2M e agita-se 3 horas a 50°C. A solução é depois concentrada a pressão reduzida até cerca da 10 ml,á acidificada com ácido clorídrico 2N e o sedimento sólido que se formou é removido por filtração. O resíduo do filtro é dissolvido em acetato de etilo, a solução é extraída 2 vezes com água, é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se à secura. Obtem-se 2,42 g (7,32 mmole) = 73,2% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Analise: C^^IlgF^isO^S P.M. 331. 27 calc.G 47.13 H 2.43 F 17.2 N 4.22 O 19.31 S 9,67% obtido 46.88 2. 64 16.98 4.13 9.83%
c) 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-/ N-(2, 4, 6-tri fluorfenil)-sulfamoil/— benzoico
5,96 g (18 mmole) de áocido 3-//Ν- (2, 4, 6-trif luor fenil) -sulfamoil/-benzóico são dissolvidos sob atmosfera de argon em 50 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se-lhes 2,76 g (18 mmole) de hidroxibenzotriazol e 2,9 g (18 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida a -10°C. A esta temperatura adicionam-se à solução 3, 71 g (18 mmole) de diciclohexilcarbodiimida.
S guidamente agita-se 1 hora a -10°G e 6 horas à temo peratura ambiente. A solução reactiva turva é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo. O resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída 5 vezes com solução saturada de bicarbo48
nato de sódio e 2 vezes com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se.
resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 4,91 g (10,35 mmole) = 57% do rendimento teórico, de um sólido amorfo.
Análise: C2OH21F3N2°6S P*M* 474·46 calc.C 50, 63 H 4,46 F 12.01 N 5 , 9 0 20 , 23 S 6,75% obtido 50,55 4.67 12.19 6 16 6.53%
d) 2, 3,4-trihidroxi-butil-amida do ácido 3-/ N-(2,4,6-trifl uor fenil') -sulf amoil/~benzoico
4,74 g (10 mmole) de 2-hidroxi-2, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-/_N-(2,4,6-trifluorfenil)-sulfamoil7-benzóico são dissolvidos numa mistura de 50 ml de etanol e 20 ml de água e a solução é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico diluído. Agita-se a este valor de pH durante 43 h o , a 60 C. A solução e depois levada a pH 6,6 com um permutador de aniões Amberlite IRA 67, filtra-se e evapora-se em vácuo até à secura. 0 resíduo sólido amorfo é seco em vácuo a 50°C. Obtem-se 3, 61 g (8,32 mmole) = 83,2% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise: G]_7H]_7F3N2°6S Ρ·Μ· 434·39 calc.C 47.0 H 3.94 F 13.12 N 6.44 0 22.09 S 7.38% obtido 46.83 4.15 13. 27 6.46 7.53%
Exemplo 27
3is-(2, 2,..4.-.trihidroxib.util)-diamida do ácido 5-/ N-(2,4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-isoftálico
a) 5-/ Ν-(2, 4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-isoftalato de dimetilo
2,94 g (20 mmole) d ; 2, 4, 6-trifluoranilina são dissolvidos em 50 ml de dicloroetano, em total ausência de humidade, adicionam-se-lhes 3,16 g (40 mmole) de piridina e a solução é arrefecida até 0°C. Mantendo-se esta temperatura adiciona-se gota a gota uma solução de 5,85 g (20 mfflole) de 5-clorosulfonil-isoftalato de dimetilo em 50 ml de dicloroetano, agita-se 30 minutos a 0°G e 5 horas à temperatura ambiente, consecutivamen te. A suspensão é depois extraída 3 vezes com ácido clorídrico 2N e 2 vezes com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é filtrada, evaporada, e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. As fracções evaporadas, de polaridade correspondente, produzem 6,34 g (15,7 2 mmole) = 78,6% do rendimento teórico, de um produto que em parte é cristalino.
Análise: C.oF_N0^5 P.M. 403.33 lo 12 3 6 calcl.C 47.64 H 2.99 F 14.13 N 3.47 O 23.8 S 7.95% obtido 47.77 3.16 13.94 3.58 8,2%
b) Ácido 5-/ N-(2, 4, 6—tr i fluor fenil) —sul famoi l/—iso itálico
6,05 g (15 mmole) de 5-/ -N-(2, 4, 6-trif luorfenil)-isoftálico/-isoftalato de dimetilo são dissolvidos em 60 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 15 ml (30 mmole) de soda cáustica 2 N e agita-se 3 horas a 50°C. A solução é depois concentrada a pressão reduzida até cerca de 15 ml, é acidificada com ácido clorídrico 2N e o sedimento sólido gue se forma deste modo é removido por filtração. O resíduo do filtro é dissolvido em acetato de etilo, a solução ê extraída 2 vezes com água, é seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada à secura. O^tem-se 4,8 g (12.78
mmole) = 85, 22% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise: C. „H OF,ÍC,S P.M. 375. 28
- O O O calc.C 44.8 H 2.14 F 15.18 N 3.73 0 25.57 S 8.54% obtido 45.03 2.32 14.93 4.0 8.33%
c) Bis-/-2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida7-do ácido 5-/-N-(2,4,ó-trifluorfenil)- sulfamoil7~isoftálico
4, 5 g (12 mmole) de ácido 5-/ N-(2, 4, 6-trif luorfenil)-sulfamoil./-isoftálico são dissolvidos sob atmosfera de árgon em 50 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se 2,03 g (15 mmole) de hidroxibenzotriazol e 2,42 g (15 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3dioxolano-4-il)etilamina e a solução é arrefecida a -1O°C. A esta temperatura adicionam-se à solução 3,09 g (15 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se 1 hora a -10°C e 3 horas à temperatura ambiente.
A solução reactiva turva é filtrada e o filtrado é evaporado em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo, a solução é extraída 5 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio e 2 vezes com água, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. O resíduo é cromatografado através de sílica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. O^tam-se 4,15 g (6,28 mmol) = 52, 33% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Análise: C2S^34F3N3OioS 661.65 calc.C 50.82 ri 5.18 F 8.61 N 6.35 0 24.18 S 4.84% obtido 51.05 5.32 8.47 6. 23 4.65%
d) bis-(2,3,4-trihidroxibutil)-diamida do ácido 5-/~N-(2,4, 6-trifluorfenil)-sulfamoil/-isoftálico
3,31 g (5 mmol) de bis-/ 2-hidroxi-2-( 2, 2-dimetil-1, 3-dioxolano-4-il)-etilamida7 do ácido 5-/ N- ( 2, 4, 6-tri fl uorfenil) - sul famoil/-isoftálico são dissolvidos numa mistura de 20 ml de etanol e 10 ml de água e a solução á acidificada até pH 1 com ácido clorídrico diluído. A este valor de pH agita-se 4 horas a 60°C. A solução é depois ajustada a pH
6,4 com o permutador de aniões Amberlite IRA 67, filtra-se e evapora-se em vácuo até â secura. O resíduo sólido amorfo é seco em vácuo a 50°C. O^tem-se 2.37 g (4,07 mmol) = 31,37% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise: ,F_No0lr.S P.M. 581.52
2 2o 3 3 10 calc.C 45.44 H 4.5 F 9.8 N 7.22 O 27.51 S 5.51% obtido 45.67 4.72 9.66 7.13 5.77%
Exemplo 28 di- (2, 2, 2-trifluoretil)-amida do ácido 2-/ N-(4-fluor-2-hidroxicarbonil)-feni1-sulfamoil_/-acético
a) 2-/_N-(4-fluor-2-nidroxicarbonil)-fenil-sulfamoil7-acetato de metilo
Em 150 ml de diclorometano introduzem-se 9,58 g (50 mmol) de cloridrato de ácido 2-amino-4-fluor-benzoico e 5 ml (61,8 mmol) de piridina. A 0°C na ausência de humidade adicionam-se 8, 63 g (5O mmol) de clorossulfonilacetato de metilo dissolvidos em 20 ml de diclorometano, gota a gota. Agita-se uma noite à temw ratura ambiente, lava-se a solução com ácido clorídrico 2N e com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo até à secura. O produto é obtido na forma de um sólido amorfo. O rendimento é de 12,26 g (42,09 mmol) = 84,2% do rendimento teórico.
