PT91571B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHYTO- AND ZOOESTEROLS PROVIDED WITH A BETTER SOLUBILITY IN WATER - Google Patents
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Abstract
Description
S f 3. t '-! e -, t Í5 Γ ό 1 tl' Ο s 'il 1= U ilS f 3. t '-! e -, t Í5 Γ ό 1 tl 'Ο s' il 1 = U il
C j C Ί. V c?. ÔJ C zí g1icosídeos e os ésteres, estão presentes na natureza em quase todas as plantas e também, cora frequência, era raierorganisraos. □ zooesteroí mais conhecido ê o colesterol que, juntamente com os seus derivados, está, presente nos tecidos vegetais e animais. Na descrição que se segue, entendem—se por fitoesteróis também o colesterol e cs seus derivados, uma vez que no sentido farmacêutico-tecnológico são totalmente comparáveis aos fitoesteróis.C j C Ί. You?. ÔJ C zygicosicosides and esters, are present in nature in almost all plants and also, with frequency, was raierorganisraos. □ The best known zooesteros is cholesterol, which, together with its derivatives, is present in plant and animal tissues. In the description that follows, phytosterols are also understood to mean cholesterol and its derivatives, since in the pharmaceutical-technological sense they are totally comparable to phytosterols.
sitoesterol pertence aos fitoesteróis que mais frequentemente surgem na natureza e obtém-se, em reqra, a partir da fracção não saponificável de diversos óleos vegetais. □ sitoesterol e os restantes fitoesteróis também podem ser preparados sinteticamente em quantidades relativamente elevadas através da conhecida síntese de Koenigs-Knorr, mediante a utilização das correspondentes agliconas e de um acetato de açúcar bromado em C e ainda com a utilização de catalisadores de prata ou de cádmio. Na natureza, os esteróis estão, em regra, acompanhados por uma uma pequena porção dos seus glucosídeos ou ésteres que são genericamente designados por esterolinas. As esterolinas são, na maior parte das vezes, g1icosídeos, embora se tenham tornado conhecidos também alguns ol igog 1 icosí deos-. Nas matérias naturais, as esterolinas bem como os esteróis apresentara-se também em parte sob a forma de ésteres e, nomeadamente, sobretudo em conj un to com ác idos monocarboxί1icos.sitoesterol belongs to the phytosterols that most frequently appear in nature and is obtained, in fact, from the non-saponifiable fraction of various vegetable oils. □ sitoesterol and the remaining phytosterols can also be prepared synthetically in relatively high amounts through the well-known Koenigs-Knorr synthesis, using the corresponding aglycone and a C-brominated sugar acetate and also with the use of silver or silver catalysts. cadmium. In nature, sterols are, as a rule, accompanied by a small portion of their glucosides or esters which are generically called sterolines. Sterolines are, for the most part, glycosides, although some oligogensics have also become known. In natural materials, sterolines as well as sterols were also present in part in the form of esters and, in particular, especially in conjunction with monocarboxylic acids.
Tanto o sitoesterol como a sitoestero!ina são aplicados terapeuticamente, em particular conto produtos anti 1ipémicos ou. anticolesterolémicos. Os compostos são utilizados, além disso, no tratamento da hiperplasia benigna cia próstata,Both sitoesterol and sitosterinoin are applied therapeutically, in particular with anti-lipid products or. anticholesterolemics. The compounds are also used in the treatment of benign prostatic hyperplasia,
Os fitoesteróis são, em regra, relativamente difíceis de dissolver na água; isto verifica—se também com o sitoesterolPhytosterols are, as a rule, relatively difficult to dissolve in water; this is also true with sitoesterol
BAD v—ADB v
ou com a sitoesterolina. Por esse motivo, o sitoesterol ou o seu glucosídeo tem vindo até agora a ser utilizados, geralmente, apenas por via oral, sob a forma de cápsulas ou de comprimidos de gelatina. A bioap1icabi1 idade dos medicamentos é, porém, extremamente reduzida nesta forma clássica de administração, em virtude da sua deficiente solubilidade e isso, apenas pode ser contrabalançado através de uma dosagem relativamente elevada das substâncias activas.or with sitoesterolina. For this reason, sitoesterol or its glucoside has until now been used, generally, only orally, in the form of capsules or gelatin tablets. The bioapplicity of the drugs is, however, extremely reduced in this classic form of administration, due to their deficient solubility and this can only be counterbalanced by a relatively high dosage of the active substances.
