PT91583B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas imunossupressoras contendo transglutaminases - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas imunossupressoras contendo transglutaminases Download PDF

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Description

Descrição
GSP *
A presente invenção refere-se à utilização de uma transglutaminase num processo para a preparação de um imunossupressor.
Os macrófagos e os leucócitos neutrófilos de núcleo polimorfo (NPM) participam de modo fundamental na resposta imune do organismo. Dispõem de um sistema de ataque constituído por um lado por proteases e por outro por outros oxidantes potentes (N-cloramina e radicais de oxigénio). Através destas proteases e destes oxidantes in- 1 - ;
BAD ORIGíNal-
fluenciam e reforçam a resposta imune.
Por resposta imune deve entender-se a reacção de células imunocompetentes como o sistema de monocitos/macrófagos sobre a inflamação, a infecção e a irritação provocada pela renovação de tecidos e pela reparação de tecidos. Ao sistema de monócitos/macrófavos incumbem numerosas missões em todo o organismo, uma vez que os manócitos do sangue migram para diferentes tecidos a fim de nestes assiumir funções imunológicas especificas não finais. Deste modo os monócitos diferenciam-se nes pulmões dando origem a macrófagos alveolares, no fígado a células em e strela de Kupffer, nos ossos a osteoclatos, no sistema nervoso central (SNC a células microgliais, nos rins a macrófagos mesangiais, nas mucosas das articulações a células de protecção sinoviais e nas cavidades corporais a macrófagos da pleura e peritoneais.
Os inibidores destes macrófagos e dos NPM são de alto interesse clínico, uma vez que numerosas doenças humanas estão relacionadas com uma actividade elevada dos macrófagos.
Podem ocorrer estados nos quais é desejável a supressão funcional de um ou de vários compartimentos do sistema imune. Estes estados podem consistir numa reacção do sistema imune que ultrapassa os limites dos padrões normais (estado hiperactivo) ou numa reacção do sistema imune contra tecidos do próprio corpo.
As substâncias que estão em condições de inibir a actividade biológica dos macrófagos podem actuar como imunossupressores. Subsiste uma grande necessidade de imunossupressores a) destituidos de efeitos secundários e b) dotados de alta especificidade. Os derivados de corticoides de uso muito frequente em clínica não preenchem as condições a) nem b) .
BAD ORIGINAL
Ao ser ensaiada a acção inibidora da secreção de radicais de oxigénio em sistemas de ensaio in vitro com substâncias de macrófagos, verificou-ss surpreendentemente que os inibidores de ornitildescarboxilase especialmente do tipo de transglutarninase, de preferência F XIII, tanto de origem placentária como plasmática, em concentrações fisiológicas tem uma acção fortemente inibidora sobre as reacções de guimioluminescência dependente da libertação de radicais de oxigénio de macrófagos.
Verificou-se ainda surpreendentemente que o F XIII actua in vivo como iminossupressor em modelos de transplantação.
objectivo da presente invenção é por conseguinte a utilização de uma transglutarninase, de preferência de factor XIII, para a preparação de um imunossupressor.
Os diagramas nosográficos em que pode ser utilizado um imunossupressor como os referidos são, por exemplo, aqueles com ocorrências inflamatórias crónicas, como artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, síndroma de Gaillan-Barré, psoriase e outras doenças autoimunes, doenças degenerativas como parkinsonismo, arteriosclerose, doenças neoplésticas, doenças hiperérgicas alérgicas, reacções de enxerto contra hospedeiro, síndromas de shock como a SDRA (síndrome da Dificuldade Respiratória do Adulto), afecções do queimado, coagulopatia de desgaste e septicemia. Estes agentes podem ser significativos também em doenças infecciosas tais como SIDA.
