PT91658B - Processo para a preparacao de compostos macrociclicos uteis como microbicidas - Google Patents

Description

0 presente invento diz respeito a u.m composta macraci— cl.i.co de fórmula I , a u.m processo piara a. sua preparacao, e seu uso no controlo de doenças das plantas, bem como a agentes fitomicrobicidas os quais contem este composto como substancia

Nesta fórmula, a linha a tracejado na posição 9,10 é a 1ternativamente uma ligação saturada ou uma dupla ligação, enquanto R é hidrogénio, CH_, ou -COA, onde A é hidrogénio ou C^-C, cicloalquilo, ou é C..-C, alquilo o qual é não substituído ou substituído por halogéneo ou C^-C-, alco;:i, e R é hidrogénio, halogéneo, -N_, -SH, -OH ou -0Y, e o - - · 1-' Y, alternativamente, a) é um qru.po C^-C^ alquenilc ou alquinilo, um grupo C^-C·^ alquilo não substituído ou substituído, um grupo' alcoxialcoKial-quilo tendo até átomos C, um grupo CT-C^ cicloalquilo ou um grupo fenilo não substituído ou substituído., ou b) é um grupo sililo -BiR^R^R-,;, no qual R^-R-, são independentemente alquilo, fenilo, benzilo ou 0^.-0^ cicloalquilo, ou <_ I a grupo i 'yí X _ , Cl <_ I a grupo i 'yí X _ , Cl :,-0, aiquiio ou anlo i -13 equivalente molar de um metal, ou onde Σ d ) é' U. ΓΠ CJ Γ Lí O O onde n é 1 ou 2 ou. é um grupa / o qual ê não s completa ou par hidrog én i o, -OH, —CHo0H, onde ’ X--Ti /v l2 V •U bs t i tu ido ou , como um a furanose ou c i a 1 m e n te s u.bs titu.ido p or -QH e no qu —UH^.QH ou -CH QH-CHo0H e T é hidrogénio tí , é ou tiouacilo —CO—E ' ou -CS-B, on de nu Γ. — C. alqn 1 ò li lo, ou é C.^-C alquinilo. c^-c. fenilo não substituído ou substituído, ou. um dos e) á um grupo í B é hidrogénio c i c1oa1q u i1 o ou grupos — M < R ) ( R ) , -GF: . ou -SR,, 4 u ' 6 o' outro são hidrogénio, C,-CA alquenilo, C-,-C, alquinilo, •3 «13 condição de que R é meti lo se posição 9,10,' e de que Ré o e R,_ independentemente um do alquilo, C^-C^ C-,-C^ cicloalqui a du.ρla liqaç8o qru.DD — COA se R - ‘ v haloalquilo, C^-C,

•3 O lo ou. fenilo, com a estiver presente na é um grupo OH. b'e Y é um grupo C^-C^ alquilo substituído, os substi- tuintes possíveis são haloqéneo, hidroxilo, C,-C, alcoid , C,-C, “ 1 ÍD I <3 alqu.il tio, carboxilo (- CQClH), amino, C T-C, c ic 1 oa 1 qu.i 1 o , fenilo βλ0 o«qinW-j

f si t X 1 U) '—-LI O S t i tu. ÍuO . i_:l_! *&> ioxi uu tenoKi substituído. Em geral no en ta.n to, um qrupo alquilo contem um ^ãkíítío de um a. dois anéis 3.I ” O iT; c’ l I. L. ·-} S «

Um qrupo fenilo ou f en o x i substituído pode ser mono— substituído ou polisubstituido por substi ti ti n tes idênticos ou diferentes, tal como C^-C^ alquilo, halogéneo, hidroxilo, C^-C^ alcoxi, CF? ou NO,,, sendo muito evidente para os especialistas da arte que os substituintes que enchem o espaço, tal como terc-bu-tilo, ocorrem não mais do que tres vezes, QL! substi tuin tes que se tendem a desintegrar, tal como NO^, ocorrem não mais do que duas vezes no anel fenilo, enquanto outros substituintes tal como flúor ou meti la podem ser representados até cinco vezes.

Halogéneos devem ser entendidos como siqnificando flúor, cloro, bromo ou iodo.

Arilo é fenilo, naftilo ou difenilo. C.,-C, cicloalquilo deve ser entendida como siqnificando c.ic lopropi lo , ciclobuti lo, c: ic: 1 open ti 1 o e c ic 1 ohe:<i 1 o .

Cadeia, o alquilo deve ser t'ti lo, propilo, bu.tilo, decilo bem como os seus

Dependendo do comprimento da cornpreend i do como significando meta lo amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo isómeros, por exemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo -butilo, neopentilD, etc.

Um substi tuin te CH._,C 1 etc: . radica1 a 1 q u i 1 o CC1, , alquilo que é subs monohaloqenado a CF-., CH0F , 111 u i d o Perhal CH0CH,, F'or halogéneo é um egenado, tal como Cl, CHF-CH-., CHBr0

A bad original d e r ã d 1 e a 1 a alquilo que são ϋ!ϋΠϋώυ.ϋ por alcoxi, t a m b é «η η o s en ti d o de uma. xi, podem ser —υΗ_υυΗ_Γ, -CH -C.H^OC,-,Hs, —L.H,_OC_,H i, -CH^CH H.-,OCH,_,OCH-., —C H ,-,0CH C H0CH , - CH^.OCH,-, substi -C ( CH.T ) .,-CHo0CH, , -CH (CH*.) OCH^OC^H-p-i , -CH ( OCH., ) -CH^.OCH^ jutros radicais ramifiçados ou não ramifiçados. tuição —L’H,_ UH \ L-H_,) iJUH,

Alquenilo é um radical hidrocarboneto alifático tendo uma dupla ligação, por exemplo vinil, propen-l-i 1 , alil, buten-1-11, buten—2—il, hexen-2-il etc.

Alqui.nilo é um radical, hidrocarboneto alifático tendo uma tripla ligação, por exemplo etinil, propin-1-i1, propargil, butin-1-i1, etc.

Os tetrahidrofuranos e tetrahidropiranos mencionados para V sob d) bem como os seus tio-análogos incluem monosacari-deos, por exemplo glicose, frutose, altrose, manose, sorbose, qu1 ose, idcse, alose, galactose, ribase, arabin ose, xilose, 1ixose, eritrose, treose, ramnose, altrose ou ta1ose.

Um sacarideo pode ser ligado na posição 5 dos compostos de fórmula I como um ct—anómero ou (3-anòmero. 0 presente invento d is respeito a ambos os tipos de ligação™

No caso em que Y é um grupo —CD—N()(Rc) ou —CU—OR^ ou -CO-SR, respectivamente, como definido em e), os compostos de

Cj fórmula I são esteres carbamicos ou esteres carbónicos, respectivamen te. Os possíveis metais para o substitu.int.e M são, em particular, metais alcalinos e metais alcalino terrosos, tal como Li, Ma, K, Ca ou Mg, bem como Al, Co, Mi, Zn ou Cu., BAD OBiaiNM-j L- X J U r.V i. \ A f 6 r itj u 1 a I c o m p r e e n d e t o d o s o t e r e o i s ó m 0 r pc (JS comp

U Ub i í O VU tos de fórmula I são derivados da omρostos macrociclicos da fórmu1 a es t r u. t li ra i seguir„ c h amados "sor

_ M ___T“. O 0 0·U í' c1. T 0i 1 O ?R • .·. CH, /ιΚ'/'Κ.-Ζ’Χ /21 • · fi * 5' A ' !» Aa,d;; 12· k *

/CH3/ \ /20 6 T 6’

OH \/ 3’ . 9 )ch3 1 'lesta. -C 1 ór UiU. 1 01 T R A IW0 t i lo se houv er uma u u ρ 1 a 1 ig a ção n a p 05 iça o 9,10 ( - so ra f en A) , ou R é hi dr nq én i o se houv sr uma 1 iga *·r-^ G S li Tip 1 es n a P°- 1. çS o 9, 1 Ã ( = sor' af en B) . A f ó r 'TiU 1 a. 7 comp re end 0' a i n d G de r i v a d o s de 9 , 10 -d i h i d r D*“ 0· 0' rafen í A. η O qua 1 é — U. A. . !._í ’.j L 1. d O r hidr og en açSo d e sor a T en A .

Devido aos dados fisico-quimict conf xguraçdo seguinte pode ser atribuída, a. o 0 Ξ : SU. poS“50 J_ _ .. -J . . _ _ L tí '“· uU-rlb que a ρ i‘ >r.1 p a. r u. bad original

| ÒCHj CH3

Sorafen A

Sorafen B Q sorafen A e α sorafen B sao obtidos por cultivei macrcjbiológico de uma estirpe Sorangium (Polyangium) cellulosum "So ce 26". Esta estirpe foi depositada em 5 de Março de 1987., na "National Collection of Industrial and Marine Bactéria (NCIB)", Torry Research Station, Aberdeen, Great Britain, de acorda com as condições da Convenção de Budapeste, depósito No'. NCIB 12.411, 0 sorangium cellulosum pertence à ordem dos IIy>:obactera 1 es, sub--ordem Borang inea.e, família Polyangiaceae.

L) próprio "So ce 26", ou mutantes ou recombinantes, são o assunto da Aplicação da Patente Europeia EP-A—0.2S2.455. A

bad ORIGINAL

e 5t i r ρ e p o de ser c u 3. t i v a d a p o r m é t o d o s por exemplo em culturas agitadas ou em meio nutriente tendo um pH de 6—3, a seróbicD. As condições para a cultur io 1 ógicos convencionais , fermentadores, usando um 10-35 '-’C. 0 DrocesEo é de microorganisfflos são i d u z i □ a s oresen te dt esc rícàc

C O ffi O uma rerencia

Nos compostos de fórmula I do caso de intermediários correspondentes, h i d r o x i 1 o na DOS! r 3’o 5 é diferent ÇO À C. pos ição 11 d a molécu. la. Isto ρ e rmi te U T Ο ί ~ iti Lt I a I os q u ais s S ο , ρ o r e x e m p 1 o, P a c i 1 a d os por rad icai.s aci. lo diferent es Π8 d ti1 " sor a fen A ", "9,1Θ -d i h i d r o-so i" a f e η A tl.V a iT) £’ Γi 't e, os p Γ O d U t O s d0 5ci1 açSo pOu 0lTi outros por exemplo por cromatografia. presente invento, ou no a r e a c t i v i d a d e d o g r u p o do qr li p>o h i d r o x i 1 o na acesso a compostos de arcialmente acilados ou stas posições, partindo ou "sorafen B". Alterna-ser separados uns dos

Uui impor t.an te su.b-g rupa d b a a q u ele s e in que h: é‘ C H e R o onde Y tem os s i q γί i f icados men qui. e a segui Γ ,, *=.’ S te grupo — — .r. í =· *rí 1 -rd <_OiTiPuS tus de f ά rmu. i a T ha 1 oq én eo , - Ν_. , -SH , -OH ou onados em a), b) , c ) , d ) 0 designado por sub-grupo IA.

Entre os vários compostos do que Y tem o signo.ficado mencionado em particular (= su.b-qrupc IB). u b - q r li ρ o IA, aqueles e m ) r e p r e s· e n t a m u m g r u ρ o q u a i s

Outro importante sub—grupo tem o significado mencionado engloba os de fórmula IA nos em b) (= sub-grupo IC).

Um outro sub-grupo importante engloba os de fórmula IA nos quais Y tem o significado mencionado em d) (- sub—grupo 1D>, em particular aqueles em que Y é um anel tetrahidrofurani1 o ou

BAD ORIGINAL

Pi UMBlWHn.nli·· t e t r c;! i l d r uuir a i! i. 1 c sub-aruna IDD)„ quai :uioa poi d rc: .la e

Um outro importante sub—grupo engloba os de fórmula IA nos quais V é aci.lado como acima mencionado em e) ( - sub-grupes τ r- ··. it.,' .

Outra série de compostos importantes de fórmula I engloba aqueles em que R é hidrogénio ou o grupo —COA, onde A é hidrogénio ou C^-C^ cicl oalqui 1 o, ou é Cj -CL, alco:-:i, enquanto R_ é hidrogénio, N-., halogéneo, OH ou -SH. Aqui e a seguir, este grupo será designado sub—grupo I Ia. lim q r u po C, -C ., a 1 qu ilo ρor ha 1 oq én eo ou C ^ — C sub-- g rupo I IB ) . o q u. a 1 a 1 cor. í

Entre estes, aqueles em que A έ é n3o substituído ou. substituído represen taiTi um importante grupo (-

Us m ,i c r o b i c i d a s compost inc1uem: individuais que preteridos como sorafeη A 5 — propionato í Comρosto No. 6) sorafen A 5-butirato (Composta No. 7) i. 3) 5—acetato (Composto No. 4) A 5-formato (Composto No. 1) 5-t.ricloroaceta.tD (Composto No. 25 cr cr v U . -Jw» } õ—t.iglato (Composto No. 49) sorafen A 5— meto:; iacetato (Composto No. 47) sorafen A 5—fi—D—g 1 ucopiranosido (Composto No Eiorafen A 5- ( 5R )-fl-D—g 1 ucopi ranosido (Compos sorafen A 5-pivalato (Composto No. 1.71) 9 , iõ-d.ihidro~soraf en A 5—metox.iacetato (Compc

sorafen A sorafen A sorafer sorafen A sorafen A sorafen A o-isobutirato (Compoi -SLicc inato (Composto Nc 13ó: o No. n=.t n

BAD ORIGINAL 136)

V , i 0—d i h i d ro-sora f en A 5—formato (Composto No. 1B) '9,10 - d i. h i d r o - 5 o raf e π A 5 -1 r i c 1 o r o a c e t a t o (C o m ρ o s t o No, 175) 9, lô-dínidrc No. 124) e 9„10-dihidro-sorafsr orafsn A 5-£-D-g1ucopiranosido "" ' 'Composto (5R) -p-D-q 1 ucopi ranosido (Composto No. 124) s o r a ΐ e η EJ 5,1 1 - diacetato (Composto Mo. 1 1 ) sorafen B 5 — f ormato (Composto No. 2) sorafen B 5,11-diformato (Composta No» m ) sorafen B 5-tricloacetato (Cο π t posto N o. 176) sorafen A o—a ffi i ri o ai c e t a t o (Composto No. 53 > sorafen B 5-arainoacetato (Composto No. 173) 9,, 1 W-dlhidt D“SO( at ei i A 5 — a m moa c e t a t o ( Composto 177) . LJ si d r i v a. d os nas posiçne s 5- e 11-, respec ti obtidos a. partir de c.ompo stos de fórmul a I p a r t sor meti do mesmo modo assunto do presen te invente. U p r i J Li r>CJ p ri T~ Ξί ct p Γ" rd p ri I* c compreende a. eterificação, si 1 ilação ou aci lação do grupo 5-hi-droxilo em "sorafen A”, em "9,10-dihidro-sorafen A" ou em "sorafen B" e/ou acilaçSc do grupo 1 1-h.idroxi 1 o em "sorafen B" .

Como materiais de partida para a obtenção de derivados, estas tres preparações "sorafen A", "9,IO—dihidro—sorafen A" e "sorafen B" devem ser designados "sorafen" aqui e a seguir, afim de simplificar. 1 BAD ORIGINAL \ L·

1 ο c a u i- " t. aciio

A ac ilação usua 1 de um grupa OH com o ácido ( tio)··· correspondente ou com um correspondente haloqeneto de~'Λ1 idricíq i 1 o ou e5ter, ou com α ácido sul fónico corres-er>ta - ~ -l seu ha 1 oqeneto de ac i 1 o, ou reai_çá.u de um grupo OH ‘•-'O;·; i 1 'θΓι,-i ;om o d r x d o s j. 1 a η o a p r o p r i. a d a m e r I. b stit u. i d α d e f ó r m ula /1 x-sí^Rí °r i.

