PT91392A - Processo para a preparacao de derivados de azol - Google Patents

Description

Bescrição referente à patente de invenção de IHPH1IAL CIUi.IICAL INSUSTEISS PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Hillbank london 8AIP, Inglaterra, {inventores i Prancis lhomas noyle e Zbigmiew Stanley .Aatusiak, residentes na Inglaterra), para, »PROCESSO PAR* Λ PREPARAÇÃO BB DERIVADOS BS AtOl·»*

BBS CRIO ÃO A presente invenção refere-se a derivados de asol que possuem actividade inibidora da aromatase reguladora do crescimento das plantas e que constituem anti--fungicos para as plantas, e mais partícularmente aos derivados de asolil-aleano* A aro Dia ta se e utaa enzima que efectua a aromatização do anel A na formação metabólica de diversas hormonas esteróides. Há diversos cancros, por exemplo o cancro cia maiaa, oue são dependentes da circulação de hormonas estoróides as quais possuem um anel á aromático* Esse cancros podem ser tratados pela remoção cirúrgica da fonte das hormonas esteróides aromatizadas de anel A, por exemplo, por combinação de ooforectomia e adrenaieetomia. Uma via alternativa para se.obter o mesmo efeito consiste na administração de um composto químico que indica a aromatização metabólica - 1 -

dod percursores esteróides não aromáticos das hormonas esteróides aromatizadas, sendo os novos compostos da presente invenção úteis para conseguir este objectivo.

Assim, cie acordo com a presente invenção, proporciona-se ura derivado de asol da formula* i^-eiV-CEE^-oA6-]!7 ~2 e P3 e n os quais reuresenta ai individua1ment e K C T.i em oue 5^ representa um radical heterociclilo seleccionado entre os radicais imidazolilo, piridilo e piriaidinilo opcio-n-jlmente substituídos e 1,2,4-tria zolilo; podem ser iguais ou diferentes, u:n átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (C^Cg)} R' e 1 os quais podem ser iguais ou diferentes, representar; indivi-dualmente ura átomo de hidrogénio ou de fluor ou um radical alquilo um dos radicais li* e IV representa um radi- eal 2—piridilo ou 2-tienilo, suportando opeionalraente um ou vários substituintes seleccionados entre os átomos de halogé-neo, radicais ciano e radicais halogeno-alouilo (0,-0.) e ha-logeno-aleoxijíC^-C^) e o outro dos radie: is P. e k' representa um radical 4-eiano-fanilo ou radical 2-piridilo ou 2-tienilo opcionalmente substituído conforme anteriormente definido; e, para os compostos que contenham um átomo de azoto básico, os seus sais faraaceuticamente aceitáveis ou aceitáveis em veterinária,

Uma significação adequada para o radical heterociclilo R1 a, por exemplo, um radical 1,2,4-tria-zol-l-ilo, 1-imidazolilo, 5-ciano, 5-setilo- ou 5-trifluoro--aetil-l-iraidazolilo, 3**piridilo ou 5~pirimidinilo,

Uma significação adeouada para cual-2 3 5 6 quer dos radicais R , S , R ou n , quando qualquer deles representar um radical alquilo é» por exemplo, im radi cal metilo, etilo, propilo, hutilo, isobutilo, sec-butilo. ; ter-butilo, pentilo ou hexilo, sendo preferíveis o metilo e o - 2 -

etilo.

Usa significação adequada para um substituinte halógeneo opcional era ou I, por exemplo, ura átomo de fluor, cloro ou bromo, sendo preferíveis o fluor e o cloro.

Uma significação adequada para um substituinte opcional halogeno-alouilo (C^-C^) ou halcgeno-—ílooxi (C-^-C^) em ou fJ é, por exemplo, um radical tri-fluoro-metilo, cloro-difluoro-metilo, 1,2,2- ou 2,2,2-trifluo-ro-atilo, 2,2,3,3,3-pentaíluoro-propilo, 4,4,4-trifluoro-bu-tilo, trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etcxi ou 4,4,4-tri-fluoro-butoxi, sendo preferíveis o triíluoro-metilo e trixluo-ro-metoxi.