Também após a transplantação de tecicfcis estranhos ao corpo ocorre uma reacção imunológica contra o órgão transplantado reconhecido como estranho ou contra o organismo receptor no sentido de uma reacção de enxerto contra hospedeiro, conduzindo a uma rejeição. Estas crises de
- 3 bnu
rejeição podem também dar-se com tecido placentário, o qual em certas ocasiões também é reconhecido como estranho pelo organismo maternal, resultando perturbações no trofoblasto placentário e dissolução prematura da placenta, É por aonseguinte necessário reduzir a actividade do sistema imune do receptor de órgatSe ou de transplantações a fim de garantir a sobrevivência da transplantação ou do receptor, respectivamente.
Em oposição à superoxidodismutase utilizada em clínica, a qual é capaz de neutralizar os iões de superóxido presente, o F XIII reduz a formação destes iões de superóxido. A transglutaminase apresenta também actividade na encefalomielite alérgica (EA), a qual pode servir de modelo a doença humana esclerose múltipla.
Tombem as doenças neoplasticas podem ser condicionadas através de uma actividade patológica aumentada dos leucócitos. Entre estes contam-se por exemplo histocitose X, leucemias, de preferência da série mielótica e determinados tumores que se comportam como macrófigos ou tumores que são dirigidos para o socorro de macrófagos (por exemplo para o cuidado do estorna tumoral no sentido de angiogénese). Nestas doenças neoplásicas recomenda-se, por isso, do mesmo modo a terapia imunossupressora de acordo com a presente invenção.
As reacções do sistema imune que ultrapassam a normalidade e a libertação de radicais de oxigénio e/ou de activador de plasminogénio patologicamente elevada que estão relationadas com estas reacções também se encontram em estados de reperfusão, isto é, de passagem súbita de sangue através de um tecido, anteriormente com perfusão reduzida, por respiração de oxigénio em alta percen tagem, na utilização clínica ou em envenenamento por exemplo com paraquat, tratamento com cis-platina, adriamicina, nitrofurantoina, bleomicina, estreptozotocina e de outras
substâncias diabetogénicas, na terapia por radiação e nas lesões dos tecidos consequentes.
Nas medidas conhecidas Que são apropriadas para a supressão do sistema imune incluem-se o tratamento com anticorpos contra tecido linfático, radiações ionizantes e substâncias químicas. Os tratamentos agressivos como os referidos apresentam efeitos secundários consideráveis? organotoxicidade, esterilidade para os citostáticos e radiações inonizantes, edema cerebral para o ácido tranexâmico, formação de anti-anticorpos com o perigo de uma doença séria no tratamento com anticorpos.
Pelo contrário a utilização do F XIII fisiológico humano não apresenta qualquer efeito secundário e actua mesmo em doses reduzidas de modo bastante eficaz. Mesmo concentrações elevadas de F XIII no plasma humano não mostraram qualquer actividade desvantajosa, de modo que se verifica um amplo espectro de utilidade terapêutica desta pro teína (com ©elo menos até um máximo de 10 vezes a concentração de plasma normal).
A quantidade de transglutaminase dotada de actividade para a inibição das lesões em tecidos em perigo durante a reperfusão, em casos de inflamações, hemorragias subaracnoidais, doenças autoimunes, doenças degenerativas, arteriosclerose, doenças neoplásticas (como leucemia, histiocitose X e outras), afecções hiperergicas alérgicas, queimaduras, incompatibilidade em transplantações, dissolução prematura da placenta, pré-eclampsia e síndroma de shock depende de uma série de factores, por exemplo da idade e do peso do paciente e do estado clínico.
A quantidade de uma transglutaminase dotada de actividade, de preferência de F XIII, comporta cerca de 0,7 a 3000 U*/kg/24 horas, especialmente de preferência de 7 a 300 U */kg/24 horas, aplicável por via i.v.
ou em solução por via i.m.. As transglutaminases como o F XIII podem ser estabilizados por adição de estabilizadores como albumina, poligelina ou um ácido aminado como glicina (* 1 U corresponde à quantidade de F XIII em 1 ml de plasma humano com citrato).