Qina o 9r'-(Po ÍTtp T| r :ion, todos aqueles derivados nos quais R é o grupo —COA e R é IJV j respec ti vame.n te, nos quais Y tem um dos significados , , "‘Uus sob b), c) ou e>, o termo haloqeneto de acilo, o qual 'C1 Ui +. - '-«ffibém halogeneto de sulfonilo, representando cloreto de 1 o n u i- ^noineto de acilo, e X sendo um grupo de saida sililo. Os -1 rUpOs ’'rif 1 'fc l~v Ο ΓΊ rr. r-. 1 1 P .11- uOs tipi ~ t>U +

j O S CCfS s«ida sililo S incluem, por exemplo, brometo, cloreto e wJiTiftanosu 1 f on ato . Esta enumera paio nSo representa qualquer Ainda outros grupos de libertação típicos são conheci- * e3Pecialist a s d a art s.

Grupos s 1 1 i 1 o salda siR jR, . _ são’ P°r exempio, trimetilsiUlaj difeni 1-terc ^ *sililo bis(isopropi1)metilsi1ilo. em P'"1 vicul ar terc—buti ld imeti 1 si 1 i lo , ' ifenilsi1i1 o , etc.. anidro, de pref erenci SãiTjer) te na de 10 *p. a As 0-ao i 1 a.ooes e D—si 1i11 3.Ç c “ ^ 0 preferencia em solventes inerte3 a em solventes a práticos. a r®acção gama de tempera turas de 0 °C * 80 50 *C. efectuadas em meio particularmente de prossegue vantajo-°C, de preferencia podem sgír corria trie +· picidina,

Prefere-se adicionar uma bas mencionadas sSo, por exemplo i1amina, trieti1enediamina, imidazol ou. 1,3—diazabic.ic.loC

Drganica. As bases que ·’ a min a 5 t e· r c i á r ias, t a 1 cr - undec-7-eno ( DE<U ) .

BAO ORIGINAL ‘J

E X e u! μ 1 o s d >=? s u \ {=i0 3 apropria dos ~ \ft 1_( ; éteres e c o rr pos- t o s t i. ρ o é te r , tal c o m c éteres- dialqui Ί n ( P r d i e t i 1 ico, éter- d 1 1 S O p r ο ρ i 1 ic o ) , t s Γ C — b u til meti 1 éter. d 1 ii 0 ta i e tana , d i □ X ano , t e t r a h i d r o f u r a η o , a n i s o 1 , etc.); hidroca Γ DO n e t o s haloqe nados, tal ___a. — _j _ _ .. ; * i · 5_J (2 -ri 3e empregarmos ácido carboxilico ou ácido sul fónica livres como um reagente para a acilaçao, esta reacção é expedi en temen te efectuada na presença de reagentes e1iminadores de áqua. F’or exemplo, o processo é efectuado na presença de diciclo— hex ilcarbodiimida e piridina, ou na presença de dialquil azodi-carbox i1 a tos e trifeni1fosf ina. 3e sim ρ reg a. r mos ha 1 og e> i e tus á>_ i. d o s ou ai > i d π d os -á _ i. d o s na acilaçáo, é vantajoso adicionar um agente neutralizante. Os reagentes que sSo expedientes s-áo a minas terciárias, tal como trialquilaminas, piridina ou bases piridina, tal como 4-dimeti1-am ino ρ i r id i na , e elas podem também servir como solventes nalguns c a s o s „

Sa desejarmos introduzir um grupo ácido sul tónico ou seu sal _’30-.M na posição 5, deixamos reagir o sorafen com o complexo [S0-./trieti 1 amina3 na presença de uma base, tal como hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino ou NaOH, de Θ °C a 15Θ °C, sendo vantajoso adicionar um solvente, tal como BAD ORIGINAL j

i_u!Tiu _ lorubtfi! ^eiiu , c 3. orof órmio , tstrac

Iorata de meti Itóiia , i_ 1 ura tu de etiieiio,, 'bono, tetrac1oroetiieno, etc.; ou sU.1 TòX lduí» , tal <_u;i;0 diniet.il sLi es t. 3. rem d r e sen t e s h i d r oc a r bon e t os c o ;Ti o o e n ;sno, t o 1 u e no, x i leno s , ciclohexano, etc. Nalguns casos reacd oes sej am ef ec tu ad a s so b uma e e ο ρ 1 o a r q o n , h é lio, azoto, etc. i t ό X 1 ϋ u , s s Γi u u também pos si ve 1 aromáticos ou a 1 i f á. t i c os , tal é t e r d e p e t r ó1eo, 1igroin a, , pode sei'- vantajoso que as atmosfera de gás protector (por ) e/ou em solventes absolutos-.

a i u Μ1 t3 U U . . o C W „ -i ar a. 1

AlTi

Chsm ?4, í 1 Of

Qs

I '_l ;Ti u u = 1_ O que um radical 1i q a d o na pos i c ão 5 a o átomo de ox igénio são ρ r e p a r a d o s po r U iTi d o s m é t o d o s de 11 g a ç ã o u s a d o s na industria do a çucar , por e>íe m ρ 1 o sintese Koenigs-Knorr, o prnr essn Aq -1 r i f 1 a f c., o processo or to ester, a síntese feni 1 tio ou. síntese 2-pirid 11 tio. A) Na síntese U oeniqs-Knorr ou η o processo prata—tri— fI a to , o grupo 5 — h i d r o; ;ilo do composta de f órmul a I (F< = OH) o pode ser □btido usando o r a d i c a ]. a ç u. car a s e r i. n t r o d u. zido , no qual todo s os grupos OH são protegidos, por exemplo s.cetilação. com a ercepção do grupa 1 -OH clara- ou. bramo- substituída da radica l açúcar, numa gama de temperaturas de -30 °c a. +60 °C, de preferencia -5 °C a +30 *C, com a exclusSo da luz e na presença dti um sal de prata ou sal de mercúrio como agente de condensação. 0 açúcar 1-cloro ou 1-bromo protegido é adicionado ao sorafen em quantidades pelo menos equimo 1 ares, mas de preferencia ea excesso de 1 , b a 3 ve zes . 0 sal de prata usado pode ser Aqo0 acabado de precipitai', Ag/Aq^D precipitado sobre Alo0_., mas de preferencia Aq^CCu ou CF^COOAg . 0 trif 1 uorometonosu. 1 f onato de prata (=Ag-triflato = CFS0-.Ag) , em cuja presença, prossegue rapidamente a glicosidaçSío mesmo a temperaturas inferiores a 0°C, é particularmente preferido . Uma terc-amina ( trieti lamina , diisopropiletilamina, diazabi.--c ic 1 oundeca.no, i.a.) é expeditamente adicionada à. solução ern reacção afim de activar o grupo 5-OH e para neutralizar qualquer CF-.— S0-.H ou CF-. — COOH que se possa ter formado.

BAD ORIGINAL

Hg 1 . ,. ou brometo de Hg, al ternativamente, pode também sei· |d.r do sal de prata, (síntese de Hei íench) . u.saoo em

Noutra variante, a reactivida.de do açúcar que deve ser liga da g 1 i. >_ i-i a 1 d 1 u a 111 a Π t' e n a ser p r o t egidos, pode ser u e r i vado 1 ’ — fen i 11 ia e subs reto de d i. e t i 1 am i η o en o f r e jsição 1'cujos outros grupos OH podem aumentada por conversão inicial no juente reacçSo com DAtíT ( = tr i f luo··· em dic1 orometaηo absolutaments seco ( peneiro molecular ) ue +5 *C a -30 ,:'C para obtermos o dreivado í " - flúor .. Ma is rea ctivo do q co rres ροπ den te Θ íTl ρ regado na 1"-flúor r es U.l ta.n t e d o ΓΡΑ.Π01 5-hidro;·: i 1 o f"! sor afen na pr a ρ r ó 11 c o ateu O , tal como éter conto arqon os o derivado í"—cloro— ou 1"—bromo síntese Koenigs-Knorr, o derivado d e 6 n C1 e A g U10 n u m s o 1 v e n t e °L: a -30 C'C (J. Am. Soc . 1964, 106, 4169-4192) deo protegido para ser men te, é possível converte r o monosacari- c t i va do na ρosição 1 ’ com 2,2'-ditiop iri- 1 1 0 de -10 '-'C a η-1 C-) °C sob u m a a t. m o s f e r a emp 1 o arqon) no 1 r-· ---w*" -(2-pi ridil) monosa— carideo, o qual reage prontamente com o grupo livre b-UH de sorsfen na presença de F’b(C10 ) ou AqClO, como aqente de conden-sação à temperatura ambiente em tetrahidrofurano (THF) como s o 1 v e n te, t o r m a n d o a 1 i g a ç ã o g 1 icosidic a ( J . 0 r g . C h e m . 19 3 3 , 48 , 3489-3493). c : igações qli j s i rí i r .a iças podem obtidas na presença de ácidos Lewis, tal como A1C1T, AlE-ir-,, SnCl^, ZnCl.-,, BF_ (bem como especial men te o eterato) , para cujo fim os açucares acetilados, em particular, são altamente apropriados (Chimia 21, 1967, p» 537-533).

BAD ORJGJNAL -y,. ___ ______

1 A D) No chamado miê 11 j u u u Γ tu J____ lei 'pi »_ 1“ t tj a s 1 igaçS P0 Lj ílL O S í ·*' cv .. ζΛ LJ alterna ti vame n t e O b t i d θ. Ξ- D nr reac C *τ.' o de so r a fen com o pr otegido a ser i 1. qado na ρ r0S0Hca ._i _ l_i !_t or tu 0 S ter de um in ferior, cujo o OiTip onente alr nó1i rn ó Γ·. reaq&n te açúcar.

Lm sentido restricta, a processo para a preparação de 5-q1icósidos de fórmula I compreende a reacção de sorafen a) com radica1 ;ucat se r i. n t r o d u z i d c

cu j Q'S ;uui as OH são protegidos, com excepção do grupo anomérico 1—OH ti t u. ido na p o sição 1 p o r c 1 o r o o u. bro m a , c o m a e c 1 u s 3 o d a

Ilu numa gama de temperaturas de -30 *C a +60 °C, de preferencia -5 °C a +30 ’-C, e na presença de u.m sal de prata ou. sal de mercúr io como aqente de condensaç3o; ou b) com o radical açúcar a ser introduzida e cujos grupos OH s3o protegidos, com excepçã.o do grupo anomérico 1—OH substituído na posição 1 por flúor, com a exclusão da luz numa gama de temperaturas de + 5 °C 8. — /3*1 °C, e na presença de 5nCln e AqClO, como agentes de conden I c: ação; sequ i d η p n r hidr ó 1 ,i s e s 1i a v e dos grupos de protecção hidrc·.· . i lo so bre o radical açúcar.

Como regra, os grupos de protecção podem ser s por hidrólise suave, por exemplo com NH^/metanol. Os solventes possíveis nesta parte da etapa s3o, em: particular, representati vos apróticos anidros, tal como d ic1arome tano, acetonitrilo, benzeno, tolueno, nitrometa.no, dioxano, THF ou éter dimetil etileno glicol ; éter dietil i.ca é particularmente apropriado.

Os compostos de fórmula I nos quais K_ ca r bamoi 1 o;·; i — 0—CQ-N ( R „ ) (Rr> + 5 u m q rupo é um grupo tiocarbamoi1 -O-UL-N (R .) < R_) oodem ser obtidos por carbamoi 1 ação de sorafen + 5 com

Bau uhíGINAL

3 ) U ιΤ; i S O C .13 Π 3 t O R— N L- 0 hidrogénio, ou com l_. \ . . _ !__1 __J__/ X. 1 \ u ; tu π í-rt i uQtín ti· lu \ l j. \j } l ou um H,_“NL'’d nos c o >rmu R, é

Hal-CO-

ou

Hal-CS-

u s onde R e Rv independentemente um do outro tem um dos s.iqni fice-4 o dos indicados e Ha 1 é haloqéneo, de preferencia cloro ou. bromo.

Noutra variante c), o grupo 5-hi.d ro>: i 1 o de sorafen pode ser convertido com fosqénio ou tiofosqénio na presença de um agente de 1 igação ácido, tal como piri.di.na, para obtermos um ester clorocarbónico ou ester c1orotiocarbónico, respectivamente, \ / S Ích3 0—C—Cl ou ÒcHj

Cl a par til·- do qual obtemos o carbama to desejado H-

I® 5 por reacção com uma amina. primária ou secundária.

BAD ORIGINAL

j \ e: *} <r (··> ( f· i r\ ) c i anatos ap ropriados s3o , por exemplo, isocianato de triclor oac etilo para introdução do Q r Ui ρ O Cd.rb c' íTí c .i 1 o n a o s u b s t i t u i d o ( — G 0 -: NH._ ) , s £' q u i cí ci por remoção s u. s. v e E- o b c o n d i - çoes básicas do radical CC1 -,—CO, e a seguir além disso meti 1 .1 s o c i a n a to, trif 1 u o r o m e ti 1 i s a c i a π a t o, terc- b u. ti. 1 i s o c i a n a t o , c: 1 orosti 1 isoc i anato , alil isocianato , τ i s o t i g c ,i a n a t o e i s. o p r ο ρ i 1 i s o t i o c i a n a t o . rismplos apropr •Dâmoí i

SdO ?to de dimet.i Icarbamoi 1 , cloreto de dieti lcarhamoi 1 , cloreto arbamoíi loret o d e d i τ en i 1 c: ar )il s cloreto d i-s e c - - but ilcarbamoi1.

As carbamoilações com halogsnetos de iso(tio)cianatos e ha 1 oq erre tos de carbamoilo são efectuadas em solventes inertes sem grupos hidrorilo, de preferencia na presença de uma. antina terciá-r i a , ρ o r e e m p 1 o p i r .i d i n a , 4 - d .1 m e t. i 1 a m inopi ridina, 1 u t i d i n a , c:o 1 i.d ina , tria 1 qui 1 amina, N-díal qui 1 amina, ou uma. base bicic 1 ica, n 3 a n u c 1 e 6 f i 1 a ,, ρ o r e >: e m ρ 1 o 1,4 - d i a z a b i c i c 1 o C 2.2.21 o c t a π o d; r.u; di ί ο ic1 o C u.4.0]undec-7-eno (1,b~5) (DBU). h reacçcío e bid gei a 1 e teu tua d a a uma temper atur a de — 1 u :'C a +150 °C quando empregamos iso ( tio > cianatos , de preferencia 10 °C a .120 °C, e pr&f srive.1 men te de +50 C a 120 *C quando empregamos halogenetos de carbamoilo. A menos que a reacção seja efectuada usando uma das a minas terciárias acima mencionadas em e;: cesso, sao recomendados os solventes genéricos ou misturas cie solventes seguintes, por exemplo, sao recomendados: hidrocarbonetos a 1itáticos e aromáticos, tal como benieno, tolueno, :·: i 1 en os, éter de petróleo ou hexano; hidrocarbonetos haloqenados, tal coma clorobenzeno, bad originaiu 19 cloreto do meti leno , cloreto de st..i leno , c 1 orcrfórmio , tetrac 1 erre to de carbono ou tetrac1oroetileno; eteres e compostos análogos ao éter, tal como eteres de dialquilo (eter dieti 1 .ico, éter d 1150 cr opilico, éter A. Z 1 A. _ . _ 1— | . i i i·,. 1 i i. tTL l; Li A. z 4__ . L .1. 1 iLU etc.), aniso1, diexano O U t E tr ahidrofurano; nitri los, tal como aceton i t r i 1 o ou. pro pio**· η 11 r i lo ; esteres, ta 1 como acetato de et i1 o, acetato de — v~ f- r-·. i 1 í“j etonas, tal como acetona, d i e t i 1 c c ;nsti 1 sul f ó> : ido ÍDÍ130) ; d imeti 1 f o .1. z e r men ç 3o a iss o, estes so1ven tes m e t ϊ. 1 stil também pars tíe for desej ado converter o grupo 5-UH na sorafen no substituiu te R - haloqénso ou azido, isto é van ta j osamen te efectuado o através da etapa esteres 5-sul fónico descritos acima.. Estes esteres podem ser convertidos com halogenetos de metal alcalino ou halogenetos de metal alcalino terroso, ou com azidos de· metal alcalino ou azidos de metal alcalino terroso, por exemplo LiBr, Kl, MqBr.-,, KF ou NaNT, no composto 5-ha lo correspondente ou o composto 5-azido, respectivamente, na gama de temperatura ue 0 ,:'C a 1.70 °C em solventes tal como acetona, alcanol .inferior, etileno qlicol ou um dos solventes gerais acima mencionados. ds derivados tio1 (R _ = -dH > podem ser obtidos por L; r e a. c ç 'á o de um este sul fónico apropriado com um cio ester ( por potássio) num melo básico e um solvente acç to na OU um d o s so 1 ve ntes ger a is ac i m a ti oc a r bOK il ÍC' o q ue S 0 formou pode ser b \ ^ ic a s (p or 0 >: emp 1 o so 1 u.ç3o a 1 coó1 i c a h i d rò )[ j. d o aq uo- so ) à te mpe r a t. u r a a m biente ou por θ ίΐ’,ρΐ o ác id O c 1 o r id r ico meta n ólico) a e;·; e m ρ 1 o tioacetato de apr c ϊ pr i ad o, tal camo m e n c: i o n a dos. 0 ester clivado sob condições cl i. i u. ida ou. soluça d cie soh c ond i ς des âc i das ( temperatura elevada.

