PT91689B

PT91689B - Processo para a preparacao de uma composicao bactericida adesiva

Info

Publication number: PT91689B
Application number: PT91689A
Authority: PT
Inventors: Edward Schonfeld
Original assignee: Johnson & Johnson Patient Care
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1995-05-31
Also published as: IE63037B1; AU620439B2; PT91689A; DE68911256T2; EP0361722B1; EP0361722A2; ZA896919B; ES2062022T3; IE892897L; CA1337970C; MX173529B; EP0361722A3; JPH02147063A; JP2825549B2; AU4126789A; DE68911256D1

Description

Âmbito da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição bactericida adesiva adequada para aplicação médica.Mais particularmente, a invenção refere-se a um adesivo hidrofóbico, bactericida com base acrílica a eficaz que inclui sulfadiazina de prata como agente bactericida e carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada como auxiliar de libertação.

Antecedentes da Invenção

Conhecem-se várias composições adesivas para aplicações médicas Chen na ^atente U.S. No 3 339

545 descreve uma composição adesiva compreendendo uma mistura

de um ou mais hidrocoloides intumescíveis com a água ou solúveis em água e polisobutileno. ^Aresner na latente U.S. 4 393 150 apresenta ura adesivo de tipo penso de poliisobutileno, polibuteno, borracha butílica, fibras reforçantes, material de enchimento e óxido de zinco misturado com aquecimento e laminados para se obter uma folha fina. Schonfeld na latente U.S. No 4 140 115 apresenta artigos adesivos de tipo penso que minimizam o ataque à pele em aplicações que proporcionam um material de suporte, por exemplo um suporte de filme plastificado, possuindo uma composição adesiva sensível à pressão, insolúvel em água nele revestida composição que inclui cerca de 4 - 20% em peso de um poliol não reagido uniformemente disperso nele.

Iara certas utilizações médicas, por exemplo, tratamento de queimaduras, é frequente desejável aplicar medicamentos na área ferida com vários medicamentos incluindo agentes bactericidas. Irnbora os agentes bacterícidas e outros medicamentos possam ser aplicados directamente ao local ferido, é frequentemente conveniente aplicar o medicamento a parte do penso que entra em contacto com a área atingida, leste modo, o medicamento é automaticamente e uniformemente aplicado à área atingida quando se aplica nele um penso.

A Patente U.S. No. 4 340 043 de Seymour apresenta materiais sob a forma de uma folha revestidos de adesivos que incorporam até cerca de 25% em peso de substâncias bactericidas no revestimento adesivo para matar bactérias numa ferida e que cobrem a área da pele envolvente. São referidos vários agentes bactericidas incluindo sais metálicos tais como neomicina, bactericidas como por exemplo clorhexidina e os seus sais, compostos de amónio quaternário iodoforos, e preferivelmente sulfadiazina de prata. Seymour ensina que a aplicação de até 25%, preferivelmente até 15%, em peso de sulfadiazina de prata numa forma finamente dividida a composições adesivas proporciona uma acção bactericida. Seymour refere que se podem utilizar proporções até 1 %

de sulfadiazina de prata mas reconhece que para se obterem propriedades bactericidas eficazes a gama adequada deve iniciar-se a cerca de 5% de sulfadiazina de prata. A quantidade eficaz de sulfadiazina de prata necessária por Seymour, isto é, 5% ou mais, é exageradamente elevada por razões de segurança e de custo.

A Patente U.S. No. 4 551 490 de Doyle e col. refere composições adesivas sensíveis à pressão adequadas para várias aplicações medicas e que são resistentes à erosão da humidade e de fluidos biológicos. Doyle e col. refere composições úteis como uma forma de uma mistura homogénea de um óleo mineral, um ou mais poliisobutilenos ou misturas de um ou mais poliisobutilenos e de um elastómero como por exemplo borracha butílica, copolímeros de estireno de tipo bloco ou radial, gomas hidrocol oides solúveis em água, agentes de reforço de coesão intumescíveis com a água e um agente que aumenta a aderência. Doyle e col. referem a utilização de agentes de reforço adesivos intumescíveis com a água que proporciona resistência à erosão por fluidos biológicos às composições adesivas. A carboximetilcelulose de sódio-rectículada é identificada como agente de reforço coesivo intumescível com a água adequado, Doyle e col. também referem que pequenas quantidades, isto é, inferiores a 5% em peso da composição adesiva podem conter outros ingredientes opcionais por exemplo para o tratamento de queimaduras, ingredientes activos como por exemplo, sulfadiazinas de prata e outros compostos de prata que podem também ser incluídos. Doyle e col. não discutem nem consideram a eficiência da sulfadiazina de prata incorporada em pensos adesivos para tratamento de queimaduras.