As transglutaminase como o F XIII podem também ser administrados por via tópica para a terapia e a profilaxia local de perturbações na cicatrizaçâo de feridas, na rejeição de transplantações, em doenças bronquicas asmáticas, em queimaduras e em outras doenças que estejam associadas com uma actividade elevada dos macrófagos.
São indicados medicamentes combinações de transglutaminases e de um fibrinolitico, como activador de plasminogenio de tecido (t-PA), uroquinase, estreptoquinase ou complexo activador de plasminogénio-estreptoquinase para a terapia lítica de preferência em obstrução nas artérias como no infarte do miocárdio ou na apoplexia. Uma utilização combinada de transglutaminase e de um fibrinolítico possibilita a inibição imediata de lesões nos tecidos (pc exemplo nefcroses) durante e após repercussão aguda condicionada por glóbulos sanguíneos hiperactivos.
Para além dissõ são indicados as combinações de transglutaminases com antitrombina III, com origem em plasma humano ou por manipulação genética para emprego como imunossupressor.
São preferencialmente indicados para uso médio combinações de transglutaminase com inibidor activador de plasminogénio de origem piacentária (PAI 2) para utilização como imunossupressor. Quando se utiliza o PAI-2 numa combinação com transglutaminases, uma dose activa de PAI-2 situa-se em geral entre 7 e 3000 unidades inibidoras de uroquinase/kg/24 h, isto é 525 a 225 000 unidades para um paciente com 75 kg de peso para aa aplicação sifetemica.
Em seguida elucida-se a título exemplificativo a actividade de transglutaminases sobre a resposta imune do rato e do homem em métodos de ensaio padrão seleccionados in vivo e in vitro, cuja utilização é conhecida para a avaliação de imunossupressoras. As experiências foram levadas a cabo com F XIII placentário puro. Un controle com F XIII plasmídico purificado conduziu a resultados comparáveis.
Exemplo 1
Influência de factor XIII sobre a estimulação de fagócitos humanos in vitro - efeito aditivo de F XIII mais inibidor activador de plasminogénio 2
Obtiveram-se granulócitos de núcleo polimorfo e fagócitos mononucleares a partir de sangue periférico de dadores saudáveis e experimentaram-se em relação a diferentes funções após adição dos preparados. Para parâmetros da função fagocitária investigaram-se a reacção de guimioluminescencia e a secreção de enzimas lisossomais. Mediu-se tanto a actividade do F XIII sobre os fagócitos não activados (-IC) como também sobre os fagócitos activados por meio do complexo imune (+IC).
Em comparação oom fagócitos dos correspondentes grupos de comparação (células não tratadas) a reacção de quimioluminescencia (geração de radicais de oxigénio)foi signifitativamente reduzida tanto em granulócitos humanos como também em monócitos (fagócitos) de modo dependente da dose.
A actividade supressora do factor XIII é ainda mais claramente expressa numa co-estimulação in vitro como o emplexo imunitário IC (50 /ug/ml). Fagócitos mononucleares humanos que foram tratados com a substância mostram também que por meio deste tratamento a secreção de
enzimas lisosomalicas é claramente inibida (Quadro 2).
Quando se administram 0,05 U de F XIII em combinação com 0,1 U de inibidor activador de plasminogénio (PAI)-2 sob estimulação por IC, resulta uma inibição abaixê dos 40% apesar de uma inibição de cerca de 50% das substâncias em separado, o que indica um modo de acção aditivo sinergistico das duas substâncias.
Exemplo 2
Acção do F XIII sobre a actividade dos macrófagos peritoneais do rato in vivo
Administrou-se a ratos NMRI femeas (18 a 20 g) F XIII em concentrações de 0, 25 a 2, 5 U/animal por via parenteral. 0 grupo de comparação recebeu iguais volumes (0,5 ml) de solvente (solução salina fisiológica tamponizada, pH 7,2). Duas horas e 24 horas mais tarde mataram-se os ratos, retiraram-se os macrófagos da cavidade abdominal e levou-se a efeito uma determinação de actividade com o auxilio da quimioluminescência conforme descrito no Exemplo 1. Como se pode verificar a partir do Quadro 3, o F XIII reduziu a actividade dos macrófagos retirados dos ratos que previamente tinham sido tratados com o preparado. A supressão foi observada in vitro após a aplicação da substância com adição ou não de imunocomplexo tanto 2 horas como 24 horas depois.