BAD ORIGINAL l----------- 0-s l_Uii pastos O dciJKi (R = H) podem ser o O h 11. dos partin-· u G d ê t i. ó i s 3-prc pnados por rsa c ç á o c o m π i q u e 1 R a r 0y 0 iTs so 1 ven tes •3 p r o p r i ados, tl :Jí 1 como alcoóis. 1,4—d i o : a η o etc . a temp ea c Li r a s- d e In ° a 100 * C. E ]. 0 S S .¾ Q tl 3. ;Ti G lo' :Tt a c e s s i v e i s ρ o r i·- s a c Ç -3 O u oui d i en 120 *C para obtermos os esteres. E x e iTi ρ 1 o s de so 1ven tes que se podem solven tes q e r a i s acima menc ionados.

com disulfureto de carbono ÍCS05 em solventes apropriados, por exemplo acetona, éteres, etc,, sob condiçSes básicas- (por exemplo KOH, NaH, etc.) de Θ °C a 50 °C. 0 xantogenato resultante pode ser alquilado por exemplo usando haloqenetos de alquilo, por exemplo iodeto de meti lo, ou sulfatos de alquilo (por exemplo d i m e t i 1 s u 1 f a t o ) d e Θ r-‘ C ;; i=i.11 luytti i leus our r esμu>1u<= s i c'= usar sao alcoóis ou um dos Num método 1igeiramente melhor, o serafen é convertida com um ester halotiofórmico, tal como c1orotioformato de fenilo, em hidrocarboneto ou c 1 orohid roo ar bore to seco corno solvente na presença de piri.dlna, para obtermos o 5-0-11onocarbonato.

Assim e a partir dos haloqenetos correspondentes,, o compos to deo xi pode ser o b t i d o por reac ÇaO com h i d r e tos de t r i a r i ltm oí u hidretos de t r i a 3. q u i. 3. tm ( po r e ;·: e m p 3. o h i d r e to d e tri but 111 i n ) em solventes inerte s (por e x emplo benze η o ) numa a tiítosf era ue gás inerte a t emperat uras ent r e 0C e 120 * C , C Qi!l nu --3 0 m o uso d e i n i c i a d o r e s radio al livre. tal como pe r ó x i d O de di benz o i. 1 o , aco-bis-iso bu t i roni tri lo ou e>; p G 3 i C a O -à luz CHo uben Wey 1 i "hethoden der Orqn. L hem i e" (Methods of Orqanic Chemist ry) , ld, p. 341, 388 e seq.1. A eterifica.ção do grupo 5—OH é efectuada tal qual ou na fornia alcalina ou forma alcoxido, usando haloqenetos ou o grupo OH está presente, a reacçâo é de pref na presença de aqen tes 1 iasn t<- =. à c i d o s , tal rbona.to de metal alcalino ou aminas terciárias como tria1qui1arnina ou piridina. Halogenetos possíveis são de

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brorn to τ en i_ ia tr_>ji>taa ludeí de propargi1, brometo d e ciclο ρeπ t i1 o, xod e 1 mas também éter clc de quantidades cad de alilo, brometo o de tenxlo ou br o ene? til f i 1 t M _ --►. J. I, 1 i ticas .J _ k 1 . T u e í i a 1. _ _j _ j__ _» _ — 4- ·'· T --l ju t*j uj n w !; í í-' _ i. i O tt d 0 c Í C1 Dp Γ Dpi lo, 3íTí0 t.O d 0 p““H Í t Γo * i a n t a j o s a iT! e n t e n a G r lí ρ o s a. 1 q u i 1 o infer i o r a 1 q u xlo, podem ser van taj osamen te introduzido ρ o r e;; e m ρ 1 α s u. 1 f a. t o d e u i m e tilo, c o m o s u 1 í a. t o s d e í a t o d '2 di. e tilo e

Ot! r r O S .

Exemplos de solventes possíveis sSo acetona, dimeti1-f ormamida, piridina ou compostos ti pio éter, tal como tetrahidro-furano, éter dieti. 1 ico ou. 1,2-d imetox ieta.no . As temperaturas da reacção são de 0 ,;,C a 100 ’-C.

Os grupos funcionais interferentes, tal como OH, NH0 ou —COOU, estuo presentes na molécula ou. no reagente, estes grupos podem ser inicialmente mascarados por acetilação ou introdução de outros grupos de protecção, como ja acima, mencionado CT. W. Green "Protac ti ve Grou.ps in Orqanic Synthesis", J» Wiley ?< Sons, 1981 íNew York)3. A enumeração de todos os métodos acima mencionados não implica qualquer limitação. Se o desejarmos, os produtos finais podem ser purificados da maneira, usual, por exemplo por lavagem, digestão, extração, recristalização, cromatografia etc..

Os processos de preparação que foram descritos, incluem todas as etapas parciais, que fazem parte do presente invento. 9,10-Di hidro—sora.f en A pode ser obt ido por hidroqenação a partir de sorafen A ou um derivado protegido na posição 5, por exemplo usando cataiizadores de hidrogenação homogéneos sobre um

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L o base de metal de t r a n s .1 ç ã o 1 0 Cl.. 0 x e m p 1 η c o m d 1 e x o s d e u i r i d i o ) ..

Deve sei “ S S S i. Π Θ. 1 9. d Ο π i_í 0 09 sorafen S na.L ( iLÍlLl s de f ò r iii u.la I estão nc armalmen te presentes r ia forma semiacatai a qual foi indicada, (nas que esta forma pode n. f» + . ·“ çr % - a b e r t u r a s d e anel Γ 0 V e rsivel de acoí - d o c o m o d i a y r a m a,

Dependendo da técnica de preparação ou processamento, os sorafens são obtidos numa. ou. noutra forma corno uma mistura de ambas as formas, dependendo do pH e do solvente. A mudança. do 1 Tt i sinal "'C-NMR na posição 3 e a. dos sinais AH-NMR em certas outras ιοι-i çoes e típica da abertura do anel. Na casa de saruten h 13,. po γ amplo, as modificações seguintes -são observadas: C-MMh (CDC1_., 6 em ppm) 9v , 5 — > 203,1 vv , o , l (3—C) . 1H-NMK ( CDC1 , 6 em ppm): 3,14 -> 3,72: (2-H) ; 3,16 -> 4,5 (4~H) ; 3, B3 -> 3,16 (7-H) ; 5,86 -> 5,7 ( 17-H) . Mudanças. análogas, são também observadas nos derivados sorafen de fórmula. I aqui mencionados. Em principio, a fórmula I do presente iηvεnto eng1 oba a forma 3-semiaceta1, a qual é estereoisómeras os quais caiem sob a preferida na gama de ph baixo como todos os possíveis forma 3-ceto-7-hidroxi, bem fórmula I.

Observou-se que espectro biocida contra, ρar ticular con tra f ungαs, os compostos de fórmula I tem um mieroorganismos f i topatogénicos, em :> que é altamente favorável para fins

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CH - HO-1· ' ι \/

OH p Γ cl LlLUÍ . EI í tem praprieadades ai taroen te vantajosas curativas., tem 11 i v; sao emoreoadas Dara protecção de nu liar usas u cai i _

a s d e u u 1. d s i. t -ã .. d s a i ' d O* 3. s s U. u s t a. Π u 1S S activa.s de fórmula I, as pestes que ocorrem nas plantas ou. partes de plantas (frutos, flores, folhagem, caules, tubérculos, raízes) n de várias colheitas- podem ser controladas ou destruídas, sendc cresc imento adiciona. 1 de partes de plantas que ocorre roais tarde também mantido livre de roicroorqanismos fitopatogén icos.

Como micrabieidas, as substancias activas de fórmula I sao act.ivos por exemplo contra os fungos f i topatoqénicos pertencentes às classes seguintes: Fungi imperfecti (por exemplo em particular Botyritis, além disso Pyricu1 aria, Helminthosporium, Fusariuní, Septoria, Cercospora e Alternaria); Basid iomycetes (por exemplo RhizDctonia, Hemileia, Fuccinia). Além disso, eles são ac t I V c s con tr a a classe do s Ascomy c e tes (por’ e x em ρ 1 o em par t icu.— la r Ven t u r i a e Erysiphe, a 1 ém disso Podosphaera, Mon i1i n i a, Un c i n u 1 a ) e d o s U o m y c e t e s { pOi'"' e X e m pio r h y t o p h t. h o r a , P1 asmopara ) Os COiTipO stos de fóruiula 1 podem a 1ém disso ser empr egados como -O ;“i ·--· -1 entes d e c abertura das ^-men te s par a t rat a men te d e s e m s n t e s ( f r u tos , tubé rculos, grãos ) 0 d 0 estacas afim de as proteger de .nfecçSes fungicidas, bem como fungos fitopatogénicos, O invento também diz respeito aos agentes que contem C om pos t os _l _ Utí f 6rmu 1 a I numa das pos cas com ο i n g r ediente ac tivo, em pa υ as plant •S do i bem como o seu. uso η o ✓ eis formas estereoisoméri-icular agentes de protecçSo ec tor agrico 1 a ou em camρos reiacíonados. tratamento compostos

Isto tambéiTi se apl ica a de plantas o qual se distinqu.e pela aplicação de novo; de fórmula. I ou dos novos agentes correspondentes«

BAD ORIGíNALJ

1 equminosas ( f ei j Ses , lentilhas, ervilhas, soja); oleaqinosas í 61 e o d e col z a , m u s t a r d a, p a p o i 1 a , asei. t o ri a s , giras s o 1 , c o c α , castor, cacau,, amendoins) ; a. familia das cucurbitâceas (abóboras, pepinos e melóes) i plantas t ibrosas '·. a 1 godão , linho, cannaiTio, juta); frutos· citrinos (laranjas, limões, toranjas, tangerinas); v á r i o s v e g e t a i s ( e spin a fre , alface, esp a r g o s , e s p é· c i. e s d e c o u. ve s , cenouras, cebolas-, tomates, batatas, pimentão); as lauré.ceas (abacate, canela, cantora) ou plantas tal como tabaco, nozes, café, ananaz , caria de açúcar, chá, pimenta, uvas, lupulo, e familia da banana e plantas que originam a borracha natural, bem como plantas ornamentais (Compósitas). Esta enumeração não represen ta qualquer 1 imi. tação .

Substancias activas de fórmula I são normalmente usadas ria. forma de composições e podem ser aplicadas à area ou planta a ser tratada qu.er simultaneamente ou em sucessão com outras substanc ias ac tivas . Estas out.ras substanc ias ac ti vas podem ser fertilizantes, fornecedores de traços de elementos ou outras preparações que influenciam o crescimento das plantas. Neste contexto, é também possível usar herbicidas selectivos tal como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, moluscicidas ou misturas de uma pluralidade destas preparações, se o desejarmos em conjunto com outros suportes con venc í ona 1 men te usados na. arte de formulação, surfactantes ou outros aditivos aos quais assiste aplicação. bad original

ου. '3 Li μ Li 1' 10 0 0 0. d i t i V u 0 a μ.' Γυμί 1 <a d u d μ d d f! i i = 0!' 0 õ i 1 d D 0 1 i α u i d os 0 correspondem a substancias van taj osamen te usadas na arte de formulação, por exemplo suSstancias mmerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes molhantes, pegajosos, espessadores, ligant.es ou fertilieantss.

Um método preferido para de uma substancia activa de fórmula I ou. um agente aqroquimico que contem pelo menos uma P1i ca ç ao sob re a foihaqem frequência de aplicação e o destas substancias activas, é a (aplicação foliar). Neste contexto, essão de i n f ec çã ancias; ac tl V as de do solo 0 do si ritmo de dosagem depende da pressão de infeccão do patoqéneo ir mu. la I podem também entrar na planta através do solo e do sistema radicular (acç-ío sistémica) , regando o local onde a planta cresce com uma preparação liquida, ou por incorporação de substancias na forma sólida, por exemplo na forma de grânulos (aplicação ao solo).

Os compostos de fórmula. I podem.· também ser aplicados às sementes (revestimento), quer por imersão dos grãos numa preparação liquida da substancia activa ou por seu revestimento com uma ρreparação sóiida,

Neste contexto, os compostos de fórmula I são empregados na forma inalterada ou, de preferencia, em conjunto com as adjuvantes ccnvenc iona 1 mente usados na arte de formulação. F'ara este fim, eles são expedientemente processados numa maneira conhecida, por exemiplo para obtermos concentrados de emulsões, pastas espalháveis, soluções diractamente atorni záveis ou dilui-veis, emulsões diluídas, pós molháveis, pó-s solúveis, poeiras, grânulos ou encapsu1 ações, por exemplo em substancias poliméricas. Os métodos de aplicação, tal como atomicação, enublamento, espoeiramento, dispersão, varrimento ou moIhaqem, bem como o tipo de agentes, são escolhidos para atingirem o uso pretendido e as BAD ORIGINAL í

circunstancias que prevalecerem. Os ritmos de aplicação vantajosos são em geral ao redor de 1Θ g a 500 g de substancia activa (a. s.) por hectare, de preferencia 50 g a 500 gde a. s. /ha.

As preparações, i.e. os agentes contendo a substancia activa de fórmula I e um aditivo sólido ou liquido, são preparados da maneira conhecida.

Os sol vetes possíveis são: hidrocarbonetos aromáticos e ( alifáticos, por exempla misturas de xileno, ciclohexano ou parafinas; também alcoóis e qlicóis bem como os seus eteres e esteres, tal como etanol, etileno glicol, eter monometíl etileno q 1 i c o 1 , ou esteres. ácidos; cetonas, tal como c ic lohexanona., solventes fortemente polares, tal coma N-meti1-2-pirrolidana, dimetil sulfóxido ou dimeti1formamida, bem como óleos vegetais epoxidizados e não epoxidizados, tal como óleo de coco epoxidi-:ado ou óleo de soja; ou água. □s suportes sólidos que são em geral usados, por exemplo para agentes de espoeiramento e pós dispersiveis, são minerais naturais moídos, tal cama calcite., talco, caulino, montmorilonite ou atapulgite. Para melhorar as propriedades-físicas, é também possível juntar áicido silicica altamente disperso ou polímeros adsorptivos altamente dispersos. Os adsorp— tivos possíveis, grânulos suporte granulados são de tipo poroso, por exemplo pedra pomes, tijolo moido, sepiolite ou bentonite, suportes não absorptivos possíveis são, por exemplo, calei.te ou areia. Além disso, uma grande quantidade de materiais pregranu-lados de natureza inorgânica, tal como em particular, dolomi.te, ou resíduos de plantas fragmentados, podem ser usados.

