PT91326A - Processo para a preparacao de derivados de imidazo-{4,5-b}piridina - Google Patents

Description

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Ο presente invento relaciona-se com os derivados de imidaKoE4?5-b3piridina com a Fórmula I

®m que R, representa hidrogénio? alquilo inferior? C^-C-y-a 1 quen Χίο., arilo carbociclico ou heterocíc 1 ico, ari 1 o-a 1 qui 1 o inferior carbociclico ou heterocíclico, C^-C^-cicloalQuilo, ou (C..,-C„,--ci"·· cloalquilc, bic ic1 obepti 1 o, bicicloheptenilo, adamantilo, tetra-hidropiranilo ou tetrabidratiopiraniloí-alquilo inferior substituídos facultativamente por alquilo inferior, ou diari1o-a1qui1o inferior 2 representa hidroqénio ou alquilo inferior? R-, representa hidroi;imetilo ou -CONHR^ sm que Rr. representa hidrogénio, alquilo inferior, ari 1 o-a 1 quilo inferior, C-r-0-,-cicIoa 1 qui-lo r, C-,—C-y-cic loalqui lo—alqui lo inferior ou hidron i-al qui lo inferior5 seus derivados éster farmacêuticamente aceitáveis em que um ou. ma is dos grupos hidroKi sSo esterxf icatios sob a forma de um éster farmacfoticamente aceitável5 e seus sais; processos para a prorjyçSo dos referidos compostosp composições farmacêuti-c-ís compreendsndo os referidos compostosp e a utilização dos referidos compostos como agentes farmacêuticos para a produçlo de preparações faraacêuticas„

Os compostos do inventa., com a fórmula I a III e seus derivados, são derivados de p-D-ribcfuranosa s sSo assim óptica-rasnte activos» Além disso, compostos do inventa podem conter um s.

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ou .mis átomos ds carbono assimétricos adicionais^ por exemplo no suusti tuinto-5«

Assim, os compostos do invento podem existir sob a forma de enan iiómeros ou diastereoisómeros, ou suas misturas , situando-se todos eles no âmbito do invento»

As definições gerais aqui usadas fêm o significado que se soque no âmbito do prsssnts invento» A expresslo "inferior” ariteriormente e aqui a ssguir rafariáa em rsis^ls com radicais cu compostos orgânicos rsspsei:.-·· vamente define os que têm até e incluindo 7, de preferência atá e incluindo 4 e vantajosamsnts um ou dois átomos de carbono*

Um grupo alquilo inferior tem cadeia linear ou ramificada a contem de preferencia 1 a 4 átomos de carbono., ® represente. por exemplo metilo, efcilo* n-propilo ou n-butilo»

Um grupo alcoxi inferior tem cadeia linear ou ramificada a de prefarfneis contem i a 4 átomos de carbono* e representa p .·· emolo metoxi, etoxi ou propoxi«

Alqaileno inferior tem cadeia cadeia linsar ou ramifi-rada, d© prsferfncia cadeia linear* contem de prefertncia :i a ? átomos tís carbono., e representa por exemplo meti leno.* ©tileno, ρ r ο ρ i 1 a : o ou u t i I en o·= C.,p-C.ç"alquenilo representa vantajosamente alilo.

Hslogénio ê de preferencia cloro, mas pode também ser fluo? bromo ou iodo» Λ

C.v-C-,-Cicloalquilo representa cicIoprcpi 1 ocic 1 cbuti-1d5 ciclopentilo? ciclchenilc ou ciclopropilo5 vantajosamenta ciclopropilo como o grupo R* na fórmula III;; vant a jossmsnte ciclohexilo quando com o grupo R„. C^-C-y-Cicloalquilo representa ciclopeniiIo? ciclohsKilo ou cicloheptiIos de preferência ciclobenilo»

CicIoalqui 1 o-a 1quiIo inferior substituído f acu Iiaiiva-©ente por alquilo inferior representa de preferência (ciclopenii-lo du cic1oheniIc)-C,~C„-alquilo., vanta josamente íciclopsniilo cu i *·*· c ic 1 ohexi 1 o) -et i lo, -propilo ou -butilc substituído f acul tativa-mente por alquilo inferior.

