BRPI0709925A2 - utilização de pelo menos um composto - Google Patents
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Abstract
<B>UTILIZAçãO DE PELO MENOS UM COMPOSTO<D>A presente invenção se refere à utilização de derivados de eolest-4-en-3-ona, para a obtenção de um medicamento citoprotetor, com a exceção de um medicamento neuroprotetor.
Description
"UTILIZAÇÃO DE PELO MENOS UM COMPOSTO"
A presente invenção se refere à utilização de derivados decolest-4-en-3-ona, para a obtenção de um medicamento citoprotetor, com aexceção de um medicamento neuroprotetor.
Os processos degenerativos celulares são caracterizados peladisfunção de células que provocam freqüentemente atividades celularesindesejáveis e a morte celular.
As células desenvolveram mecanismos de adaptação, emresposta ao estresse, que prolongam sua duração de vida ou retardam ouimpedem a morte celular (mecanismos citoprotetores).
Contudo, estes mecanismos citoprotetores são às vezesinsuficientes, inadequados, ou induzidos muito tarde para serem eficazes e ascélulas morrem. Pode consequentemente ser interessante dispor de novosmedicamentos, citoprotetores, que favoreceriam o citoproteção. E um dosobjetivos da presente invenção.
O termo "citoprotetor" faz referência à capacidade de agentes,de naturalidades ou não, para proteger uma célula contra a morte celular,particularmente a morte celular patológica e/ou contra as disfunções celularesque conduzem à morte celular. Estas disfunções celulares podem ser, porexemplo, de origem mitocondrial, como uma redução das capacidades degerar o ATP, uma incapacidade de captar e/ou reter o cálcio, ou a geração deradicais livres.
Dentre os mecanismos principais de morte celular, distingue-se essencialmente a necrose, a apoptose e a necroptose.
A necrose é uma morte celular dita "acidental" que ocorredurante um prejuízo tecidular. É a membrana plasmática da célula que é amais tocada, provocando uma modificação da homeostase da célula. Ascélulas vão transbordar de água ao ponto disso provocar a Iise de suamembrana plasmática. Esta Iise celular conduz à liberação no meio ambientedo conteúdo citoplásmico. A necrose é a origem do processo inflamatório.
A necrose pode tocar um conjunto de células ou um tecidoenquanto que as outras partes de vizinhança continuam vivas. Atransformação que resulta é uma mortificação de células ou de tecidos.
Em outros termos, a necrose se define pelas modificaçõesmorfológicas que ocorrem quando uma célula chega ao fim da vida naseqüência de acontecimentos tais como um traumatismo importante comouma parada ou uma diminuição da circulação sangüínea no nível de umÓrgão, a hipertermia (elevação alta da temperatura), uma intoxicação por umproduto químico, um choque físico, etc.
Uma das necroses mais conhecidas é esta do miocárdiodurante o enfarte (parada de contribuição circulatória no nível do músculocardíaco) devido a uma obliteração (obstrução) de uma artéria coronária.
A apoptose faz parte integrante da fisiologia normal de umorganismo. É uma forma fisiológica de morte celular altamente regulada e énecessária à sobrevivência dos organismos multicelulares. A apoptose é umprocesso que desempenha um papel primordial durante a embriogênese.
As células em apoptose ou apoptóticos vão se isolar outrascélulas. A apoptose implica habitualmente células individuais em um tecido enão provoca inflamação. Um dos pontos morfológicos característicos daapoptose é a importante condensação ao mesmo tempo do núcleo e docitoplasma o que induz uma diminuição significativa do volume celular. Onúcleo se fragmenta e depois, cada fragmento é contornado por um duploenvelope. Corpos apoptóticos (elementos citoplásmicos e nucleares) são emseguida liberados e serão absorvidos por fagocitose pelas células vizinhas.
A apoptose pode ser induzida de diferentes maneiras. Porexemplo, uma radiação, a presença de um composto químico ou um hormôniosão estimulados susceptíveis de induzir uma cascata de acontecimentosapoptóticos na célula. Sinais intracelulares assim como uma mitoseincompleta ou um dano ao DNA podem também induzir a apoptose.
A apoptose intervém também após a ação de um genotóxicoou durante uma doença. Certas patologias são caracterizadas por um apoptoseanormal, provocando a perda de certas populações celulares, como porexemplo a hepatotoxicidade, as retinopatias, a cardiotoxicidade.
Distingue-se consequentemente a apoptose fisiológica e aapoptose patológica. A invenção dirige-se essencialmente à apoptosepatológica.
Existem outros mecanismos de morte celular, como porexemplo, a necroptose, que apresenta características da necrose e da apoptose.Uma célula que morre por necroptose apresenta características similaresàquelas de uma célula que morre por necrose, mas as etapas bioquímicasdeste mecanismo se assimilam mais àquelas da apoptose. Este mecanismo demorte celular intervém, por exemplo, na isquemia.