Compostas tensio activas apropriados são surfactant.es não icnoqénicos ou de catião activo e/ou de anião activo tendo

BAD ORIGINAL ν*

boas propriedades eínulsionantãs , Π 1 —. ΓΊ f cr. pq r> f" '> e fnolhan f pa tz: ^ dependendo do tipo de substancia SC tl V 3. d 3 T ò r m u 1 a I a ser f o r m li 1 a tí o. S u. r f a c t a n ; tes são t.am bém θ Π 10 n d 1 d O 3 c omo misturas de

Su rf a ct a n t es an iór i c o s Θ. p r ϊ X 3. Q LJ p' U' O bd VTl rz· 0 i ou. os sabões soluvei s em ct u U 3. ou os compostos tensio activos ίΠ tétlCO = S O 1 1 ! V !=> ’ P m . _ _ U__r _ ... UI \J\zt sulfatos a1qui1sn1- liais f requen temen te, na entanto, são usados surfact an tes sintéti c os, em ρart i c u1 ar a1c aη osu1fonat d e a 1 c o o 1 gorda, d e r i. v a d o s b e π Ξ i m ι d a z o 1 s u. 1 f α n a d o s o u fona tos.

Os surfactantés não iónicos possíveis s3o derivados de eter poligl icol de alcoóis alif áticos ou cic loa 1 i fé. ticos, de ácidos gordos saturados ou insaturados e de alqui1fenóis, os podem conter 3 a. 30 grupos eter glicol e S a 20 átomos de carbono na metade hidrocarbonsto (a 1i fática) e ó a 18 átomos de carbono n a m e t a d e a 1q uilo dos a 1 q ui1feηά i s.

Outros exemplos de surfactantes não iónicos que podem ser mencionados são nonil fenol pol ietoxietanóis, (ateres pol.igl.i. — col de óleo de castor, adutos de polipropi1eno/óxido de polieti-lenc, tributi1fenoxipolietileneetanol, polietileno glicol e oc t x1f eno xípolieto xietanol,

Outras substancias apropriadas são também esteres de ac ido gordo de polioxist i1eη o sorbitan, tal como trioleato de polio; ·;ieti leno s orbitan,

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Isanare·:*·';:...-.— —-

Ο υ. t r ο s s u r f a c t a n t u s a d a s n a. a r te d e f o r m u 1 a — ·.; -.1 ·; .-+-- íncon- w íT"1l; " U * <=* ? a s ρ r eparago es aqroqu imicas Centex L- q 1 ~7 -r ncis activa de fórmu1 a I, 99,9 a 5 /- d e li m ad i t i vo i. α u i d o e 9 .. -nr λ de um surfacta j_ _ bar a sej ani preferidas os aqentes razoávelmeπ te H rn ; cdíTio me f ‘ “ r‘ darias comerciai s , o u t i 1 i. z a d o r final, al , usa aqen tes d i1uidos. a 1

Os a cj Ξ· π t; s s P como estabil i z a d o r e s , d 1igantes, pe qaj osos b 0 Π1 a c t. .1 v a s , o a r a o lo t e r efe odam também conter outrc a.d i t i vos , jutras substanc:

Os exemplos que se seguem pr :en em roaxor JePu ti.Tl í n de ta 1he =: Knr; ?m

ilustrar o invento dçãci.. (0s simbolos epãra ti va, TL l J rrc'iTiatoqrafia de camada : r oii! s. tog raf ia de camada fina, RT = temperatura ambiente). 1 . E>:eiTipl os de PrepararSo H-l . Preparação de sctrafen A 5-formata (Composto No. 1

Dissol vemos 50,O mg (O,996 mmol) de sorafen A e 11,7 mg (0,096 mmol) de 4-dimet.i 1 aminopi ridina (DMAF') em 2 ml de d.icloro·-Tistano seco, e a solução é tratada com 3,7 μΐ (10,7 mg, 0,233 1 ) de ác ido fórmico e 66,6 μ 1—· ±j CfJ 4 mq , 0. 9187 mmol) de t r i e -- am i n a - A m i : atura rea _ X. _L - qen l=* a rrefec 1 da a ) LO °C e tr atada C DiTi cr μΐ (20,9 mq , 0,1 96 mmo1) d e a n i d r i d o a c é t1. c o e sg i tada durante 30 minutos.. 0 banho de qelo é removido, e a agitação

BAD ORIGINAL - - -.....-JÍ

LUI f t X 1 1 liou duran te 30 m i n u. tos á reagen t 0 0 9. 3 0QL1Í Γ t r a t ada c concen trada. 0 resíduo X. i_ ratado Lisand o a c e t a. t cj d e e t i 1 o. 0 c o n j u · em SUL essas suiii HC 1 1N ( pH 0 ) , si 3 6 d í O a 5 X ínH 8 > e C 0;T; Lima s> sód ia k pH ò 5 A m istur a £ a segu concen trada. nu.»*n eva.DO r a. d o r r o t a t □ íTi a 1 q u. ai a. s q o t a. s de met a η o 1 e nto das fases crganicâs d lavado oluç-So de hidroQeno carbonato de olu.çao concentrada de cloreto de íTnuOl , 9ò ) de uí udlliu NMR tsudL trubLllDlLSllta i te un 11urm H-2 . Preoáfaç^Q de sora.fen A 5~prcoipn ato ( Composto No.ó)

Disso1v emos 50 mg (0,0 96 mmol) de soraf _ n. icdi 1 M em O , 5 m .1 de piridina seca. e a soluçSo é t r a. t a d a c o m 2 B μ 1 ( 29,6 mQ, 0, 320 m mi o 1 ) d e c larat o de prapionilo bem coma 12 mg (0,10 mm a 1 ) de DMAP. A solução é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente e a seguir substancialmente concentrada, tratada com água e entrai da com acetato de etilo. D conjunto das fases organicas é lavado usando uma solução de NaHCQ_ a 5 7. e soluçai o saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrada num evaporador rotativo. Isto origina 53 mg de um produto em bruto o qua 1 e puri f içado por meio de PL.U (Merc k , sílica gel 60, fase r n ó v el : dicloro m e t a. η o / acetona 9 O : 10 ) .

Isto origina 23 mg (0,040 mmol, 427,5 do produto., H—3. PreparaçSí.o de sorafen fi 5—carbamato (Composto No. 139

Dissolvemos 30 mg (0,06 mmol) de sorafen A em 0,5 ml d d íc 1 orometa.no seco, e a solução é tratada com 14 μΐ (22 mg, 0,12 mmol) de tricloroacetil ísocianatu. Após 10 minutos, a mistura reagente é filtrada sobre óxido de alumínio neutro, o qual remove o grupo tricloroacetila, e diluído com dic1orometano.

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— ί·5

pu r i f i c a d o po mei de d ic 1 o r o m e t. 6: Π O / me t a n ol /10 I Lí mmol OT ) c DÍTiO uni ó i i d O mg u lj j.iÍ· Líuíílu i-Ίίί de PL.C \ si 1 ic a qe 1 AfiF, jto o qual é fase mi ó v E' 1 ; 29.0 mo í0.Ou H--4 . Pre DaraçdO de 5-mg to >: i -so r ã f en A (Composto Na. 92)

Dis solvemos 16 mg (0,03 mmol) de á-ií aíeii A em 0,5 ml de d .1 meti 1 s u. 1 f A xi do (DMSO) , e a s Cí ] ! ! r η π é Fr a f a d a mm IO mq ( 0 , 18 mmol) de KOH, bem como 5ô μΐ (104 mq , 0 ,v mmo 1 ) de CI-L.C1 . ri mistura reagente é agitaoa aurante a horas à temperatura amoisnts e a seguir su.bs tanc ia 1 men te concentrada. 0 resíduo é tratado com uma solução tampão (pH 7) e extraído com acetato de eti1o. h fase o r q a n i c a é lavado us ando uma solução concentrad sobre Ma r ~>0 „ >- LUflu-n 4 trada n u iTi e v a p o r a d íor rotativ 1 ,k·. Iiil.j Gu produto em bruto o qual é pu ir í ficado d 1 ução concentrada de Na.Cl , seca

Isto origina μι_·Γ meio de PLC (sílica qel 6Θ , fase móvel: d ic 1 cr" o metano/acetona 90 : 10) . A zona não polar é eluida ó 1 ec incolor .

Atendimento; 4 mg (0,008 mmol u, dio1 crometano seco, e a solução mmol) de sorafen A em 5 ml de tratada et n sucessão com 67 μΐ μΐ (28 mg, 0,244 mmo 1 ) de cloreto de mesilo, e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reagente é a seguir tratada com HC1 IN e extraída com CH^Cl^,. 0 conjunto das fastas organicas é lavado com solução de NaHDD-, a 5 e solução de NaCl concentrado, seco sobre CsC 1e concentrado num evaporador rotativo.

Isto origina 116 mg (0,193 mmol, 99/i) de produto em bruto NMR espectroscopicamente uniforme o qual pode ser

BAD ORIGINAL

o n r i f ,i c a d o d o r ítíbío de PLC (Merck, sílica móve 1 etilsi li. - ar sn A (Composto D x s = u 1 v >=; m o =· 2 0 í i (Θ,33 mmo 1) db imidazol, cerca db 50 mq t~but.i 1 dimeti lsi 1 i 1 e 5 mg (0,04 mmol ’ agitada durante 2 dias á temperatura reagente é a. seguir substancia.lmente cc tratado com uma solução tampão (pH 7) e e r i 1 n . L J I , ,, 0 L β Su lã Γ -0 Ma._, 8U a ;c Jr -} Ο Γ 1 C] ί Π et 2! D , 5 mg do meio de cromatografia preparativa de média pr nária: Lichroprep bi 60, — í -1 μ m C a t Á1 o q o ml/min, pressão: 12 bar). Isto origina 10 mc d e um o 1eo incolor. oncsntrada num e-, irats _ -Λ 'li i~! em 1 ;T: 1 d f com cerc a d 0 50 mg mmol ) d E* clor eto de DMAP A mist ur a é 1 Γ\ •f· ZI- 11 rj e a m I s tura .rad a „ □ r e sí i d ' * o é lido C DíTi acsta to de ução concen tr a d a d £-: •apor a d d r rot a t i V í J 1 é pu.r i f i c a d o por S S ã o ( f a 30 03 ta c .ιο rck K { ... i'4'.J . 9390; ί ase 96 : 4? cauda 1 ·” i. X- y~f ( 0,0 16 mmol, 42 v ) H~ / treparaç-io de sorafen B 5,1 1-diacetato__( Composto No .10)

Dissolvemos 29 mg (0,057 mmol) de sorafen B em 0,5 ml de piridina, e a solução é tratada com 46 μΐ (50 mg, 0,49 mmol) de anidrido acético. A mistura reagente é agitada durante a noite à temperatura, ambiente e a seguir substancialmente concentrada. 0 resíduo é tratado com água e conjunto das fases organicas IN, solução da MaHCC-. a 5 7. s ά cl i o , s e c o s o b r e s u. 1 f a t o u e rotativo. Isto origina 28 mg extraído com acetato de atilo,, 0 é subsequentemente lavado com HCi e solução saturada de cloreto de sódio e concentrado num evaporador de um produto em bruto o qual é BAD ORIGINAL]

ano/acetona ‘-P T a 7 c? 1 Lt C0,02Õ mmo1, 83 y' ) QP purificado por me i o de PLU í silica ge 1 60, fase móvel: d ic lo roso da zona não polar). Rendimento: li sorafen .8 11 "acetato (Composto No jissoi vemos lo mq oraten B em u, i m. de pi ridina, e a solução é tratada com 3Ο μΐ (32 mg, 0,32 mmol > de anidrido acético. A mistura reagente é agitada durante 3 horas a temperatura ambiente e a seguir substancialmente concentrada, das fases o r g a nicas Φ s u. b s t r a da :1-- c 1 or e I-^ s ét d :i o ij trado num evap o r a d o r r o t a por meio u e PL r ( j tlerc k , de etilo. 0 conjunto 3 concen-concen-.(r i f i c a d o ic1 arome — c a η o/ac e ton a ? 0:10) . : e η A 5-1 — bu ti1 car b cn a to (Composto

No. 170)

Disso 1ve mos 50 mq ( 0,1 mmol) de s ΟΓ afsn -Λ M em 1 ml de d i c 1 o r o m e t a η o , e a solução é tra tada com 70 μΐ (51 mg , 0,23 mmol) de trietilamina. A esta soluç Sd , arrefecida a -10 °C, juntamos 44 mg (0,20 mmol) de di-t-buti 1 Pi rocarbonato. Após a. mistura ter sidu agitada durante 2 huras a — lo ,-'C, a rec.Lçáu Tíl?. Lompleta. A mistura é tratada com HC1 IN e extraída com acetato de etilo. 0 conjunto das fases organicas é subsequentemente lavado com solução de NaHCO-, a 5 y. e solução saturada de cloreto de sódio, sec o só b' re sulfa to de s ódi o e conc entrado num evaporador rotati— Cl u'i rr u o r i g i n a 45 mq do produto e m b r u t o a q u a 1 é p u r i f i c a d o por meio de PHD (Merck, silica qel 6Õ, fase móvel: d ic 1 orometa.no- /acetona 95:5).

BAD ORIGINAL

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I u u μ}· ud U t.O « H — 10 . Pre d a r a. c a o d e : 5-0-teirahi dro d i ran il-sorafen A como ísónsero I _ _ r>rno ή c.fjf-pro I I i Γ;η.ΤίΠθ3 1π K io , 1 31 ) D i s s o 1 v s m. o s 2 (3 O mg (O,36 mmo1) H «n sorafen A, em 5 ml de d ic 1 orome tano, e trat.amo? i com ISO μΐ ( 1 òò lí iy * 3. !t ‘ ' iTtiTio 1 ) de 3 , 4—dihidro—2H— pire.no 0 1 mg de ácido p~ t ο I uen osu. I fónico hidrata— d u n 1-1 p cj -z.' a =· i_j i • i a Q ;Tj agen f td t. o r sida ag i tada du i- a n L ti 15 minutos à t o m ρo i' a t li r a am biente, tra t OU i-se com s o 1 u “ .h «<. n >-· NaH ÍCCU 5 λ e extraiu- se d u.as w ο 77 os com a c e t a to do o til O u 0 c on j unto das fasas organica S 1' D 1 1 · 1 Zi d O c o m s o .1 u l~y -1' i satura da de c 1 o r e t o de s i- d i o h sec o 5 o b r 0 s lí 1 f a to do s 6 d i o o conc o n t r a d ο π u m 0 v a p o r a d o r

[ o t O or ig i n a 21 cr m q (90 V ) do óto "" -0- THP clhtio u.ma iTí 1 S tu ra i só me ra 1 : 1. . Os 1 só mero s po li 0 ,Ti ser ss para dos por mei a de MF‘! ..c (M e r ck Lie op r ο ρ c· i 60 . 1 “ - s* '5 p.m, Ca t No - V336, f a s 0 ,π,ΐη - el 5 d 1 c 1 aram _ i. 5 — l__ •S Γi í 3/ac _ 1. on a 95 n Zi η de ecçSo a 254 n ít· > Isóroe ra T 1 0 J. l. .0 pr i m <Zj 1 ro , S- 0 g li ido pe 1 o τ v— μ mero 1 I