Análise: C10 H10 FNO .S o P.M. 291.26
calc.C 41.24 H 3.46 F 6. 52 N 4.31 S 11.01%
obtido 41.12 3.51 6.47 4.88 10.89%
b) di-(2, 2, 2-trif luoretil)-amida do ácido 2-/ N- (4- fluor- 2-hidroxicarbonil) -fenil-s ulfamoi_l7-acético
230 mg (10 mmol) ds sódio são dissolvidos em 50 ml de metanol anidro e adicionam-se a esta solução 2,91 g (10 mmol) de 2-/ N-(4-f luor-2-hidroxicarbonil)-sulfamoil_/-acetato de metilo. A solução é evaporada à secura, é posta em suspensão em 10 ml de bis-(2, 2, 2-trifluoretil)-amina na ausência de humidade e a suspensão e fervida ao refluxo 6 horas. 0 excesso de amina é eliminado por destilação e o resíduo é disc vido numa mistura de água e etanol. A solução é acidificada com ácido clorídrico e o produto precipita como um sólido, separando-se, o qual é seco em vácuo. Obtem-se 3.46 g (7,86 mmol) = 78,6% do rendimento teórico
1Análise: C^^^]_F7N2°5S Ρ·Μ· calc.C 35.46 H 2.52 F 30,2 N obtido 35, 35 2.59 30,1
440.3
6. 36 3 7. 28% 6.42 7,17%
Exemplo 29
Ácido 5-f luor-2-hidroxi-3-( 2, 2, 2-trlluoretilcarbamoil)-benzóico
a) éter ( 2, 6-dibromo-4-fluor-fenil)-benzílico
2, 21 g (96 mmol) de sódio são dissolvidos na ausência de humidade em 66 ml de etanol. A esta solução adicionam-se 21. 6 g (80 mmol) de 2, 6-dibrocno· --4-fluorfenál. Forma-se uma suspensão. Adicionam-se depois a este 20,5 g (120 mmol) de brometo de benzilo.
Agita-se 30 minutos à temperatura ambiente e seguidamente ferve-se ao refluxo 1 bora. Uma amostra de suspensão reage então com papel indicador de pH húmido, com reacção neutra. 0 sedimento de brometo de sódio é removido por filtração, o filtrado é evaporado até à secura e o resíduo é cristalizado em etanol. Obtem-se 23,7 g (66 mmol) = 82,5% do rendimento teórico de um produto cristalino. Ponto de fusão 83°G.
b) 2-benzoiloxi-5-fluor-isoftalato de dietilo
10.8 g (30 mmol) de éter (2, õ-dibromo-4-f luor-fenil) -benzílico são dissolvidos, sob atmosfera de árgon e com exclusão de humidade, em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e a solução é arrefecida a -100uC. A esta temperatura adicionam-se gota a gota 225 ml (180 mmol) de uma solução 0,8 molar de butil-lítio em hexano. Depois de terminada esta adição agita-se 5 minutos e adiciona-se gota a gota, em seguida, uma solução de 21.24 g (ISO mmol) de carbonato de dietilo em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. A temperatura não deve neste caso ultrapassar -40°C. Em seguida agita-se continuamente até gue a mistura reactiva tenha alcançado a temperatura ambiente e depois por mais 2 horas a esta temperatura. A mistura reactiva é evaporada a pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é extraída várias vezes com água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, á evaporada em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 5,43 g (15,69 mmol) = 52, 3% do rendimento teórico do diéster na forma de um sólido amorfo.
Análise: C-^gH^gFOg P.M. 346,35 calc.C 65.99 H 5.53 F 5.48 0 23.09% obtido 66.17 5.77 5.26 %
c) 2-benziloxi-5-fluor-isoftalato de monoetilo
25, 63 g (74 mmol/ de 2-benziloxi-5-fluor-isoftalato de dietilo são dissolvidos, na ausência de humidade, em 200 ml de etanol anidro e adiciona-se a esta solução. gota a gota, no decurso de 2 horas e à temperatura ambiente, uma solução de 1,48 g de hidróxido de sódio em 50 ml de etanol. 0 sal monossódico precipitapraticamente totalmente. Depois de terminada esta adição agita-se 1 hora, o sedimento é eliminado por filtração e o filtrado é concentrado atê cerca de metade. Precipita deste modo mais sal monossódico. o qual é igualmente removido por filtração. Ambos os resíduos do filtro são reunidos, são postos em suspensão em água e a suspensão é acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 monoácido é extraído com acetato de etilo. A solução acética é seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada. 0 resíduo sólido é seco em vácuo a 50°C. Obtem-se 14, 93 g (46, 92 mmol) = 63,4 % do rendimento teórico, na forma de um sólido parte cristal ino e parte amorfo.
Análise: C,-3. ,-ϊΌΓ P.M. 318.3 1 / io o calc.C 64.14 H 4.75 F 5.96 O 25.13% obtido 64.35 4.51 6.13 %
d) 2-benziloxi-5-fluor-3- (2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoato d.e etilo
7,96 g (25 mmol) de 2-benziloxi-5- fluor-iso ftalato de mohoetilo são dissolvidos em 50 ml de acetato de etilo anidro, ou postos em suspensão no mesmo, adicionam-se-lhes 3.57 g (30 mmol) de cloreto de tionilo e agita-se uma hora a 50°C. A solução reactiva é depois evaporada à secura a pressão reduzida, o residuo é evaporado por duas vezes utilizando-se de cada vez 50 ml de diclorometano e é dissolvido em 30 ml de
tetrahidrofurano anidro. Esta solução é misturada com 3,03 g (30 mmol) de tetratilamina e em seguida adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de 2,97 g (30 mmol) de 2, 2, 2-trifluoretilamina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se continuamente 5 horas à temperatura ambiente, evapora-se a solução reactiva a pressão reduzida até à forma de um óleo, dissolve-se este em 80 ml de acetato de etilo e extrai-se por duas vezes com ácido clorídrico IN, com 10 ml de cada vez, e uma vez com 10 ml de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se e o resíduo é cromatografado em silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. O^tem-se 7,25 g (18,15 mmol) = 7 2,6% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise: Cl9Hl7F4N04 FM 399.34 calc.C 57.14 H 4.29 F 19.03 N 3, 5 0 16,02% obtido 57.37 4.53 18.87 3.61 %
e) ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-( 2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico
10,78 g (27 mmol) de 2-benziloxi-5-fluor-3-(2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoato de etilo são dissolvidos em 60 ml de dioxano, a solução é misturada com
17,5 ml (35 mmol) de soda cáustica 2N, agita-se 1 , o hora a temperatura ambiente e uma hora a 40 C. A mistura reactiva é evaporada a pressão reduzida, o resíduo é tomado em 80 ml de água, é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico concentrado. 0 ácido precipita neste caso, na sua maioria, como um sólido amorfo. á removido por filtração e é lavado com um pouco de água. A fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. O extracto acético é evaporado e o resíduo é purificado por precipitação em água. Seca-se durante 48 horas a 50°C em vácuo. Rendimento:
8,38 g (22, 57 mmol) = 83,6% do rendimento teórico na
forma de um sólido amorfo.
Apálise: C FM 371.29 calc.C 54.99 H 3.52 F 20.46 N 3.77 0 17.23% obtido 55. 22 3.78 20. 27 3.58 %
f) ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoretilcarbamoil) -benzoico
5,2 g (14 mmole) de ácido 2-benziloxi-5-fluor-3- (2, 2, 2-trif luoretilcarbamoil)-benzoico são dissolvidos em 30 ml de etanol, adicionam-se-lhes 250 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 catalisador é em seguida removido por filtração e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. 0 resíduo é cromatografado em silica-gel 60 (Mercx) com diclorometano/metanol. Obtem-se 3,03 g (11,34 mmol) = = 81% do valor teórico do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise: CiqH7F4°4 267.16 calc.C 44.95 H 2.64 F 28.44 O 23.95% obtido 44.76 2.83 28. 21 %
Exemplo 30
2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3- (2. 2, 2-trif luoretilcarbamoil)-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-(2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico
4,46 g (12 mmol) de ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-(2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico são dissolvidos, mediante exclusão de humidade, em 30 ml de
b)
g (12 mmol) de bidroxibenzotriazol, 2,43 g (15 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina e a solução é arrefecida a -10°C. A esta solução fria adicionam-se às porções 2,68 g (13 mmol) de diciclobexilcarbodiimida, agita-se a -10°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 6 horas. 0 sedimento de diciclohexilureia é depois eliminado por filtração, o filtrado é evaporado à secura em vácuo e o resíduo é dissolvido em cerca de 100 ml de acetato de etilo. A solução é extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, é s eca com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se, e cromatografa-se depois através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 4,22 g (3,2 mmol) = 68,3% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo. Análise: C24H26F4N2°6 FH 514.47 calc.C 56,03 H 5.09 F 14.77 N 5.44 C 18.65% obtido 55.81 4.9 14.92 5.23
2,3,4-trihidroxi-butilamida do ácido 5-fluor-2-hidro xi-3- (2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico
6,95 g (13,5 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-stilamida do ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-(2,2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico são dissolvidos em 20 ml de metanol, adicionam-se-lhes 5 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico 1 N e agita-se 3 boras à temperatura ambiente. A solução é depois ajustada a pH 6,3 por adição de um permutador de aniões Amberlite IRA 67, adicionam-se-lhes 200 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogen ção 1 hora à pressão normal. 0 catalisador é removido por filtração, o filtrado é evaporado em vácuo até à secura e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com diclorometano/metanol. Obtem-se 3.76 g (9,77 mmol) = 72,4% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo. Análise : C^d^ gFJ^O 6 PM 384. 28 calc.C 43.75 H 4.19 F 19.77 N 7. 29 0 24. 98% obtido 43.96 4.32 19.58 7.13 %
Exemplo 31
N-metil-N-(2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3- (2, 2, 2-trif1uoretllcarbamoil)-benzoico
a) N-metil-N-/ 2-hidroxi-2- ( 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-benzoiloxi-5-fluor-3- (2, 2, 2-trif 1 uoretilcarb amoil)-benzoico
2.9.7 g (8 mmol) de ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-(2, 2, 2, trif luoretilcarbamoil)-benzoico são dissolvidos, mediante exclusão de humidade, em 20 ml de N, N-dimetilformamida anidra, adicionam-se-lhes 1,08 g (8 mmole) de hidroxibenzotriazol, 1, 76 g (10 mmol) de N-metil-/ 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano_4-il)/-etilamina e a solução é arrefecida a -10°C,
À solução fria adicionam-se às porções 1, 85 g (9 milimole) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se a -10 e 5 horas à temperatura ambiente. 0 sedimento de dici clohexilureia é depois removido por filtração, o filtrado ó evaporado em vácuo até à secura e o resíduo ó dissolvido em cerca de 100 ml de acetato de etilo. A solução ó extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, é seca com sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se e cromatografa-se através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 2,69 g (5,09 milimole) = = 63,6% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo.