É consequentemente também um dos objetivos da presenteinvenção dispor de novos medicamentos que poderiam permitir prevenir e/outratar a necrose e/ou a apoptose patológica e/ou a necroptose (medicamentosantinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecrotóticos).
Os processos degenerativos celulares podem resultar, entreoutros, situações patológicas agrupadas sob o termo de doenças ou deafecções degenerativas, traumatismos, ou exposição a diversos fatores.
Estes traumatismos e fatores podem incluir, por exemplo, aexposição às radiações (UV, gama), a hipoxia ou a privação de oxigênio, aprivação de nutrições, a privação de fatores de crescimento, venenos, toxinascelulares, dejetos, toxinas ambientais, radicais livres, oxigênios reativos ouainda certos acontecimentos e/ou procedimentos médicos como por exemplotraumatismos cirúrgicos que incluem os transplantes de células, de tecidos ede órgãos. Pode-se citar igualmente agentes químicos ou biológicos utilizadoscomo agentes terapêuticos no contexto de tratamentos médicos como porexemplo agentes citoestáticos ou os agentes anti-inflamatórios.
A invenção não tem por objetivo tratar as causas extracelularesdas patologias ou os processos degenerativos que podem conduzir à mortecelular, mas as conseqüências a nível celular dos referidos processospatológicos ou as ditas patologias e particularmente proteger a célula contraas referidas conseqüências.
Dentre as situações patológicas caracterizadas por um processodegenerativo mais importante, outras que as neurológicas ouneurodegenerativas às quais a presente invenção não se dirige, encontra-se:as doenças dos ossos, as articulações, o tecido conjuntivo e acartilagem, tais como a osteoporose, a osteomielite, as artrites das quais porexemplo a osteoartrite, a artrite reumatóide e a artrite psoriática, a necrosevascular, a fibrodisplasia ossificante progressiva, a raquitismo, a síndrome deCushing;
as doenças musculares tais como a distrofía muscular, comopor exemplo, a distrofía muscular de Duchenne, as distrofias miotônicas, asmiopatias e os miastenias;
as doenças da pele, tais como as dermatites, eczema, psoríase,o envelhecimento, ou ainda as alterações da cicatrização;
as doenças cardiovasculares tais como a isquemia cardíacae/ou vascular, o enfarte do miocárdio, a cardiopatia isquêmica, a insuficiênciacardíaca crônica ou aguda, a disritmia cardíaca, a fibrilação auricular, afibrilação ventricular, a taquicardia paroxística, a insuficiência cardíaca, acardiomiopatia hipertrófica, a anoxia, a hipoxia, os efeitos secundáriosdevidos a terapêuticas com agentes anti-cancerosos;
as doenças circulatórias tais como a arteroesclerose, asescleroses arteriais, e as doenças vasculares periféricas, os acidentesvasculares cerebrais, os aneurismas;
as doenças hematológicas e vasculares tais como: a anemia, aamiloidose vascular, as hemorragias, a drepanocitose, a síndrome dafragmentação dos glóbulos vermelhos, a neutropenia, a leucopenia, a aplasiamedular, a pancitopenia, a trombocitopenia, a hemofilia;
as doenças do pulmão que incluem a pneumonia, a asma; asdoenças crônicas obstrutivas dos pulmões como por exemplo as bronquitescrônicas e o enfisema;
as doenças do trato gastrintestinal, tais como as úlceras;as doenças do fígado como por exemplo as hepatitesparticularmente as hepatites de origem viral ou que têm como agente causaioutros agentes infeciosos, as hepatites alcoólicas, as hepatites auto-imunes, ashepatites fulminantes, certos distúrbios metabólicos hereditários, a doença deWilson, as cirroses, a doença hepática alcoólica (ALD), as doenças do fígadodevidas à toxinas ou medicamentos; as esteatoses como por exemplo:
- as esteatose hepáticas não alcoólicas (NASH), ou acompanhando aintoxicação exógena ao álcool, aos medicamentos, as hepatitesvirais ou tóxicas, as complicações de procedimentos cirúrgicos, asdoenças metabólicas (tais como diabetes, síndrome de intolerância aglicose, obesidade, hiperlipidemias, disfunções do eixo hipotálamo-hipofísário, abetalipoproteinemia, galactosemias, doenças daglicogene, doença de Wilson, doença de Weber-Christian, asíndrome de Refsum, déficit em carnitina),
- as complicações hepáticas das doenças inflamatórias do tubodigestivo,
- as hepatites auto-imunes.