BAD ORIGINAL

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X OO o sn rx rx vO rH CM sn CM o ao Os ao vO rx rx rx as 00 00 1 t • cn cn cn cn cn cn cn cn cn Xí Γχ rx Γχ rx px sn CM rH oo X «o <r in χτ Η» xT HÍ· rH sn tn 00 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O rx o OS oo 00 SO f só as X ao Os o rx ao oo ao oo $ as as sO 1 • OO vO »H y4 CM rH •H ri rH r H rH rH • f-H X ri CM o in r*4 XT CM CJS Γχ fx 00 X OO O cn o o *-» r t rH o rH o Os sn -J- sn »n sn m cn sn sn xr X* cn <T 00 in 00 rH cn in CM as oo CM CSI X rH CM o rH rH —· o r ( O ·“· -T cn cn cn cn cn m cn cn cn cn cn cn CM Os CM CM <T «n O rx vO Os X *“· — rH rH — rH o o o CM cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn <n o LO r—1 tn CM • 1 • · • O m tn os os r- m 03 03 1 c c c o o o -P -P P QJ QJ 0) U U a m m 03 0 0 c c c fO 03 03 -P P P ω 0) 0) E E E O 0 0 M J-l J-l 0 O O H H H u u u Ή •H Ή Ό Ό Ό o Ό 03 *H CM m o 1-, 03 H H H P QJ QJ QJ V) > > > •P Ό Ό Ό T3 E E E <—1 Q) QJ 0) 03 tn tn tn c Π3 03 03 Cu Cl, LO * f—< >»_y O 00 CM xf CM <r CM co + CM rx as o O rx as o o X X vO sn sO só vO sn sn sO VO rH y~v y-v yx y—v yx yx ω a) rH rH rH CM xr rH rH rH rH rH rH . rH w > sy vy W >y x-y sy sy W sy sy •"—y x-y W Ό sO sO av Os CM hJ* rx sO as Xf CM cn fe ε vO sn SO cn sO sn cn -cn xr cn (K O o o o O o O o o O o o O O* CM «—· »A 0\ C4 fs O *-· 00 sO o 2 r- ιΑ 3 r-n

Quadro γη co -3* co C\l É CM f-H r α CA ON ΟΝ α lA o CA CM ΟΝ • • *—4 rH CM ε NO -3 rH ο CA CA • «· 3 NO • ·· • • CTN CTn CTn O CA • CTN • ♦ CA CM Γη ON ΓΟ • lA 00 «—t rH CM • lA CA r-1 rH LA u CA r *“ CM ·· • 00 Γη Q O m » rs ao • • Γη Γη ON U Pí • O • • ON OO • • « O ~ή. rH • CA oo CM rH Γη ON r-H ON pí 1 CM 1 CTN *-H /-* 1 ^H 1 lA CA CM iA OO V) o Ό fC c o * -x * X X -X -X X •X X •X -X + •X co r*. Γν ao CTN vO CTN O ON rH CA lA CA NO u 3 3 -3 3 *3 «3 3 iA tA ON vO pH Γη LA (J »— γη γη Γ-» p- ΙΉ γη P- P» Γη Γη ΓΗ ΓΗ Γη Γη o •—1 rH ή—. ή. ή. Ή. -h. Ή. "H. -H. H*. 1 u ιn *"* m CM r-· lA CM CA 3 CM 3 ο VO 0) Ή. -3” 3 3 <3 -3 3 3 3 3 3 lA iA CM 3 ΙΛ γη r— r- Γη r- Γ-» p- p- r- Γη Γη Γη fH ΓΗ 1— 1 "Ο- -H. H». -h. ή, —. h^ «Ή. -S ui u 3 -3· -3 lA NO lA p- NO Γη ιΑ vo lA CO O — • •r-1 la CM CM cn CM CM CM CM CM CM CM 3 3 rH 3 1 Γ". r- γη p- As γη γη γη Γη ΓΗ Γη Γη ΓΗ Γη c u -H. —- —» ή. ••h. h^ — ’—. H». ___ Ή. O 3 CTn CA CA ,—1 p- O O CM OO vO OO c/] 3 1 O O o o O o rH rH CM rH r-H o CM d) u r— r-* [Ή p- ΓΝ 1— P- γη Γη Γη Γη ΓΗ f-H Γη Π c/) o n ru T3 u l CO O o\ O iA rH O O ON '—1 o rH CA CA nO r-H rH * O 2 •r-{ r*. r- p- γη p» Ph P- Γη Γη s c »—« rH ψ 1 rH rH rH . rH 1 1 a: o ή. ή. "H. Ή* H^ "H. Η». •H„ -s. b CM -3 co O o rH o On 00 Γη ON CVI LA u i-l O O o rH rH NO iA CM Ο O rH . íC vO r» Ph Γη γη Γ** NO iA lA Γη Γη Γη Γη NO H u rH γΊ rH fH rH 1 rH rH ^H rH · rH No rH 3 la NO ph 00 *A r-H CTN CA rH 3 Γη NO 92 3 Γη lA Γη CA Γη 25 não atribuído * 00 00

Ο Ό -Η 3 Λ •Η V-í 4-> m ο

ifO c * Η

Preparação de 5~0— 4—dinitrof eni 1 ) —sorafen A (Composto No. 172) D .1 =.so 1 ven?os Z'ζί- mq (0,1 m m o 1 ) d e S D Γ 3. f Ç? Π A 0 30 mg de ,d 1 Π 1 l r" O -l-fluorobenceno (2 eq l .tivalen te s) em 1 ml de njvjp cpr.j sc 1 u.ç -¾ o é atomizada a 3 mq d e h i d r eto de sódio, Após a r a t e r ... j ^ .. ,-í ' -f- , 73 horas a RT, um crc > οι s. t o q r a Ti a de camada fina (TLU > mostra que a reacção está completa (fase móvel: diclorometano/acstona, 9:1, v/v; eduto R. 0,3, produto R, T τ 0,6) .

A solução é diluída com 10 ml de ácido clorídrico 1 N (= HC1) e e ;í tra ida duas v e 2 e s c o m a c e t a. t destilado, 0 o p r o d u t o é purificado com gel Si 60, 1 mm , fase m ó v e 1 : di.clor o m e t a je etilo, o solvente é

Rendiinen to : q = 34 7, do teórico» ΝΓ 1R (CDC1_): ô = 2,12 (m, 1 Η, H-6) ' ; 2,50 (m, 1 H,H-B); 3,09 1 H, H-2); 3,24 í d , 1 H, H— 4); 4,35 íc 1 W -' —· * >*> ‘ 1 ? — -DH); 4,87 (m, 1 Η- -5) n “? Π7 q Λ. “7 O O L { C 1} / 1 i. i 1 1 1 *·' n ) \ η . —d in i trof :en íio). 3'o , 09 d (: ________ ____________ >, C-B); 98,34 s (C-3); 170,75 s (C-l); 115,06 d, 122,86 d, 129,26 d, 139,80 s, 140,65 s, 154,95 s (2,4-dinitrofeni1 o) . IR (f i1 me): niu = 3544, 3 W *— ' q 2i ócJ O n il S 2 7 q 1 / Ι-J 1 1483, 1347, 1276, 1149, 1Θ93, 977, 336, 745, 7 01 c m UV (metanol’ ): lambda ma;·: ( 1 q € ) = 289 nm (4,11) 1 l'-1 -] (70 e V) : m/e (7) = 686 (0,4, II ), 654 <0,3) , 497 (2), 479 ( 1 ) , 465 (1), 297 (1), 281 (2), 189 (25), 157 (94), 91 (lõõ).

Anà 1 ise : C Η 4 ^ N0 ^ C a 1 c u 1 a d a : 636,3050

Q bse r v a da.: 636,3õ 6 5 M bad original

•-Í — 1 eparaçi •ali 1—sor aferi brometo ce alilo (5 equivalentes) em 0,7 ml de DMF seco, e s o 1 u ç á o é atomizada a 22 mg (2 equiva1entes) 4- r-, ^ U w i i... -butilato rja D O t é. S S i O „ Após a mistu ira ter sido aqit a d a d u r ·" v Π t 0 15 minutos à tempera tuí ra ambiente, Lun c r oma t og r a ma de cair 1 w. LI 0. fina (TLC) mos L Γ8. que a reacção está completa (fase móvel: d ic 1 cir orne cano/ acetona , destilad o, e o predut gel Si 6 0, 1 mm, fase 0,5). Ren dimento: 1H~N!7R ( CDCU > : 5=1 H—2) ; 3,10 (d 3-OH); 4 , 02 , 4,14, 5, ioC-MMR ( CDC1 p 1! A solução é diluída com 10 ml de ácido clorídrico 1 N H C1 ) e e ;·: t r a ida d li a s v e z e s c o m a cet a t o d e e t i Ια, o s o 1 v e n t e é -eduto é purificado com a ajuda de TLC (silica rico. Q' M-S - 171 ,õ7 s (C—1) ; /1,16 t, 118,08 t, 133,V7 d (a1i1 o) . IR (filme): niu = 3487, 29Ó0, 2933, 2371, 1733, 1463, 138Θ, 1260, 1177,, 1096, 1071, 990, 747 cm"1,, UV (metan ol )s lambda (lq t ) = 204 nm (4 „ 09) ma:·: MS (7Θ eV ) : m/e (7.) = 560 (5, 11 ) , 542 (3) , 523 (2) (4), 295 (5 ), 215 (10), 1B9 ( 32) , 157 (94 ) , 71 (10Θ Análises C-r ,-,H „ ^,0p-, Ca 1 c u 1 ada *: 41> o 560 ,3369 Observada: 5 6 tf ,3352 M ’ ( 1 ) , 470

BAD ORIGINAL eduto pro ri u t r

!—} íarac^o de 1 xc. en h \ C' L- ,-v a o d o in te r nua d i ário ester N-(3 0C ) - οι 1 ici. na D i.s sol v e iií t_í to· 60 mg ( ϋ,, 1 mm ol) de sorafsn A ? 1? mg de N — t e? r c —hutil o xi c a rbon i 1 - g 1 i c i r a ( - N - B 0 C—π 1 i c i π a ) ( 1 , 1 equ .1 y a 1 en — tes) , 2ò ;Ti o de d 1C1C 1 ohe;: 11 c arbod i o mída \— DCC> (1 !? 0 q u i v a i 0 n - t í-· c:, \ e 1,2 mg de N, N -dimeti 1aminopi r idin a (= DMAP ) em 1 m 1 d e d 1 C 1 O rometano sec D , S a solução é ag itada durante 1 hor a a RT» um c roma toqrama de cama da fina (TLC) <t< o s t r a q u e a roo. ergo está c: o m p i ata (fase mó v e 1 : d i c1 orometano/ a o e t C; π π?!., 7 : 1 , V / v íj e d uí t o R 0,3, produto Rr 0 T ,5) . A 5 o 1 u ç Á O é filtrada e concentrada, e O produto é puri f i c a d o com a a j u da de TLC (si l.ica gel Si 6Θ , 1 mm, fase móve 1 : uicloromet ano/ aceton a, 9/1 , v /v; Rf 0,4). Rend ime n t o: 48,0 mg = 71 7. do teórico. 2-mm F; (CBC1,) : 3 = 1 ,85 (m, 1 H „ H -6): 2,45 (m, 1 Η , H —r '» u r i v-'< (q , 1 f 1 r, i ! -»4- } η ·_> T / 4 ( r—m j-í ·, , e pq (d, 1 Η, H-5); 1 u q ( s , 9 H , BQC) : IR ( f 3,95 (d, 2 X 1 ιΤι0 ) η Π X Lt H, q 1 i c i na) , 9 „ 3402, 2975, 2935, 2329, 175 J í» 1 723, 1519, 1461, 1370, 1230, 1163, 1093, 937, 7Õ1 cm 1. UV (metanol): lambda (iq €) = 207 nm (3,42) --- max · + Π6 i 7O eV) : m/e ~ 677 ( 1 , M > , 659 ( 1 ) , 645 ( 1 ) , 5«2 ( 1 ) , 4/0 (3), 296 (7), 157 (93),, 91 (96), 57 (100).

Análise; C,,H^N0, , Calculada: 677,3775 - ò* oo 11

Qbserva d a: 677,o/tí3 ( Μ -1 ) b ) Prepara.çgo do produto final D i s 5 o 1 v e mi o s 5 Õ m q (75 μ m o 1 ) d e (N BDC)-qlicino obtido em a) em 1 ml de THF, e a solução é

BAD ORIGINAL . .. ____________À

noras á tempera- tratada com 1 ml de HC1 6 N e aqitada durante tura ambiente. Um cromatoqrama de camada fina rPirrín está rninn le T ( fase móvel: dic ]. o r o m e t a. ri o / sc 0 tona. V S 1 , P rod u - 1 .f. õ,4)„ A so 1 Li Ç ã D Ê n í? Li traiiza -1 .. = μη 7 u s a n d o s o 1 u c S o d e h i d r ogsno carbonato de sódio e e:: traid S C X Π CD vezes com acetato cUz? e t i lo, e o e x t rac to é conesntr ado. 0 pr G d LI. to j Lu Λ i .i. L a ϋ U C U i I! U.D i qilira

La Qt-1 Si 60 , 1 mm, fase móvel; dic1orometano/acetona, v/1, v/v; R 0,2) Rendimento; 35,0 mg = 76 7 ( com;o cloreto) H-NMR (CDC1, ) : 6 — 1,63 (m, 1 η W-A i - C- 44 (m q,l H, H-2) ; 3,11 < d , 1 H, H—4); 5,06 (d, 1 H Ή , g 11 c i π a ) „ ”’C-NMR (CDC1 : í = 32,52 d , 35,25 d (C-6, C- 8) > ’ 170 ,97 s (C—1); 44,11 t, 173, 34 s (q1 i c i n a ) IR ( f i1 me): niu = 3368, 2931, 2861 , 2 327, 1727, 1708, 148 1 25 3, 1189, 1152 , 1100,, 1069, V17il, 9? 5, 73 8, 699 cm ^ . UV (metanol); la mbda (Iq € ) - 2Θ5 n m ( 4 , 1 5 > MS ( ~7 0 E* V ) ! ΠΊ / S m a ;-í (7.) = 577 C 1 ( Μ—H)+1, CT Q (1), 545 (5 \ S ϋ 1 ό (2) , 502 (1 ) , 4S4 í1), 47 0 (3), 2 9Λ í 1 0), 232 (9) , 18' 157 (100). bad original ----------------ij

' r;· f·- .5 c. 3. O de 5—o--feni 11 i on ocar bon 3 co (Compostc i Mo173) so 1 vemos 52 mg (0,1 iTi (Ti o 1 ) d e s o Γ 3. f ‘ equivaIen tes) em 1 ml d e diclorom. . t3.d 3. CGfli 35 mq de 0- fen i 1 olor ot i of < rafen iTi u u ta r- a ! r .=< n dias,, um croíiiat ?sté. quase completa ( fase móvel : dic lorometano/··· - 1 n v/v; eduto Rf 0,2b, produt 170,98 s (C—1); 127,01 Lionocarbonato), IR ( f 11 me ) ; niu = 3537, 297’ 1 , 29 1332, 1282, 1091, 1062, 988, 971 d, 126,67 d, 12V,50 d, 153,3 (feni1 -OÍ7 , -1 1594, 1461,

i ljí } u. b‘U Í1 V ) r o d u. t c jur í' ; LJiTl cl a j LI G 3. de TLLl < si 1 ica ge 1 S 1 6 0, 1 mm, fase móvel: d i c 1 o r o (Tt e t a η o / .1. l , 4/1 , v/ v ; F; o ,5) , Rendimento: 45 ,, 7 q = 70 7- Vl -Νί'ΊΕ : ( CDC' 1 - ) : 5 = 2,08 ( ΠΊ 1 Η, H—6 ) ; 2,4o ( m, 1 Η,H—8); 3,1 (q , 1 6 !,, H~2) ; 3,37 (d, 1 H, H-4); 3,84 (s, 3-QH) ; 5,56 (d, 1 H H- 5) ; 7 q 1 Ό 1| / H 42 7 > / q 4 .li. { f eni 1 t i ο η o c a r b ο π a t o ) . C-NMR < CDC 1 _) s 2,36 d, 35,26 d (C--6, C-B); 98,27 s (C-3) ; “17. cm 656 (1, M ) , 638 (1), 502 (4 :), 157 (96) , 91 (99), 71 (10 1 c u 1 a d a ,3019 servada ϊ &5ò ,3034 r! JV (metanol ) : lambda ( lq €) = 237 nrn (3,84) --ma;: < 4 ) , 295 (13), 18'