Analise : C25H calc.C 56.81 H 5.34 F 14.37 N 5.3 0 18.16% obtido 56.64 5.47 14.51 5.43 %
b)
N-metil-N-(2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 5- fluor-2-hidroxi-3- (2, 2, 2-tri fl uoretilcarbamoil) -benzoico
3,86 g (7,3 milimoles) de N-metil-N-/-2-(2, 2-dimetil-1,3_dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-benziloxi-5-fluor-3- (2, 2, 2-trifluoretilcarbamoil)-benzoico são dissolvidos em 10 ml de metanol, adicionam-se-lhes 10 ml de água e 200 mg do permutador de catiões Amberlyst 15 e ferve-se ao refluxo durante 2 horas. O permutador de iões é depois removido por filtração, adicionam-se ao filtrado 150 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação 1 hora à pressão normal. 0 catalisador é depois recuperado por filtração o filtrado é evaporado em vácuo ate à secura e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com diclorometano/metanol. O^tem-se 2,16 g (5,42 milimoles) - 14,3% do rendimento teórico, do composto na forma de sólido amorfo.
Análise : cl5H18p4N2°6 PM 398.31 calc.C 45. 23 H 4.55 F 19.07 N 7.03 0 24.1% obtido 45.47 4.4 18.91 6.87 %
Exemplo 32
Ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzóico
a) 2-bromo-4-fluor-6- (trifluormetil) -fenol g (50 mmol) de 4-fluor-2-(trifluormetil)-fenol são dissolvidos em 100 ml de dicloroetano, a solução é agitada a 50°C e adiciona-se-lhe gota a gota uma solu
- 60 ção de 9, 6 g (60 mmol) de bromo em 30 ml de dicloroetano no decurso de 2 noras. Depois de terminada esta adição agita-se continuamente 1 hora a 50°C e depois evapora-se em vácuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em 1OO ml de dicloroetano e é extraído 3 vezes com água, com 20 ml de cada vez. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Ofc>tem-se 8,07 g (31,15 mmole) = 62,3% do rendimento teóri co como um sólido que em parte é cristalino.
Análise : C^H^BrF^O FM 259.0 calcl.C 3 2.46 H 1.16 Br 30.85 F 29.34 0 6, 17% obtido 32. 23 1.05 31.03 29.11 %
b) Éter /” 2-bromo-4-fluor-6- (trif 1 uormetil)-feni_l/~
-benzílico
0,65 g (28 mmole) de sódio são dissolvidos em 35 ml de etanol anidro, adicionam-se-lhes 5.96 g (23 mmole) de 2-bromo-4-fluor-6- (trifluormetil) fenol, agita-se 20 minutos à temperatura ambiente, adicionam-se-lhes 7.17 g (42 mmole) de brometo de benzilo e ferve-se ao refluxo 1 hora. Desta solução precipita em forma cristalina o brometo de sódio. A solução quente é filtrada, o filtrado é evaporado à secura e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com diclorometano/hexano. Ofetem-se 6,29 g (18 mpole) = 78,3 % do rendimento teórico como um sólido predominantemente cristalino.
Análise : C HgBrF^ PM 349.13 calc.C 48.16 H 2.59 Br 22.88 F 21.76 0 4.58% obtido 48.33 2.73 22.67 21.59 %
c) 2-benziloxi-5-fluor-3-(trifluormetil)-benzoato de etilo
6,11 g (17,5 mmole) de éter / 2-bromo-4-fluor-6- (trifluormetil)-fenil/-benzílico são dissolvidos, sob atmosfera de árgon e com exclusão de humidade, em 60 ml de tetrahidrofurano anidro e a solução é arrefecida a -100°C. A esta temperatura adicionam-se-lhes 65, 63 ml (52,5 mmole) de uma solução 0,8 molar de butil-lítio em hexano. Depois de terminada a adição agita-se durante 5 minutos consecutivamente e mistura-se depois, gota a gota, uma solução de 3,54 g (30 mmole) de carbonato de dietilo em 20 ml de tetrahidrofurano anidro. A temperatura é mantida neste caso abaixo de -40°C. Seguidamente agita-se continuamente até que a mistura reactiva alcance a temperatura ambiente, e depois durante mais 3 horas a esta temperatura. A mistura reactiva é evaporada a pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e a solução é extraída várias vezes com água.
A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é evaporada em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com acetato de etilo/ /hexano. Obtem-sc 5,43 g (10,26 mmole) = 58,6% do rendimento teórico, c!o composto na forma de um sólido amorfo.
AnáliLse : C.yín.F o FM 342. 29 1T 14 4 3 calc.C 59. 65 H 4.12 F 22. 2 O 14.02% obtido 59. 83 4. 27 21. 93 %
d) Ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzóico
4.28 g (12,3 mmole) de 2-benziloxi-5-fluor-3-(trifluormetil ) -benzoato de etilo são dissolvidos em 20 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 7,5 ml (15 mmole) de soda cáustica 2N e agita-se 1 hora a 50°C. A solu62
ção reactiva é depois misturada com 200 mg de paladio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação a temperatura normal durante 1 hora. 0 catalisador em seguida é recuperado por filtração, o filtrado alcalino é misturado com 30 ml de água e é extraído com diclorometano. A fase aquosa é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e é extraído com acetato de etilo. 0 extracto acético é seco com sulfa to de magnésio, é filtrado e evaporado até à secura.
O resíduo cristalino é seco em vácuo a 50°C durante 24 horas. Obtem-se 2,27 g (10,15 mmole) =82,5% do rendimento teórico, intervalo de fusão 76-83 C
Análise : CgH4F4O3 PM calc.C 42.87 Η 1. 79 F obtido 42. 66 1.93
224.11
33. 9 0 21.41% 33.76 %
Exemplo 33
2, 3, 4-trihidroxi-butil-3m,ida do ácido_5-f luor- 2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzoico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 2-benziloxi-5-f luor-(trif luormetil) -benzoico
3,42 g (10 mmole) de 2-benziloxi-5-fluor-3- (trifluormetil)-benzoato de etilo são dissolvidos em 10 ml de etanol, adicionem-se-lhes 2,43 g (15 mmole) de 2-hidroxi-2- (2, 2-dimctil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamina, o etanol é eliminado por destilação e o óleo que fica como resíduo é aquecido durante 2 horas em vácuo a 100°C. A mistura reactiva é dissolvida em 50 ml de acetato de etilo, é extraída 2 vezes com ácido clorídrico IN, com 10 ml de cada vez, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, evaporada, e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 2,IS g (7,18 mmoles) = 47,68% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : G22H23F4WO5 PM 457·42 calc.G 57.76 H 5.06 F 16.61 N 3.06 0 17.48% obtido 57. 92 5. 23 16.45 2.87 %
b) 2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 5-f1uor-2-hidroxi-3- (trif luormetil) -benzoico
6,86 g (15 mmole) de 2-hidroxi- 2- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 5-fluor-2-hidroxi- 3- (trif luormetil) -benzoico são dissolvidos em 30 ml de metanol, adicionam-se-lhes 30 ml de água e 300 mg de permutador de catiões Amberlyst 15 e ferve-se ao refluxo 2 horas. 0 permutador de iões á depois removido por filtração, o filtrado é adicionado de 250 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação durante 1 hora à pressão normal. O catalisador é depois recuperado por filtração, o filtrado é evaporado à secura em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 (Merck) com diclorome tano/metanol. Obtem-se 3.08 g (9,41 mmole) = 62,7% do rendimento teórico, do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise : cj_2Hl3F4N°5 Pm 327.23 calc.C 44.04 H 4.0 F 23. 22 N 4.28 O 24.44% obtido 43.88 4.16 22.95 4.43 %
Exemplo 34
N-metil-N-( 2, 3,4-trihidroxi.butil)-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzóico
a) N-metil-N-/ 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etil7-amida do ácido 2-benziloxi-5-fluor-3-(trifluormetil)-^enzóico
4,66 g (13,6 mmole) de 2-benziloxi-5-f luor-3(trifluormetil)-benzoato de etilo são dissolvidos em 15 ml de etanol, adicionam-se-lhes 3.59 g (20,4 mmoles) de N-motil-N-/ 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il/-etilamina, elimina-se o etanol por destilação e o óleo fica como resíduo é aquecido a 100°C 2 horas em vácuo. A mistura reactiva é depois dissolvida em 80 ml de acetato de etilo, é extraída 2 vezes com ácido clorídrico IN, com 10 ml de cada vez, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é evaporada e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com acetato de etilo/ /hexano. Obtem-se 3,31 g (7,03 mmole) = 51,7% do rendimento teórico, na forma de um sólido amorfo.