Por meio de uma ação sobre a esteatose ou uma ação sobre aapoptose hepática qualquer que seja a causa os compostos poderiam ter umaação preventiva no desenvolvimento da fibrose hepática e a prevenção doaparecimento de cirroses. As doenças do pâncreas como por exemplo ospancreatites agudas ou crônicas;as doenças metabólicas tais como os diabetes melitus einsípido, os tireoidites;
as doenças dos rins tais como por exemplo os distúrbios renaisagudos, a toxicidade renal devida à toxinas ou medicamentos,glomerulonefrite;
as intoxicações severas por agentes químicos, toxinas oumedicamentos;
as afecções degenerativas associadas à Síndrome de Imuno-Deficiência Adquirida (AIDS);
os distúrbios associados ao envelhecimento, tal como asíndrome do envelhecimento acelerado;
os distúrbios dentais tais como aqueles que conduzem àdegradação dos tecidos como por exemplo as periodontites;
as doenças ou distúrbios oftálmicos que incluem asretinopatias diabéticas, o glaucoma, a ptose, a atrofia ótica, a oftalmoplegiaexterna progressiva crônica, as deteriorações maculares, a deterioraçãoretiniana, retinite pigmentaria, os buracos ou rupturas retinianas, odescolamento retiniano, a isquemia retiniana, as retinopatias agudasassociados a um traumatismo, as degenerescências inflamatórias, ascomplicações pós-cirúrgicas, as retinopatias medicamentosas, a catarata;
os distúrbios das vias auditivas, tais como a otoesclerose e asurdez induzida pelos antibióticos;
as doenças associadas às mitocôndrias (patologiasmitocondriais), como ataxia de Friedrich, a distrofia muscular congênita comanomalia mitocondrial estrutural, certas miopatias (síndrome de MELAS,síndrome de MERFF, síndrome de Pearson, síndrome de Kearns-Sayre, asíndrome de MIDD (diabetes mitocondriais e surdez)), a síndrome deWolfram, a distonia.
A invenção se interessa igualmente à proteção de células, detecidos e/ou órgãos transplantados, que seja antes, durante (retirada,transporte e/ou re-implantação) ou após o transplante.
Busca-se sempre compostos farmacologicamente ativos paralutar contra os processos degenerativos evocados acima.
A presente invenção responde a este pedido de compostoscitoprotetores. Com efeito, o requerente descobriu que os derivados de colest-4-en-3-ona, e notadamente a oxima de colest-4-en-3-ona, são dotados denotáveis propriedades citoprotetoras.
E por isso que a presente invenção tem por objeto a utilizaçãode pelo menos um composto que responda à fórmula I
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na qual X representa um grupamento =N-OH,
e R representa um grupamento escolhido dentre
<formula>formula see original document page 8</formula>A representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Buma ligação carbono-carbono,
B representa um átomo de hidrogênio, um grupamento hidroxiou juntamente com A uma ligação carbono-carbono,
C representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Duma ligação carbono-carbono,
D representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Cuma ligação carbono-carbono,
E representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Fuma ligação carbono-carbono,
F representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Euma ligação carbono-carbono,
ou um de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamenteaceitáveis, ou um de seus ésteres ou um dos sais de adição com os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis dos referidos ésteres,
para a preparação de um medicamento citoprotetor, a exceçãode um medicamento neuroprotetor.
Os compostos de fórmula I tais como foram definidos acimasão conhecidos (W02004/082581).
Os sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveispodem ser por exemplo sais formados com os ácidos clorídricos, bromíidrico,nítrico, sulfurico, fosfórico acético, fórmico, propiônico, benzóico, maleico,fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspárticos, alcanosulfônico tais como os ácidos metano ou etano sulfônicos, arilsulfônicos, taiscomo os ácidos benzeno ou paratolueno sulfônico, ou carboxílicos.
De acordo com a invenção o grupamento oxima representa osisômeros sin e anti, puros ou misturados, associados à orientação da ligaçãoN-O em relação à dupla ligação C=N.
Dentre os compostos acima descritos, retém-se maisparticularmente os compostos acima para os quais:
A representa juntamente com B uma ligação carbono-carbono, C,D, representa um átomo de hidrogênio, E, F representam um átomode hidrogênio ou juntos uma ligação carbono-carbono e R temsignificação Rl,
A representa juntamente com B uma ligação carbono-carbono, C, Drepresentam um átomo de hidrogênio, E, F representam um átomode hidrogênio e R tem a significação R2 ou R3 ou R4,A representa juntamente com B uma dupla ligação, C representajuntamente com D uma ligação carbono-carbono, ElF representaum átomo de hidrogênio e R tem a significação Rl ou R6,A representa juntamente com B uma dupla ligação, C representajuntamente com D uma ligação carbono-carbono, E representajuntamente com F, uma ligação carbono-carbono e R tem asignificação RI,
E representa juntamente com F uma dupla ligação, C, D, A, Brepresenta um átomo de hidrogênio e R tem a significação Rl,
assim como seus sais de adição com os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis
Vantajosamente, se utiliza de acordo com a invenção pelomenos um composto de fórmula I escolhido dentrea oxima de colestan-3-ona,a oxima de colest-4-en-3-ona,a oxima de colest-1,4-dien-3 -ona
Ou um de seus sais de adição com os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis, ou um de seus ésteres ou um dos sais de adiçãocom os ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos ésteres.