Exemplo 3
Influência do F XIII sobre o tempo de sobrevivência de pele de cauda de ratos transplantada
Nesta experiência transplantaram-se pedaços de pele de cauda de ratos Lewis com uma dimensão de cerca de O,5 x 1,0 cm sobre a cauda de ratos Fischer. Os pedaços de pele transplantada foram reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do animal receptor e rejeitados. Conforme se pode observar no Quadro 4, o tempo de sobre vivência das transplantações no modelo dos ratos Lewis-Fischer no grupo de comparação, que apenas tinha sido trata do com o solvente, foi entre 16 e 18 dias. Administrou-se o F XIII (5 U/animal por injecção) por via intraperitoneal em 7 dias conseautivos quer com início no dia 1 quer no dia 10 após a transplantação. Nesta experiência verificou-se surpreendentemente que o F XIII nas concentrações usadas cau sa uma elevação do tempo de sobreviência das transplantações de 17,0 + 1,4 para 24, 8 + 1, 9 a 26, 8 + 2, 2.
Quadro 1
Influência do factor XIII sobre o metabolismo oxidativo (quimioluminescência) com e sem estimulação pelo complexo imune (50 ug/ml) in vitro
Tipo de célula factor XIII (U/tnl)
Quimioluminescência integral do RLU/15 min (xlO3)
-IC +IC
hfenócitos 0 1674 + 245 19775 + 1450
humanos 2, 5 252 + 48 947 + 152
(fagócitos) 1/ 2 384 + 95 1294 + 58
6 , 1x10 células 0, 6 474 + 61 2195 + 35
0,3 575 + 61 5195 + 488
0,03 637 + 81 6850 + 354
0,01 873 + 75 10055 + 629
Granulócitos 0 2678 + 353 58650 + 2124
humanos 2.5 148 + 24 6448 + 1505
5 z 2x10 células 1, 2 34 2 + 31 9583 + 1193
0, 6 645 + 68 15733 + 20 3 5
C, 3 863 + 51 18700 + 1114
0,03 1075 + 134 26900 + 1556
0,01 1226 + 186 37400 + 2851
RLU = unidades de luz relativa
Quadro 2
Influíncia do factor XIII sobre a actividade dos macrófagos 6 / (monócitos humanos, 3 x 10 células) in vivo.
Factor XIII
Libertação de enzima (N-Ac-Glu, mU/ml) (unidade/ml
IC + IC
0 8365 + 219 1620 5 + 170 3
2,5 2514 + 574 2723 + 333
0, 6 4 254 + 541 6428 + 1112
0, 3 6358 + 632 10320 + 1030
0,03 7703 + 288 13483 + 794
5>'ΪΚΰ&ι-.
Quadro 3
Influencia do factor XIII sobre a actividade dos macrófagos (1 x 10células) in vivo.
Factor XIII Quimioluminescência
U/animal Integral do RLU/15 min (x 10^) x i.p. - IC + IC
2 □oras 24 horas 2 horas 24 horas
2,5 268 + 54 496 + 79 4463 + 567
1,0 512 + 103 959 + 163 8485 + 707
0, 5 981 + 111 1290 + 240 11300 + 14 24
0, 25 1113 + 67 2105 + 276 16233 + 2706
0 2775 + 375 4480 + 453 36767 + 3227
Quadro 4
Efeito do factor XIII sobre a transplantação de pele em ratos Fischer
Substân cia
Dias de rejeição da transplantação
Valor médio (dias) ( x + d)
Controlo 19, 18, 16, 16, 16 17,0 + 1,4
Factor XIII • 22, 27, 24, 26, 25 24, 8 + 1, 9
U/animal, 7 x i.p.