Análise : C^H^K^ calc.C 58. 59 H 5.34 F obtido 58.47 5.51
PM 471.45
16. 11 N 2. 97 0 16.96% 15.92 3.11 %
b) N-metil-N-(2,3,4-trihidroxi-butil-amida do ácido
5-fluor-2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzóico
8,01 g (17 mmole) de N-metil-N-/ 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dicxolano-4-il)-etil/-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-(trifluormetil)-benzoico são dissolvidos em 35 ml de metanol, adicionam-se-lbes 35 ml de água e 350 mg do permutador de catiões Amberlyst 15 e ferve-se ao refluxo 2 boras, O permutador de iões é depois removido por filtração, o filtrado é adicionado de 350 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação à pressão normal durante 1 hora. O catalisador é depois recuperado por filtração, o filtrado é evaporado à secura em vácuo e o resíduo é cromatografado através de s ilica-gel 60 (Merck) com diclorometano/metanol. Obtem-se 3,9 g (11,44 mmole) = 67,3% do rendimento teórico do composto na forma de sólido amorfo.
calc.C 45.75 Η 4.43 F 22. 26 Ν 4.1 Ο 23.44% obtido:46.03 4.57 21.98 4.22 %
Exemplo 35
Bjs—/ (5-fluor-2-hidroxi-3-hidroxicarbonil)-anilida / do ácido hexaíluorglutárico
a) Bis-/ (2-hidroxi-3-hidroxicarbonil-5-nitro)-anilida7 do ácido hexafluorglutárico
9.91 g (50 mmole) de ácido 3-amino-2-hidroxi-5-nitro-bsnzóico (J. Chem. Soc. 111, 540 / 1917/7 são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida anidra, adicionam-se-lhes 10,12 g (0,1 mmole) de trietilamina, a solução á arrefecida a 0°C e a esta temperatura adicionam-se-lhes gota a gota 6, 9 g (25 mmole) de dicloreto de hexafluorglutarilo. Agita-se depois contínuamente 30 minutos a 0°C e 3 horas à temperatura ambiente. O sedimento de cloridrato de trietilamina á removido por filtração e o filtrado á precipitado em 300 ml de diclorometano. O precipitado é removido por filtração, á dissolvido em metanol e á cromatografado através de sílica gel 60 com diclorometano/metanol. Obtem-se 13,09 g (21,8 mmol)= = 43, 6% do rendimento teórico, do composto na forma de um sólido parcialmente amorfo e parcialmente cristalino.
Análise : G19H1O?6N4O12 PM ^°·3 calc.G 38.01 H 1,67 F 19,98 N .9.98 O 31.98% obtido 37. 8 1.83 19. 2 9. 75 %
b) bis-(2-hidroxi-3-otoxicarboni1-5-nitro)-anilina do ácido hexafluorglutárico
g (20 mmole) de bis-/ (2-hidroxi-3-hidroxicarbonil-5-nitro)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico são dissolvidos em 120 ml de etanol anidro, adicionam-se-lhes 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e a solução é fervida ao refluxo duraate 6 horas. O ácido sulfúrico é neutralizado por adição de hidrogenocarhonato de sódio sólido até que a solução sobrenadante apresente um valor de pH 8 com papel de pH humedecido em água. 0 sólido é removido por filtração e o filtrado é evaporado à secura. O resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com hexano/ /acetato de etilo. O^tem-se 7.04 g (10.72 mmol) = = 53, 6% do rendimento teórico, como um sólido amorfo.
Análise : C23H18F6N4°12 PM 656,4 calc.C 42.08 H 2.76 F 17.36 N 8. 53 0 29. 24% obtido 42.25 2.93 17. 13 8. 38 %
c) bis-/-(2-benziloxi-3-etoxicarbonil-5-nitro)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico
1,5 g (65 mmole) de sódio são dissolvidos em 100 ml de etanol anidro, sob atmosfera de azoto e em total exclusão de humidade. A esta solução adicionam-se 17,7 g (27 mmol) de bis-/-(2-hidroxi-3-etoxicarbonil- 5-nitro ) -anilida_7 do ácido hexaf1uorglutárico e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionam-se então 11,12 g (65 mmol) de brometo de benzilo e ferve-se ao refluxo 4 horas. A solução reactiva é evaporada até à secura, o resíduo é tomado em acetato de etilo, filtra-se e o filtrado é cromatografado através de sílica-gel 60 com hexano/acetato de etilo. O^tem-se 10,63 g (12,83 mmol) = 47,5% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise í G37fi3oF6N4°i2 8^6.65 calc.C 53.11 H 3.61 F 13.62 N 6.69 O 22. 94% obtido 53.32 3.77 13.48 6.5 %
d) bis-/- (5-amino-2-benziloxi-3-etoxicarbonil)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico
8,37 g (10 mmol) de bis-/(2-benziloxi-3-etoxicarbonil-5-nitro)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico são dissolvidos em 84 ml de etanol, adicionam-se-lhes 11,3 g (5O mmol) de cloreto de estanho-II.H O e a suspensão é agitada 4 horas a 7O°C de temperatura de banho. A mistura reactiva é evaporada atá à forma de um óleo e este é cromatografado através de silica-gel 60 com diclorometano/acetato de etilo. Obtem-se 5,64 g (7,26 mmol) = 72,6% do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise : G37H34F5N4O8 PM 776,69 calc. C 57.21 H 4.41 ? 14.67 N 7.21 O 16.47% obtido 57.43 4.6 14.43 6.96 %
e) bis-/- (2-benziloxi-3-etoxicarbonil-5-fluor)-anilida/ do ácido bexaf luorglutárico
9,32 g (12 mmol) de bis-/ (5-amino-2-benziloxi-3-etoxicarbonil)-anilidado ácido hexafluorglutárico são postos em suspensão numa mistura de 9, 6 ml (60 mmol) de ácido tetrafluorbórico a 42% e 10 ml de água. A esta suspensão adicionam-se gota a gota, a 40 - 15°C de temperatura interna, uma solução de 2.07 g (30 mmol) de nitrilo de sódio em 10 ml de água. Agita-se 30 minutos a 0 - 5°C, filtra-se para remover o sedimento que se lava com 20 ml de ácido tetrafluorbórico a 5%, frio, 20 ml de etanol frio e 50 ml de éter frio. O sal é posto em suspensão em 100 ml de m-xileno e a suspensão é aquecida moderadamente à ebulição durante cerca de 2 horas. O xileno é depois eliminado por destilação a pressão reduzida. O resíduo é tomado em 50 ml de etanol, adicionam-se-lhes 1,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e ferve- 63 -ss ao refluxo durante 3 horas. Arreface-se até à temperatura ambiente, adiciona-se bicarbonato de sódio até o sobrenadante apresentar um pH neutro, e remove-se o sedimento por filtração. O filtrado é evaporado completamente e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com diclorometano/acetato de etilo. Obtem-se 3.34 g (4.27 mmole) = 35,6% do rendimento teórico do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise : G3 7H3O FgN2°8 PM 7S2·64 calc. G 56.78 H 3.86 F 19.42 N 3.57 0 16.35% obtido 56.62 4.03 19.23 3.43
f) bis-/ (5-fluor-2-hidroxi-3-hidroxicarbonil)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico
5,87 g (7,5 mmole) de bis-/ (2-benziloxi-3-etoxicarbonil-5-fluor)-anilida/ do ácido hexafluorglutárico são dissolvidos em 25 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 150 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação è pressão normal durante 2 horas. O catalisador é depois recuperado por filtração e o filtrado é agitado em 15 ml de soda cáustica 2N durante 2 horas a 50°G. A solução é ajustada a aproximadamente pH 3 com ácido clorídrico concentrado e é depois evaporada completamente em vácuo. O resíduo oleoso é dissolvido em água e é acidificado até pH 1. 0 produto precipita na sua maioria como um sedimento amorfo. A fase aquosa é extraída com clorofórmio. 0 sedimento e o extracto em clorofórmio são reunidos, evaporados, e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com diclorometano/acetona. Obtem-se 4.76 mmole) = 63,4% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : G1gHloFgN2O8 PM 546· 28 calc. C 41.77 H 1.84 F 27.82 obtido 41.96 2.04 27.66
N 5.12 0 4.93 c ·' /O
23.43%
Exemplo 36
Βϊξ- £/ 5-fluor-2-hidroxi-3-(2,3,4-trihidroxibutilcarbamoil)/ _anilida 3 do ácido hexafluorql utár ico
5,0 g (6,4 mmole) de bis-/ (5-amino-2-benziloxi-3-etoxicarbonil)-anilida/ do ácido hexaf luorglutárijco sao dissolvidos em 15 ml de etanol, adicionam-se-lhes 3,24 g (20 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina, o etanol é eliminado por destilação e o óleo que fica como resíduo é aquecido a 100-110°C em vácuo durante 3 horas. A mistura reactiva é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, é tomada em acetona e é cromatografada através de silica-gel 60 som hexano/acetona. As fracções do produto intermediário com os grupos de bloqueio benzilo e cetal, depois de reunidoas são evaporadas e o resíduo é dissolvido em 50 ml de metanol. A esta solução adicionam-se 200 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à hidrogenação a pressão normal durante 2 horas. O c atalisador é removido por filtração, adicionam-se ao filtrado 30 ml de água e 500 mg de um permutador de catiões Amberlyst 15 e agita-se durante 3 horas a 60°G. 0 permutador de iões é depois removido por filtração, o filtrado é evaporado em vácuo até à secura e o resíduo é cromatografado em s ilica-gel com diclorometano/ metanol. Obt^m-se 2 g (2,66 mmole) = 41,5% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Analise : C27H28F8N4O12 752,52 calculado: G 43. 29 H 3.75 F 20.19 N 7.44 0 25.51% obtido 43.42 3.9 19.93 7.27 %
E-zemplo 3 7
2, 2, 2-trifluor-etil-amlda do ácido 5-fluor-3-hidroxiacetamido-2-hidroxi-benzoico
a)
Ácido 5-fluor-3-nitro-salicílico
6, 24 g (40 mmole) de ácido 5-fluor-salicílico são dissolvidos mediante aquecimento, em 62,4 ml de , o acetonitrilo, a solução e arrefecida a 0 C e mantendo-se esta temperatura adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de 2,96 ml (44 mmole) de ácido azótico a 65% em 14,8 ml de acetonitrilo. A mistura reactiva é agitada 24 horas a 0°C, sdguidamente é filtrada através de 7,5 g de sílica-gel 60 e é evaporada à secura. O^tem-se 6, 1 g = 75,8% do rendimento teórico de um produto bruto que é utilizado na reacção seguinte sem purificação.