Preferivelmente se utiliza de acordo com a invenção a oximade colest-4-en-3-ona ou a oxima de colest-l,4-dien-3-ona ou um de seus saisde adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, ou um de seus ésteresou um dos sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis dosreferidos ésteres. As Interessantes propriedades citoprotetoras dos compostosde fórmula I justificam sua utilização para a preparação de um medicamentocitoprotetor, particularmente destinado ao tratamento ou à prevenção danecrose e/ou da apoptose patológica e/ou da necroptose (medicamentosantinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ou antinecroptóticos) ou ainda asafecções comoas doenças dos ossos, as articulações, o tecido conjuntivo e acartilagem, as doenças musculares,as doenças da pele,as doenças cardiovasculares,as doenças circulatórias,as doenças hematológicas e vasculares,as doenças do pulmão,as doenças do trato gastrintestinal,as doenças do fígado,as doenças do pâncreas,as doenças metabólicas,as doenças dos rins,as intoxicações severas,as afecções degenerativas associadas à Síndrome de Imuno-Deficiência Adquirida (AIDS),os distúrbios associados ao envelhecimento,os distúrbios dentais,as doenças ou distúrbios oftálmicos,as doenças das vias auditivas,as doenças associadas às mitocôndrias (patologiasmitocondriais).A invenção se interessa igualmente pela proteção de células,tecidos ou órgãos transplantados, quer seja antes, durante (retirada, transportee/ou reimplantação) ou após o transplante.
Vantajosamente, os compostos de fórmula I podem serutilizados na preparação de um medicamento destinado à proteção das célulascardíacas (medicamento cardioprotetor), à proteção de células hepáticas(medicamento hepatoprotetor) ou um medicamento destinado ao tratamentoou a prevenção de doenças associadas às mitocôndrias.
De acordo com a invenção o composto de fórmula I estávantajosamente presente no medicamento citoprotetor com dosesfisiologicamente eficazes; os referidos medicamentos contêm notadamenteuma dose citoprotetora eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I.
A título de medicamentos, os compostos que respondem àfórmula II, seus ésteres, seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamenteaceitáveis assim como os sais de adições com os ácidos farmaceuticamenteaceitáveis dos referidos ésteres podem ser formulados para a via digestiva ouparenteral.
Os medicamentos de acordo com a invenção podemcompreender, além disso, pelo menos outro ingrediente terapeuticamenteativo, que seja ativo sobre a mesma patologia ou sobre uma patologiadiferente, para uma utilização simultânea, separada ou estendida no tempo,notadamente durante um tratamento em um paciente atingido por uma daspatologias precedentemente citadas.
De acordo com a invenção, o composto de fórmula I pode serutilizado no medicamento, em mistura com um ou vários excipientes ouveículos inertes, ou seja de modo farmacêutico inativos e não tóxicos. Pode-secitar por exemplo soluções salinas, fisiológicas, isotônicas, tamponadas, etc.,compatíveis com um uso farmacêutico e conhecidas do especialista. Ascomposições podem conter um ou vários agentes ou veículos escolhidosdentre os dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, conservadores, etc.Agentes ou veículos utilizáveis em formulações (líquidos e/ou injetáveis e/ousólidos) são notadamente a metilcelulose, a hidroximatilcelulose,carboximatilcelulose, as ciclodextrinas, o polisorbato 80, o mannitol, agelatina, a lactose, óleos vegetais ou animais, a acácia, etc. De maneirapreferencial, utiliza-se óleos vegetais. As composições podem ser formuladassob a forma de suspensão injetável, géis, óleos, comprimidos, supositórios,pós, gélulas, cápsulas, etc., eventualmente através de formas galênicas oudispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou retardada. Paraeste tipo de formulação, utiliza-se vantajosamente um agente tal como acelulose, carbonatos ou amidos.
A administração pode ser realizada por qualquer métodoconhecido do especialista, de preferência por via oral ou por injeção,tipicamente por via intraperitoneal, intracerebral, intratecal, intravenosa,intraarterial ou intramuscular. A administração por via oral é preferida. Trata-se de um tratamento a longo prazo, a via de administração preferida serásublingual, oral ou transcutânea.
Para as injeções, os compostos são condicionados geralmentesob a forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas através deseringas ou perfiisões, por exemplo. Entende-se que a vazão e/ou a doseinjetada, ou geralmente a dose a administrar, podem ser adaptadas peloespecialista em função do doente, da patologia, do modo de administração,etc. Entende-se que administrações repetidas podem ser realizadas, emeventualmente combinação com outros ingredientes ativos e/ou qualquerveículo aceitável no plano farmacêutico (tampões, soluções salinas, isotônica,na presença de agentes estabilizadores, etc.).
A invenção é utilizável nos mamíferos, notadamente no serhumano.
Em geral a dose diária do composto será a dose mínima paraobter o efeito terapêutico desejado. As doses dos compostos acima descritos epor exemplo da oxima de colest-4-en-3-ona em geral serão compreendidasentre 0,001 a 100 mg por quilo por dia para o homem.