Aná 1 i se : C-,, H „ .-.0.-.( - óò nc; 7 Η--1 5 , Preparação de 5—deoxi—sorafen A (Composto No .57) o1vemos 38 mg (58 pimol ) de 5-LI-f eni 1 tiono carbonato acordo com O E :<emp 1 o H—14 e 4 mq de

bad ORIGINAL

a z d i sc? bu t i ron i t. r i 1 o (0,1 equivalentes ) e<m 2 m 1 de to 1 ueno saco, e a solução é tratada com 34 mg (2 equivalentes) de hidreto de tribut.i 11in . A solução é 1 avada com N._ e aqi tada durante 1 hora a 30 *C. Um cromatoqrama de camada fina (TL.C) mostra que a reacçSo >5 , produto R+ Ô,5b ) A solução é cccentrada, o resíduo é processado em dic lorometano, a solução é lavada com solução de hidrogenocar·· . ... 1 . X. ... 1 >6dio e ácido c 1 o r i d r 1 L U 1 N ( — ri !C1 ) , e o produto é com a ajuda de PLC (si 1ics nel O i. ò i i, 1 mm, fase •no / m e t a η o 1 , 9 ,· r A / . ,j i tj V /' V rt Rf 0,6).. :and imanto: 15 mg - 51 / O-t) : S = 1.87 (í "1, 1 hl , H-6>; 1,91 (11, 1 Η , H—3a ) jj 1,9 3 hnr + ~ ímetanol): lambda (lq €) ----- ma )Θ2 nm (3,97 <- Í15 (70 eV) : m/e (7.) = 504 (6, Γ1 ), 472 267 (14), 217 (13), 139 (37), 157 (93), 71 (lõõ). An AI ise : 0^οΗώΛ0-, Calculada: 504,3087 ( 1 B ) , 29 7 (17), 26 V ! 1V ) ,

Observada: 504,3Θ9Θ 11 + (ί'η ,1 H , H-5b ) ; τ- A ? · 2 (m p 1 H, H—6) ; 3,1 cr _> (d , 1 H, H—4) ; 3,19 (q 1H, H-2); 3,83 <s. 3-OH) - 1"C-NMR <CDC1,> ; Λ ~ 26 , / ·_· Γ ç r—H ) ; jL. , ) cr Γ~· J7 d (C-6) 1 -'w1 4 78 d (C-B) 9 3 0 9 s ( C *“ 3) h 171 ,45 s ( C -1 ) . IR (fi1me): n iu 3540 , 3õ 3 j , 7 / 1 239 jL. η —^ ur , ··' ·—' *'-· A 1662, 1602 1462, 1362, 124 1218, 1 1 HO •u_’ '.· ^ 1 122 10 Q LV 1 Ί - 05tí, 1008, 971, 906 761, '736', 699 cm

BAD ORIGINAL

U. J

_-dan: .do ( C o m o o s t o N o . 1

Dissolvemos 5ΘΘ mg (0,84 mmol ) de eterato de sorafen A ( M=bV4,37 ) em 5 ml de d ic 1 ογοιτιθtano , s a solução é tratada cgííi 30Θ mq <1,39 mmol) de clorocromato de piridina. A mistura é a a seguir filtrada sobre sílica. gel 6Θ com CH._C1._,/acetona. 95:5. Isto origina 375 mg (O, 72 mmol, 86 7) do produto como um óleo verde pálido. Para caracterização, o produto em bruto pode ser purificado por meio de F'L.C (Merck, silica. gel 60, fase móvel: dicloro-metano/acetona, 95:5). R^.: y , 77 ( CH._,C 1/acetona. 90:10). M1" : 518 1 H-NMR ( CDC1 - ) (H-2); 3,18 (H-4); 2,56 (H-ó) ,01 (3-GH) 13- -MMR ( CDC1 _ ) : Ca.rbonil-C C-4C-7C-17 10 / , 2 74,8/75,7/82,4 í t na o atrib uid o

A_e m ( 5 R ) — s o t 1 s i i A T (= o-epi-sprafen A)

Dissolvemos 41 mq (0,ô73 mmol) de sorafen Α-5-ona em 2 ml de metanol absoluto, e a solução é tratada com 2,8 mg (O,073 mmol) de borohidreto de sódio. Αρό·β a mistura ter sido agitada. durante-1 1 hora á. temperatura ambiente, ê tratada com HC3. 1 N e extraída com acetato de etilo. 0 conjunto das fases organicas fo.i. a v ado com sol i iríín “· τ “· ·-· d e h i d i •'oqeno carbana t o de sód i a s. 57 pz· c:. ri 1 LI Ç cÍG on C & Γi trada de NaCl ^ ESCD sobre s u 1 f a t ri e sód 1 o & cor icsn trad O £· fli Á r UO - Isto or i g i π a 42 mg d ο ρ r oduto em br uto C! qu. 3.1 é p li. r i f 1 c a d o BAD ORDINAL j

í i í i f_ s q e 1 tí i ò O , m d ··. / p:· 1 . i c > íTí 0 t 7^/1*S«,* IIO O í

.na íTiC

( 0,06 mmol , B2 %) de (bR)-sorafen A : o mo uiTi pò brancc (L HL 1/ u l e t e n a — Ά y : 1 y ) Íu-mivic · “DC1 -^ ) : n "· i m: · i r\ τ cr »·' li ·? \ v 3,14 (H—2); 'é> i 3~uH ) ; 1 , 89 1 5—UH ) 2,y2 ^''C-MMR ( CDC1^) : C a r b c n i 1 - U C—4 / C - 5 / C — 7 / U -1'

i 70 Q y, ό / / 4,/ / / o,8 / / '7 , '7' / í- n S o a fc r i b u. ido

Este composto com, o qual é epimérico do soraferi A, parte do assunto do invento da. EP-A-282.455 e das apl.icaçd patentes paralelas,, P : :í ae soraren ί-ϊ .rosido 2' ,3' , 4 ' „ ó ' -tetra-O-acet i 1 -p.-D-q 1 u; mos 23 mg (44 μ mo 1 > de ( 5R ) -sor. afen A, obtida η o Θ mq d e CaS04 an i d ro na forma de qranulos e 50 mg p Γ* tA "tl ct (acabado de preparar numa preci pi taçSo 1 : 1 de água. Na-vidro e AgNU-, e precipitado em A 1.-,0-,) durante 30 minutos em 1. ml de dic 1 orometano seco, A isto juntamos uma iulu.Ldij de 45 κι q de acetobromog 1 icose (2,5 equivalentes) em ml de diclorometano, e a mistura é agitada durante 48 horas cemρeratura amDien‘ tona, 9/1, v/v; eduto 0,45) mostra

Uma TL.C í fase móvel: d ic 1 orometano/ ace- reacçSq ρarcial.

BAD ORIGINAL \

produto é 1 fTtfn , "f ase

Rf 0,4).

Η SOiUÇáO puri f .içado com a ajuda. de F'LC (sílica qe 1 móvel ; d ic 1 oreme ts.nc/ aco tons , 9/1., v/ v; edu tc tos 4 1 H-Nídr·: i LDl . 1 í I , i i t , Ri i 1 (q , 1 H , H-2 >; 3,33 (d, l W I 1 rj H-4 ) 5 4 «, 1 y ( π 1 Aí f ί 1 tj j. t i í_í_ q 1 I e -i 3 m ·— ' „ 3—OH) H 2,00, 2,01, 2,05 1 o H J- V { <= \ _· 4 τ l; -· i i n te t raceti lo) ; 3,71 , 4,1o, Δ. τo : ,1 ·_··..· q Λ A. f.'i 4 —' -· H =7. =7. 1 "> ' 4 - ' fl w/ η J. ·.. ff η 3'3 ígii cosa ) - !··!·“: ; 7 õ l J \ “ m/e Cú) = B ~ uv V X. 1} -Y- i"! ) - DOii (i) , Sis (2) , 470 (2), 331 (31 ) , •7 17 (5 > , 189 (11) , 1 69 í 7 7) , 157 (50 ) , 43 ( 1 00 ) d ) i-i 1 d r óii =.0 de (5 K ) - só r a f e n 1 <12 B-ql u. c O p i Γ anos i d O Di ssolvemos 8 cr n Ά mq ( 10 μ mal ) de (5R) - sor a f en i. 1 — ^ ' “Τ' 2- 4 ·-' 4 4' , 6 ' -tetra—0—aceti 1 —[í-D-q lucopi ranosido em 0,5 ml de metanol, e a solução é tratada com 0,1 ml de solução de amónia concentrada.

Após 2 horas, uma TLC (fase móvel: dic lorometa.no/metanol , 9/1, v/v:; edu to R 0,3. edu to R, Θ, 3, produto R , õ, 2) mostrou que a T I Τ' rsacçao > t a v a c ο τι ρ 1 e t a . 0 produto é purificado d i rec ta.men te a partir da soluçat: reagente com a ajuda de PLC ( silica gel Si 60, 0,5 mm, fas<- móvel; d ic 1 orometa.no/metano 1 , 9/1, v/v; Rx 0,2). Rendimento: 2,2

I mq = 33 V. H-NMft (C BC !..._> : rs — cr (m, 1 Η, H—8); 3,19 ( m , 1 Η, H—5) 5 4,45 (d , 1 H, Η- Γ, q 1 icose ) . MB (FAB): m/e (’/.> = 681 [3 O, (m—H) ~ 1 , 519 101 ; 15 > . D [3—ϋ—g lucopi ranosido correspondente e outros sacari-deos de serafen A natural são obtidos analaqamente.

BAD ORtGINAL

L

Η—17. Pr«pai· ·=ιçãυ de . h i d r ο—s o r a f e η A (C ο m p o s t o N o» í 1 A)

Disso1ve i ver hxempio im—ò ; λ 25 i ‘ó’à mg O O Coih pQ -;i tO Nc em 5 ml de cloreto de meti leno e h i d r og en amos durante 1 hor °C a pressão ue H_, de 1 atm, com a adição de 5Θ mg C iridio íciclaoctàdieno) ( acetonitrila ) ( tric ic 1 ahex i 1 f asf ina ) tetraf iu.o- roborato. A mistura é distribuída entre acetato de etilo e é.qua, seca. e concentrada. A c rama tog rafia sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano (1:4) como fa.se móvel originou 76 mg (76 "i do valor teórico) do composto No. 119. MS: m/e = 636 1H-NMR (25© MH 2 *, d,-acetona): 5,86 (H-17); 5,22 (OH) ; 4,37 (OH); 3,98 (H-7). R- (acetato de etilo/hexano 1:3) = Θ,19 H-1S.

Preparação τ orma a + ( Conipp S t D No. 1 tí ’

a) Preparação de 9,ΙΦ-dihidro-sorafen A do compos to No. 119 di. .i.ran te 10 minutos; à ml d e soluçai 1 N d E· fluoreto de A g i t a m o s 3 5 m q d o temperatura ambiente ε tetrabuti 1amónio. A mistura é distribuída entre acetato de etilo e água, seca e concentrada. A cromatoqrafia sobre silica gel com acetato de etilo/bexano (1:3) como tace móvel originou 22 mg de produto. R . (acetato de etilo/hexarto 1:1) = 0,36 τ H-NMR (250 MHz; d,-acetona): 5,84 (H-17); 5,36 (DH); 4,24 (OH); Ó 3,98 (H-7).

BAD ORIGINAL

.........- -J

; r maro

Iv-d:

Dissolvemos i: mg da composto No« 127 e 5 , V mg d ·° 4—d i m *= t. i 1 a m i η ο n i r i d i n a e m ? ml de dic1nrnme t a η n s ec O , (=> a S n 11 i Γ' -*5 “( é tratada com 5,V mg de HCOOH _ ~i /i cr ___ ..i.l. 4=? iliy Utd Li- i s t i1ami n a. A mistura é arrefecida a 10 '-L-, tratada com 10 mg de anidr.ido acético e agitada durante 30 minutos. 0 han h (I? d B gelo é removido. e a agitação continu o u durante 3ô minu tos á tsmpe -ç, + w c«v ;Tj h ;ts. A mistura reagente é t r a t a d a co:« alq li íh a s ci o tas 1 de metanol e c oncen t. r a d a » Q resi du o £ tratado com égua a extraído várias vezes com acetato de eti1 o. 0 conjunto das fases orqanicas é lavado em sucessão com HC1 1 N (pH 0) , 5 7. de solução cie hidrogenocarbonato de sódio (pH 3 > e com uma solução concentrada de cloreto de sódio (pH ó)- A mistura é a segui r seca sobra sul fato de sódio e concentrada num evaporador rotativo.

Isto origina 24,3 mg de 9,lO-dihidro-sorafen A 5-formato , Rj ( d ic 1 orometa.no/acetona = 9:1) O , 68 , o qual é NMR-espec--troscopicamente uniforme. obtivemos seguir, ' T\ _ L'td sts modo ou segu indo um dos métodos i n d ica DS derivados de sorafen de fórmu1 a I . Na DB" indica uma d u p 1 a 1igaçâo na posiçãí ΓΛ (J 7 ? 10.

BAD ORIGINAL À 49

Quadro 3

No . R 9,10-Posição R o 1 CHj DB O-CHO 2 H - O-CHO 3 CHO - O-CHO 4 ch3 DB 0—CO—CH j 5 CHj DB 0—CO—CF j 6 CHj DB O-CO-CjHs 7 CHj DB 0—CO—CjH7 8 CHj DB 0—CO—iso—CjH 7 9 ch3 DB O-C0-C6Hij 10 COCHj - 0—CO—CH 3 11 COCjH7 - 0—CO—CjH7 12 H - 0—CO—CH j 13 H - 0-CO-CjH7 14 H - O-CO— fenil 15 CHj DB 0-CO- fenil 16 COCFj - 0—CO—CF j 17 CO- ciclo-hexil 0-CO— ciclohexil 18 CHj - O-CHO 19 CHj DB O-CO-benzi 1 20 CHj DB 0-C0-CH2—^ • = · N02X • — · 21 H 0-C0-CH2—^ OCHj • “ · • · 22 CHj DB O-CO— ζ ^-CFj • zn · « — · 23 CHj DB O-CO— ' • s« NC1 • — · 24 CHj DB 0—CO— ζ CHj • ss · cílj

Quadro 3 (continuação) No. R 9,10-. Posição R 0 25 CH3 DB O-CO-CCI3 26 CH 3 DB O-CO-CH2SCH3 27 ch3 DB O-C0-CH20-:fenil 28 ch3 DB 0-C0-CH2 0-'ciclopropil 29 ch3 - 0—CO—(CH2)ÍOC3H7 30 •H - 0—CO—CH 2—C=C—H 31 ch3 DB 0—CO—( CH 2 ) 1,—C=C—H 32 ch3 DB 0-C0-CH=CH2 33 COCH 3 - 0-CO-(CH2)«.-CH=CH2 34 cocf3 - 0—CO—CH=CH—CH 3 (trans) 35 ch3 DB O-CS-CH3 36 ch3 DB 0—CHS 37 ch3 DB 0—CS- benzil 38 COCH 3 - O-CS-CH2OCH3 39 ch3 DB O-CS-ciclopropil 40 H - 0—CS— ciclohexil 41 ch3 DB o-cs-ch=ch2 42 ch3 DB O-CS-OC-H 43 COCH 3 - 0—CO—CHCl2 44 CH3 DB O-CO-CHF2 45 H - O-CO-CF2CI 46 CH3 DB 0—CO—C 3 F 7 • 47 ch3 DB O-CO-CH2OCH3 48 ch3 DB 0—CO—C=C—H 49 ch3 DB 0-C0-CH(CH3)»CH('CH3) [Tiglatd 50 coch2och3 - O-CO-CH2OCH3 51 CH3 DB O-CO- ciclopropil 52 C0CHC12 - O-CO-CHCI2 53 CH3 DB 0-C0-CH2NH2 54 CH3 DB 0-C0-CH(CH3)OH 55 CH3 DB O-CO-CH2CH2COOH 56 H - H 57 CH3 DB H