Um sal íarmaceutic mente aceitável adequado ou aceitável em veterinária, I, por exemplo, o Gloriara to» nitrato, sulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, maleato ou fumarato. 0 átomo de acarbono cue suporta os subetituintes B3*, S2 e Pd*, o átomo de carbono que suporta o substituinte Fi^ e o átomo de carbono que suporta los substi-tuintes E**f R^ e poderá ser assimltricaraente substituídos de modo que o composto de fármula I pode existir nas formas ro.cámicas ou opticamente activae. do conhecimento geral na especialidade o processo pelo qual um racemato pode ser resolvido era diestereoisomeros, ou o processo pelo qual ê possível sintetizar diastereoisomeros, sabendo-ss também como determinar a sua actividade inibidora de arooiatase.

Ua grupo preferido de compostos da presente invenção é constituído pelos derivados cie a sol de fórmula I ea que IV ou li suporta um ou vários substituintes seleceionados entre átomos de fluor e de cloro e radicais eia-no, trifluoro-metilo e trifluoro-metoxi.

Os compostos particuiaraente preferidos da presente invenção eSo £>-£"2-(4-eiano-fenil)-3-(1,2, - 3 - i

4-trio zol-l-il)propil7ni eo tinonitrilo e 4-/”1-(1,2,4-1 ria zol-· -l~il-metilo )-2-( 5-/"*triíluo ro-me t il/piri d-2-il Jetil/benzoni-trilo.

Os derivados de a zol da presente invenção podem ser preparados por processos conhecidos de per si para a preparação de compostos químicos análogos* Assim, os processos seguintes constituem um aspecto adicional da pre- 12 3 4567 sente invenção, em çue E ,Ε ,E ,E , E , 3 e E possuem as significações anteriormente definicl do de outro modo : as, ή , .Si 0 1,. salvo quando especifica-

(a) para os compostos em que Pu representa um átomo de hidrogénio faz-se a hidrogenaçao de um composto olefinico da fórmula II pl_/ΊΓ«·ρ 4.1 J.Í. 2°5-ce4 = ca-s7

2 * (b) para os compostos em que B representa um átomo de hidrogénio faz-se a hidrogenação de um composto olefinico da fórmula III E^CE3 * CE4-CE5E6-E7

(c) faz-se reagir um composto de fórmula IV X—Cl 2w3-CH::4-CE5R6-^ em oue 71 representa um grupo removível conhecido, com um composto heterociclico de fórmula Ά H ou um seu sal de metal alcalino. - 4 Λ

Hos processos (a) e (b) efectua-se a hidrogenação preferencialmente com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador metálico tal como o paládio-em-carvão, oxido de platina ou níquel de Haney. Preferencialmente ef ectua-se a ghidrogenação 1 temperatura ambiente até cessar a absorção de hidrogénio. iJo proceeso (c·), um grupo X removível conhecido adequado é, por exemplo, uoi grupo, tosilo mesi-lo ou bromo, e um sal de metal alcalino adequado do composto heterociclico de fórmula 1½ I, por exemplo, um sal de sódio. 0 composto olefinico da fórmula ΪΪ, que se utiliza eoaio material de partida no processo (a) anterior, pode ser obtido por uma forma convencional, por exemplo * 2 3 4 fazendo a brotnaoão de uma cetona da fórmula E B OH-OQ-E para » 2 3 à. proporcionar uma alfa-bromo-cetona da formula Br-Gr -H-G0-E * a qual se faz reagir depois com um composto hetreciclico E1H ou com um seu derivado reactivo para proporcionar uma ee- tona da fórmula E -Gk E -GG-E , Depois faz-se reagir esta ce- , - 6 7 tona cota um reagente -ittig da formula C-Ur; -n, em qu© £ representa um halogeneto de tr-ifenil-fosfinc (Πο1~.ΡΠχΒ4-) ou ua radical dialquil-fosfono χ-sra proporcionar o material ds partida olefinico pretendido.