Se necessário, a dose diária pode ser administrada duas, três,quatro, cinco, seis ou mais, tomados por dia ou por subdoses múltiplasadministradas por intervalos adequados durante o dia.
A quantidade escolhida dependerá de múltiplos fatores, emparticular da via de administração, da duração de administração, do momentoda administração, da velocidade de eliminação do composto, do ou dosdiferentes produtos utilizados em combinação com o composto, da idade, dopeso e da condição física do doente, assim como de sua história médica, e detodas as informações conhecidas em medicina.
A prescrição do médico que trata poderá começar com dosesinferiores as geralmente utilizadas, e depois estas doses serão aumentadasprogressivamente a fim de melhor dominar o surgimento de eventuais efeitossecundários.
Exemplo 1: Efeito antiapoptótico da oxima de colest-4-en-3ona
As propriedades antiapoptóticos da oxima de colest-4-en-3-ona foram analisadas sobre cardiomiosites, por um teste de disfuncionamentocontrátil induzido pelo doxorubicina.
Uma solução stock da oxima de colest-4-en-3-ona àconcentração de IOmM em 100% de DMSO foi utilizada. A concentraçãofinal em DMSO foi a mesma para todos os pontos experimentais,independentemente das concentrações em moléculas utilizadas. A oxima decolest-4-en-3-ona foi testada às concentrações de 0,3, 1 e 3 μΜ, diluída emuma solução de Tirodo (composição em mmol/L: NaCl 135, KCL 5,4,NaH2PO4 0,33, CaCl2 1,2, MgCl2 1, 0, Hepes 10; pH ajustado a 7,4 comNaOH).Métodos
Contratibilidade e apoptose de cardiomiosites ventriculares decoelho
A.l Obtenção de células isoladas de cardiomiositesventriculares de coelho
Células ventriculares isoladas são obtidas a partir de coraçõesde coelhos machos da Nova Zelândia como descrito em A. d'AnglemontTassigny et ai., Fund Clin Pharmacol, 18: 531-38, 2004. Resumidamente, oscoelhos (2,0 - 2,5 Kg) são anestesiados com uma solução de pentobarbital (50mg/kg) e depois recebem heparina (200 lU/kg). Os corações são excisados eimediatamente perfusados, durante 10 a 15 minutos graças a um aparelho deLangendorff sem recirculação com uma solução isotônica de tirodo (semcálcio) oxigenada (95%, 2-5% CO2) (em mM: NaCl 135, KCl 5,4, Na2PO40.33, MgCl2 1, 0, HEPES 10, pH ajustado a 7,4 com NaOH 1 N a 37°C, 280-300 mOsmol/kgH20). Em seguida, todos os corações são perfusados durante3 minutos em modo "recirculação" com a mesma solução de Tirodo semcálcio (vazão coronária, 10-15 mL/min) adicionado de 1 mg/ml de colagenasetipo II e 0,28 mg/ml de protease tipo XIV. Finalmente, todos os corações sãoperfusados em modo sem recirculação com a mesma solução de Tirodocompletada com 0,3 mM CaCl2 durante 10 min O ventrículo esquerdo éretirado e recortado em pequenos pedaços, a dissociação celular é realizadapor agitação mecânica suave. O cálcio extracelular é acrescentado porincremento a cada 15 minutos, para chegar a uma concentração fisiológica de
1, 0 mM. As miosites isoladas são mantidas em um meio sem soro quecontém (em mM) NaCl 110, KCl 5,4, Na2PO4 0,33, NaHCO3 25, Glicose 5,MgCl2 0,8, CaCl2 1, pH ajustado a 7,4 até lh30 antes da experimentação.Todas as células estão na forma de bastão têm uma estriação cruzada clara enão apresentam vesícula em sua superfície ao microscópio ótico.A.2 Marcação à anexina VA marcação à anexina V do fosfatidilserina foi utilizada comométodo quantitativo de medida da apoptose utilizando o conjunto MiniMacscell isolation (Miltenyi Biotec, Bergisch, Gladbach, Germany).Resumidamente, as células que expõem a fosfatidilserina são marcadasmagneticamente com microesferas de anexina V, e depois passadas em umacoluna colocada em um campo magnético. As células marcadas (queapresentam a fosfatidilserina marcadas magneticamente) são retidas na colunaenquanto que aquelas não marcadas (células necróticas e não-apoptóticas) nãosão retidas. A coluna é retirada do campo magnético, as células que expõem afosfatidilserina retidas magneticamente são eluadas como fração positiva econtados com uma célula de Mallassez. A porcentagem de células apoptóticasentão é trazida ao número inicial de células.