\

Quadro 3 (continuação) ^ No. R 10 .Posição R o 58 CHj - H 59 COCHj - H 60 ch3 DB F 61 CHj DB Cl 62 CHj DB Br 63 CHj DB I 64 COCHj - Cl 65 C0- ciclopropil - F 66 CO(CH2)6i - H 67 CHj DB O-Si(CHj)j 68 CHj DB 0-Si(CH j)z(fenil) 69 H - 0-Si(CHj)2(texil) 70 CHO - O-Si/fenil)^ 71 COciclopropil - 0-Si(CHj)2~ciclohexil 72 CHj DB 0-Si(CHj) 2—ciclohexil 73 CHj DB 0-Si(CHj)2— tert.butil 74 CHj DB O-S02CHj 75 CHj DB 0—S02—( p—CHj 76 Η - 0— S02—Οι,Η^ /CF> • _ · 77 CHj DB o-so2—' y • rr · 78 COCHj - d \ o-so2-·' ^*-och3 /C1 •-· 79 CHj DB o-so2—' y • ~ · 80 cocf3 - 0-S0z- ciclohexil 81 CHj DB 0—SOjNa 82 CHj DB 0—CH 2 —C“C—H 83 CHj - 0-(CH2)k-OeC-H 84 CHj DB 0—CH 2 —CH=CH 2 85 COCHj - 0—( CH2 ) CH=CH 2

Quador 3 (continuação) No R 9,10- Posição R o 86 C0CH20CH3 - o-ch2-ch=ch2 87 CHO - O—CH2—CH=CH—CH3 (trans) 88 ch3 DB o-ch2-cooh 89 ch3 DB o-ch2ch2-nh2 90 ch3 DB 0-CH2-CH(0H) ( f enil) 91 ch3 DB 0-CHz-C0-· fenil 92 ch3 DB o-ch3 93 ch3 DB o-ch2och3 94 ch3 DB O—(CH2)fcOC3H7n 95 ch3 DB 0- fenil 96 ch3 DB O- benzil 97 coch3 - o-ch2-s-ch3 98 H - O—C$H13n 99 ch3 DB O- 100 ch3 DB o-: nç2 101 ch3 DB 0-ch2—^ y • rs · • —— · 102 H o-ch2-·^ och3 * s · 103 coch3 ncf3 • — · 104 ch3 DB > • zz · \>H h3cn • — · 105 cocf3 -o-ch2-.( • = · h3c/ • — · 106 ch3 DB °-€H2—^ V • zs: · Nci 107 ch3 DB OCH2CH2Br

Quadro 3 (continuação)

No. R 9,10-j Posição R o 108 CHj DB OCH2CF3 109 ch3 DB OCH2-S-CH3 110 CH3 - OCOCH3 111 CHj - 0C0CF3 112 CH 3 - 0C0CC13 113 ch3 - OCOCH2OCH3 114 ch3 - OCOCsHs 115 CH 3 - OCS- •C6H5 116 ch3 - Br 117 ch3 DB n3 118 H - n3 119 CH j - 0Sí(CH3)2 tert.butil 120 CH3 - 0S0; CH3 121 CH j - OCH o2nv •-· 122 ch3 - ochz—ς y *s· 123 CH 3 oconh2 4 -OH 124 ch3 i(?H HÒ * · B Forma OH 4 -OH 125 ch3 DB HO— 4 0 ·—: 6-Forma OH 126 ch3 - OCS- -och3 127 CHO - OH 128 CH3 DB o-c6h13 54

Quadro 3 (continuação)

No. R 9,10-Posição R o 129 ch3 DB XOCH3 130 CH j DB O-CHz—^ • / \ 131 CH 3 DB /\ 132 CH j DB ο-í i V 133 H i i ,/v/‘ 0 0 134 CH j DB í i • « 0 s 135 CHj DB 0-CH20CH2CH20CHj 136 CH j DB p-OH y- °\/0~ jvrM /* b-forma 137 CH 3 DB Η?Γ0"ο 0- •OH / B- forma \h 138 CHj DB [—OH j\?H B- forma HO 139 ch3 DB 0—co—nh2 140 H - 0-CO-NHCH3 141 CH 3 DB O-CO-NH(fenil) 142 CHj DB 0—CO—N'( iso-propil) (ciclohexil) 143 144 ch3 COCHj DB 0—CO-N (iso-propil) (vrn-MH(.?iclohexil) (ciclopropil) 145 CHj DB O—CS—NH2 ι

Quadro 3 (continuação)

No. R 9,10- Posição R o 146 CH 3 DB 0—CS—NH(fenilo) 147 ch3 DB 0-CO-NH(ciclopropil) 148 ch3 DB 0—CO—NHCH 3 149 ch3 DB 0—CO—OCH 3 150 H - 0-C0-0C6Hí 3 151 ch3 DB O-CO-O-cicloheXil 152 coch3 - 0—C 0-0— c ic 1 opr opi 1 153 ch3 DB 0—C 0-0— f eni1 154 ch3 DB 0—CS—OCHi 155 H - O-CS-O- fenil 156 CH j DB O-CS-O— ciclohexil 157 CHi DB 0—CO—SCH i 158 CHi DB 0—CS—SCíHijn 159 H - O-CO-S- fenil 160 coch3 - O-CS-S- ciclohexil 161 CHj DB O-CO-S- ciclohexil 162 CHj DB O-CS-S-iso-propil 163 CHi DB O-CO-S- fenil 164 CHi DB 0—CS—SCH i 165 COCHi - OH 166 C0C..H9 - OH 167 COCHi - OH 168 COCH2OCHí - OH 169 CO- ciclopropil OH 170 CHi DB O-CO-O-tert. CuH* 171 CHi DB O-CO-C(CHi)i 172 CHi DB 0~2,4-.dinitrofenil 173 CHi DB O-CS-O- fenil 174 CHj DB · O-Si(OH) (tert.butil)^ 175 CHi - O-CO-CCli 1 176 H - 0-C0-CC1i 177 CHi - 0-C0-CH2NH2 178 H 0-C0-CH2NH2 d!. to;empios f ormu 1 ação da substancie; activa da. Ta

s u b s x. a n c .1 a 5 ç t. i v a d e _fórmula I ancia Activa" a seguir indica anter i cr 3

b > L. 4 0 y. 50 O /'*» ώ 2 „ i LjLMI Eli L í cá O W trHuU. ,ί Z) S L( b S t ·=». Π C .1 3. 3. C t Í V 9.

DodaciIbenzenosulfonata Eter polietileno glicol de óleo de castor í 36 mo 1 de óxido de e t i 1 en o )

Eter tributi 1feno1 polietileno glicol

(30 mo1 de óx idu de e111en0) — 12 λ /? mr *+ Ciei ohe; ·: anona ... 15 7. 20 X f 1 i s t u r a de xilenos 65 7 25 /- 20 X er prepa ra.d as a< jada podem diluição com água. a) b > c ) d 0 7 10 7 i} /1 — ΠΓ / rr *7 w-i - 70 "í — · Z- Ç- Ί v - - 1 7 Z) 94 7 —

Emulsões de qualquer concentração de partir de tais concentrados por 2.2 So1ucSes 3ubs tancií; acti va Eter monomet.il eti leno glicol Rolistileno glicol MW 400 N—íd e t. i 1 - 2 — ρ i r r o 11 d o n a óleo de coco epoxidizado Nafta (intervalo de ebulição 16O-190 '-O (MW~-peso molecular)

As eoluçSe são próprias para. aplicação na forma, de micro gotas. bad original

b) VO Λ

Caulino V4 Acido silicico altamente dispersável 1 fttapulgite - h suustanc activa e dissolvida em solução é at omiza d a sobre o suporte, evaporado in vacuo. loreto de meti leno, a o so 1 ven te é a segu.i r h > o Á 5 7. 70 7. 2.4 Agentes de espoeiramento a Subs tancia ac t i va 2 Acido silicico altamente dispensável 1 Ϊ aIco 97 Caulino A intima agitação das origina pós prontos substancias suporte, moídos para obtermos de substancia activa. substancias suporte com a substancia activa a usar. Com a adição posterior das tres estes agentes de espoeiramento podem ser p ó s prontos p a r a a p 1 i c a ç ã o conte n d o O , O 01 7. 2.5 Pós mo 1 há. veis a ) Substancia activa 25 Linhinosul f ona.to de Na 5 Lauri1 sul fato de Na 3 DiisobutiInaftalenosulfonato dce Na - éter polietileno g1ico1octi1 feno1 (7-8 mo 1 de óxido de etileno) - Ácido silicico altamente dispersável Ξ 7. Cau. 1 ino b) c i 10 / 10 7 10 "Á 2 7 7. - bad original

do, Isto A substancia acti va è viq oriqina dós mo1h-áveis os queis misturada com os-moinho apropria is de aualo podem ser diluídos com [, 6 κ r a η u 1 o s

Substancia ac tiva Po1ietileno g1ico1 (MW 20ô) 94 C a u. 1 x η o (MW = peso mo1ecu1 ar)

Num aqitador, caulino humedecido com polietileno glico: é uniformemente revestido com uma substancia. activa finamente· moida. Do mies,mo modo, obtivemos qrSos revestidos sem pó. 40 '/. 10 7 2.7 Suspensão concentrada Substancia activa Etileno qlicol A substancia activa misturada, com os aditivos. Isto origin da, a partir da qual podemos preparar desejada por diluição com água. finamente moida ê uma suspensão intimamente concentra- qualquer concentração

Eter polietileno çj 1 i c o 1 η on i 1 f en o 1 (15 moles de éid o de etileno) Lin hiη o su1f on ato de sódio IO 7 C a r b ox imetilcelu 1 ose ~y v Solu.ç3o aqlides ds f o r m a. 1 d e i d o a 37 7 0,2 7 ó 1 ea de si 1 .icane na. forma de uma. emulsão aquosa a 75 7. (?*, o v ji '—· /« Água 32 %

BAD ORIGINAL

c. 3. Exemplos biológicos em a menoí "bubitancis sctiva" desigr jue afirmado de outro modo) preparação da iaoeia o,, E X OiH p i o 3.1: Acção contra graminis Puccin 13. Γ; O t Γ1 fj _) a) Hcr%a ρ r o t e c t o r a r e s i d yj-L ó dias após a plantação, as plantas d E trigo a t o m i z a d as com um licor d e a t o m i z a ç S o (0,02 7. dE? ingred setivo5 preparado a par tir de um pó mo1hável -.1 - U Ci subst a c t i v a u A ρ Ó5 24 noras, as plantas trat a d a —· r:· d.ij i n f ό c ti a d a ir- c om lí m a susp ensão ur E- PosporD d os fungos. Após j. n c u b a ç S o d li r a n t e 4 S ho ras — ICO y. de humidade atmosféric a rei at iva e cerca de 2Õ °C, as μ 1 si i t a s 1 n f ec tadas são co1ocadas n lí m.a es tufa a cerca de 22 °C . 0 desenvolvimento de pustulas de ferrugem é avaliada 12 dias apó.s in fscção. b ·' Acçao_sistémica 3 dsa. s a ρ o s a. ρ 1 a n t ^ ^ a o , a s ρ I vi 11 a s a e tí íyú ss.o atomizadas com um licor de atomisação (Õ,ÕÕ2 7 de ingrediente act.iv o) preparado a partir de um pó mo1hável da substancia activa. Após 48 horas, as plantas tratadas são infectadas com uma. suspensão uredosporo dos fungos. Após incubação durante 48 horas a 95-1O0 X de humidade atmosférica relativa e cerca de 20 °C, as plantas infectadas são colocadas numa estufa a cerca de 22 *C. 0 desenvolvimento de pustulas de ferrugem é avaliado 12 dias após infseção„ fungicida foi fórmula I. Na 55, 175, 113,

Em ambas as experiencias, a infestação cornp 1 etaiTiente inibida por substancias activas de ex per iene ia a), os compostos- Nos, 2, 18, 25, 47,

bad ORiGINAL

136. 177. 17 jutr o s m o s t. r a r a. m com p 1 et a in ibiç s o ( Θ a /. a e ίικτίϋΐίΟ t_uui uma uuu ifestação funqic

Em contraste, as plantas de control infectadas, não tratadas,, mostraram 100 7 de infestação com Puccinia.

Exemplo 3.2: ficção contra F’hytophthora em tomateiros

Após 3 semanas do período de crescimento, os tomateiros foram atomizadas com um licor de atomizaçSo (0,02 7 de ingrediente activo) preparado a partir d ca um pó molhável da substancia activa,, A pó· s 24 noras, as plantas tratadas são infectadas-; com uma suspensão Sporangia dos fungos. A infestação fungicida foi av a 1i a d a apó s a s p1 an t as i n f ec tadas terem si do incubadas d ur an t e 5 dias 90-100 V. de humidade atmosférica relativa e 2 O °C. b) ficção sistémica período de cresc imento, o - tomatei ros o r d e a toiiiização (0,00 mf /n de ingre vo1 ume de solo) prepara. CL 0 B. pa rtir de ac tiva . Devemos ter cuid a d o psar a que A pó semanas i u r a f! I ri, u <_J m 1 ri ri u |_J ri <_j 1T1 U l7s diente activo em relacãt um pú molhável da subst·;

Lm ambas as experiencia n-ão foi ob vada qualqu infestação fungicida durante a Mr-.ri 1 O IO Ori- i 1 U « J. q jÇ. q i VJ q J— 1_J q avaliação. Na e:< per iene ia a) 47, 55, 175, 113, 136, 175,

Os- COrtipustus 176 e outros o licor atomizado não entre em contacto com a parte aérea das plantas. Após 48 horas, as plantas t r a tad as s3 o i n f ec tadas uma suspensão Sp □rangia dos fungos. A infestação fungicida a v a ]. i a d a após a.·^ p1an tas in f e c t a d a s terem sido incubadas du 5 d ias 90—100 ”/ de humid ade atmosfér ica relativa e 20 ‘:'C. com foi n te bad original

~-ζίr'^uTi L-OíTip i e ta 1μ X Q j t— — V ΐιΐ V (Θ — 5 7, de infestac.· mesmo com ame diluição fanq ic ida) d» y,006 'C. . du CUIlf. f~ - ' i asmapar vi tico ia nas vi :ís i. ras

HC C Γ!ΓΓ··Τλ. , , =—=—-r n a r es i d u a i

Go v i. v o i i' u s d§ videiras no estágio de 4 - 5 atomizadas com um lico·- folha s f o r a ín de atomizaçã.o (0,006 X de ingrediente activo) preparado a p~rtir de um pó molhável activá. Após 24 horas, s. da *s plantas tratadas são infectadas CQm uma suspensão Sporangia d0s fungos. A infestação f H ~ - 1 u i r g í c 1 □ d i o i. avaliada aPos as plantas infectadas terem sido incubadas durante ^ :Jidi a ' Cidade atmosférica relativa s >;,q t,;i *-ontraste Com as plantas de control infectadas, não tratadas, onde havia 100 v de infestação, as plantas que foram tratadas com substancia activa I estavam livres- df s como o s t. o s Γ· I o s . í infestação, m p 1 Q : as tratadas com 1 13, 136, 175 ou 176 2, 4, 10, 13, breíTip 1 o 0.4: Ai-vão contra nqrccspora archidicola ait,endoim Acção protectora residua 1 ;;m plantas_de

As plantas de amendoim com 10-15 cm de altura foram atomizadas com um licor de atomização (0,006 7. de ingrediente activa) preparado a partir de um pá molhável da substancia activa. Após 43 horas, as plantas tratadas são infectadaB com uma suspensão Conidia dos fungos. As plantas infectadas sga incubadas durante 72 horas a cerca de 21 °C e a uma. humidade relativa elevada e a seguir colocadas numa estufa até ocorrerem manchas típicas nas folhas. A acção fungicida foi avaliada 12 dias após as plantas terem sido infectadas no que diz respeito ao numero e tamanho das manchas que ocorreram.