Bicic 1 ohepti 1 o substituído facul tativaments por alquilo inferior representa de preferência bicicloE2»2=13heptilo nac substituído ou substituído por alquilo infsrioru tal como fcorni-1.0=: neobornilo, isobornilc, norbornilo, por exemplo 2-norborni 1 o, ou bicicloC3»3»13-heptiIo não substituído ou substituído faculbati vamen te por alquilo inferior» por exemplo 6?à-dimetiX-bicic Io~ Γ3«1»13hept-2-ilo. A supressão bornilo á sinónima ds bornanilo»

Bic ic1ohepten i1o substituído fac u1íai i vaman te por alquilo inferior representa de pr&isr^ncisi bicicla[2»2» 1 lheptení-lo nMo substituído ou substituída por alquilo inferior» tal como norborn-5—sn-2-i 1 o? ou bicicloC3» 1«í3hspisnilo tal como ó,ó-dims-tilbicidoCS. 1»1 j-’nept-2—εη-2-i lo =

Adamantilo representa de preferência 1-adamantilo»

Tstrahidropiranilo e tetrahidrotiopiranilo representa da preferência 2— ou 4—tetrahidropiranilo e 2— ou 4-1strabi d r c~ tiopiranilo3 respectivamante»

Ari lo representa um radical aromático csrbocíclico ou hstsraciclico::

Um radical aromático earbociclico representa de prefs..... rfncia fenilo, i- ou 2-naftilo, ou fenilc substituído por um a lr-:b::5 vantajosamente 1 ou 2, de entre alquilo inferior, a1coai inferior, halogénio ou trif1uaremeti1o, ou fenilo substituída par um substituincs -W-Z5 de preferência na posição para, em que W representa uma ligação directa, alquilsno inferior ou ori-alqui-Xsro inferior e Z representa hidra;* i, ciano, ear bo;*i ou carfeoKi deriva ti zado sob a forma de uai éster ou amida f ar mac tu t ic smsn ia scsitávsl,

Um radical aromático heterocic1ico representa de preferência piritíilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, ou qualquer radical referido substituído por alquilo inferior ou balcgsnio*

Piridilo representa 2-, 3-·· ou 4-piritíilo, van ta j o-sarnenta 2·-· ou 3- o i r i d i I o *

Tienilo representa 2- ou 3-tienilo, van t a j osamen te Ξ-tisn i. lo..

Indolilo representa 2- ou 3-indclilo, van taj osamen te

Pirrolilo representa 1-, 2- ou 3-pirroiilo, vantajosa— meats d.···rolilo»

Arilo-alquilo inferior representa de preferência aril~C^—C^—alquiIo de cadeia 1 inear ou ramificada em que arilo tum o significado atribuído an t ari onnen te, por s;;emplo benzi lo ou 1 “· ou 2-fenil-íetilc, propilo ou butilo), cada um deles não substituído ou. substituído no anel fenilo tal como foi definido para arilo carbocíclico anteriormentep ou 2-? 3·-· ou 4-piridíl-· meti la ou (2~s 3- ou 4~pirid 11a >-< eti1o s propila ou. butilo; § ou 1-· pu 2-naf til meti 1 o ou (1- ou 2-naftilo)—(stilo5 propilo ou butilo) | ou 2-· ou 3-1ien i1meti1a ou (2- ou 3-1ieni1a)-* ©ti1o. p r p i 1 o ou bu tilo) .·,

Diarilo-alquilo inferior representa de preferencia d 1 fen ϊ 1 -~C--C „ -a 1 q u i 1 α, por ex empl α omega, oseq a™d i f sn il~<meiiIo, .1 cv efcila ou propilo)s

Hidroxi-alquilo inferior representa de preferfncia 3- ou 4-hidrcx i-C_.-C„-alquilo, vantajosaments hidroxistilo» Z *·ν

Carboxi esterificadc sob a forma de um éster farmacfu-ticamente aceitável representa van taj osamen te um éster que pede ssr convsrtivel por solvolise ou em condiçSes fisiológicas no ácido carbc-Kílico livre? por ssssBpla alcoxi inferior carbonilop alcoxi. inferior carbonilo substituído por amino, mono-· ou di-al-quilo inferior amino)| alcoxi inferior carbonilo substituído por carboxi5 por exemplo alcoxi inferior carbonilo substituído por alfacarbcxiρ alcoxi inferior carbonilo substituido por alcoxi in ferior carbonilo^ por exemplo alcoxi inferior carbonilo substituído por alfaalcoxi inferior carbonilop alcoxi inferior carbonilo substituido por arilo? por exemplo benzi1oxicarboni1o ou piridilmetcxicarbonilo substituido f ac u1ta ti vamen t e § alcoxi inferior carbonilo substituido por (hidroxir< a 1 cano inferior iloxi ou alcoxi inferior), por exemplo pivaioi1oximetoxic arbeni-lo;; alcoxi inferior metoxicarbonilo substituido por <hidroxi9 alcano inferior iloxi ou alcox: iníerior) alcoxi inferior metcxicarboni1o substituido carbonilo substituido por bicicloalcoxicarbcnilo? por exemplo alcoxi inferior carbonilo substituído por biciclo£2,2s13-heptilo-xicarbonilo, es pec i a1men te metex icarboni1o substituido por bicicloC2?25 í 3-heptiiaxicarbanila tal como borr?i 1 oxicsrfccniIo-sss-toxicarboniloj 3--ftalidoxicarbonilop 3-ftalidoxicarbonilo substitã ida par (alquile inferiar? alcoxi inferior ou halo) ρ alcoxi inferior carfooniloxi-alcoxi inferior carbonilo^ por exemplo i"(metoxi~ ou etoxicarboniloxi)-*etoxicarbonilop arilαχicarbonilc3 por exemplo fenoxicarbonilo ou f εη o x i c a r bon i 1 o substituído vantajosamente na posição arta par carbcxi ou alcoxi inferior carbcnilo» Preferidos são os ésteres C., —C.,-- alquilo5 ésteres OiTisga- (dialquilo inferior amino > ~a1quiIo * por exemplo ésfcerss di--(04 -C „-a 1 qui 1 amino>~etilo* e ésteres pivaloiloxi -~.neti 1 o,, Carbcxi sstsrificada sob a forma de um éster f armacêut ic amente aceitável é de prefer'§nc.ia alcoxi inferior carbonilo»

