PT91571B - Processo para a preparacao de fito- e zooesterois dotados de uma melhor solubilidade na agua - Google Patents
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Description
S f 3. t '-! e -, t Í5 Γ ό 1 tl' Ο s 'il 1= U il
C j C Ί. V c?. ÔJ C zí g1icosídeos e os ésteres, estão presentes na natureza em quase todas as plantas e também, cora frequência, era raierorganisraos. □ zooesteroí mais conhecido ê o colesterol que, juntamente com os seus derivados, está, presente nos tecidos vegetais e animais. Na descrição que se segue, entendem—se por fitoesteróis também o colesterol e cs seus derivados, uma vez que no sentido farmacêutico-tecnológico são totalmente comparáveis aos fitoesteróis.
sitoesterol pertence aos fitoesteróis que mais frequentemente surgem na natureza e obtém-se, em reqra, a partir da fracção não saponificável de diversos óleos vegetais. □ sitoesterol e os restantes fitoesteróis também podem ser preparados sinteticamente em quantidades relativamente elevadas através da conhecida síntese de Koenigs-Knorr, mediante a utilização das correspondentes agliconas e de um acetato de açúcar bromado em C e ainda com a utilização de catalisadores de prata ou de cádmio. Na natureza, os esteróis estão, em regra, acompanhados por uma uma pequena porção dos seus glucosídeos ou ésteres que são genericamente designados por esterolinas. As esterolinas são, na maior parte das vezes, g1icosídeos, embora se tenham tornado conhecidos também alguns ol igog 1 icosí deos-. Nas matérias naturais, as esterolinas bem como os esteróis apresentara-se também em parte sob a forma de ésteres e, nomeadamente, sobretudo em conj un to com ác idos monocarboxί1icos.
Tanto o sitoesterol como a sitoestero!ina são aplicados terapeuticamente, em particular conto produtos anti 1ipémicos ou. anticolesterolémicos. Os compostos são utilizados, além disso, no tratamento da hiperplasia benigna cia próstata,
Os fitoesteróis são, em regra, relativamente difíceis de dissolver na água; isto verifica—se também com o sitoesterol
BAD v—
ou com a sitoesterolina. Por esse motivo, o sitoesterol ou o seu glucosídeo tem vindo até agora a ser utilizados, geralmente, apenas por via oral, sob a forma de cápsulas ou de comprimidos de gelatina. A bioap1icabi1 idade dos medicamentos é, porém, extremamente reduzida nesta forma clássica de administração, em virtude da sua deficiente solubilidade e isso, apenas pode ser contrabalançado através de uma dosagem relativamente elevada das substâncias activas.
procede a um arrefecimento mistura homogénea ou uma fecnoloqj. a idêntic fundidos, Veri f ica—se uma uma em n um
Entre os processos mais correntes para tornar mais fáceis de administrar as substâncias activas de difícil solubilidade na água conta-se a micronização, em qua se obtêm partículas cristalinas com uma ordem de grandeza de micrómetros. Em relação áa substâncias activas que aqui estão em causa, o processo não teve sucesso, uma vez que a capacidade de ressorção é, apesar de tudo, re 1 at i vamen te reduzida.. Outros processos conhecidos para melhorar a solubilidade na água de substâncias lipofílicas são os processos de fusão mista, em que os produtos fundidos misturados, constituídos por substâncias activas e veículos formam, quando se brusco dos solução estável.
na obtenção dos chamados co-precipitados, que as substâncias activas e os veículos são dissolvidos solvente adequado, sendo depois o solvente evaporado até à secura e formando-se um produto com propriedades idênticas à de uma SDlu.ção estável que é designado por CD-precipitadD. Em ambos os casos, as substâncias sólidas contêm no veículo a substância activa repartida mo1ecu1armente. Quando o próprio veículo é insolúvel na água, a. substância activa é, no decorrer da dissolução na áqua, libertada sob a forma das mais finas partículas que em geral se podem obter.. Deste modo, aumenta de várias ordens de grandeza a velocidade de dissolução na água do medicamento, o que também faz aumentar, em regra, a sua bioap1icabi1 idade.
ΒΑοο«θ'ΝΑΙ- á
Como veículos ou solventes sólidos de medicamentos . potn ícos toda uma série composto?
outros açúcares, álcoois de açúcar.
:idos orgânicos, entre ureias, ϊ1ianidridos ρο 1 i am i d a?
pol iai 1 ato?
P'o 1 i ac r .11 ara idas poliésteres, PVP e também polietilenoglicóis de diversos pesos mo1ecu1 are?