procede a um arrefecimento mistura homogénea ou uma fecnoloqj. a idêntic fundidos, Veri f ica—se uma uma em n umproceeds to a cooling homogeneous mixture or a fecnoloqj. to identical fused, Veri f ies one in one in one
Entre os processos mais correntes para tornar mais fáceis de administrar as substâncias activas de difícil solubilidade na água conta-se a micronização, em qua se obtêm partículas cristalinas com uma ordem de grandeza de micrómetros. Em relação áa substâncias activas que aqui estão em causa, o processo não teve sucesso, uma vez que a capacidade de ressorção é, apesar de tudo, re 1 at i vamen te reduzida.. Outros processos conhecidos para melhorar a solubilidade na água de substâncias lipofílicas são os processos de fusão mista, em que os produtos fundidos misturados, constituídos por substâncias activas e veículos formam, quando se brusco dos solução estável.Among the most common processes to make the active substances that are difficult to solubility in water easier to administer are micronization, in which crystalline particles with an order of magnitude of micrometers are obtained. Regarding the active substances that are at issue here, the process was not successful, since the resorption capacity is, after all, relatively reduced. Other known processes to improve the water solubility of substances lipophilic are the processes of mixed fusion, in which the mixed melted products, constituted by active substances and vehicles form, when abrupt of the stable solution.
na obtenção dos chamados co-precipitados, que as substâncias activas e os veículos são dissolvidos solvente adequado, sendo depois o solvente evaporado até à secura e formando-se um produto com propriedades idênticas à de uma SDlu.ção estável que é designado por CD-precipitadD. Em ambos os casos, as substâncias sólidas contêm no veículo a substância activa repartida mo1ecu1armente. Quando o próprio veículo é insolúvel na água, a. substância activa é, no decorrer da dissolução na áqua, libertada sob a forma das mais finas partículas que em geral se podem obter.. Deste modo, aumenta de várias ordens de grandeza a velocidade de dissolução na água do medicamento, o que também faz aumentar, em regra, a sua bioap1icabi1 idade.in obtaining so-called co-precipitates, the active substances and vehicles are dissolved in a suitable solvent, after which the solvent is evaporated to dryness and a product is formed with properties identical to that of a stable SDlu.tion which is called CD- precipitated In both cases, the solid substances in the vehicle contain the active substance that is distributed evenly. When the vehicle itself is insoluble in water, a. The active substance is, in the course of dissolution in water, released in the form of the finest particles that can generally be obtained. In this way, the speed of dissolution in the medicine's water increases by several orders, which also increases as a rule, their bioap1icabi1 age.
ΒΑοο«θ'ΝΑΙ- á ΒΑ οο «θ ' ΝΑΙ - á
Como veículos ou solventes sólidos de medicamentos . potn ícos toda uma série composto?As vehicles or solid drug solvents. potn ics a whole compound series?
outros açúcares, álcoois de açúcar.other sugars, sugar alcohols.
:idos orgânicos, entre ureias, ϊ1ianidridos ρο 1 i am i d a?: organic acids, among ureas, ϊ1anhydrides ρο 1 i am i d a?
pol iai 1 ato?pol iai 1 act?
P'o 1 i ac r .11 ara idas poliésteres, PVP e também polietilenoglicóis de diversos pesos mo1ecu1 are?P'o 1 i ac r .11 for polyesters, PVP and also polyethylene glycols of different weights?