Carbcxi derivatisado sob a forma ds uma amida farmaefu-ticamente aceitável representa de preferência carbamoilo, manoal~ quilo inferior carbamcilo ou dialquilo inferior carbamoilo»

Mono- e dialquilo inferior carbamoilo representam por exemplo N-metil-, M-etil-» N?N-dimetil- e N9M~disti 1 carhamei 1 o»

Os derivados éster farmacêuticamente aceitáveis em que um ou mais grupos hidroxi livres sao ssterifiçados sob a forma de um éster farmaefuticamente aceitável são particularmente ésteres pró-droga que podem ser convsriívsis por sol valise em cordicSse-fisio1égicas nos compostos com a fórmula I tendo grupos hidroxi livras„

Preferidos como ésteres pró-droga farmacêu hicárneote aceitáreis slo ésteres de ácido alcanoica inferior de cadeia linear ou ramificada, por exemplo os ésteres de ácido acético» isobutirico ou pivaloicoj; ésteres de ácido alcoxi inferia?—a 1 ca-noico inferiors por exemplo* os ésteres de ácido mstoxiacético qu 3-stoxiprapiónico% ésteres de ácida arilcarboxilico* por exempla i

cs ésteres de ácido benzoico ou nicotinicoj; ésteres de ácido carbamico s faono- ou di-alquilo inferior carbS'mico Ccarbamafcos) , por exempla os ésteres de ácido mono- ou dietiIcarblmico ou mono-ou dimeiilcarfoSmieo. Os mais preferidos são os ésteres de ácido alcanoico inferior e de ácido alcoxi inferior alcanoico.

Um ácido alcanoico inferior representa de preferencia um ácido C^-C^-alcanoico de cadeia linear ou ramificada, por exemplo ácido acético, isobutírico ou pivaloico.

Um ácido alcoxi inferior-alcanoico inferior representa ds prsferfncia um ácido alcoxi inferior-C^-C^-a 1 canoico, per exemplo ácido metoxiacético ou 3—etoxipropionico .

Um ácido ariIcarhoxíIico representa d© prefertncia ácido benzoico, ácido benzoico substituído por un» a trts da entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trif1uorornetilo? ácido 2-, 3-~ ou 4-piridilcarfcoxá.lico, ou ácido Ξ- ou 3-tieniIcar-box£1ICO»

Sais f arsaactuticamente aceitáveis sSo geralmente sais ds adiças de ácido, os quais slo de preferSncia ácidos inorgânicos ou orgânicos terpSuticaaente aceitáveis, tais como ácidos minerais fortes, por exemplo halidrico, por exemplo ácido clorídrico ou bromidricos ácido sulfúrico, fosfórico ou acéticos ácidos carboxílico alifático ou aromático ou sul fónico, por exemplo ácido fórmico, acético, prcpiénico, succínico, glicólico, láctico, má1ico, tartàrico, glucónico, cítrico, mal©ico, fumâri- cn, pirávico, íenilacètico, benzoico, 4~a;ninobenzDico, aniranili- co, 4~hãtíroxibenzoico, salicílico, 4-aminosalicilico, pamoico, nicotínico, metanossu 1 fór.ico, stanossu 1 fónico, hidroxistanossu 1 -fénico, benzenossu1fónico, p-to1uenossu1fénico, nafta1enossu1fé-nico, sulfaníiico, ciclchexilsulfámicos ou ácido ascórhico. Para com pastas tenda um grupo csrbo>:i livro, sais farraactuticaman te acsitávsis slo também derivados de bases, por exemplo sais tíe metal alcalino., tal como sal de sódio, ou sais derivados da amimas f armac§'uticamsnts aceitáveis, tais como trometamina»