Embora sejam conhecidas várias composições que podem opcionalmente conter agentes bactericidas tais como sulfadiazina de prata, são necessárias composições adesivas superiores incorporando agentes bactericidas tais como sulfadiazina de prata que podem proporcionar uma bactericida de acç3o mais eficiente e eficaz num local ferido.

Constitui, assim um objecto da presente invenção proporcionar composições adesivas acrílicas contendo sulfadiazina de prata que proporcionam uma acção bactericida mais eficiente e eficaz com pequenas quantidades do ingrediente activo do que até aqui foram praticadas. A utilização eficaz de quantidades mais pequenas de sulfadiazina de prata reduz o custo e aumenta a segurança mantendo o valor terapêutico dos produtos obtidos com eles.

Resumo da Invenção objecto acima mencionado de proporcionar-se uma actividade mais eficiente e eficaz foi agora conseguindo melhorando a libertação da sulfadiazina de prata dos adesivos com base em acrilico de acordo com as composições e processos desta invenção.

De acordo com os objectivos da invenção, que aqui se incorporam e totalmente se descrevem, a invenção compreende uma composição antibacteriana adesiva sensível à pressão adequada para a aplicação médica a uma infecção de pele compreendendo uma mistura de um adesivo acrilico hidrofóbico sólido, na quantidade bactericida eficaz de sulfadiazina de prata, e uma quantidade eficaz de carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada para libertar a sulfadiazina de prata da mistura adesiva de forma a proporcio· nar uma acção bactericida eficaz à área de aplicação. Nas rea· lizações práticas preferidas da invenção] as composições adesivas compreendem em peso das composições totais, de 40% a 50% de adesivo acrilico ghidrofóbico sólido, 0,5 a 3,0% de sulfadiazina de prata ela 10%, mais preferivelmente de cerca de 2 a 3% de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada.

A invenção também compreende um método de reduzir bactérias numa área da pele infectada compreendendo aplicar-se nesse local um adesivo bactericida sensível à pressão compreendendo uma mistura de adesivo hidrofóbico,

na quantidade bactericida eficaz de sulfadiazina de prata uma quantidade de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada suficiente para perfazer uma quantidade bactericida eficaz da sulfadiazina de prata disponível para a área da infecção da pele de forma a reduzir as bactérias presentes nessa área.

Descrição Pormenorizada das Realizações Preferidas da Invenção

Será agora feita referência em detalhe a s realizações preferidas actuais da invenção, com exemplosque são ilustrados na secção de exemplos seguinte. Deve entender-se que a descrição geral e detalhada seguinte é exem piar e apenas explicatória e não deve ser entendida como restringindo a invenção tal e qual é reivindicada.

As composições adesivas bactericidas sensíveis à pressão da invenção são adequadas para várias aplicações médicas, particularmente, para utilização como compressas para feridas e queimaduras. As compressas sensíveis à pressão e compressas para feridas da invenção devem ser aplicadas a áreas feridas ou queimaduras da pele em que a epiderme protectora foi removida ou danificada expondo assim as camadas internas da pele a possíveis infecçoes por fontes bacterianas e microbianas exteriores. Esta área da pele a que se aplica a compressa ou adesivo é definida para os objectivos da invenção como área da pele infectável”. Às áreas da pele infectáveis podem também incluir áreas submetidas a erosão, problemas da pele ou doenças degenerativas da pele que podem também afectar, a zona da pele infectável.

As composições adesivas sensíveis à pressão podem ser preparadas na forma de tiras adesivas ou pensos compreendendo materiais de suporte incluindo mas não se limitando suportes de película plastificada como por exemplo policloreto de vinilo plastificado, bem como, tecidos trja mados e não tramados, corpos de papel e folhas metálicas e

materiais expandidos como por exemplo poliuretano expandido.