Em alternativa pode obter-se a ce-tona E -CE*! -CO-ΐΛ era que E representa um radical 1,2,4-tri-azol-l-ilo fazendo reagir o percursor alfa-bromo-cetona com 4-amino-l,2,4-triazol, seguindo-se a remoção do grupo amino do produto assim obtido, por reacção com nitrito de sódio, 0 composto olefinico de fórmula III que se utiliza como material ds partida no processo (b) anterior pode ser obtido por um processo idêntico fazendo reagir 4 3 6 7 uma cetona da formula H -CO-GE Η -E' com ura reagente de Vit-tig da fórmula ρΛ-0·ΗΕ2-0.

0 composto da fórmula IV que se utiliza como material de partida para o processo (e) pode ser cb-tido fazendo reagir um derivado nitrilo da fórmula E ‘-CEg-GlI - 5 - t

c· κι um composto da fórmula nitrilo da fórmula HC-OHE^ “5_β 7 Ζ-Οϋ E -E para proporcionar um o qual é depois hidroli· zado e esterifiçado selectivamente, por exemplo, com etanol, para proporcionar um éter da fórmula CgH^O-CO-OHíil^-GE^E^-E^·

Paz-se depois a redução deste éster para proporcionar o al- A κ g 7 cool correspondente HQ.GHgCI-fíi -CE B -12 , por exemplo, com hi-dreto de aluminio-litio, e converte-se o álcool no pretendido material de partida IV fazendo a reacção eomacloreto de mesi-lo ou de tosilo ou com oxi-brometo de fósforo.

Conforme anteriormente referido, os compostos da presente invenção constituem úteis inibidores de aromatase. Pode demonstrar-se a inibição de aromatase através dos testes seguintes: LEJOUSTRÂQÂO BA ACTIVlMim IH ΪΙ2Β0 ilediu-se a aetividade inibidora de aromatase utilizando ..enzima presente na fracção microssomal da placenta humana, conforma descrito por "Eyan, J. Eiol,

Ghem. 234« 268, 1959**. 2>eterminou-se a aetividade enzimátiea medindo a quantidade de agua tritiada libertada por (13,22--¾) testosterona 0,5 micromolar decorridos 20 minutos após a incubação a 37°C. 0 método utilizado foi essencialmente o descrito por "Ihomson e Siiteri, J*Biol,€hem.· 249, 5364, 1974", com a excepção de se ter utilizado testosterona em vez de an-drostenodiona. Os compostos foram dissolvidos em dlmetil-sul-fóxido (iklBO) para se conseguir concentrações finais de 2; 0,2 ou 0,02jag/ml. Iniciou-se a reacção adicionando 50jul de uma solução contendo substrato (testosterona) e cofactores (2i7Jd?Ií ·-lieose-6-fosfato e glicose-6-fosfato desidrogenase) e ainda IUS0 iáolsâo ou uma solução do composto ensaiado em Ia, 180. Para cada concentração do composto ensaiado repetiu-se a experiencia 3 vezes, In t e r r o st ρ eu- s e a reacção adicionando 200jul de uma suspensão a 5$ (p/v) de carvão numa solução a 0»5',r’ (ρ/ν) de dextrano 270 em água, decorrida uma hora pre-

cipitou-se o carvão por centrifugação e fes-se a remoção de 150 ul de sobrenadante e determinou-se a quantidade de agua tritiada presente utilizando um contador de cintilição liquida. Considerou-se como grau de inibição· ensiraática conseguido pelo com .osto ensaiado o numero de impulsos no sobrenadan-te obtido a partir das incubações contendo o composto ensaiado, expresso em percentagem do número do sobrenadante das incubações contendo apenas BK80, IGlãSDKAyi:

M ACmiDADE III VIVO

Demonstrou-se a actividade in vivo em termos de inibição de'ovulação em rata sanas fêmeas . I recolheu-se os resíduos, vaginais diários de ratazanas alojadas sob condições de luz controlada (luz acesa desde as 06,00 horas até às 20,00 horas), tendo-se feito a selecção das ratazanas que apresentaram um diagrama de resíduos vaginais consistente com ciclos ovarinários de 4 dias, Mministrou-se a estas ratazanas uma dose simples do composto ensaiado às 16,00 horas do segundo dia do ciclo ou às 12,00 horas do terceiro dia do ciclo, âs ratazanas foram depois aniquiladas na manhã a seguir ao quarto dia do ciclo - aproximadamente 64 horas após orá tratamentos do segundo dia ou aproximadamente 46 horas após os tratamentos do terceiro dia - e determinou-se a presença ou a ausência de ovos nas trompas de falópio. A presença de ovos significa que as ratazanas tinham ovulado. .lies cobriu-se que sem tratamento ma is de 95;i das ratazanas com ciclos ovarianos de 4 dias tinham o-vulado no momento do exame pós-mortem. Uma dose eficaz de ini-bidores de aromatase impede a ovulação, isto ê, não foram encontrados ovos nas trompas de falópio. . beste modo, de acordo c-om u:i aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica ou veterinária constituída por ura derivado de a-zol, conforme antsrioraente definido, em conjunto com um di- - 7 - luente ou um veículo íarmaeeuticamente aceitável ou aceitável em veterinária.

Ag composições farmacêuticas ou veterinárias da presente invenção podem apresentar-se sob a forma de uma formulação convencional para administração oral ou parenteral, por exemplo, uma pastilha,-uma cápsula, uma emulsão ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa,* A composição pode conter excipientes farmacêuticos convencionais e pode ser preparada utilizando técnicas farmacêuticas convencionais.

As composições farmacêuticas ou veterinárias preferidas da presente invenção são as pastilhas e as cápsulas contendo entre 1 e 100, prefereneialnente entre 5 e 50 mg de um composto da presente invenção.

Os compostos da pr-sente invenção possuem também propriedades antifungicas'as ruais são úteis para combater uma ampla diversidade de doenças fúngicas das plantas, e possuem também propriedades reguladoras do crescimento das plantas.

Os compostos podem mover-se através da planta quando são aplicados aos seus tecidos, e também poderι ser suficientemente voláteis para serem activos na fase vapor contra os fungos das plantas.

Os compostos podem ser utilizados tal como são com objectivos fungicidas sobie as plantas ou com objectivos reguladores do crescimento das plantas, mas é mais conveniente a sua formulação em composições destinadas a essa utilização. Cons e quente mente a presente invenção proporciona também uma composição fungicida para plantas constituída por um derivado de asol de formula I e por um veículo ou diluente XiO Ο X '-í X" Aío bí i/ *L O O · i presente invenção proporciona também um método para combater as doenças fúngicas das plantas consistindoesse método em aplicar à planta, à semente da planta ou ao local da planta ou da semente ura derivado de azol da

fórmula I A presente invenção proporciona também um método para regular o. crescimento das plantas o oual consiste em aplicar á planta, 1 semente cia planta ou ao local da planta ou cia eeraente um derivado de a sol da fórmula I. S possível aplicar o composto por diversos processos, por exemplo, á possível fazer a sua aplicação, formulado ou não formulado, direetamente sobre a folhagem da planta, sobre as sementes ou sobre o meio no cual as plantas se desenvolvem ou onde irão ser plantadas, ou pode ser aspergido, polvilhado ou aplicado numa formulação em creme ou pastosa·, ou pode ser aplicado na forma de vapor, à aplicação pode fazer-se sobre qualquer parte da planta arbusto ou árvore, por exemplo, na folhagem, caules, ramos ou .raízes, ou pode fazer-se sobre o solo que envolve as raises ou sobre as sementes antes de serem semeadas. 0 termo ''planta** tal como agora utilizado significa rebentos, arbustos e árvores, Além disso, o método fungicida da presente invenção engloba o tratamento preventivo, proteetor, profilático e irradieativo.