Tendo coso finalidade o isolamento ou a purificação é também possível usar sais farmactuticamente nlo aceitáveis» Contudo, só os sais nSa tóxicos, farmacSuticamente aceitáveis slo usados terapfuticamente, e estes slo assim preferidos»

Os compostos do inventa apresentam propriedades farmacológicas importantes, Particularmente, os compostos do invento slo activos nos sistemas de teste ín vitro e in viva desta técnica, indicativos de actividade agonista dos receotores de adenosina em mamíferos» Os agonistas dos receptores da sdenosina do invento slo úteis s® mamíferos incluindo o homem por exemplo para o tratamento ds perturbações cardiovasculares, particular-mente a hipertensão e a trombose» •As propriedades atrás referidas slo demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, por exemplo ratos, cies, macacas ou seus orgias, tecidos isolados e suas preparações-.· Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro sob a forma de soluções, por exemplo de preferencia soluções aquosas, e in vivo quer entéricamente quer parentéricamente vantajossesnte cralments ou int.ravenosamer.te, por exemplo em cápsulas de gelatina, sob a forma de suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem in vitro pode variar entre concentra-

-V -P çsss de cerca de iw " molar a 1¾ molar. A dosagem xn viva pode variar entre cerca de 0,0©1 e 25 mg/kg/dia, de preferencia entre cerca de ©,Θ®25 e 1© mg/kg/dia dependendo do composto e da via de adoinistraçlo»

As propriedades da ligação ao receptor <A-2> da adena- sina~2? indicativas da actividade agonista do receptor da adsno- sina-2 dos compostos do invento podem ser determinadas in vitro detsrm inan do a sua capacidads para inibir a ligação específica 1 ' :¾ ds " H—o -w—e 15.1 c ar b-οκ asm x a oaa sn os x n a í H-r-auJA > 3 por anempio essencialmente como foi descrito por R = F= Bruns st al* , Mal. Rbaroacol» 29 ? 33 i CÍ9Sò)=; em preparações de membrana estriada ds corpus striatum de ratos Spraçue-Dawlsy machos» A concentração de uni composto particular requerida para deslocar a ligação específica de ‘"l-i-MECA 4 nM é determinada na presença de ciclopentilada-ncsina 5w nM»

As propriedades de ligação ao receptor Cft-1) da adenosina—1 dos compostos do invento indicativas da actividade agonista do receptor da adenosina-1 podem ser determinadas? por exemplo, essencialmente de acordo com R»F» Bruns et al» em Proc» Natl:= Acad« Sei» U»S«A» 77, 5547 í1980) ? determinando a sua capacidade para inibir a ligação especifica de ‘"'H-cic 1 ohexi 1 -ads~ nosina ΡΉ-CHA) em preparações ds membrana do cérebro de rato a partir de ratos Sprague-Daw1ey machos» A concentração de um composto particular para deslocar a ligação específica de '“'H-CHA 1 no á determinada» A selsctividade para o receptor CA-2 / ds. adenosina—2 poda ser avaliada comparando a pctineia relativa nos dois ensaios do receptor da adenosina.

Indicativa da actividade agonista do receptor da adenosina in viveu a actividade hipotensora dos compostos do invento pode ser medida em ratos normetensos ou expor.tSneamente hipertensos por administração intravenosa ou oral»

Tipicamentes o efito de diminuição da pressão ssnguínss Bfí; raias normaisnsos poda ser determinado cama se segues

Ratos machos adultos pesando 33---4Θ© g são anestesiados usando Xnactin \1®θ mg/kg, i„p» >» Uma artéria fémura1 e veia coniralaisral são canuladas para medição directa da pressão sanguínea e para administração- intravenosa da drogas respeotiva..... mente»Os animais são submetidos a um período de 15 minutos tíe equilíbrio antes do teste» 0 veículo <1 m!/kg;s i»v») é administrado durante um período de 3© segundos seguindo-se uma descarga -salina da ®?3 ml de solução salina administrada durante um período tíe 3© segundos. As alterações na pressão sanguínea diastélica são registadas usando um polígrafo de Beckman regis-tando-se entretanto a frequfncia cardíaca como um derivativo dc pulso da pressão sanguínea» 0 composto do teste é administrado do mesmo modo que o veiculo e é estabelecida uma curva tíe resposta * As alterações percentuais na frequfncia cardíaca e na pressão sanguínea são registadas» 0 efeito de diminuição da pressão sanguínea no rato etpontSneamsnte hipertenso é determinado por administração oral tai como è conhecido nesta técnica»· A activitíade antitrombética pode ser demonstrada por exempla medindo a inibição da agregação das plaquetas induzida por colagénio»