A presente invenção não deve ser entendida xcomo haseando-se em qualquer mecanismo ou modo de acção particular para a migração do ingrediente activo de sulfadiazina de prata da camada adesiva para as áreas da pele infectadas. A presente invenção baseia-se na descoberta que a inclusão de carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada num adesivo com base acrílica que melh ra substancialmente a eficiência bactericida de surpreendentemente pequenas quantidades de sulfadiazina de prata nele incorporadas. A carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada promove a eficiência da sulfadiazina de prata facilitando a libertação ou a migração da sulfadiazina de prata da mistura activa e aumenta a sua disponibilidade para a zona da pele infectada. Pensa-se que a adição de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada transporta a humidade da área da ferida e da atmosfera para a matriz adesiva de forma a facilitar a sua desintegração libertando assim a sulfadiazina de prata e aumentando portanto drasticamente a eficiência bactericida da combinação.

As composições bactericidas adesivas da invenção são particularmente vantajosas dado que apenas pequenas quantidades de sulfadiazina de prata devem estar presentes na composição adesiva para promover a acção bactericída eficaz na zona da pele infectada. A acção bactericida eficaz é definida como uma redução de bactérias na ordem de pelo menos 100 (log 2,0) em função da área não protegida da pele. As composições adesivas bactericidas da invenção demonstraram uma redução de baterias de ordem superior a 200 (log 2,30) até mais de 300.

As quantidades preferidas de sulfadia. zina de prata são de cerca de 0,5 a 3,0% em peso da composição adesiva total, mais preferivelmente de cerca de 1,0%. Quantidades mais pequenas de sulfadiazina de prata dão origem a benefícios de custo e segurança dos produtos que incorporam

as composições e os métodos da presente invenção.

As quantidades de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada que são eficazes para aumentar o efeito bactericida da sulfadiazina de prata é de pelo menos 1% em peso, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 3% da mistura adesiva total de solventes e até uma quantidade que é prática para proporcionar quantidades de libertação suficiente ao adesivo sem afectar prejudicialmente as propriedades de adesão e coesão das composições. Um limite superior preferido será de cerca de 10% em peso da mistura adesiva compreendendo os sólidos adesivos e a sulfadiazina da prata.

A carboximetilcelulose internamente recticulada actualmente preferida é vendida segundo o nome comercial de Ac-Ui-Sol pela empresa PMC Corporation. Esta car boximetilcelulose de sódio internamente recticulada, também designada como goma de celulose modificada, é um éter de celulose produzido por reacção de celulose alcalina com monocloroacetato de sódio em condições de reacção especificadas de modo a produzir uma recticulação interna ou de intracadeias. A carboximetilcelulose de sódio normal é geralmente solúvel em água mas a forma intemamente recticulada é essencialmente insolúvel em água. 0 produto intemamente recticulado é altamente absorvente e é conhecido como um desintegran te eficaz. Os ensaios comparativos de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada em relação a outros polímeros absorventes e desintegrantes solúveis em água ou absorventes de água revela que a carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada é consideravelmente mais eficaz na pfomoçSo da eficiência bactericida de quantidades idênticas de sulfadiazina de prata dentro de misturas adesivas. Os resultados deste ensaio de comparação são apresentados nas secções dos exemplos, a seguir apresentadas.

agente bactericida preferido de acordo com a invenção é a sulfadiazina de prata numa forma finamente dividida. 0 tamanho das partículas de sulfadiazina

de prata é geralmente inferior a cerca de 20 micrometros de diâmetro e a maior parte delas são inferiores a 5 micrometros de diâmetro e são embebidas na mistura da camada adesiva. As partículas finamente divididas e inferiores a 20 micrometros de diâmetro são as preferidas dado que o pequeno tamanho contribui para uma dispersão mais eficaz e uma maior solubilidade da sulfadiazina de prata nos fluidos das feridas.

Embora os sólidos adesivos com base em elastómeros de borracha que incluem um poliol, sejam adesivos satisfatótios, as massas adesivas preferidas de acordo com a invenção são baseadas em sistemas acrílicos. Estas massas de acrilato consistem essencialmente numa quantidade importante do monómero de acrilato de alquilo de comprimento médio dé cadeia e opcionalmente quantidades pequenas de monómeros de cadeia curta indutores de coesão, em associação com uma pequena quantidade de um monómeto recticulador de alcóxi sililo polimerizável no sistema de acrilato.