Os compostos são utilizados preferen-cialmente para fins agrícolas e hortículas na forma de uma composição, 0 tipo de composição que se utiliza dependerá em qualquer caso do otgeetivo particular visado, sendo evidentes para um especialista na matéria a escolha cie uma composição convencional adequada e o método pelo qual essa composição pode ser preparada.

As composições fungicidas para as plantas e as composições reguladoras do creseisrato das plantas de acordo com a presente invenção podem incorporar também outros compostos que possuem actividade biológica, por exemplo compostos que possuam actividade fim/icida ou reguladora do crescimento das plantas semelhante ou complementar, ou compostos que possuam actividade herbicida ou insoetida. 9

Os exemplos seguintes ilustras a pre, sente invenção ma8 não impãea qualquer limitação, ás temperaturas são dadas em graus Celsiua:

Exemplo 1

Durante uma hora agitou-se rápidamente uma mistura de 6-/”2-( 4-ciano-fenil )-3-( 1,2,4-triasol--1-il )prop-l-eni jónicotinonitrilo (0,2 g) e de 10>·ΐ em peso de palldio-ea-carvão (0,1 g) ej acetato de etilo (20 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio e para valores da pressão atmosférica. Jiltrou-re a mistura e evaporou-se o filtrado até I secura. Triturou-se o resíduo com éter dietilico para proporcionar um sólido branco, filtrou-se, lavou-se com mois éter (10 ml) e secou-se para proporcionar 6-/“ 2-(4-ciano-f enil)--3-(1,2,4-triazol-1-il)propil7nicotinonitrilo, p.f. 98°C . 0 material de partida utilizado no processo anterior foi obtido cio modo seguinte* (1) Durante 1,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4-bromo-acetil-bensonitrilo (24 g) e de 4-araino-l,2,4-triazol (9 g) em aeetonitrilo (150 ml). Evaporou -se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução de ácido cloridrico concentrado (38 ml) em água (300 ml). 4r-refeceu-se a solução para 10°0 e adicionou-se progressivamen-te nitrito de sódio (13,6 g), durante 7 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para 5°C e agitou-se durante 30 minutos. Ajustou-se o pll para 8 adicionando carbonato de potássio sólido, iendo-se obtido o sólido branco cristalino 4-(l,2,4-triasol-l-il-aoetil)benaonitrilo, o qual sê filtrou e lavou com acetato de etilo e depois com éter dietilico, p.f. 208 - 211°0. (2) Durante 16 horas agitou-se sob uma atmosfera de argon, à temperatura ambiente, uma mistura de 6--metil-nicotinonitrilo (4,15 g) e de ácido 3-eloro-o-perben-zóico (8,3 g) em dicloro-aetano (200 ml* I5vaporou-oe o diclo-ro-mstano sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por - 10 -

cromatograiia em coluna intermitente sobre silica (K6G)*ntiljL sando como solvente de eluiçSo acetato de etilo e depois metano l/diclor o-metano (Is9 eoi volume) para proporcionar 5--Giano-2-iíietil-piridina-l-oxido, p,f. 133,5°G· h ima mistura do anterior piridi-na-l-oxido (4?4 g) e de trietiX-arama (4*3 g) em dicloro--metaiio (60 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de fos-forilo (6,5 g) em clialoro-sietano (20 ml)· Depois do se ter completado a adição levou-se a mistura de reaeção suavemente ao refluxo durante 15 minutos. Arrsfecsu-ce e 3,ovou-se cora água (30 ol). Separou-se a casada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se ate I secura. Furi-ficou-se o resíduo por croma to grafia era coluna intermitente sobre silica (li 60) utilizando coso solvente de eluição s-cetato dc etilo/tolueno (Xs9 em volume) pera proporcionar β-cloro-nstil-nicotinonitrilo.