Cheqcu-se, porém, à conclusão de gue nãHowever, it came to the conclusion that
5,o existe nenhum esquema segundo o qual se possa prever a. a.pl icabi 1 idade de um determinado grupo de substancias como veículo para uma determinada substância, activa, se se tiver em conta, desde o início que , ,- , , i o e a substância activa deverão, aquando da _e para;5, there is no scheme according to which it is possible to predict the age of a certain group of substances as a vehicle for a given active substance, if one takes into account, from the beginning, that,, -, i and the active substance should , when _ and stop ;
soluções estáveis, ter tempos de fusão comparáveis, sob pena de, caso sa verifique um sobreaquecimento de um componente, surgirem de imediato fenómenos de decomposição. Verificou-se ainda, que podem surgir inesperadas incompatibi1 idades durante a preparação e que, em parte, a própria estabilidade da. substancia activa pode ser influenciada negativamente devido a uma retenção; assim, sabe-se por exemplo, que os polietilenoglicóis e os compostos não atinge afins tendem â formação de peróxidos, podendo deste modo diminuir a estabilidade oxidativa das substâncias activas. Além disso, ,..hegou-se á conclusão de que, em muitos casos,, a estabilidade de armazenagem após a. introdução de tais substâncias ou co-precipium grau suf ic ien temer, te elevado, uma vez que se uma recristalização e, por consequência, um aumento das partículas, a passagem para outras formas de cristais, etc. A condição necessária, para uma boa. a.pl icabi 1 idade farmacêutica consiste portanto em, a par de uma. elevada solubilidade na água, e com ela uma melhor bioaplicabi1 idade, se alcançar também uma estabilidade suficientemente longa e, por conseguinte, uma melhor capacidade de armazenamento dos produtos.stable solutions, have comparable melting times, under the risk that, if a component overheats, there will be immediate decomposition phenomena. It was also found that unexpected incompatibilities may arise during preparation and that, in part, the stability of the. active substance can be negatively influenced due to a retention; thus, it is known, for example, that polyethylene glycols and the non-related compounds tend to form peroxides, thus being able to decrease the oxidative stability of the active substances. In addition,, .. it has been concluded that, in many cases, the storage stability after. introduction of such substances or co-precipium sufficiently high, since a recrystallization and, consequently, an increase in particles, the passage to other forms of crystals, etc. The necessary condition, for a good one. a.pl icabi 1 pharmaceutical age therefore consists of, alongside one. high water solubility, and with it better bioapplication, if sufficiently long-term stability and, therefore, better storage capacity of the products is also achieved.
Os polietilenoglicóis, a seguir designados por F'EG, já têm sido frequentemente empregados para melhorar a aplicabi1 idade dos medicamentos de difícil dissolução. Enquanto a retenção porPolyethylene glycols, hereinafter referred to as F'EG, have often been used to improve the application of drugs that are difficult to dissolve. While retention for
BAD ORIGINAL fusão ou co-precipitaçâo com PEG molharam, numa série de medicamentos, a capacidade de ressorcão o a bioaplicabiI idade, é também conhecido, por exemplo, qus no caso dos barbitúricos a solubilidade e igualmente a ressorção podem ser nitidamente reduzidas através do processamento com F'EG3 o mesmo acontece com a clorotalidona, o ácido salicílico, a griseofulvina, o disulfirame, a frusemida, a clorotiazida e outros medicamentos.BAD ORIGINAL fusion or coprecipitation with PEG has wetted, in a series of drugs, the resorption capacity or bioapplicability, it is also known, for example, that in the case of barbiturates the solubility and also the resorption can be clearly reduced through processing with F'EG3 the same happens with chlorothalidone, salicylic acid, griseofulvin, disulfirame, frusemide, chlorothiazide and other medicines.
Obtiveram-se também resultados completamente diversos durante o processamento com compostas à base de esteróides; enquanto, por exemplo, Hoelgaard et al indicam nos Arch. Fharm.Completely different results were also obtained during processing with steroid-based compounds; while, for example, Hoelgaard et al indicate in Arch. Fharm.
C hem i e Sei.. Ed . 3C hem i e Sei .. Ed. 3
47, que através da retenção de PEG se pode aumentar extremamentemente a velocidade da dissolução da testostsrona, embora durante a armazenagem possam ser observados aumentos das partículas, e Chiou et al em J. Pharm. Sei. 60, IC, 1569 (1971) informem que a velocidade de dissolução da digitoxina, da meti 1 testosterona, da. hidrocortisona e de outros corticosteróides é melhorada mediante a dispersão em polietilenoglicol óbãõ, pode, por outro lado, contrapor-se a estes factos a constatação de que, através do processamento com PEG a prednosona, a prednisolona e também a hidrocortisona revelam uma fraca estabilidade como foi. provado por Whitworth et ai em J. Pharm. Sei. ó3, (1973), 11B4 - 11B5. Chiou et al revelam igu.almente que a digitoxina se decompõe parcialmente após retenção em PEG.47, that through the retention of PEG, the speed of the dissolution of testostsrone can be extremely increased, although increases in particles can be observed during storage, and Chiou et al in J. Pharm. Know. 60, IC, 1569 (1971) inform that the speed of dissolution of digitoxin, of methyl 1 testosterone, of. hydrocortisone and other corticosteroids is improved by dispersion in polyethylene glycol, it can, on the other hand, counteract these facts by finding that, through PEG processing, prednosone, prednisolone and also hydrocortisone reveal poor stability as was. proved by Whitworth et al in J. Pharm. Know. 3, (1973), 11B4 - 11B5. Chiou et al also reveal that digitoxin partially decomposes after retention in PEG.