Os monómeros de acrilato de alquilo de comprimento médio de cadeia úíeis são aqueles que possuem uma média de cerca de 4-12 átomos de carbono no radical alcoólico e incluem: acrilatos de butilo, de hexilo, de 2-etilhexilo, de octilo, de decilo, e de dodecilo e produtos semelhantes, isoladamente ou em combinação uns com os outros ou com acrilatos de alquilo superior ou inferior. 0 monómero de acrilato de cadeia média está presente no copolímero adesivo desta invenção numa quantidade importante de peso dos monómeros totais.

Os monómeros de cadeia curta indutores de coesão são geralmente escolhidos de entre acetato de vinilo, acrilato de metilo, ácido acrílico, diacetonaacrilamida, N-t-butilacrilamida, e produtos semelhantes.

Os monómeros recticuladores de alcoxi sililo compreendem um grupo de alcóxi sililo alquilo e um grupo funcional terminal insaturado copolimerizável com os outros monómeros. Este grupo terminal funcional é preferivelmente um acrilato ou um grupo acrilato substituído como por exemploj ||

-OCCH=CH

0.

li ou -OCC(CH₃)=CH₂

Os grupos de alcóxi silil alquilo polimerizáveis por recticulação que se verificaram particularmente eficazes são aqueles que possuem a fórmula geral:

na qual R’ e R” são CH^ ou CH^CI^e e R é escolhido de entre o grupo consistindo em CH^, GHg, CH^O, e CH^CH^O e n é um inteiro de 0 a 8. 0 monomero recticulador de sililo preferido é o 3-metacriloxipropiltrimetoxi silano.

A quantidade do monomero recticulador de sililo a incluir no copolímero depende dos constituintes exactos do copolímero e do grau de recticulação pretendido. 0 monomero recticulador de sililo será geralmente incluindo em quantidades até cerca de 0,005 a 0,1 ou mais partes em peso do monómeros totais sendo preferido a quantidade de cerca de 0,001 a 0,05 partes em peso. E feita na Patente U.S. N2. 4 140 115 uma descrição geral dos polímeros de acrilato e outros compostos adesivos úteis como por exemplo adição de polióis para reduzir a irritação da pele. A descrição completa desta patente é aqui incorporada como referência para proporcionar ensinamentos adicionais de exemplos de componentes adesivos da invenção.

Nas composiçães de massas adesivas com base numa resina de acrilato é prática habitual utilizar uma técnica de revestimento com solventes de modo a aplicar a massa adesiva ao artigo ou material de suporte a revestir.

Em técnicas convencionais bem conhecidas, utiliza-se um solvente orgânico como por exemplo ciclohexano ou acetato de etilo.

material de suporte adequado pode ser um material de suporte plastificado de policloreto de vinilo, um copolímero de policloreto de vinilo e poliacetato de vinilo, um copolímero de policloreto de vinilo e acrilonitrilo e materiais em película auto-sustentáveis, bem como tecido ou papel em que o papel pode ser utilizado isoladamente ou como veículo para um organossol plastificado.

É assim óbvio que composiçSes e métodos da invenção são eficazes na promoção da actividade bactericida da sulfadiazina de prata em misturas adesivas, particularmente misturadas adesivas acrílicas, devido à presença de carboximetilcelulose internamente recticulada no cumprimento dos objectos da invenção.

Exemplos

A invenção será agora ilustrada com exemplos. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção. Em ligação com a descrição detalhada e geral acima apresentada, os exemplos proporcionam uma melhor compreensaã da presente invenção e definem um processo para a preparação de composições da invenção.

Os seguintes exemplos representam rea lizações preferidas das composições, processos e métodos da invenção que satisfazem os objectivos mencionados para a invenção. Os materiais de partida e reagentes de partida utilizados nos exemplos em que se indicam o método de preparação estão comercialmente disponíveis de fontes conhecidas como por exemplo armazéns químicos.