Os comoosto-s ilustrativos do invento fim uma Cl,— de i. ou csrca de 1 x 1® M no ensaio ds ligação ao receptor da adsno-sina-2 in vitra, e fazem efectivamente diminuir a pressão sanguínea com uma dose de cerca de i@ mg/kg p»o» no modelo de rato e x pcn tSn earoen te hipertenso» Os compostos do invento também

- ! - ' demonstram actividaus in vitro indicativa de uma potlncia íO# vezes maior no receotor ft-2 do que no receptor A-i» SSo preferidos os compostas com a fórmula X em que Fq representa hidrogénio3 alquilo inferior., C^-C^-ciclaslquiϊo-al-quilo inferior., adamantilo-a 1 qui 1 o inferior3 bic ic 1 ohepti 1 o-a 1 -quilo inferiors arilo ou arilo-alquilo inferior em que ariio representa fenilo3 tienila3 piridilo* naftiIo5 ou fenilo substituído por um ou mais substituintes se1ecci©nados de entre haloqé— niQj trifluorometiloj slcoxi inferior s alquilo inferior., ou arilo representa fenilo substituído por um substituinte --W-Z em que Z representa uma liqaçao directa, alquileno inferior ou ox i-a1qui1eno inferior? e Z representa hidroxi 3 ciano? carboxi, carboxi derivatizado sob a forma de um éster farmactuticamen ta aceitável ou carboxi derivatizado sob a forma de uma amida farmactut.icamente aceitável g ou R„ representa diari 1 o-a 1 qui 1 α inferior em que arilo representa fenilo ou fenilo substituído por h-slogénioj trif luorotnetilo, alcoxi inferior ou alquilo inferior? Rb, representa hidrogénio ou alquilo inferior* R... representa h id rο κ i ma tilo ou -CGNHR^ em que representa alquilo inferior, hidroxi-alauilo inferior» C_-C .—cicloalauilo» C_~C. -cicloalauilo™ õ £> C; -alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior em que arilo representa tieniloj naftilo, fenilos cu fenilo substituído por halcgé-nio5 trifluorcmetilo» alcoxi inferior., alquila inferior, hidroxi.. ciano, carboxi,; carboxi derivatizado sob a forma de um éster farmactuticamente aceitável ou carboxi derivatizado sob a forma de uma amida farmactuticamsnts aceitável * seus derivados éster f a rmac tu t ic amen te aceitáveis em que um cu ma is grupos hidroxi sSo ostcrifiçados sob a forma de um éster farmactuticamente aceitável % e seus sais farmactuticamente aceitáveis..

Uma apresentação particular do invento relaciona—se com compostos com a fórmula l citados aqui anteriormente em que R-*

representa --CONHR,, =, e Ri , s Rfl t'§m 'significados definidos sntsriormentej ssus derivados éster tal como foram definidos antcriormsntsp e seus sais farmacfuticamente aceitáveis»

Uma outra apresen taçSo particular relaciona-se com compostos com a fórmula I sm que R_. representa hidrοκimeti 1 o3 a R., s significados tal como foram definidos an teriorssenis? derivados ástsr tal como foram definidos ânisricnnents§ s seus sais farmaceuticamente aceitáveis»

Preferidos sSo os referidos compostos do invento em que R,; representa hidrogénio»

Especialmente preferidos slo os compostos com a fórmula I em que R., representa hidrogénio* alquilo inferior* C.^---C..?-~ciclo-•a 1 qui 1 o-a 1 qui 1. o inferior* adaman til o-a 1 qui 1 c inferior, norborna- ni lo alquilo inferior * tetrahidropi ran i 1 o—a 1 qu i 1 o inferior * fenilop fenilo-alquilo inferior que á nso substituído ou substituído no anel fsnilo por um ou dois substituirtes se1eccionados de entra alquilo inferior, alcoíi inferior* halogénio, trifluoro-ovstilo* alcorii inferior carboniio* carfoon i-a 1 qui 1 c inferior e c«rbo«i-alconi inferior^ difenilo-alquilo inferior, naftilo-a1-quilo inferior* pi rid i1o-s1quilo inferior ou tienilo-alquílo ir-feriar f R0 representa hidrogénio ou alquilo inferiarp e R.,, representa hidroximetilo ou -CQWHR„ em que R„ representa alquilo inferiarρ s seus sais farmactuticamente aceitáveis»

Farticularmente preferidos slo os compostos com a fórmula I em que R* representa 0,--0,-cicloaiquilo-alquilo infe- •L ·„: :_: representa

rior* fenilop f er« i lo-a 1 qui 1 α inferior que é ni o substituído ou substituído no anel fenilo por alquilo inferior* aloo;<i inferiors di-aleoxi inferior5 halogénio ou iri f1uorome tilo * ou piridilo-al-quilo inferior g R.., representa hidrogénio* e RT h id rox ime t i1α ou -UOWHR^ em que κΛ representa ' -àtí los e seus sai si farmaciuticamenta acsitáv®is»