Cheqcu-se, porém, à conclusão de gue nã
5,o existe nenhum esquema segundo o qual se possa prever a. a.pl icabi 1 idade de um determinado grupo de substancias como veículo para uma determinada substância, activa, se se tiver em conta, desde o início que , ,- , , i o e a substância activa deverão, aquando da _e para;
soluções estáveis, ter tempos de fusão comparáveis, sob pena de, caso sa verifique um sobreaquecimento de um componente, surgirem de imediato fenómenos de decomposição. Verificou-se ainda, que podem surgir inesperadas incompatibi1 idades durante a preparação e que, em parte, a própria estabilidade da. substancia activa pode ser influenciada negativamente devido a uma retenção; assim, sabe-se por exemplo, que os polietilenoglicóis e os compostos não atinge afins tendem â formação de peróxidos, podendo deste modo diminuir a estabilidade oxidativa das substâncias activas. Além disso, ,..hegou-se á conclusão de que, em muitos casos,, a estabilidade de armazenagem após a. introdução de tais substâncias ou co-precipium grau suf ic ien temer, te elevado, uma vez que se uma recristalização e, por consequência, um aumento das partículas, a passagem para outras formas de cristais, etc. A condição necessária, para uma boa. a.pl icabi 1 idade farmacêutica consiste portanto em, a par de uma. elevada solubilidade na água, e com ela uma melhor bioaplicabi1 idade, se alcançar também uma estabilidade suficientemente longa e, por conseguinte, uma melhor capacidade de armazenamento dos produtos.
Os polietilenoglicóis, a seguir designados por F'EG, já têm sido frequentemente empregados para melhorar a aplicabi1 idade dos medicamentos de difícil dissolução. Enquanto a retenção por
BAD ORIGINAL fusão ou co-precipitaçâo com PEG molharam, numa série de medicamentos, a capacidade de ressorcão o a bioaplicabiI idade, é também conhecido, por exemplo, qus no caso dos barbitúricos a solubilidade e igualmente a ressorção podem ser nitidamente reduzidas através do processamento com F'EG3 o mesmo acontece com a clorotalidona, o ácido salicílico, a griseofulvina, o disulfirame, a frusemida, a clorotiazida e outros medicamentos.
Obtiveram-se também resultados completamente diversos durante o processamento com compostas à base de esteróides; enquanto, por exemplo, Hoelgaard et al indicam nos Arch. Fharm.
C hem i e Sei.. Ed . 3
47, que através da retenção de PEG se pode aumentar extremamentemente a velocidade da dissolução da testostsrona, embora durante a armazenagem possam ser observados aumentos das partículas, e Chiou et al em J. Pharm. Sei. 60, IC, 1569 (1971) informem que a velocidade de dissolução da digitoxina, da meti 1 testosterona, da. hidrocortisona e de outros corticosteróides é melhorada mediante a dispersão em polietilenoglicol óbãõ, pode, por outro lado, contrapor-se a estes factos a constatação de que, através do processamento com PEG a prednosona, a prednisolona e também a hidrocortisona revelam uma fraca estabilidade como foi. provado por Whitworth et ai em J. Pharm. Sei. ó3, (1973), 11B4 - 11B5. Chiou et al revelam igu.almente que a digitoxina se decompõe parcialmente após retenção em PEG.
Foi agora descoberto, surpreendentemente, que os fitoesteróis e os seus derivados, tais como os glucosídeos ou ésteres, se deixam dissolver na áqua com uma. maior facilidade e revelam uma excepciona1 estabilidade quando se apresentam como soluções estáveis ou co-precipitados com polietilenoq1icóis de pesos moleculares compreendidos entre cerca de 20€> e 50.ΘΟΘ.
BAD ORIGINAL êt róis, tendo em vista as jâ. conhecidas an os esteróides, se deixassem procesinconveniente, uma vez que as substân—
De acordo coni a da esperar que os fitoest d 11 i c u 1 d .5 d e s v e r 1t1 c a d a s <5 /4 1- COCTl F'£B cpj.e. 1 u z. xí d o í“ e lati v a íti e .11 e s e π 1. v ti* i e , te um polimorfismo, de mede a ser armazenamento, alterações e aumento
1ém d isso, reve1am gera1mende esperar, no decorrer das ρ a r t í c u 1 a; s.
do
Verificou-se, no entanto, que o processamento dos fitoesteróis e dos seus derivados é possível quer por retenção por fusão, quer por preparação de co-precipitados. As misturas de esteróis e de PEG daí resultantes revelam uma velocidade de dissolução de uma ordem de grandeza superior á. das substâncias originais e, além- disso, uma capacidade de armazenamento suficiente para fins tecnológicos. Não se observaram decomposições ou. alterações oxidativas das substâncias.