Foi agora descoberto, surpreendentemente, que os fitoesteróis e os seus derivados, tais como os glucosídeos ou ésteres, se deixam dissolver na áqua com uma. maior facilidade e revelam uma excepciona1 estabilidade quando se apresentam como soluções estáveis ou co-precipitados com polietilenoq1icóis de pesos moleculares compreendidos entre cerca de 20€> e 50.ΘΟΘ.It has now been surprisingly discovered that phytosterols and their derivatives, such as glucosides or esters, are allowed to dissolve in water with one. greater ease and show exceptional stability when presented as stable solutions or co-precipitated with polyethyleneqols of molecular weights between about 20 €> and 50.ΘΟΘ.
BAD ORIGINAL êt róis, tendo em vista as jâ. conhecidas an os esteróides, se deixassem procesinconveniente, uma vez que as substân—ORIGINAL BAD êt róis, considering the j. known to steroids, if they would make it inconvenient, since the substances—
De acordo coni a da esperar que os fitoest d 11 i c u 1 d .5 d e s v e r 1t1 c a d a s <5 /4 1- COCTl F'£B cpj.e. 1 u z. xí d o í“ e lati v a íti e .11 e s e π 1. v ti* i e , te um polimorfismo, de mede a ser armazenamento, alterações e aumentoAccording to the expectation that the phytosts d 11 i c u 1 d .5 d e s v e r 1t1 c a d a s <5/4 1- COCTl F '£ B cpj.e. 1 u z. xí d o í “e lati v a íti e .11 e s e π 1. v ti * i e, te polymorphism, measures to be storage, alterations and increase
1ém d isso, reve1am gera1mende esperar, no decorrer das ρ a r t í c u 1 a; s.In addition, there is a general need to wait, during ρ a r t í c u 1 a; s.
doof
Verificou-se, no entanto, que o processamento dos fitoesteróis e dos seus derivados é possível quer por retenção por fusão, quer por preparação de co-precipitados. As misturas de esteróis e de PEG daí resultantes revelam uma velocidade de dissolução de uma ordem de grandeza superior á. das substâncias originais e, além- disso, uma capacidade de armazenamento suficiente para fins tecnológicos. Não se observaram decomposições ou. alterações oxidativas das substâncias.It has been found, however, that the processing of phytosterols and their derivatives is possible either by retention by melting or by preparing co-precipitates. The resulting mixtures of sterols and PEG reveal a dissolution rate of an order of magnitude greater than. original substances and, in addition, sufficient storage capacity for technological purposes. No decompositions were observed or. oxidative changes of substances.
A preparação efectua-se de maneira conhecida per se, misturando PEG com esteróis ou seus derivados, finamente moídos, tendo diferentes pesos moleculares, e aquecendo até a uma temperatura superior â temperatura de fusão dos componentes, o que dâ origem a. um produto fundido claro e com um aspecto vítreo. Este produto fundida é depois vertido sobre superfícies frias de aça ou vidro e abruptamente arrefecido e a massa sólida que assim se forma é moída e subsequentemente processada do modo geralmente usado para as preparações farmacêuticas. Porém, também se pode dissolver o PEG e o esterol ou um seu derivado numa quantidade o mais reduzida que é possível de um álcool inferior, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou afins, até se formar uma solução clara. Essa solução é depois evaporada no vácuo durante o tempo suficiente para o resídua se libertar de todos os solventes.The preparation is carried out in a manner known per se, mixing PEG with sterols or their derivatives, finely ground, having different molecular weights, and heating up to a temperature above the melting temperature of the components, which gives rise to. a clear cast product with a glassy appearance. This molten product is then poured onto cold surfaces of steel or glass and abruptly cooled and the solid mass which is thus formed is ground and subsequently processed in the manner generally used for pharmaceutical preparations. However, PEG and sterol or a derivative thereof can also be dissolved in the lowest possible amount of a lower alcohol, for example, methanol, ethanol, isopropanol or the like, until a clear solution is formed. This solution is then evaporated in a vacuum long enough for the residue to be free of all solvents.
A massa sólida residual é processada subsequentemente tal como sucede no caso da retenção por fusão.The residual solid mass is subsequently processed as in the case of melt retention.
bad originalbad original
As preparações obtidas de acordo cora o invento podem ser utilizadas em formas de administração oral, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos cora uma película ou com uma camada de açúcar, cápsulas duras ou moles de gelatina ou formas idênticas, ou podem também ser administradas por via rectal ou percutãnea. Incluem-se nas formas de administração rectal adequadas os supositórios, cs glóbulos, as cremes rectais ou as cápsulas rectais- Ds compostos assim preparados também se podem aplicar eventua 1mente sob a forma de pomadas, na medida em que são incluídos da maneira usual em pomadas ou cremes.The preparations obtained according to the invention can be used in oral administration forms, for example, tablets, tablets coated with a film or with a layer of sugar, hard or soft gelatin capsules or similar forms, or they can also be administered by rectal or percutaneous. Suitable rectal administration forms include suppositories, blood cells, rectal creams or rectal capsules. The compounds thus prepared may also be applied eventually in the form of ointments, as they are included in the usual way in ointments. or creams.