Durante 24 horas agitou-se a acue-ceu-se ao refluxo usa mistura deste composto eloro-setilo (2 g) e de trifenil-fosfina (4,11 g) ea aeetoaitrilo (80 ml), vaporou-se o aeetonitrilo sob pressão reduzida e adicionou--se ao resíduo acetato cie etilo (200 ml)· Filtrou-se o sólido e secou-se para proporcionar cloreto de {4-ciano-piri-dí1)-trifsnil-fosfónio, p.f. 26?°0. (3) Durante 1 hora agitou-se à tempera tura ambiente uma suspensão de cloreto da (4-ciano-piridil) trifenil-fosfénio (3,85 g), de 4-(1?2,4-tria zol-1-il-acetil) benzonitrilo (1,0 g), tero -butóxido de potássio (1,1 g) e de 18-coroa-6 (l,4,7,10,13,l6-hexa-oxa-cielo-octadecano; C,1 g) em dicloro-aetano (150 ml)· Bepois adieionou-se uma solução sato-.^o *.» cloreto do o ónio (100 ml) 6 separou-se a camada orgânica, hxtraiu-se a caraada aquosa 2 vezes com dicloro-aietano, fez-se a secagem dos estractos orgânicos com binados e evaporou-se ate à secura proporcionar o pretendido 6-jT2-(4-ciano-fenil)-3-(1,2,4-tria sol-l-il)prop-l-enil7 ni- 11 -

cotinonitrilG,p.f. 211°Ο. jlXSBTPlQ 2

Kepetiu-se o processo descrito no ixemplo 1 utilizando como material de partida 4-/"l-(l,2,4--triazol-l-il-metil )-2-/~ 5-(trifluoro-oetil) ρ i ri d-2- x l/b en z o -nitrilo para proporcionar 4-/*"-(1,2,4-tria zol-1-il-metil )-2--('õ£trií‘liioro-aetil7pirid--2--il )eti3/-Qensonitrilo, p.f* 7 8°C. 0 material ds partida utilizado 210 processo anterior pode ser obtido do modo seguinte:

Durante 16 horas a enecem-se ao refluxo uma solução de 5-(trifluoro-setil)piridina-2-carboni-trilo (50 g) em ácido clorídrico (10 :*I? 500 ml), Depois eva-porou-se a mistura de rcaeção sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de ácido 5-(trifluoro-setil)piridina- ·« -2-oarboxilico,. Durante 16 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução deste ácido (75 g) e de ácido sulfurico concentrada (yo';*; 4 ml) em metanol (50G al), arrefeceu-se e adioioaou--se a uma solução de bicarbonato de sódio (50 g) em água (200 mi)· 3vaporou-se 0 metanol sob pressão reduzida * orfe iu-se o resíduo com éter dietilico (3 x 200 ml). Pez-se a com binação dos extratos, secou-se e evaporou-se até à secura o éster 5-(trifluoro-metil)piridina-2-carboxilato de metilo. lqueceu-se uma mistura deste éster • ’7 g) e fie boro-hidreto de sódio (43,3 g) era etanol), rté começar 0 refluxo, hemoveu-se a fonte de calor, agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois evaporou-se 0 etanol sob pressão reduzida e adicionou-se água (1000 snl). Sstraiu--se a mistura eo . éter dietilico (3 x 500 ml), fes-se a combinação dos extratos, secou-se e evaporou-se até s secura sob pressão reduzida para proporcionar 0 álcool 5-(trifluoro--metil )piridina-2-!aetanol.