b) 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-nitro-benzoico
5,4 g (26,85 mmole) de ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-nitro-benzoico são postos em suspensão em 27 ml de cloreto de tionilo e agita-se a 5O°C. Forma-se uma solução quase límpida. Após uma hora a solução é concentrada em vácuo até à secura, o resíduo é dissolvido em 27 ml de tetrahidrofurano e adicionam-se-lhes 27 ml de 2, 2, 2-trifluoretilamina. A solução é agitada 15 horas à temperatura ambiente, seguidamente filtra-se, evapora-se o filtrado e cromatografa-ss através de sílica-gel 60 com cloreto de metileno/acetato de etilo. Obtem-se 3,51 g = 46, 33% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo. Este é cristalizado em dioxano.
Apálise : CqHv.N^O, PM 282, 15 9 6 4 2 4 calc. C 38.31 H 2.14 F 26. 93 N 9.92 O 22.68% obtido 38.05 2.32 26.65 9.63
c) 2,2,2-trifluor-etil-amida do ácido 3-amino-5-fluor-2-hidroxi-benzóico
7,05 g (25 mmole) de 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-fluor-2-hidroxi-3-nitro-benzoico são dissol71
(25 mmole) de cloreto de estanho hidratado e a susf o . , pensão e agitada 2 horas a 70 C. A mistura reaetiva é depois evaporada até à forma de um óleo gue é utilizado na reacção subsequente sem purificação.
2,2,2-trifluoretil-amida do ácido 3-acetoxiacetamido -5-fluor-2-hidroxi-benzoico
6,3 g (25 mmole) de 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 3-amino-5-fluor-2-bidroxi-benzóico bruta são dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano adicionam-se-lhes 3.04 g (30 mmole) de trietilamina bem como 4,1 g (30 mmole) de cloreto de acetoxiacetilo e agita-se à temperatura ambiente 12 horas. A soluçSo reactiva é depois evaporada em vácuo e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 5,52 g = 62, 7% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Analise í 352, 24 calc.C 44.32 H 3.43 F 21.57 N 7. 95 0 22.71% obtido 44,67 3,52 21, 31 7,78 ) 2, 2, 2-trif luor-etil-amida do ácido 5-fluor-3-h idroxi acetamido-2-hidroxi-benzoico
5, 9 g (17 mmol) de 2, 2, 2-trif luor-eti 1-amida do ácido
3-acetoxircetamido-5-fluor-2-hidroxi-benzoico são dissolvidos em 34 ml de soda cáustica 1 N e agita-se a 40°C durante 30 minutos. A solução reaetiva é depois arrefecida até à temperatura ambiente e é filtrada através de 200 ml de um permutador de catiões. 0 eluído é evaporado em vácuo até à secura e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel 60 com acetato de etilo/acetona. Obtem-se 3, 3 g = 62, 7% do rendimento teórico como um produto amorfo.
Análise :
cale. C 42.59 H 3.24 F 24.49 N 9.0 3 0 20.63% obtido 42.83 3.52 24.21 8.87
Exemplo 38
2, 2, 2-tri fluor-etilamida do ácido 5-fluor-3-/ N-(2,3-dibidroxi-propil)-hidroxiacetamido-2-hidroxi-benzoico
a) 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-fluor-3-acetoxi-aestamido-2-benz iloxi-benzói co
7, 75 g (22 mmol) de 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 3-acetoxi-acetamido-5-fluor-2-bidroxi-benzoico (exemplo 37d) são dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionam-se-lhes 1,35 g (25 mmol) de metilato de sódio, agita-se 15 minutos a temperatura ambiente, adicionam-se depois 4,27 g (25 mmol) de brometo de benzilo e ferve-se ao refluxo 1 hora.
A solução reactiva é depois arrefecida até à temperatura ambiente, remove-se o brometo de sádio formado por filtração, o filtrado é evaporado em vácuo e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 5,2 g = 53,4% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : C2OH18F4W2°5 FM 442,37 calc. G 54.3 H 4.1 F 17.17 N 6.33 0 18.08% obtido 54.57 4.32 16.88 6.17
b) 2, 2, 2-trifluor-etilamida do ácido 5-fluor-3-/-N-(2, 2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-metil)-acetoxiacetamido-2-benziloxi-benzóico
6,64 g (15 mmol) de 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-f1uor-3-acetoxiacetamido-2-benziloxi-benzóico são dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano, adicio73
nam-se-lhes 480 mg (20 mmol) de hidreto de sódio agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionam-se ainda 3,01 g (20 mmol) de 4-clorometil-2, 2-dimetil-dioxolano e ferve-se ao refluxo durante 3 horas. A solução reactiva é depois evaporada em vácuo e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 4.03 g = 48.3% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : C2gH2gF4N2°7 556, 51 calc. C 56.11 H 5.07 F 13.65 N 5.07 O 20.12% obtido 56.32 5.32 13.44 4.93
c) 2, 2,2-trifluor-etil-amida do ácido 5-fluor-3-/ N-(2,3-dihidroxi-propil)-bidroxiacetamido-2-bidroxi-benzoico
6,68 g (12 mmol) de 2, 2, 2-trif 1 uor-etil-amida do ácido 5-fluor-3-/~N-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-metil)-acetoxiacetamido-2-benziloxi-benzoico são dissolvidos em 40 ml de metanol, adicionam-se-lbes 15 ml de soda cáustica metanólica IN e agita-se 30 minutos a 40°C. A solução é depois misturada com 40 ml de um permutador de iões Arpberlyst 15 e é agitado 3 horas à temperatura ambiente, filtra-se, o filtrado é evaporado em vácuo, o resíduo é dissolvido em 40 ml de metanol, adicionam-se 200 mg de paládio-carvão (a 10%) e procede-se à bidrogenação à pressão normal durante 1 hora. O catalisador é em seguida removido por filtração, o filtrado é evaporado até à secura e o resíduo é cromatografado através de silica-gel 60 com cloreto de metileno/metanol. Obtem-se 2,6 g = = 56, 6% do rendimento teórico de um sólido amorfo. Análise : θ PM 384, 28 calc. G 43.75 H 4.19 F 19,77 N 7. 29 0 24.98% obtido 43.92 4.37 19.53 7.02
Exemplo 39
2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-fluor-3-(D-qluco.namido)
-2-hidroxi-benzoico
a) 2, 2, 2-trifluor-etil-amida do ácido 5-f 1 uor-3-(pentaacetoxi-D-gluconamido)-2-hidroxi-benzoico
4,29 g (17 mmol) de 2, 2, 2-trif luor-etil-amida do ácido 3-amino-5-fluor-2-hidroxi-benzoico / Exemplo 37^7 são dissolvidos em 40 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se-lhes 2.03 g (20 mmole) de trietilamina e 8,5 g (20 mmol) de cloreto de pentaacetoxi-D-gluconilo e agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reactiva á depois evaporada em vácuo, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e é extraído com água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se e o resíduo é cromatografado através de sílica-gel 60 com acetato de etilo/hexano. Obtem-se 68, 2% do rendimento teórico como um sólido amorfo.