A.3 Medida da atividade caspase-3
A atividade caspase-3 é utilizada como método quantitativo demedida da apoptose. Resumidamente, as células lisadas e o sobrenadante éutilizado para a medida de atividade caspase-3 utilizando o conjunto AK-005(Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA, USA). O substratofluorgene para medir a atividade caspase-3 (DEVD) é marcado com ofluorcromo 7-amino-4-metil de cumarino (AMC) que produz umafluorescência amarelo-verde detectável à luz UV a 360/460 nm durante 210min. O AMC é liberado do substrato por clivagem pela caspase-3, a expressãoda enzima é expressa em fmol/min
A.4 Medida da contratibilidade
As miosites são transferidas em uma câmara a 37°C perfusadade modo contínuo e posicionada sobre a platina de um microscópio invertido.A câmara perfusada com o tampão fisiológico que contém (em mM): NaCl140; KCl 5.4; CaCl2 1; MgCl2 0,8; HEPES 10 e glicose 5,6 (pH = 7,4; 290mOsmol/kgH20).
A contração das miosites é induzida uma vez por segundo (1Hz) com elétrodos de campo de platina colocados na câmara e ligados aoestimulador. As imagens são apreendidas continuamente com um objetivo χ20 e transmitidas a uma câmara CCD à razão de 240 amostras/s. As imagensda câmara CCD são projetadas sobre uma tela de vídeo.
As miosites foram selecionados para o estudo de acordo com oseguinte critério: uma aparência na forma de bastão com estriações bemaparentes e nada de vacúolo intracelular, nada de contração espontâneaquando os estimula com 1 mM Ca2+, e com um comprimento de repouso euma amplitude de contração constantes. O comprimento de sarcomêros foimedido graças a um programa de análise de imagem vídeo e os dados foramapreendidos a um ritmo de 240 amostras/s. As imagens câmara foramconvertidas em condições de comprimento de sarcomêro. A porcentagem decontração é calculada partir destes dados sobre o comprimento do sarcomêro.
A.5 Análise dos dados
Todos os dados foram expressos em média ± desvio-padrão.As comparações dos dados entre os diferentes grupos foram, realizadas porANOVA seguida de um teste de Student com uma diferença significativa a ρ<0.05.
• Protocolo experimental
A apoptose é induzida nas cardiomiosites isoladas porexposição durante 3 a 8h a 1 μΜ de doxorubicina acrescentada em umasolução isotônica que contém (em mM) NaCl 110, KCl 5,4, Na2PO4 0,33,NaHCO3 25, Glicose 5, MgCl2 0,8, CaCl2 1, pH ajustado a 7,4. A marcação àanexina V foi realizada 3 h após o início da exposição à doxorubicina dadoque este fenômeno aparece muito cedo na cascata apoptótica. As medidas deatividade caspase-3 são realizadas 8 h após a exposição à doxorubicina dadoque este fenômeno acontece mais tarde no fenômeno de apoptose. Acontratibilidade das cardiomiosites foi medida todas as horas durante as 8h deexposição à doxorubicina. Após todos os tratamentos, as células foramcomparadas com as cardiomiosites controlas não expostos à doxorubicina.
As cardiomiosites foram pré-tratadas com o composto oximade colest-4-en-3-ona durante 15 min antes da exposição à doxorubicina. Trêsconcentrações deste composto foram testadas durante este estudo: 0,3 μΜ, 1μΜ e 3 μΜ.
• Resultados
O comprimento médio dos sarcomêros das células utilizadasneste estudo não era significativamente diferente entre os grupos.
> Efeito da doxorubicina sobre a contratibilidade das miositese sobre a apoptose
A exposição à doxorubicina resultou em uma diminuiçãodurante o tempo do encurtamento do sarcomêro. O encurtamento do pico sobdoxorubicina era semelhante ao controle durante as três primeiras horas edepois se tornou significativamente diminuído após 4 h de exposição (-53,20± 7,70% contra - 19,49 ± 2,06% em relação à linha de base da doxorubicina eo controle respectivamente, ρ < 0.05, n=5).
O tratamento com 1 μΜ de doxorubicina induziu a apoptosecom um aumento significativo em marcação à anexina V e em atividadecaspase-3.
> Efeito oxima de colest-4-en-3-ona sobre odisfuncionamento no nível da contratibilidade induzida pela doxorubicina epela apoptose.
O tratamento com 1 μΜ de doxorubicina resultou em umaredução significativa do encurtamento do pico das cardiomiositesventriculares que é abulida na presença de oxima de colest-4-en-3-ona (0,3, 1e 3 μΜ). Com efeito, após 4 h de exposição, o resumo do pico sobdoxorubicina (-53,20 ± 7,70%) tornou-se significativamente diminuído com ocomposto a 0,3 μΜ (-25,35 ± 0,18%), a 1μM (-15,66 ± 5,72%) e 3 μΜ (-13,95 ± 3,17%) em relação a linha de base.Além disso, os aumentos de marcação à anexina V e atividadecaspase-3, devidos à doxorubicina, foram bloqueados pela oxima de colest-4-en-3-ona a 0,3, 1 e 3 μΜ.