Uma apresentação particular do invento re 1 aciona-sa com cs compostos com a fórmula ΪΣ

(II)

.....alquilo inferior, C^-C^-cieloaiquilo-alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior em que arilo representa tienilo? piridilo, feniio ou feniio substituído por halogénio, trif 1 uorometilo, airoí-íi inferior3 alquilo inferior, ou im substituir»te -W-Z em que W representa uma 1igação directa, alquileno inferior ou oxi-al-quileno inferior, & Z representa hidroxi, ciano? carboxi s alcoxi inferior carbonilG, carbamoilo, N-mono- ou H,H-di-a1qui1o inferior carbamoilo; representa hidrogénio ou C,“-C._-alquilos seus derivados éster pró-droga farmacfuticamente aceitáveis em que um ou «sais das grupos hídroKi são ssterifiçados sob a forma de um éstsr farmactuticamente aceitável ρ e seus sais farmaciutic amente a·::* liáveis.

Preferidos são compostos com a fórmula 11 em que R representa ; n representa um número inteiro de 2 a 5 = representa fcienílo, piridilo, feniio ou feniio substituído por halogénio, trif1uorometi1o? alcoxi inferior, alquilo inferior ou

por um sus as-ti tuinie -W-Z em que W representa uma ligação direc-ta, C, -C.,-alqui leno ou gkí-C< -C^-alquileno e Z representa hidra-xi, cianD;: carboKi;, alcoxi inferior carbonilc, carbamoilc, M-isonc- ou NjjW—di—alquilo inferior carbamoilos ou R,_ representa •J- C,..--C.v“'Cic:loalquilG3 norbornanilo ou adamantilof R„ representa / * .ui hidrogénio^ seus derivados éster farmacfuticaraente aceitáveis em que um ou mais dos grupes hidroxi são ssterifiçados sob a forma de um éster farmaciuticamente aceitável| s seus sais farmactuti-o ar ?:·η te aceitáveis»

Ainda preferidos slo os referidos compostos em que Ri;.: representa ciclohexilo, fenilo ou fenilo substituído por 0.= -0,- .t -alquilo, C,-C,-alcGMÍ ou trif1uorometi1α«

Uma outra apresentaçlo preferida do invento relaciona-—se com compostos com a fórmula II em que representa tienilo, piritíilo, fenilo ou fenilo substituído por halogènio, trifluoro™ mutilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alconi inferior carbonilo, carhamoila, M-mona- ou IM,N-di-alquilo inferior carfoamoilojí Fu representa hidrogénios seus derivados éster pré-droga farmactuticamants aceitáveis em que UiTi ou. ma is dos grupos hidroxi são estsri ficados sob a forma de um éster f a reiac @u t i c amen te aceitável § e seus sais f armsef uti-camente aceitáveis»

Orna outra apresentaçlo do invento relaciona—se com compostos com a fórmula III

eia que R, representa bicicloheptila-alquilo inferior,, adamantilo- .....alquilo inferior, C.,--C-,--ciclaalquilo—alquila inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior em que arilo representa tierdlo, piridilo, fenila ou fenila substituído por halagénío3 t r x f 1 uarornetilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou um suhstiiuinte *~W-Z em que W representa uma 1 i-gaçSo directa, alquilena inferior ou o.wi-al-quileno inferior, e Z representa hidra ;<i , ci&no, csrboxi, aleoxi inferior carbanilu; carbamaila, N~mona~ ou M,N~d i-a1qu i1a inferior esrhamoilo? representa hidrogénio? Ra representa C,--Cs~ ai. “ * ”? " j. ··· .....alquilo, ciclopropilo ou hidro κi-C^-C„-a 1 oui 1 o5 seus derivados

ai'. "V és ter pré-droga f ar mac ®*u i i c amen te aceitáveis em que cs grupos hidroxi são esterificados sob a forma de um éster farmactutica-men Le aceitável ? ® seus sais farmac§‘uticamente aceitáveis.

Preferidos são compostos com a fórmula III em que R, representa -(CH„)_“-R-? n representa um número inteiro de 2 a 5? Fcj» representa tienilo, pxridila, fenila ou fenilo substituído par halcgénic, trif 1 uorometi lo, slconi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte ~W~Z em que W representa uma ligação dirscta, C .j—C^-alquileno ou dkí-C,-C^.-alqui leno s Z representa hidroxi , clanog e&rboxi» aicoKi inferior oarbonilo, carhamciio, N-mono- ou H sN-di-alquilo inferior carbamoilo? ou representa C^-C^-ciclo-· -..í *_í / alquilog ncrfaornanilo ou adaroantilo? representa hidrogénio? R,

representa C,-C_ , ... . - ... í ώ-âiquiio ou. cicicprDpxídj seus dsrivsacs s-stsr prà~-úroga farmacêuticamente aceitáveis em que os grupos HidroKi stío ssteriTiçados sob a forma de um ástsr farmac§uticaaente aceitávelρ e seus sais f armac‘iut icamente aceitáveis»