Durante 1 hora agitou-se a 0o c uma - 12 - *

mistura deste álcool (5,2 g), de trietil-amina (8,5 ml) e ds cloreto de sstaaol-suafonilo (3,36 ml) em dicloro-metano (300 ml). Lavou-se a mistura de reacçSo com uma solução sa -turada de bicarbonato de sódio (150 ml), secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna de siliea (,.;erck árt lio

Ari 9385), utilizando com eluente- acetato de etilo/hexano (1:1 volume). uissolvsu-sc o resíduo em éter dietilico (250 ml) e ndieionou-se usa solução de ácido clorídrico etereo para propo:· cionar um precipitado que se filtrou e depois lavou-

Sepois de ter estado em -se com éter dietilico e secou-sc repouso à temperatura ambiente durante 16 horas a solução proporcionou 2-cloro-metil-5-(trifluoro-metil )pi:dLdina, l.li! em deuterioclorofórmio.· 6 5.05 (2fí,s), 8.0 (líl,d),8,35 (lE.d) 8,9 (lH,s). lurante 1β horas aqueceu-se ao. refluxo uso solução trifenil-foçfina (5 g) e de 2-cloro-metil--5-(trifluoro-aetilJpiridina (5 g) era acctonitrilo (100 ml), F.vaporou-se o acetonitrilo sob pressão reduzida e "dicionou--se ao resíduo acetato de etilc (100 ml). Filtrou-se o sólido assioi obtido, lavou-se coa acetato de stilo e secou-se para proporcioner cloreto de (5-trifluoro-metil-2-piridil--metil)trifenil-fosfínio, llid ca deuterioclorofórmios 0 7,5 (m), 7.75 (ei).

Durante ?2 horas agitou-se uma suspensão de cloreto de (5-trifluoro-metil-2-piridil-nietil)-tri-fenil-fosfónio (2,75 g) de 4-(l,2í4-triasol-l-il-acetil)ben-sonitrilo (1,27 g), de terc -butóxido de potássio (o,67 g) e de 18-coroa-6 (õ,l g) sa dicloro-raetano (200 ml). Depois purificou-se a mistura de reaeção por cromatografia em coluna sobre siliea (.Jerofe Art Iío 9385), utilizando como eluente sueeesivamento etílD/j-rur-uic (75:25 em volume), a- cetato de etilo e metanol/dicloro-metano (5:95 em volume), para uma mistura dos iéémerss £ e h, p.f, 156°C respectiva-mente. - 13 -

Claims (1)

1. RBlVIlDlCâÇQBS 1B Processo para a preparação de um derivado a sol da fórmula (I) R^CE^-CH^-CB5}!6-!7 em fiie R1 ê um rsdical lieteroeíclilo seleceioncdo de entre os radicais 1,2,4-triasolilo» imitiazolilo eventualmente substi- 2 5 tuído, piridilo e pirimidinilo; cada h e Ir, que podem ser ou diferentes, ê um átorao de hidrogénio ou um radical 5 6 alquilo (O^-Cg)j cada R β E , que poderá ser iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogénio ou íluor ou ura radical aloux- λ 7 lo (-‘i“G5 )» um de B e R é um radical 2-piridilo ou 2-tienilo suportando eventualmente um ou mais substituintes entre átomos de halogéneo, radicais ciano e radicais halogeno-alcuilo (€ι~0^) e halogeno-alcoxi e o outro de E e Ir é ura radical 4-eiano-xenilo ou um radical 2-piridilo ou 2-tienilo eventual-mente substituído como anterior-mente e, para os compostos que contêm um átomo de asoto básico, dos seus sais farmacêutica ou v&terináriamente aceitáveis, earacterisado por a) b) c) para os compostos em que Η I um átomo de hidrogénio se hidrogenar um composto olefínieo da fórmula II v.l Γ,Γ:2Τ,3 rp4 _ r>r>6 «7 Ll li “ Git **J.i 2 para os compostos em que Η I mn átomo de hidrogénio, se hidrogenar um composto olefínieo da fórmula III pl ri-.3 _ Γ'·ί4 15t-,ô -λ7 se faaer reagir um composto da fórmula I? x-cr%3-cer4-ce5b6-e7 — 14 —