Análise ; G25H28?4N2Og Fíl 560,5 calc. C 53.37 H 5.03 F 13.55 N 4.99 0 22.83% obtido 53.58 5.26 13.37 4.72
b) 2, 2, 2-trif luor-etil-amida do ácido 5-fluor-3- (gluconamido)-2-hidroxi-benzóico (8,5 mmol) de 2, 2, 2-trif luor-etil-amida do ácido 5-f1uor-3-(pentaacetoxi-D-gluconamido)-2-hidroxi-benzoico são dissolvidos em 30 ml de metanol, adicionam -se-lhes 10 ml de soda cáustica metanlólica 1 N e agita-se 1 hora a 40°C. Seguidamente adicionam-se 30 ml de um permutador de catiões Amberlyst 15 e agi ta-se à temperatura ambiente 1 hora. 0 permutador de isões é removido por filtração, o filtrado é evapora
do à secura, o resíduo é extraído várias vezes com cloreto de metileno e em seguida é seco em vácuo a 50°C. Obtem-se 76, 3% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : Gl5H18F4N2O3 PM 43°'31 calc. C 41.86 H 4.21 F 17,66 N 6,51 0 29, 74% obtido 42.07 4.42 17.49 5.32
Exemplo 40
2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 2-/ N-(4-fluor-3-(trifluormetil-fenil)-5ulfamoil/-acótico
a) 2-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-acetato de metilo
Analogamente ao processo do exemplo 7 fazem-se reagir 5 g (27, 64 mmol) de 4-fluor-3-(trifluormetil)-anilina em 25 ml de piridina anidra, com 4,82 g (27,4 mmol) de clorossulfonilacetato de metilo em 100 ml de diclorometano anidro. Depois da cristalização em óter/hexano obtem-se 7,35 g = 84,35% do rendimento teórico. Pf. 111-112°C.
b) Ácido 2-/“N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil7-acético
Analogamente ao processo do exemplo 8 saponifica-se 2, 2 g (6,98 mmol) de 2-/ N- (4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoilZ-acetato de metilo em dioxano com soda cáustica aquosa. Depois de acidificação, extracção e cristalização em acetato de etilo/hexano obtem-se 1,96 g = 93, 2% do rendimento teórico, de cristais. Ponto de fusão 133 - 140°C.
- 76 c)
2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil-amida do ácido 2-/-N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulf amo i 1.7-acét ico
Analogamente ao processo do exemplo 9a) 2,21 g (7 mmol) de ácido 2-/ N- (4-fluor-3-trif 1 uormetil fenil) -sulfamoil7-acático em dioxano são submetidos a reacç? com 1,13 g (7 mmol), de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)tilamina durante cerca de 1 hora a 90°C. Obtem-se, depois da evaporação e cristalização em etanol/éter, 2,87 g = 92,3% do rendimento teórico de um produto cristalino.
Ponto de fusão 144 - 146°C.
d) 2, 3, 4-trihidroxi-butil-amida do ácido 2-/~N- (4-f1uor-3-(trif1uormetilfenil)-sulfamoil7-acético
Analogamente ao processo do exemplo 9b) 1,8 g (4,05 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil-amida do ácido 2-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-acético em 10 ml de ácido trifluoracático são transformados no composto de título. Obtem-se, depois da cristalização em etsnol/éter dietílico, 1, 3 g = 79,4% do rendimento teórico de cristais higroscópicos.
Análise : C13H16F4N2°6S PM 4C>4/45 calc. C 38.61 H 3.99 F 18,79 N 6.93 O 23.8 S 7.93% obtido 38.83 4.17 18.93 6.76 7.67
Exemplo 41
2, 3,4-trihidrpxi-butil-amida do ácido 4-/ N-(4-fluor-3-tri-fluormetilfenil)-sulfamoil7-benzoico
a) Ácido 4-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico
Analogamente ao exemplo 10 2,21 g (10 mmole) de ácido 4-cloro-sulfcnil-benzoico são lavados a reagir com 1.79 g (10 mmole) de 4-f luor-3-(trifluormetil)-anilina em pir.idina e o produto bruto é cristalizado em etanol. Obtem-se 3,3 g = 90.84 mmole de um produto cristalino.
Ff. 238 - 241°C.
b) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil-amida do ácido 4-/~N-(4-flucr-3-trifluormetilfenil)-sulfamoi17-benzoico
Analogamente ao exemplo 11a) 3,63 g (10 mmole) de ácido 4-/ N-(4-flucr-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/ benzoico em acetato de etilo são convertidos com SOCI2 no cloreto de ácido, e este é submetido a reacção com 1,93 g (12 mmole) de 2-hidroxi-2-(2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-2-il)-etilamina e o produto bruto é purificado por cromatografia. Obtem-se 4,2 g = 32, 9% do rendimento teórico do composto como um sólido amorfo.
Análise : G21H22F4N2°6S S06·47 calc. C 49.8 H 4.37 ? 15,0 N 5.53 0 18.95 S 6.33% obtido 49. 62 4.21 15.13 5. 67 6. 27
c) 2, 3,4-tribidroxi-butil-amida do ácido 4-/~N-(4-fluor_3-trifluormeti]fenil)-sulfamoilZ-benzoico
Analogamente ao exemplo 11 b) 3,3 g (7,5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil-amida do ácido 4-/ M-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico são transformados, em metanol/ /água com um permutador de catiões, no composto de título. Obtem-se 1,74 g = 83% do rendimento teórico na forma de um sólido amorfo.
Análise : C18H17F4N2°6S PM465.4 calc. C 46.45 H 3.68 F 16.32 N 6,0 1 0 20.62 S 6.89% obtido 46.57 3.82 16.48 5.79 7.13
Exemplo 42
Bis-(2,3,4-tribidroxi-butil-amida) do ácido 5-/N-(4-fluor-3-tri fluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftalico
a) 5-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil_7-isoftalato de dimetilo
Analogamente ao exemplo 12 5 g (27,64 mmole) de 4-fluor-3-(trif1uormetil)-anilina são submetidos a reac ção com 7,32 g (25 mmole) de 4-clorosulfonil-isoftalato de dimetilo e o produto bruto e depois purificado por cromatografia e seguidamente cristalizado em acetato de etilo. Obtem-se 5,48 g = 45,55% do rendimento teórico.
Pf. 123-124°C
b) Ácido 5-/ íl- (4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/- isoftálico
Analogamente ao exemplo 13 4.35 g (10 mmole) de 5-/ N- (4-f luor-3-tri fluormetilfenil)-sul famoil/-isoftalato de dimetilo são saponificados em meio alcalino e o produto bruto é cristalizado em acetato de etilo/ /hexano 1:1. Obtem-se 3.49 g = 85, 6% do rendimento teórico.
Pf 236-288°C
c) Bis-/-2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida_/-do ácido 5-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil) -sulfamoil/-isoftálico
ácido 5-/~N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico são submetidos a reacção com 2.42 g (15 mmol) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamina. O produto bruto é cristalizado em acetato de etilo/hexano. Obtem-se 3.02 g = 43.5% do rendimento teórico de um produto cristalino.
Pf. 217 - 218°C.
d) bis-(2, 3, 4-trihidroxi-butilamida) do ácido 5-/ N-(4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-i20ftálico
Analogamente ao exemplo 14b) 4.86 g (7 mmol) de bis-/ 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida/ do ácido 5-/ N-(4-f1uor-3-trif1uormeti1-fenil)-sulfamoil/-isoftálico são transformados no composto de hidroxi em etanol/água com ácido clorídrico diluído, elimina-se o sal com um permutador de aniões e evapora-se à secura. Obtem-se 3.37 g = 78.6% do rendimento teórico corro um sólido amorfo.
Análise : £23^37^43°lo3 Pm 613,54 calc. C 45.03 H 4,44 F 12.39 N 6.85 0 26.08 S 5.23% obtido 44.92 4.28 12.18 6.97 5.34
Exemplo 43
2, 3, 4-trihidroxibutil-amlda do ácido 3-fluor-6-trifluormetil-sulfamoil-benzoico
a) 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzoato de metilo
Analogamente ao exemplo 21a) 3.83 g (20 mmole) de cloridrato do ácido 2-amino-5-fluor-benzóico são submetidos a reacção com 8,46 g (30 mmol) de anidrido dc ácido trifluormetanossulfónico, o ácido intermediário e transformado no éster metílico e o produto bruto é purificado por cromatografia. Obtem-se 3.23 g = 53, 6
do rendimento teórico de um produto predominantemente criátalino.