Exemplo I

Preparação de um Penso Adesivo Contendo um Ingrediente biologicamente Activo libertável

Apresenta-se a seguir uma formulação

típica contendo sulfadiazina de prata (SSD) a 1% em peso dos sólidos totais num solvente com base num adesivo hidrofóbico acrilico:

Adesivo Acrilico 2674 (cerca de 45$ de solidos) SSD

Carboximetilcelulose internamente recticulada (Ac-Di-Sol marca de EMC).

adesivo acrilico é preparado

Ingredientes:

A. Acrilato de 2-etilhexilo

B. Acetato de vinilo

C. Silano

D. Acetato de Etilo

E. Peróxido de Lauroilo

Peso em gramas

985.56

4.58

9.86

1000.00 da forma seguinte:

Partes em Peso

550.0

150.0

0.10 (0.09 ml)

612.5

3.13

Carregam-se as substâncias A - D num frasco de 2 litros. Aquece-se a 72°C numa atmosfera de azoto. Corta-se a alimentação de azoto, adicionam-se 2,50 partes em peso do reagente E e continua-se a aquecer até se dar uma reaç ção exotérmica. Controla-se a reacção exotérmica (82-84°C) arrefecendo as paredes externas do frasco. No final da reacção exotérmica^ retoma-se o aquecimento sob o fluxo dutante 3 hora Adicionam-se mais 0,63 partes em peso do Reagente E e continua-se o refluxo durante 2 horas. Arrefece-se e descarrega-se.

Os aditivos (SSD e carboximetil celulose) são misturados em conjunto ou são em seguida lentamente adicionados a uma solução agitada do adesivo. Após 30 minutos de agitação, a dispersão é homogénea e é revestida num papel de libertação para se obter uma espessura húmida de 5mm e seca-se ao ar. 0 filme adesivo é revestido por trasnferência para um filme de poliuretano.

filme adesivo é uniforme na aparên· cia, claro ba sua cor e sem quaisquer partículas não dispersas aparentes.

Exemplos de Comparação II-IX

Preparam-se oito exemplos de comparação compreendendo polímeros solúveis em água ou absorvente de água adicionados ao adesivo acrílico juntamente com 1% de SSD e revestem-se numa película de poliuretano, de acordo com os procedimentos do Exemplo I, bem como, exemplos nSo utilizando aditivo polimérico e sem SSD ou aditivos poliméricos.

Exemplos II-VII

Segue-se o procedimento descrito para o Exemplo I com a excepção de se substituir o Ac-Li-Sol pelos seguintes aditivos de polímero indicados:

Exemplo II

2,1% de celulose micro cristalina insolúvel em água da marca AVICEL obtida de EMC e 2,1% de Ac-Di-Sol.

Exemplo III

2,1% de um éter hidroxipropílico de celulose solúvel em água da marca KLUCEL fornecida pela Hércules.

Exemplo IV

2,1% de um éter de hidroxietilo da celulose solúvel em água de marca NATRASOL obtido de Hércules,

Exemplo V

2,1% de um éter de carboximetil de sódio de celulose insolúvel era água da marca CMC obtido de Hércules.

Exemplo VI

2,1% de um éter de carboximetil de sódio de amido da batata insolúvel em água da marca EXPLOTAB obtido de iíendall e 2,1% de celulose em pó insolúvel em água da marca SOLKA-P1OC obtido de iiendall.

Exemplo VII

2,1% de um éter de hidroxipropilo da metilcelulose solúvel era água da marca METHOCEL obtido de Dow e 2,1% de Ac-Di-Sol.

Exemplos de Comparação VIII e IX ! Prepara-se o Exemplo VIII como acima ' descrito com a excepção de se utilizar apenas um adesivo acrií lico e sem SSD ou aditivo de polimero. 0 Exemplo IX inclui apenas o adesivo acrílico e SSD.

Ensaio invvitro da eficiência bactericida dos Exemplos I-IX

Ensaiaram-se compressas dos Exemplos

I-IX contendo um teor de 1% de SSD (não havia SSD incluindo no Ex. VIIl) para a determinação da sua actividade bactericida contra Ps. aeruginosa presente em excisões de espessura total de cobaias totalmente contaminadas. A amostragem microbiana das feridas 24 horas depois do tratamento revelou a seguinte redução logarítmica média de Ps. aeroginosa viáveis quando comparada com os controlos não tratados (Ver Tabela 1 a seguir apresentada).