   eom ca rue Z I ma grupo reeiovível bem ooiiliseido. cosmos- j # 1 to lieteroexclioo da formula R II ou com us seu sal de metal alcalinoj em que ,1 • .5 tem as signi- ficaç<5es anteriores, Processo âe acordo oora a reivino.x- i cr-çSfo 1, earaeterisado por Fr ser uoi radical 1,2,4-triazol--1-ilo, l-imidazolilo, 5-ciaao-, 5-astilo- ou 5-trifluoroiac-til-l-imidasolilo, 3“l>iridilo ou 5-oirimiâínilo, cada li^ e 2, cue podem ser iguais ou diferentes, ser hidrogénio ou ua radical metilo, etilo, propilo, isopronilo, butilo, ieo-butilo, sec -butilo, tero -butilo, nentilo * ou hexilo, cada g τ Γ'ΠΙ'Ι IN “ “ Br e li , que podem ser iguais ou diferentes, ser um átomo de hidrogénio ou flúor, ou ua radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ieobutilo, sec-butilo, terc -butilo, pen- a 7 ~ r tilo ou hcxilo, uru de E e Η I uo radical 2-piridilo ou 2--tienilo, suportando eventualaente ua ou aais substituintes seleccioaados entre átomos de fluor, cloro e bromo, radicais ciano e radicais trifluoroaistilo, cloro-difluorometilo, 1,2, 2,- ou 2,2,2-trifliioro-etilo, 2,2,3,5,3-peiitafluoropropilo, Λ, 4,4—trifluorobutilo , trifluorometosi, 2,2,2-trifluoro-sto-xi © 4,4,4-trifluorobutoxi, β o outro de E s IV ê ua radical 4-oianofenilo ou um radical 2-piridilo ou. 2—tienilo even-tualaente substituído definido como anterioraente; e para os compostos que contem ua átomo de azoto básico, o seu clori-* clrata, nitrato, sulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, moleato e fumarato. Processo de acordo com a reivindicação 1, earaeterisado j>or E"* ou ^ suportar um ou maia mbati tuintes seleecionados entre átomos de fluor, cloro e radicais ciano, trifluoroaetilo e trifluorometoxi. 15 - f=H

   Processo ele aeorâo coa s reivindicação x, oaractorisafio por ee obter eus coaposto a sol seleo-cioaado entre 6-^f*2-(4-cianof enil )-3-(1 ,2,4-fri£sol-l-xl)?>ro-nil7nieotino-nitrilo, e 4-/“l-(1,2,4-tris sol-l-ilactil)-2--(5-/* trifluoroaetil7pirid-2-ll j-etil/fcenso-iiit rilo. — R — Processo para a preparação de uaa composição farmacêutica ou veterinária carí-eterisaao por se incorporar como ingrediente aetivo im composto ce íonanla I quando preparado cts acordo coa as reivindicações anteriores eia associação cora ura veículo ou diiuente famacentxcamente aceitável. - 6*-· - Proceeso para a preparação de uma composição fungicida caractc-risado por se incorporar eooc ingrediente aetivo ua composto de fóraulo i quando prepsrrcío ãe acordo coa as reivinclicaçãss anteriores em qesôoícção coa ua veículo ou diluente não farmacêuticamente aetivo. A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado e& S de Igocto de 1988, 16 - * *4 SOfc O 21’- .>οι ο7Πΐ n ooJLu / y » Lisboa, 7 de Agosto de 1939 0 ΔβΕΗϊΒ ©ΜΟΔΙ. ©Δ M®i93 MBUSTEIM.

   - 17 -