□ invento é explicado em mais pormenor com base nos exemplos que se seguem:□ invention is explained in more detail based on the following examples:
Exemplo 1Example 1
São moídos finamente 3,9 g de F'EG MB 4.0ΘΘ e 0,1 g de sitoesterol ou sitoesterolina, misturados e aquecidos até a uma temperatura, superior á temperatura de fusão dos componentes, até se formar um produto fundido claro, de aspecto vítreo. Esse produto fundido é arrefecido bruscamente, vertendo-o sobre uma superfície de aço ou de vidro arrefecida. A massa solidificada é depois moída até se obter um pó com uma dimensão de partículas de 100 - 200 mesh. Seguidamente, enchem-se cápsulas de gelatina dura com o referido pó, numa quantidade de 4Θ0 mg.3.9 g of F'EG MB 4.0ΘΘ and 0.1 g of sitosterol or sitosterolinoline are finely ground, mixed and heated to a temperature above the melting temperature of the components, until a clear melted product appears. vitreous. This molten product is abruptly cooled by pouring it over a cooled steel or glass surface. The solidified mass is then ground to a powder with a particle size of 100 - 200 mesh. Then, hard gelatin capsules are filled with said powder, in an amount of 4Θ0 mg.
Efectuarani-se em seguida experiências de solu.bi 1 idade de acordo com processos conhecidos, usando um disco rotativo ou um agitador. 5Φ7 da quantidade utilizada da mistura dissolveram-se num período de 3 a 2Ξ minutos, consoante o tipo de F'ED utilizado. 0 solvente usado foi a áqu.a a uma temperatura de 37'·“' C. Obteve-se uma dissolução total em todas as experiências aoThen, solution experiments were carried out according to known procedures, using a rotating disk or a stirrer. 5Φ7 of the used amount of the mixture dissolved in a period of 3 to 2Ξ minutes, depending on the type of F'ED used. The solvent used was water at a temperature of 37 '· “' C. A total dissolution was obtained in all experiments
BAD ORIGINAL cabo de 3© minutos, também se formando em cada caso uma solução c1ara.ORIGINAL BAD 3 © minute cable, also forming a specific solution in each case.
E en? ρ 1 o 2And en? ρ 1 or 2
Dissclveram-se 3,9 g de polietilenoglicol MQ 1©.©©© e ©,1 g de sitoesterol ou sitoesterolina numa, quantidade suficiente de metanol ou etanol, até se formar uma solução clara. D solvente foi em seguida destilado no evaporador a. vácu.o. 0 resíduo foi evaporado o tempo suficiente para ficar completamente isento de solvente. A massa sólida residual foi seguidamente processada do modo indicado no Exemplo 1.3.9 g of polyethylene glycol MQ 1 © were dissolved in a sufficient quantity of methanol or ethanol, until a clear solution was formed. The solvent was then distilled off on the evaporator a. vacuum. The residue was evaporated long enough to be completely solvent free. The residual solid mass was then processed in the manner indicated in Example 1.
Nas experiências de solubilidade não se verificaram quaisquer diferenças relativamente aos compostos de retenção.In the solubility experiments, there were no differences with respect to the retention compounds.
Efectuaram-se mais experiências idênticas às dos Exemplos 1 e 2, com PEG de pesos moleculares de 2©©©, óô©© e 2©.©©©, igualmente com resultados comparáveis. Para as formas de medicamentos a administrar por via perorai utiliza-se, de preferência, um PEG com um peso molecular de 4©©0, e para os supositórios um com um peso molecular de 6©©©, uma vez que se obtém neste caso uma boa capacidade de processamento.More experiments similar to those of Examples 1 and 2 were carried out, with PEG of molecular weights of 2 ©©©©, ô ©©© and 2 ©.. For the forms of drugs to be administered perorally, a PEG with a molecular weight of 4 ©________________ 0 is preferably used, and for suppositories one with a molecular weight of 6 © Copyright ©, since it is obtained in this good processing capacity.
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