BAD ORIGINAL

Em contraste com as ρ1 antas de contro1 infectadas, π 3 o tratadas , ο π d s Γ: a v i a 1 o O X de infestação com Cercospora, as p1antas qu.e foram tratadas com substancia activa I estavam li vres H fz. t_ r·. ~f w c: t a ç ã ο, ρ o r e x e m p 1 o as tratadas com os c Dmpostos Nos. 1 , 2 , 4 , tí , h .·· i i—» —.cr íi "7 crtrr 1 H ? lo, _ύΐ·_; , *ί· / , ·_£ ·. j 1 1 H 1 "V 1 HA 1 1 -> M - a ·- n i- JI * -· —· i ^ s 175, 176, 17 y 0 i / C J Λ Exemplo 3.5: Ac ç 3o c on t ra V eci tur ia in a e g u a 1 i s em viveiros de mac iei. ra -· h u c a ο ρ rut t- _ t u r a resídua1

Os viveiros de macieiras no estágio de 10—20 cm de comprimento foram a tom içadas com um licor de atominação (0,06 7. de ingrediente activoi preparado a partir de um pó molhá.vel da substancia activa. Após 24 horas, as plantas tratadas são infectadas com uma. suspensão conidia dos fungos. As plantas infectadas foram a seguir incubadas durante 5 dias a 95-100 7. de humidade atmosférica relativa e colocadas durante mais 10 dias a. 20 -24 °C numa estufa. A infestação da sarna é avaliada 15 dias após a in f ecção ,

As estacas que foram tratadas com a substancia activa I estavam livres de infestação. Com os compostos Nos. 1, 2, 6, 7, , 136 , 177 e 53, a infestação com ada (0-5 7. de infestação) m B5 ΠΊΟ tis cinerea nas maçãs amendoim n te dan i f i cadas são tratadas por licor de a t o m i z a ç ã o (0,0 2 7 de a partir de um pó molhá.vel da

•1 .·% 1 O Í7T Λ “7 .·) ,—ι CT CT Q .-7 f ^ T 1 V·..· , 1 Cj r, $ *7 / , *T7 J w;-_J η D*t η 1 1 ·_ , a doença foi completamente ei-:::dm uma diluição de 0,006 7..

Exemplo 5.6: ficção contra Bof +· - r -- ϊ resídua. icçao protect aplicação gota a gota de l ingrediente activo) preparado a partir

BAD ORIGINAL ^lll I Τ^ι>1); * \ V. -ϊ—\ fungos e hu.mi d a d e e rn o s t r aíTi fungicida su bs t. an c i a. a.c fc i va., so b re os pontos d a.n i f i c a.d 05, ϋs f rut incubados durante uma semana. a cerca de 20 °C e a. unia relativa elevada,. Na avaliação,, os pontos danificados > sinais de podridão são contados e a partir dai a a cupão A su.bs tanci a ac t i va I ta das fungos. Com os composto··: vS “v 47 49 crnr cr‘7 -7-r 74 136 , 139, 141, 149, 1 ó'0, 1 òA € doença foi como 1 etamente evitada com uma diluição de 0, Q&6 mL. inibiu completamente o crsscinvsn-

Nos » L 4 «1 ' > L 7 Q ? ' ? ·' 1 *—·' ? 15 , 18, , _*, 84, 92, 53, 113, 1 24, 131 , 1 70 - 173, a infestaç •d'-J ClJiH ( 0 - 5 X d e infestacã. 0) mesmo E jçe m o lo 3· .. 7 s A c ç ã o c o n t r a E r v siphae q r a m i n is na c e v a d a a) Ac cão_prgtec tora resídua 1

As plantas de cevada com aprox imadamen te 8 cm de altura i. d U1 dltuiTlIZ^ddb;· LJlTl um 1 íujt· duit.".ri 1 cação ( 0,006 V. de ingrediente ctivoi prepa 1 - ad 0 a partir de um p ó rn 01 h u v e 1 d a s u b s t a n c i a _ x. - v . _ r\ _ ' _ T /1 11_ i. ·' cri „ Μμ O ·=; -2* '4 h o r a s , a s ρ 1 a n t a s t r a t a d a s s 3 0 in f e c t a u a s c 0 m ima suspensão con id ia d0s fung0s . As plantas i n f e c t a d a s s 3 0 :o 10cauas numa est ufa a cerca de 2Ξ °C, e a infest . a ç ã α f u n g i c i d a > avaliada 10 dias d.DÓS inf 9CC^O . b ) Accão sistémica

As plantas de cev a. d a com apro;·; i madamen te B cm de s ã 0 a tonii c a d a s c 0m um 1 icar de atomicação (0,002 7. de ingr ac ti v 0 em rela ç 3 0 a 0 volume de s 010 ) ρ r e ρ a r a d 0 a p artir de a1tura ed iente um pó que a aereas ectadas mol hável da, substanc ia ac tiva. Deve haver cu i d a d o para licor de atomização não entre em contacto com as partes das plantas. Após 48 horas, as plantas tratadas são inf •'O ORIGINAL 3

i.íjiH UÍTict sU spensão de conid 1 f LAi iy LJ s. As p 1 an tas d e cevada i n f sc t a d as s ã. o c o locadas n Li ff! 3. 0 S t Ll f 3 a cerca de 22 *r ω a «—· q ·— c\ infestação fúngica, é aval iada após i xl di as. Em ambas as e::pe r ienei as, 3. y p festaçã o fungi c í G 3 f o i campietame n te inibida por s u b s t a nci a. s ac ti vas de f órmu1a I , 0 as plantas de contro1 estavam completam en te d oentes. Na e;< perieneia a ) , os com postos Nos» 1 , 3 — íj , 1 v — 15? 1 8, 22, nc ~y ·—i x.. —} n ·-' 1 Λ 7 ilQ » / η > ·' q sõ r-·.·' e~, S7 AO TO 74 75, 84., r-.“ í 00, 113, 124, 1 27, 131, Ί τ /_ i 7 o 1 A 1 i ,£L α i cr 1 ‘f L ! X "T / q X ·_) - J n, 163 e 17 o - 1 78 mos traram c omp1e ta j.ni bicão (0 — 5 '/. de infestação fungicida) , mesmo com uma diluição de 0,Θ0Ξ 7.. E;-;emp 1 o 3.S: ficção contra Rhizpctonia solani (fungos nascidos no solo em plantas ue arroz) Aplicação prot&ctora local do solo

Um licor de atomi zação (0,0025 de ingrediente activo) o qual foi preparado a partir de uma preparação de substancia • c t1 va, é d e i t ado em p 1 a t as d e a r r o z com 12 d i as de idade sem ccnt a iTi i n a — O/ _ _1 _ — y --Λ U U 3 vi> tartes aéreas das P 1an tas. Pa r a i π fectar as p1 an tas t ratadas, uma suspensão de my cel iuiTi e sc1ero t i a d e R. so 1 a n i à colocada n a s u. perf icie d o s o 1 o . A ρ ó s inc Libação duran t e ò d ias a 27 •-C (dia: ) e 23 °C (noite) e 1 00 7. de humidade re 1 a t i v a (camara húmida) num gabiete de crescimento, ê avaliada a infestação fungicida da folha, folhas e caule. Não ocorreu qualquer infestaçãα após t.ratamento com a subst ancia a c t i va 1. BAD ORIGINAL '

E em p 1 d :i o corr d1antas de ό manas,

Após um período de crescimento de duas plantas de arr l)wí um ò, 006 D Ljlil 1 % de incjrediemte activo > preparado a partir de um pó mol hável da ::· j ^ 'r i r;:: i a SC tl va„ ,-ipm Λ r—! í.. ... _____ _ m-o ; Ιϋί· <*=: , cí- μ; 1 ai ; tas tratadas são infsu t -5 d 3 3 c D/n uma suspe.n s 3 o c ο π i d .1 a d o s fun gos. Após incubaçã d urant ^ cr H i a Ξ a 95-10 L·' /·, u hUiT? 1 u ct vJ cf reiati v a e 2 4 ,J C , a i n t e s ts.ção f u n q i c i d a é aval ί -3. d 3. u b) Arção sistémica de i ngredien te a.c t i vo parti. r de um pó m o 1 π ó. — n tas de arroz com duas f ore s. Os vasos são a. am su hj.T.çr. i- 0 v—. Sç. partes·

UiTi 1 icor de a.tomi2 ação (0Θ0 em relaçdG ao volume de solo) preparado vel da substancia activa. é deitado em semanas de idade que crescem em vasos seguir checos com água de ta. 1 modo que

If ίferi o i • dub c a u. 1 e s das ρ1antas de Γ'ι t*' · 1antas t ra. t. a. d a. s são i n fec t adas com uma f: ..unges. Após as p 1 an t as int ec tadas tere arroz» Após 48 horas, as suspensão de conidia dos m sido incubadas durante 5 a v a. 1 i a d a.» traram uma acção a. longo ta.çã.o inferior a 20 V.) . Em a c! a s , π ã o t r a t a d a s ro o s t r a ~ dias a 24 °C,, a infestação fungicida é

Os compostos das tabelais mos prazo contra o fungo Pyricularia (infes contrasre, as plantas de contrai infect re.m uma. infestação de 100 %. inibição compl eta da i,nfestação i._ 1_| iTl 3 d LJ I.rf a foi com os compostos Nos. 1, 2, 4, 6, 7, B, 18, 25, ^7, utros (0-5 'L de infestação) .. bad original

Claims (2)

1. Ke:. i V i i ί'ΤΜΓϊΐ K-··- cíclico de fórmula I:

   (I) na qual a linha a ponteado na posição 9,10 é al ternativamente um; ligação saturada ou uma dupla ligação, enquanto R á hidrogénio, CRL ou -C0A, onda A é hidrogénio ou C-,-ϋ^ cic 1 oal qui 1 o, ou é ij-C, alquilo o qual é não substituído ou substituído por hal ogánso ou C^-C-, alcoxi, e Rn é hidrogénio, halogéneo, -N_,, -SH, -UH ou. -DY, e Y , a 1 terna.tivamen te , a) é um grupo C^-C, alquenilo ou. alquinilo, 'um grupo C^-C^ alquilo não substituído ou substituído, um grupo a 1 coxia 1 co;<ial-qui lo tendo até 10 átomos C, um grupo C^-C^ cic loalquilo ou. um grupo fenilo não substituído ou substituído, ou J bad original é U iTi qruoo si 5-i 1 i SiR , R,,FW, ru 1tE' 3.1 q li 1 i o , temiOj ben 7.1 i q ou. dipnfp .5]

   qual Ks3a independente-—C , cicloalquilo, ou u.s 1 ii é hidrogén io ou. o è Γ: -c . a. 1 n u i 1 O OU β.r i 1 o 1 ò c) é -SO.-jZ , onde Z é o gru.po -Oii, no equivalente molar de um metal, ou. onde n -â o 5 u. b s t i t u i d o o u s u. b 51 i t u .i d o ; o u d) é um grupo \ onde n é 1 ou. 2 ou é um grupo / \

   o qual é não substituído ou, como uma -fur anosa ou piranosa, completa ou. parcialmente substi tu ido por -OH e na qual é hidrogénio, -OH, -CHo0H ou. ~CH0H-CHo0H e T^, é hidrogénio, -OH ou -CH_,OH, ou e) é um gru.po (ti.o)acilo — CO—B ou — CS—B, onde B é hidrogénio ou C, -C, alquilo, ou é C,-,-C, alquinilo, 0-,-C, X t> 7. D O O cicloalquilo ou. fenilo não substituído ou substituído, ou um dos qruDos —N<R„) (R—) , —DR, ou —SR,, - 1 *4. I · .*-1 · BAD ORIGINAL j

   e R — indspendeπ teuten te um η n rt u X. r f h i d r o a é n i o , U a 1 q u. i 1 ο , ϋ, - U L h a 1 o a 1 q u. i 1 o , C _ - -c. a 1 queni1 o, a. 1 q u. i n i C^-C, c i c 1 o a 1 q u i 1 o o u f e n i 1 o , c o r. Γί a c o n d i c ã o d e q u e R é meti. lo a d u ρ 1 a 1iqação estiver presente na posição 9,1 O, e de ΠΜ0 R t' liρο -COA se R_ for um grupo OH; acilaçao do grupo 5-hidroxilo num composto de fórmula ?R 5 4' /‘Κ'/'Κ-'/’Χ /21 j” Í23 " M i15 OCHj 7,\ yCHj \ y\ /20í;; s i ;í.A/yWn* k 6' 3' onde R é metilo quando h-á uma r-i . , 1 1 lj ·_ι j_i i x lyctçSo π ; A pOS í Ç So 9,10, ou onde R é metilo ou hidrogénio quando há uma ligação simples na ρ o s :i. cão 9,1 0 , e / 'clí a aci 1 açSo a ρ r d ρ r i a d a do grupo hidroxilo na posirgo 11. 2é. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tericado por se preparar um composta no qual R á metilo e R é halogénea, acido, tiol , hidroxi lo ou DY, onde Y tem os significados mencionados em a) , b > , c) , d) e e) Processo de acordo com e i v i n d x c a t carac cericaou por se p? =; menciona d o em a) . um composto no qual Y tem o significado bad original ! carac puf COt/1'pf i e r a . c a r ão si 1i1açãc ou.

   υ de -! u ί· d u * π Ti ·-! Γ e ι v ,ι (d ι c cs ç .r um composto no qual Y tem o iqruT ícaao 4é. - Prο terizado oor se ογθ (Τι 0 Γ· C 1 Ο Π ·5. d Ο 0 (Τι U τ. 0 i v i n d i caçá í_{ z_', c a r a uai \i -* 1 'z.' UiTi <?%Π j- {Zi f- u.a 1 0 subs ti t Lt i d O p 5ê. - Processo de acordo com a. teriçado por se preparar um composto no -hidrofurani1 o ou tetra-hidropirani1 o o h11. d r o x i. 1 o e — C H0 H . òê. - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracte-rizado por se preparar soraf eni 1 -p>—D-g lu.copiranósido e (5R) -sora-· f e n .11- fl-D-gluc o pira n ósido. 7â. - Processo de acordo com a reivindicaç:Ko 2, ca.rac-tarizado por se preparar um composto no qual Y tem o significado menciona; d o em e). Sé- - Processo de ac urdu cuiii a reivind ic ação / «i C df d.C terizado por se preparar Ll. ffi composto seiec c i οπad o de entre o-rns fcoxiacetato de soraf en Pi r, 5-tric1or L) C. l í:<. U O z.1 z:· or a fen A, 5-f ormato de soraf en A, 5--aminoacetato de sorafen A, 5-fornia to de 9,Ιθ-di-hidro-sorafen A, 5-me to x i a c e t a t o de 9,10-di-hidro-sorafen A e 5-aminoacetato de 9,lú-di-hidro-sorafen A, 9=1- - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por se preparar um composto no qual R é hidrogénio ou o grupo -COA, onde A é hidrogénio., C^.-C^ cicloalquilo ou C^-C,, alquilo o qual é não substituído ou substituído por halogéntao ou C.-C-. alcoxi onde R é hidroqénio, azido, haloqáneo, hidroxilo ou lo· o ..... t i o 1 ,
2. 102·. - Processo para a preparação de um agente parai controlo ou prevenção de doenças das plantas, caracterizado por BAD ORIGINAL ’>

   LUTi n c 1 u i r no ref ompost o d e amen te com um 1 1 é.. - do por se inc do com uma da + 1 ι—,τ,ι | 1 ·_2ι T t WJ* ã ί í i s_». X ct 1 b. Qen te De lo me η o s u m a s u. b :·) t â n c i a a. c t. .1. v a. d e 1 , eivindica ς ao com a reivindicação 10, caracte-i aαente uma su.bafcSiricia a.ctiva de iva. -· Método para o controlo ou prevenção de doença.!-· U -j. u lantas, caractsrizado por compreendei aplicação de pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, à planta, a partes das plantas, ou ao local onde elas crescem, sendo a ta>:a de aplicação de substância activa de cerca de 1Θ até 5 O O g ρ or hectare. 13.§. -- Método de acordo com a reivindicação 12, carácter izado por a doença da planta ser causada por fungos. L. j. s b o a, 7 d e S e t em bro de 1 ? 8 9

   RUA VtCTOfl CORD©N. 10-A. i.* 1200 LISBOA BAD ORIGINAL L.