A preparação efectua-se de maneira conhecida per se, misturando PEG com esteróis ou seus derivados, finamente moídos, tendo diferentes pesos moleculares, e aquecendo até a uma temperatura superior â temperatura de fusão dos componentes, o que dâ origem a. um produto fundido claro e com um aspecto vítreo. Este produto fundida é depois vertido sobre superfícies frias de aça ou vidro e abruptamente arrefecido e a massa sólida que assim se forma é moída e subsequentemente processada do modo geralmente usado para as preparações farmacêuticas. Porém, também se pode dissolver o PEG e o esterol ou um seu derivado numa quantidade o mais reduzida que é possível de um álcool inferior, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou afins, até se formar uma solução clara. Essa solução é depois evaporada no vácuo durante o tempo suficiente para o resídua se libertar de todos os solventes.
A massa sólida residual é processada subsequentemente tal como sucede no caso da retenção por fusão.
bad original
As preparações obtidas de acordo cora o invento podem ser utilizadas em formas de administração oral, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos cora uma película ou com uma camada de açúcar, cápsulas duras ou moles de gelatina ou formas idênticas, ou podem também ser administradas por via rectal ou percutãnea. Incluem-se nas formas de administração rectal adequadas os supositórios, cs glóbulos, as cremes rectais ou as cápsulas rectais- Ds compostos assim preparados também se podem aplicar eventua 1mente sob a forma de pomadas, na medida em que são incluídos da maneira usual em pomadas ou cremes.
□ invento é explicado em mais pormenor com base nos exemplos que se seguem:
Exemplo 1
São moídos finamente 3,9 g de F'EG MB 4.0ΘΘ e 0,1 g de sitoesterol ou sitoesterolina, misturados e aquecidos até a uma temperatura, superior á temperatura de fusão dos componentes, até se formar um produto fundido claro, de aspecto vítreo. Esse produto fundido é arrefecido bruscamente, vertendo-o sobre uma superfície de aço ou de vidro arrefecida. A massa solidificada é depois moída até se obter um pó com uma dimensão de partículas de 100 - 200 mesh. Seguidamente, enchem-se cápsulas de gelatina dura com o referido pó, numa quantidade de 4Θ0 mg.
Efectuarani-se em seguida experiências de solu.bi 1 idade de acordo com processos conhecidos, usando um disco rotativo ou um agitador. 5Φ7 da quantidade utilizada da mistura dissolveram-se num período de 3 a 2Ξ minutos, consoante o tipo de F'ED utilizado. 0 solvente usado foi a áqu.a a uma temperatura de 37'·“' C. Obteve-se uma dissolução total em todas as experiências ao
BAD ORIGINAL cabo de 3© minutos, também se formando em cada caso uma solução c1ara.
E en? ρ 1 o 2
Dissclveram-se 3,9 g de polietilenoglicol MQ 1©.©©© e ©,1 g de sitoesterol ou sitoesterolina numa, quantidade suficiente de metanol ou etanol, até se formar uma solução clara. D solvente foi em seguida destilado no evaporador a. vácu.o. 0 resíduo foi evaporado o tempo suficiente para ficar completamente isento de solvente. A massa sólida residual foi seguidamente processada do modo indicado no Exemplo 1.
Nas experiências de solubilidade não se verificaram quaisquer diferenças relativamente aos compostos de retenção.
Efectuaram-se mais experiências idênticas às dos Exemplos 1 e 2, com PEG de pesos moleculares de 2©©©, óô©© e 2©.©©©, igualmente com resultados comparáveis. Para as formas de medicamentos a administrar por via perorai utiliza-se, de preferência, um PEG com um peso molecular de 4©©0, e para os supositórios um com um peso molecular de 6©©©, uma vez que se obtém neste caso uma boa capacidade de processamento.
Claims (1)
- RE IVIMDICfiCOES:ara a preparação de produto? ticos, para serem utilizados no tratamento oral ou ipi;lolesterolém;caracterizado por se ir.clu.ir nos do teor era fitoestsróis ou seus solubilidade na égua, em que os se apresentara sob a forma de sol com polietilenoglicóis de pesos cerca de ΕΌΟ = 50.000.ou hiperplasia benigna da referidos produtos um derivados, dotados fitoesteróis ou os ΐarraaLÉu- rectal de próstata, determinade uma melhor seus derivadas ções fixas ou de co-precipitados moleculares compreendidos entre23 - Processo para a preparação de medicamentos de acordo com .a Reivindicação 1, caracterizado por as substâncias activas se apresentarem como uma. solução fixa ou como um co-precipi tado a 1-4'/..33 - Processo para acorda com a Reivindicação 1 caracterizado activas se apresentarem sob a forma dos seus o a έ s teres d e g1uc c s í d e os.a. preparação de medicamentos de por as substâncias qlucosídeos, ésteres43 - Processo para a. preparação de medicamentos de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por a? activas se apresentarem sob a forma de qlucosídeos.substânci. as
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