A apoptose avaliada em % de troca em marcação à anexina V3h após doxorubicina dá os seguintes resultados: controle: 100%;doxorubicina: 291% ± 32; doxorubicina + oxima de colest-4-en-3-ona 0,3μΜ: 130%) ± 12,43; doxorubicina + oxima de colest-4-en-3-ona 1 μΜ: 121%± 4,74; doxorubicina + oxima de colest-4-en-3-ona 3 μΜ: 115,5% ± 16,35. Osresultados relativos às medidas de atividade caspase-3 são os seguintes:controle: 18 ± 9 fmol/min; doxorubicina: 120 ± 15 fmol/min; doxorubicina +oxima de colest-4-en-3-ona 0.3 μΜ: 33 + 9 fmol/min; doxorubicina + oximade colest-4-en-3-ona 1 μΜ: 18 + 8 fmol/min; doxorubicina + oxima de colest-4-en-3-ona 3 μΜ: 11±4 fmol/min.
• Comentários e conclusões
O composto oxima de colest-4-en-3-ona mostra um efeitocardioprotetor sobre o disfuncionamento de contratibilidade induzido peladoxorubicina e sobre a apoptose sobre cardiomiosites isoladas de coelho. Amolécula, quando utilizada em doses adequadas pode efetivamente protegercontra a cardiotoxicidade induzida pela doxorubicina que é conhecida comosendo o fator que limita no tratamento de doentes cancerosos com estaantraciclina. Assim, o composto oxima de colest-4-en-3-ona poderia serutilizado para limitar a cardiotoxicidade da doxorubicina nos doentes.
Exemplo 2: Efeito da oxima de colest-4-en-3-ona em ummodelo in vivo de hepatotoxicidade aguda.
Os hepatócitos como numerosas outras células trazem oreceptor Fas/CD95 sobre a sua membrana citoplásmica. A estimulação destavia Fas induz a morte celular ativando a cascata de caspases.
Um modelo agudo de dano hepático pode ser induzido poruma injeção única do anticorpo antiFas Jo2 (Ogasawara et Al.l, Nature,Agosto de 1993), produzindo danos hepáticos severos e assemelhando-se àhepatite viral, auto-imune ou induzida por drogas.
A Alanina Aminotransferase (ALAT) também denominada oSerum Glutamic Pyruvic Transaminase sérique (SGPT) é uma enzimapresente nos hepatócitos. A sua atividade aumenta consideravelmente noplasma após Iise hepática e é consequentemente um bom indicador paraavaliar o dano hepático.
A experiência conduzida consistiu na intoxicação por Jo2 dosanimais seguido de uma dosagem dos ALAT e testar a capacidade da oxima de colest-4-en-3-ona de proteger os hepatócitos.
Materiais e Métodos
Animais
Ratos adultos CDl machos provenientes "Elevage Janvier", (OGenest-Saint-Isle, France) foram utilizados. Os animais foram identificados individualmente e tiveram livre acesso à água e à ração.
As instalações foram mantidas a um ciclo controlado de luz(7:00 - 19:00), e a temperaturas de 20 ± 2 0C e umidade de 50 ± 20%.
Preparação do anticorpo Jo2
A solução stock de anticorpos monoclonais de hamster anti- rato CD95 (Fas), denominado Jo2, proveniente de Pharmingen (BDBiosciences, ref. 554254 batch 66081) está à concentração de 1 mg/mL naágua. As diluições utilizadas são realizadas no cloreto de sódio a 0,9% naágua.
Preparação do composto a testar A quantidade desejada de oxima de colest-4-en-3-ona é pesadae triturada em um fino pó, e depois colocado em suspensão a 60 mg/ml emóleo de milho. O composto é administrado por via oral (por gavagem) a umaconcentração de 5 ml/kg.
ProtocoloUm pré-tratamento pela oxima de colest-4-en-3-ona érealizado à dose de 300 mg/kg por administração oral 4h antes daadministração do anticorpo Jo2. O anticorpo Jo2 é administrado por injeçãointraperitonal com dose de 125 μπ/kg em um volume de 5 mL/kg de pesocorporal.
Um controle é realizado sobre animais que recebem um pré-tratamento por administração oral 4h antes da administração do anticorpo deum volume idêntico de óleo de milho utilizado para a preparação do compostoa testar, sem composto.
DosagemdeALAT
Sangue dos ratos anestesiados é tomado 24h apósadministração de Jo2. A dosagem de ALAT é realizada utilizando umconjunto (Roche Diagnostics) com espectrofotometria (Hitachi Modular), deChimie Clinique).
Resultados e conclusões
A administração intra-peritonal de Jo2 a 125 μg/kg induziu amorte de 3 de cada 19 ratos no grupo controle nas 24h após a injeção.
A atividade ALAT é significativamente reduzida pelocomposto testado a 300 mg/kg.