Análise : C9H7F4ND4S PM 301,22 cale. C 35.88 H 2,34 F 25, 22 N 4.65 O 21.24 S 10.64% obtido 35.57 2.22 25.48 4.44 10.72
b) Ácido 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzóico
Analogamente ao exemplo 21b) 2.41 g (8 mmol) de 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzoato de metilo são saponificados em dioxano aquoso com soda cáustica e isola-se o produto.Obtem-se 1.55 g = 67,3 do rendimento teórico de um produto parcialmente cristalino
Análise : COH^F.ND.S PM 287,19 8 5 4 4 ' calc.C 33.45 H 1.75 F 26.46 N 4.87 0 22.28 S 11.16% obtido 33.73 1.88 26.57 4.62 11.37
c) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etilamida do ácido 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzóico
Analogamente ao exemplo 22a) 4.31 g (15 mmole) de ácido 3-fluor-6- (trifluormetilsulfamoil)-benzóico são submetidos a reacção com 3, 22 g (20 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-il)-etilamina e o produto bruto é purificado por cromatografia através de silica-gel com acetato de etilo/hexano.Obtem-se 4.93 g=76,3% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Análise : Cn Ji,oF.N0 S PM 430,77 15 18 4 2 6 calc.C 41.86 H 4.21 F 17.65 N 6, 5 O 22.3 S 7,45% obtido 42.07 4.33 17.52 6. 67 7.27
d) 2, 3,4-trihidroxi-butil-amida do ácido 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzóico
Analogamente ao exemplo 22 b) 5.38 g (12,5 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil mida do ácido 3-fluor-5-(trifluormetil-sulfamoil)-benzoico são transformados no composto de título. Obtem-se 3.52 g = 72,3% de rendimento teórico de um sólido amorfo.
Análise : C _H F N 0 S PM 389,3 12 13 4 26 calcl. G 37.02 II 3.36 F 19.52 N 7.19 0 24. 65 S 8.23% obtido 36,87 3.6 19.75 7.32 7.96
Exemplo 44
2,3,4-trihãdroxi-N-metil-butil-amida do ácido 3, 6-(trifluormetil-sul famoil)-benzóico
a) 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etil-N-metil-amida do ácido 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil) -benzoico
Analogamente ao exemplo 22 a) 4.31 g (15 mmole) de ácido 3-fluor-6- (trilfluormetilsulfamoil) -benzoico são submetidos a reacçãocom 3,22 g (20 mmole) de 2metilamino-1-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etanol e o produto bruto e purificado por cromatografia através de silica-gel com acetato de etilo/hexano. Ofetem-se 4,93 g = 76,3% do rendimento teórico de um sólido amorfo.
Análise : C-. ^-H-^F N 0 S PM 444,4 lo 20 4 2 6 cale. C 43.24 H 4.53 F 17.10 N 6.3 0 21.6 S 7.21% obtido 42.06 4.33 17.38 6.54 7. 27
b) 2, 3, 4-tr ihidroxi-N-met il-butil-amida do ácido 3_ fluor-6- (trifluormeti lsulf ame il) -benzóico
Analogamente ao exemplo 22 b) 3,11 g (7 mmole) de 2-hidroxi-2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-ii)-etil-N- 82 -N-metil-amida do ácido 3-fluor-6-(trifluormetilsulfamoil)-benzóico são transformados num composto de título em metanol aquoso com um permutador de iões. Obtem-se 2,32 g (=32,3% do rendimento teórico) na forma de um sólido amorfo.
Análise : C rl F N 0 S PM 403.33
IO 1 O Z D calc. C 33.71 H 3.74 F 18.84 N 6.94 O 23.8 S 7.95% obtido 38.52 3.95 18.59 7.13 7.88
Exemplo 45
Preparação de uma solução de 2, 3,4-tribidroxi-butil-amida do ácido 2r/~_N- (4-fluor-3- (trifluormetilfenil)-sulfamoil/-acético
2,225 g (0,5 mmole) do composto descrito no exemplo 40 d) são dissolvidos em 600 ml de água p.i., adicionam-se-lhes 1,211 g de trometamina e 100 mg de CaMa2EDTA. Ajusta-se depois a pH 7, 2 com ácido clorídrico IN, completa-se com água p.i., até 1000 ml, filtra-se a solução, embala-se em frascos múltiplos e/ou ampolas e esterilisa-se por fervura.
Exemplo 46
Preparação de uma solução .de. bis-(2y 3, 4-trihidroxi-butil-amida de ácido 5-/ M-(4-flupr-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-isoftálico
306,77 g (O, 5 mmole) do composto descrito no exemplo 42 b) são dissolvidos em 600 ml de água p:i., a solução é esterilizada por filtração e é embalada em frascos múltiplos e/ou ampolas.
Exemplo 47
Preparação de uma solução de ácido 5-/ N-(4-fluor-2-trif luormetilf enil) -sulfamoil/-isoftálico
203, 645 g (O, 5 mmole) do composto descrito no exemplo 13 são postos em suspensão em 500 ml de água p.i. Por adição de soda cáustica 5 normal prepara-se uma solução que em seguida é ajustada a pH 7,2 com soda cáustica O,1 normal. Depois da adição de 100 mg de CaNa2SDTA completa-se com água p.i. até 1000 ml, filtra-se, embala-se em frascos múltiplos e/ou ampolas e esteriliza-se por calor.
Exemplo 48
2,3-dihidroxi-l-hidroximetil-propil-amida do ácido 4-/ N-(4-fluor-3-tri f1uormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico
a) 6-hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepano-5-il-amida do ácido 4-/~N- (4-fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/ -benzoico
Em 15o ml de dimetilformamida adicionam-se 3 g (8,26 mmol) de ácido 4-/-N- (fluor-3-trifluormetilfenil)-sulfamoil/-benzoico (exemplo 41a) e misturam-se sob agitação com 1.27 g (8,26 mmol) de hidroxibenzotriazol, bem como 1,33 g (8,26 mmol) de 6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepano-5-ol (EP 0 033 426). Arrefece-se até -1C°C, mistura-se com 1, 7 g (8,26 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, agita-se 1 hora a esta temperatura e depois mais 2 horas à temperatura ambiente. Filtra-se através de um filtro de fibra de vidro, concentra-se em vácuo até à secura e toma-se o resíduo em acetato de etilo. Depois da lavagem com solução de bicarbonato de sódio e água a solução é seca com sulfato de sódio e é evaporada até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia através de silica-gel. Obtem-se 3.64 g = 87% do
rendimento teórico, do composto na forma de um sólido amorfo.
Análise : c2iH22F4N2°6S PM S06·47 calc. C 49.8 H 4.38 F 15.0 N 5.53 0 18.95 S 6.33% obtido 49.91 4.46 14.87 5.67 6.22%
b) 2, 3-di’nidroxi-l-hidroximetil-propil2amida do ácido
4-/~N- (4-fluor-3-trifluormetilfenil) -sulfamoil7_benzoico
Numa solução de 10 ml de etanol e 5 ml de água destilada adicionam-se 2 g (3,95 mmol) de 6-hidroxi-2, 2-dimetil-1,3-dioxepano-5-il-amida do ácido 4-/ N-(4-fluor-3-trifluormetj1fenil)-sulfamoil _/-benzoico, bem como 2 ml de um permutador de catiões na forma -fΗ , e aquece-se 90 minutos em banho-maria. Filtra-se para remover o permutador de iões, lava-se repetidamente com água destilada, concentra-se em vácuo até à secura, toma-se de novo em água e depois de liofilização desta solução, obtem-se 1,55 g = 84,2% do rendimento teórico, como um sólido amorfo.
Análise : C1QKlOF N 0 S PM 466,4 ±y io 4 g ó calc. C 46.36 H 3.89 F 16.29 N 6.01 O 20.58 S 6.87% obtido 46.27 4.02 16.3 5.83 6.68%
Realização de determinações de pH in vivo por espectroscopia PPF-RMN com ácido 5-/~N-(4-fluor-2-trif luormetilfenil)-sulfamoil7-isoftálico (exemplo 13)
Prepara-se uma solução aquosa do composto de fluor numa concentração de 0,4 mmole/litro. 0 pli da solução aquosa é ajustado a 7, 2 com soda cáustica.
Os espectros RMN são medidos com um tumógrafo de ressonância nuclear (General Electric) para experiências com animais, que trabalha com uma intensidade de
campo de 2 Tesla (correspondente a uma frequência de ressonância RF de 80,5 MHz). Podem determinar-se sinais com a bobine de corpo inteiro (tamanho do animal) ou com bobines de superfície.