Método

A Pseudomonas aeruginosa é o organis mo de ensaio utilizado nesta experiência . A preparação do organismo para inoculação em feridas consistiu na cultura de Trypticase de Caldo de Soja durante 24 horas a 35°C. Pez-se a recolha de células por centrifugação, lavou-se com uma solução salina esterilizada, e perfez-se do volume original,.

As células foram em seguida diluidas 1-1 000 e a última diluição foi a utilização para a inoculação.

MODELO ANIMAL·

Fazem-se excisões circulares de es2 pessura total a meio do dorso com aproximadamente 4 cm por via cirúrgica em cobaias anestesiadas e em que se removeu o pelo, pesando entre 400 e 500g. As feridas são inoculadas com 0,01 mililitros de uma suspensão de Ps. aeruginosa e as feridas são tratadas com a compressa designada para cada grupo, (presas com uma fita adesiva da marca ELASTIKON obtida de John son 1 Johnson). Após um período de tratamento de 24 horas ás feridas são amostradas esfregando com pèdaçós.de algodão. Cada pedaço é colocado em 10 mililitros de uma solução a 1$ de cCitrato de Sódio e tratados em vórtex. Obtiveram-se diluições em série e colocaram-se em placas de Tripticas de úgar de Soja e incubaram-se durante 48 horas a 35°C. Após 48 horas as placas são examinadas e é contando o número de CFUs (unidades formadoras de colónias).

Resultados

Os resultados obtidos são apresentados na Tabela I seguinte J

Tabela 1

Ex. Composição

I SSD + Ac-Di-Sol

Redução Logarítmica de Ps. aeruginosa

2.49

Exemplos Comparativos

II	SSD	+	AVICEL +	Ac-Di-Sol	2.08
III	SSD	+	KLUCEL LP	2.03
IV	SSD	+	NATROSOL	25OL	1.66
V	SSD	+	CMC 7LXE		1.06
VI	SSD	+	SXPLOTAB	+ SOLKA-ELOC	1.20
VII	SSD	+	METHOCEL	+ Ac-Di-Sol	1.50
VIII SSD			0.77
IX	Sem SSD		Controlo

Em resumo, determinou-se que apenas o aditivo adesivo do Exemplo I consistindo de apenas Ac-Di-Sol uma goma de celulose modificada internamente recticulada obtida de EMC e SSD, era altamente eficaz na promoção da libertação de SSD de um adesivo acrílico hidrofóbico, resultando assim numa redução significativamente aumentada na concentração do microorganismo presente.

âmbito da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e utilizações sugeridas e podem ser feitas modificações sem se afastar do espirito da invenção. Por exemplo, podem incluir-se outros aditivos na mis tura adesiva da invenção como por exemplo composições analgésicas, outros medicamentos, ou outros aditivos que podem aumentar a força coesiva da mistura adesiva e melhorar assim outras propriedades desejáveis.

A aplicação das composições e métodos da invenção e dos produtos obtidos por ela podem aplicar-se a

vários campos como será actualmente e no futuro reconhecido pelos especialistas. A aplicação dos produtos da invenção a utilizações médicas pode ser conseguida por qualquer método ferapêutico adequado como por exemplo os conhecidos dos especialistas do tratamento de feridas e queimaduras. Assim, pretende-se que a invenção inclua as modificações e as variações desta invenção desde que elas estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas e das suas equivalentes.

Claims

- is Rrocesso para a preparação de uma com posição bactericida adesiva sensível à pressão caracterizado por se incorporar 40 a 50% de um adesivo acrílico hidrofábico solido, 0,5 a 3,0% de sulfadiazina de prata ela 10% de carboximetilcelulose de sódio intemamente recticulada.

- 2ô Rrocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a sulfadiazina de prata se encontrar presente numa proporção de cerca de 1% em peso da composição.

- 3§ _

Rrocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada se encontrar presente numa proporção

- 16 de cerca de 2 a 3% em epeso da composição.

- 4ã _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a sulfadiazina de prata estar presente numa proporção de cerca de 1% e a carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada se encontrar presente numa proporção de cerca de 2 a 3^ em peso da composição.

_ 5â _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a carboximetilcelulose de sódio internamente recticulada ser um produto da reacção entre celulose alcalina e monocloroacetato de sódio.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Setembro de 1988, sob o número de série 24-3,389.