Tabela 1: Atividade ALAT medida 24h após administração de Jo2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
**: p=0.0037, t-teste efetuado em relação ao grupo controle
A oxima de colest-4-en-3-ona administrada a 300 mg/kg, 4hantes do anticorpo Jo2, permitiu:
- impedir a morte de ratos que recebem o anticorpo Jo2 na 24hapós a injeção;
- limitar a morte celular induzida por uma dose subletal deanticorpos; A atividade ALAT, biomarcador da citólise hepática no plasma, émais significativamente baixa nos ratos tratados pela oxima de colest-4-en-3-ona que nos ratos controles não tratados.
Conclusões
O modelo de hepatotoxicidade aguda induzido no rato por umanticorpo anti Fas (Jo2) permitiu destacar as propriedades hepatoprotetoras daoxima de colest-4-en-3-ona.
Estes efeitos notáveis permitem encarar para os compostos defórmula I uma utilização na preparação de um medicamento citoprotetor emgeral.
Estudo toxicológico
A administração no rato, em particular da oxima de colest-4-en-3-ona, pelas vias orais, sub-cutânea, intraperitonal e intravenosa, à dosesque vão até a 300 mg/kg/jour, por tratamento com administração diária quepode ir até 28 dias, não mostrou toxicidade significativa.
No macaco, a administração por via oral de doses crescentesdiárias até 1500 mg/kg em um período de 10 dias não revelaram nenhumatoxicidade.
Claims (13)
1. Utilização de pelo menos um composto que responde àfórmula I<formula>formula see original document page 23</formula>na qual X representa um grupamento =N-OH,e R representa um grupamento escolhido dentre<formula>formula see original document page 23</formula>A representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Buma ligação carbono-carbono,B representa um átomo de hidrogênio, um grupamento hidroxiou juntamente com A uma ligação carbono-carbono,C representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Duma ligação carbono-carbono,D representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Cuma ligação carbono-carbono,E representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Fuma ligação carbono-carbono,F representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com Euma ligação carbono-carbono,ou um de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamenteaceitáveis, ou um de seus ésteres ou um dos sais de adição com os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis dos referidos ésteres,caracterizada pelo fato de que é para a obtenção de um medicamentocitoprotetor, com exceção de um medicamento neuroprotetor.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que na fórmula I, A representa juntamente com B uma ligaçãocarbono-carbono, C, D, representa um átomo de hidrogênio, E, F representamum átomo de hidrogênio ou juntos uma ligação carbono-carbono e R tem asignificação Rl.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que na fórmula I, A representa juntamente com B uma ligaçãocarbono-carbono, C, D representa um átomo de hidrogênio, E, F representamum átomo de hidrogênio e R tem a significação R2 ou R3 ou R4.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que na fórmula I, A representa juntamente com B uma duplaligação, C representa juntamente com D uma ligação carbono-carbono, E, Frepresentam um átomo de hidrogênio e R tem a significação Rl ou R6.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que na fórmula I, A representa juntamente com B uma duplaligação, C representa juntamente com D uma ligação carbono-carbono, Erepresenta juntamente com F uma ligação carbono-carbono, e R tem asignificação Rl.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que na fórmula I, E representa juntamente com F uma duplaligação, C, D, A, B representa um átomo de hidrogênio e R tem a significação R1.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto de fórmula I é escolhido entre- a oxima de colestan-3-ona- a oxima de colest-4-en-3-ona,- a oxima de colest-l,4-dien-3-ona,ou um de seus sais de adição com os ácidos farmaceuticamenteaceitáveis, ou um de seus ésteres ou um dos sais de adição com os ácidosfarmaceuticamente aceitáveis dos referidos ésteres.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto de fórmula I é escolhido dentre a oxima decolest-4-en-3-ona ou a oxima de colest-l,4-dien-3-ona ou um de seus sais deadição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, ou um de seus ésteres ouum dos sais de adição com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis dosreferidos ésteres.
9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado aotratamento ou a prevenção da necrose e/ou a apoptose patológica e/ou danecroptose (medicamentos antinecróticos e/ou antiapoptóticos e/ouantinecroptótico) ou ainda as afecções comoas doenças dos ossos, as articulações, o tecido conjuntivo e acartilagem, as doenças musculares,as doenças da pele,as doenças cardiovasculares,as doenças circulatórias,as doenças hematológicas e vasculares,as doenças do pulmão,as doenças do trato gastrintestinal,as doenças do fígado,as doenças do pâncreas,as doenças metabólicas,as doenças dos rins,as intoxicações severas,as afecções degenerativas associadas à Síndrome de Imuno-Deficiência Adquirida (AIDS),os distúrbios associados ao envelhecimento,os distúrbios dentais,as doenças ou distúrbios oftálmicos,as doenças das vias auditivas,as doenças associadas às mitocôndrias (patologiasmitocondriais).
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado àproteção das células cardíacas (medicamento cardioprotetor).
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9 caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado à proteção dascélulas hepáticas (medicamento hepatoprotetor).
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado ao tratamentoou a prevenção das doenças associadas às mitocôndrias.
13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizada pelo fato de que o medicamento é destinado à proteção decélulas, do tecido ou do órgão, antes, durante ou após um transplante.
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