As experiências são realizadas com ratazanas fémea de raça Wistar-Han-Scbering (SPF) com um peso corporal de 200 g. O animal é narcotisado por uma injecção intra-muscular de Rompun/Ketavet (1:1, 1 mm/kg de peso corporal). Seguidamente é aplicada ao animal uma cânula numa das veias da cauda. 0 animal é colocado numa bobine de corpo inteiro e esta é posta à frequência de ressonância do fluor. Com esta bobine determina-se o espectro de todo o animal e, por conseguinte, não se realiza uma espectroscopia localisada.
composto fluorado é aplicado por via intravenosa no decurso de 30 seg. numa dose de 0, 5 mmole/ /kg e durante 4 min. regista-se um espectro de fluor.
A figura 1 mostra o espectro de fluor que foi obtido 5 minutos depois ca aplicação. 0 espectro consiste em 3 sinais, correspondendo o sinal mais intenso ao sinal do grupo CF^, o sinal de referência. Os 2 sinais na gama aromática mostram que o composto de fluor se encontra em 2 ambientes com diversos valores de pH. Os valores de pH são calculados, a partir dos desvios químicos, em 6, 5 e 7.7.
P3ssados 50 minutos depois da aplicação (figura 2) o sinal da região alcalina quase se desvaneceu, enquanto que o sinal da região ácida se dividiu em vários sinais. Este espectro mostra que o composto, que no início do ensaio se encontrava apenas no sangue, se distribuiu extra-vascularmente e que diversas regiões do tecido apresentam diversos valores de pH. Aquelas regiões estão correlacionadas com o espaço extracelular, com o espaço intra-celular (neste caso especiãlmente a distribuição intracelula:
- 86 nas células do parênquima renal) bem como áreas do parênquima renal, dos ureteres e da bexiga.
Depois da medição de todo o animal es te é retirado da bobine e é colocado sobre uma bobine superficial de modo que a região da bexiga seja abrangida pel bobine. A figura 3 mostra este espectro localizado gue foi num tempo de medida de 20 minutos. Os sinais intensos derivam do composto fluorado na bexiga. 0 desvio químico na região aromática é idêntico ao do sinal de campo intenso da região aromática na figura 2. Este espectro mostra que o composto é eliminado pelos rins e que se encontra na bexi ga do animal apresentando o valor mais baixo de pH (mais ácido).
.. *V-.... -
Realização da formação de imagens com
A preparação da solução da substância fluorada, bem como a oreoaração do animal, são realizados 19 como no caso da tornada do espectro F-RHN.
animal de ensaio é colocado sobre a bobina de medição e o composto fluorado é administrado numa dose de 0,75 mmole/kg de peso corporal, através da veia de cauda, durante 1 minuto. Seguidamente realiza-se uma aplicação intra-venosa, igualmente através da cânula na veia da cauda, de GdDTPA numa dose de 0,2 mole/kg. A tomada da imagem é realizada com uma sequência projecção-spin-eco e com os parâmetros : TR=28 msec (taxa de repetição),
TE=4 msec (tempo de eco), NEX=256 (número de determinações da média); o tempo total de medição é de 15 minutos. A imagem (figura 4) mostra os rins, a bexiga e os ureteres, uma vez que o composto ensaiado é eliminado pelos rins e atinge -se uma alta concentração de fluor por resorpção de água nestas regiões.

Claims (3)

  1. Procasso para a preparação de derivados de benzeno substituídos por fluor, de fórmula geral I (I), na qual
    Y representa um grupo hidroxilo ou -í-E-ISO 2^ em que r! tem o significado de um grupo
    V
    I (CH) ou de um grupo alquileno de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 10 átomos de carbono que eventualmente está substituído por 1 a 6 átomos de fluor e transporta na extremidade um átomo de fluor ou o radical V, em f 5 que V representa hidrogénio ou o radical U-OR ou o radical
    U-N em gue
    U representa um radical GO ou S02,
    R representa hidrogénio, um radical de hidrocarboneto saturado, insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico eventualmente substituido por 1 a 6 grupos hidroxi, possuindo até ló átorros de carbono,
    6 7 ,
    R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituido por 1 a 6 grupos hidroxi, ou 1 a 12 átomos de fluor, ou R e R em conjunto com um átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros, saturado, eventualmente contendo um outro heteroátomo,
    1 2
    X e X representam fluor, o radical 7, um grupo alquileno com 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou rami ficada, que eventualmente está substituido por 1 a 6 átomos de fluor, e transporta na extremidade um átomo de fluor ou o radical V, ou o radical -N(R°)-CO-R8, g
    no qual R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 16 átomos de carbono, que eventualmen te está substituido por um a 6 grupos hidroxi e 1 a 12 átomos de fluor, e eventualmente está interrompido por 1 a 3 átomos de oxigénio, m representa os números O, 1, 2, 3 ou 4, n representa os números 0 ou 1, não podendo simultaneamente men representar O,
  2. 2 z 6 8
    R representa hidrogénio, fluor, o radical N(R )_CO-R , um grupo
    -(C - NH) ^-C^-C^-alquilo que possui cadeia linear ou ramificada e está eventualmente substituido por 1 a 6 átomos de fluor, no qual 1 representa os números O ou 1, ou um radical de fórmula
    -NH-C-Q-C- Ni- na qual Q reoresenta um gruoo (CF,,).,. ou C,F. em gue k tem
    Z. í\ O o significado dos números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
  3. 3 4. . , .
    R e R mdependent emente um do outro representam hidrogénio, fluor, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituido oor 1 a 6 átomos de fluor, o radi,6. ‘8 cal V ou -N(R )_C0-R , com a condição de que existam pelo menos 2 átomos de fluor na molécula, podendo os radicais V existentes na molécula ser iguais ou diferentes, e se desejado estando os grupos ácidos livres na forma de sal com bases orgânicas ou inorgânicas, caracterizado pelo facto de, de forma conhecida em si, a) em compostos de fórmula geral II na qual
    2 representa um grupo de bloqueio de hidroxi, se dissociar o grupo de bloqueio Z e eventualmente se elimina
    3 _,4 rem grupos de oloqueio existentes em R e R , ou
    b) se fazerem reagir compostos de fórmula geral III na qual
    31 4 ' 3 4 . ,
    R e R representam R e R , ou representam radicais sus, 3 4 ceptiveis de transformaçao em R e R , com compostos de fórmula geral IV ou V
    1' 1'
    HalSO2R (IV), (R S02)20 (V) na qual
    Hal representa cloro, bromo ou fluor e 1 ’ 1
    R representa R ou um radical susceptível de transforma1 çao em R , e eventualmente se transformarem, nos produtos da reacção
    1 1 3 ' 4 ' assim obtidos, os substituintes R , R e R nos substi13 4 tuintes R , R e R pretendidos finalmente, e eventualmente se converterem em sais com bases orgânicas ou inorgânicas os grupos ácidos livres existentes.
    - 2â Processo para a preparação de agentes de diagnóstico contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral 1' de acordo com a invenção, caracterizado pelo facto de se incorporar o ingrediente activo, dissolvido ou posto em suspensão em água ou em soro fisiológico, eventualmente em combinação com os aditivos correntes na técnica galénica, dando-se à mistura uma forma apropriada para aplicação entérica ou parentérica.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 7 de Outubro de 1988, sob o P 38 34 704.0.
    Lisboa, 4 de Outubro de 1989
    0 AGENTE OFICIAL DA PP.OPSíEDADE INDUSTRIAL
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZENO SUBSTITUÍDOS POR FLUOR E DE AGENTES DE DIAGNÓSTICO QUE OS CDNTEM
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de benzeno substituídos por fluor, de fórmula geral I (II), na qual
    Z representa um grupo de bloqueio de hidróxi, dissociar
    -se o grupo de bloqueio Z e eventualmente eliminarem3 4
    -se grupos de bloqueio existentes em R e R , ou
    b) fazerem-se reagir compostos de fórmula geral III com compostos de fórmula geral IV ou V
    HalSO R1’ (IV) (R1’SO2)2O (V) e eventualmente se transformarem, nos produtos da reacçSo 1' 3 ' 4 ' assim obtidos, os substituintes R , R e R nos substituin13 4 tes R , R e R pretendidos finalmente, e eventualmente se converterem em sais com bases orgânicas ou inorgânicas os grupos ácidos livres existentes.
    7 ç ~
    F/G. 1 Espec l~ro Fm vivo S minutos depois doophcocób de 0, S mmol/kg de ácido 5jN - ( 4-Fia or - 2-l-ri f luormeh I feni I )-su I fa mo ι J ιsof l~ó 11 co .
    Tempo de me d ι da 4- minutos.
    FIG. 2. Espectro F in vivo 50 mi nu Dos depoi s da apl ícacao.
    FIG.5
    Espectro 1ÇF in vivo da regido da bexiga da ratazana 70 mi nabos depois da aplicacao de composto de fluor Tempo de medida 20 minutos.
PT91907A 1988-10-07 1989-10-04 Processo para a preparacao de derivados de benzeno substituidos por fluor e de agentes de diagnostico que os contem PT91907B (pt)

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