Ainda preferidos sao os referidos compostos em que R,:,. representa ciclahs5;ila,, fsniio ou fenilo substituído por C„ -0Λ- -alquila-, C4-C„-alcoKi ou trif 1 uorometilo, -{

Uma outra aprasantaglo preferida do invento relaciona--~s® com compostos com a fórmula III em que R* reoresenta tienilo, piridilo,, fenilo ou fenilo substituído por halaçénio? triflucro·"· astilo, alceai inferior,, alquilo inferior,, hidroxi ? oiano,, carboxi,. alcmti inferior carbonilo., carbamoilo,, N-mono- ou N»M~di-a1qui1c inferior earfcamcilos representa hidrogénios R„

' “ * -V representa C^-C^-alquilo ou ciclopropilog seus derivados éster pró-droga farmacfuticamente aceitáveis em que os grupos hidroni slo esterifiçados sob a forma de um éster farmactuticamente aceitável ρ e seus sais farmacfuticaments aceitáveis,,

Sobretudo sSo preferidos compostos com a fórmula 1 descritos nos exemplos e seus sais farmaciuticamente aceitáveis,,

Os compostos do invento podem ser preparados por eremplo usando uai processo compreendendoi

Ca) reacçSo de um composto com a fórmula IV

A A í1

em aue R. reoresenta R, tal coma foi definido snteriormente . R_

Cs 1 representa hidrogénio, alquilo inferior ou ~-COOR„ em sue R,.,, ‘ Li * ‘Cí representa alquilo inferior? e R··,· tem um significada tal como foi definido an ter iormen te , com hitírasina, e em seguida tíesaruinaçcto do resultante derivado 7-hidra2ino em que R, e R.T ttra o significado tal como foi definido para a fármula IV9 e R..„ representa hidrogénio ou alquilo inferior, até se obter um composto correspondente com a fórmula Ϊ§ ou <b> ciclizaçSo de um composto com a fórmula v, tíe prefsrtncia em que grupos hitíroxi se encontram sob uma forma protegida

CN

Ra \

\ / H0 OH ?«3 (V) a em que R, tem um signifiçado tal como foi -definido anterior-mente para R.: contanto que R, nlo reoresente hidrogénio? s R, .1 1 i. pode também representar bencilo substituído facu1tativamente por

~ - ··· .-

alcoci inferíors Fu representa alquila inferior ou benzi Io substituído facultativamente por alcoxi inísricrr, até se obter um composto com a fórmula VI ψ2 (VI) /\ * ' λ

1 K\ /\ > • · \ / HO'

"OH ao que grupos hidroxi se apresentam de prsferfncia sob forma protagidaj s se R.: e/ou R„ reprsssn tarem benzi lo substituído facu1tativament® por alcoxi inferior3 desbsnzilaçSo s desprotsc-ç‘ão facultativa d© um referido composto com a fórmula VI até se obtar o correspondente composto com a fórmula Is ou

Cc) contíensaçio de um composto com a fórmula VII fí2 í

./7V

(VII)

eíT: que R.. e R^ fira um significado tal como foi aqui snteriormsnte definido com um composto com a fórmula VIII

em que R^. tem um significada tal coma foi aqui antariarisente definido., apresentando-se os grupos hidroxi sob tuna forma prots..... gidã:; e V rspressnta um grupo separável ρ a s,t. qualquer um dos processos anteriores5 protecçSo temporária cíe qualquer (quaisquer) grupoCs) reactivoís> no material de partida s então remoção subsequente de quaisquer grupos protecto-res no produto resultante., se assim for requerido., es se dssaja---do3 conversão de um composto resultante com a fánnuls I num outro composto do invento5 ou conversão de um composta livre resultante num sal., ou de um sal resultante num composto livre ou. num outro sal 3 e se apropriado isolamento de um isómero substancia1mente puro a partir de qualquer mistura resultante de formas estsrsoi-.ricas „

As reacçSes que dlo origem aos produtos finais o in termetíiários slo realizadas van taj osamen te na susincia de on i génio ·· h preparação de acordo com o processo (a) è realizada primeiro por reacçlo de um composto com a fórmula IV* com hidraci-na ·.; van ta j osamen t® monohidrato de hidratina, a uma temperatura elevada, No caso de um material de partida com a fórmula IV sm qWB Ft-j representa —CODRa5 obtem—se um derivado hidrazina corres·-· pendente em que R.7 representa hidrogénio, A desaminaçSo da hidrazina resultante é realizada van taj osamen te usando níquel de Ransy5 por exemplo na presença de amónia num solvente inerte tal

coma metanol a uma temperatura elevada» A condensação de hiarazi-na s a desaminaçSo do níquel de Ransy são vaniajosamente realizadas num recipiente selado»