dias 1-7
Factor XIII
U/animal 7 x i.p.
dias 10-17
30,
27, 24, 27, 26
26, 8 + 2, 2

Claims (1)

  1. -1*Processo para a preparação de uma composição farmacêutica iminossupressora caracterizado por se levar a uma forma de administração adequada uma transglutaminase e eventualmente um inibidor-activador de plasminogénio eventualmente com adição de adjuvantes ou de estabilizantes, sendo a transglutaminase incorporada na gama de 52,5 a 225.000 unidades por dose (para um peso corporal de 75 kg) e sendo o activador-inibidor de plasntogeneo incorporado na gama de 5 25 a 225.000 unidades por dose.
    - 2« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a transglutaminase ser o factor XIII.
    - 32 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser útil para a terapia e para a profilaxia de crises de rejeição de transplantações ou de placenta e de reacções de enxerto Versus hospedeiro
    - 4« Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser útil para a terapia de doenças autoimunes.
    - 5® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser útil para a terapia de processos patológicos que implicam uma elevação da formação de radicais de oxigénio.
    - 6« Processo d6 acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser útil para a terapia e para a profilaxia de lesões nos tecidos durante e após reperfusâo aguda.
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser últil para a utilização tópica.
    - es _
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição farmacêutica preparada ser util para a repressão do sistema de monócitos-macrófagos.
    9a
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar, para além de uma transglutaminase, iim activador-inibidor de plasminogénio, de preferência PAI-2 (activador-inibidor de plasminogénio de origem placentária).
PT91583A 1988-08-31 1989-08-30 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas imunossupressoras contendo transglutaminases PT91583B (pt)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3829523A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-01 Behringwerke Ag Verwendung von plasminogen-aktivator-inhibitor (pai-2) zur immunsuppression
DE3829524A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-01 Behringwerke Ag Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva
JPH03240738A (ja) * 1990-02-20 1991-10-28 Hoechst Japan Ltd 糖尿病性壊疽治療剤
DE69328228T2 (de) * 1992-04-21 2000-12-21 Ajinomoto Co., Inc. Wundheilmittel
ES2139729T3 (es) * 1992-11-12 2000-02-16 Zymogenetics Inc Uso del factor xiii aplicado topicamente para la inhibicion de hemorragias.
WO1994022470A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Hoechst Japan Limited Factor xiii for treatment of skin wounds
DE19630557C2 (de) * 1996-07-18 1998-07-02 Schuppan Detlef Priv Doz Dr Dr Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG) sowie die Verwendung von tTG in Diagnose und Therapie
WO1998051333A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Zymogenetics, Inc. Use of factor xiii for the manufacture of a medicament for the treatment of reperfusion injury and mucosal damage
EP1201136A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-02 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Food grade transglutaminase inhibitor and uses thereof
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2017009136A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Novo Nordisk Health Care Ag Factor xiii for the treatment of interstitial cystitis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT359652B (de) * 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
DE3360633D1 (en) * 1982-02-12 1985-10-03 Unitika Ltd Anti-cancer device
US4923807A (en) * 1984-05-18 1990-05-08 New England Medical Center Hospitals Inc. Arg-Serpin human plasminogen activator inhibitor designated PAI-2
DE3850683T2 (de) * 1987-02-09 1994-10-27 Lubrizol Genetics Inc Hybrides RNS-Virus.
JPS63196520A (ja) * 1987-02-09 1988-08-15 Hoechst Japan Kk 潰瘍性大腸炎治療剤
US5013719A (en) * 1988-05-13 1991-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of effecting immunosuppression
DE3829524A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-01 Behringwerke Ag Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva

Also Published As

Publication number Publication date
US5464615A (en) 1995-11-07
EP0358995B1 (de) 1993-09-22
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DK427989D0 (da) 1989-08-30
KR900002802A (ko) 1990-03-23

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