De preferencia, R, representa tal como foi definido na fórmula I exceptuando para arilo» ft preparaçla de acorda com a processo <a) é usada mais van taj osamen te para a preparação de compostos com a fórmula 1 sm que R_j representa hidroximetila»

Os materiais de partida podem ser preparados tal como é exemplificado a seguir para compostos em que FÇ representa hidroximetilos Um derivado éster carbamato de 7-cloro-5-amina-3H-•d.midazc[4::5----bJpíridina com a fórmula XIII a sequir em que R,

O representa hidrogénio e representa alquilo inferior, ocr W ' 8 exemplo M~{7-clorq-3H-imidasoC455-b3piridin-5-il)-carbamato de atilo,· é condensado,, por exemplo como um derivado trimetilsililo, com α derivado ribose rsactiva apropriado, por exemplo i-0-acetil--2,3,5-triacil l-R-D-ribofursnose, para formar após remoção dos grupos protectores hidroxi um composto com a fórmula íva

(IVa) em que R, representa hidrogénio, R^. representa hidroximeiilo s R,? representa alquilo inferior»

0 material de partida éster N~<7-cloro-SH-iroitíazo E4f3~ -fcjpiridin-S-il>~carbamato pode ser preparado por exemplo tal coroo foi descrito em Rec. Trav. Chim. 93, ió® (1974)=

Compostos com a fórmula IVa podem ser preparados tal como foi referido em J. Heterooyclic Chemistry 15, 839 (1978) ou tal como s aqui descrito.

Num composto resultante com a fórmula Uva em que R. reoresenta hidrogénio, os grupos hidroxi vicinais slo protegidos de preferência sob a forma de um catai, por exemplo tal como derivado isopropi 1 ideno? ciclohexiiideno ou benzilidena* a com R...= reprssentando hidroximstilo o grupo hidroxi primário é protegido por exemplo sob a forma de éter tetrahidropiranilico. Condensação com um composto com a fórmula IX em que R4 representa R., tal como foi definido para os compostos do invento excepto para hidrogénio* de preferência excepto para hidrogénio ou arilo* e X representa um grupo separável,, partieu-larmente hidroxi estsrificado reactivo* na presença de uma base forte em roei o anidro, tal coroo hidreto de sódio em diroeti 1 forma-mida? e remcçlo de grupos protsctorss da riboss coro ácido diluido proporciona um composto correspondente coro a fórmula IVa sm que R, ê aaora equivalente a R, ,

O

Uro grupo separável X na fórmula IX nos processos anteriores representa um hidroxi estsrificado reactivo* especial-roente halo,, por exemplo cloro5 bromo ou iodo., sulfoniloxi substituído alifáticamente ou aromâticamente* por exemplo metiIsulfoni-loxi ou 4-roet.i 1 fen i 1 sul foni loxi ítosiloxi).

Na ssqufncia de reacçlo anterior, R ~X pode também w rgprssantsr por exemplo um haleto d© alilo aprapr iadamsri te substituído, s a dupla ligação no produto protegido resultante pode ser reduzida por hidrogenaçlo após o passo de alquilação.

Os materiais de partida com a fórmula IX sSo conhecidos -na técnica ou sao preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo tal como sSo aqui exemplificados*

Um material de partida com a fórmula IV, em que fL, representa alquilo inferior, ê preparada tratando um produto intermediário com a fórmula IVa* em que R, é equivalente a R. o ' · c- tal como foi atrás obtido s em que grupos hidroxi se encontram ainda ©m forma protegida, alquilando a amina secundária resui tan-te com por exemplo um haleto de alquila na presença da uma base, por exemplo hidrato de sódio, a saião se desejado removendo os grupos protectorss de hidroxi, por exemplo com ácido clorídrico dilU lUw:: A ciciizaçSo de acordo com o processo íb) é realizada com uma base forte, tal como hidreto de sódio, num solvente anidro .inerte tal como dioxano. Os grupos hidroxi secundários vicinais no material de partida com a fórmula V sSo de prefartn-cia protegidos sob a forma de um cetal, por exemplo, tal como um derivado isopropi1ideno, benzilideno ou ciclohexilideno e o grupo hidroxi primário (quando é hidroximetilo) pode ssr protegido .Jj por exemplo sob a forma do éter tetrahidropiranilo, ou os grupos hidroxi jootíem também ser protegidos como derivados ds éster* A N-desbensi1açSo do grupo R, e/ou FU representandc benzilo substituído facultativamente é realizada tal como é •conhecido nesta técnica, por exemplo usando hidrogsnaçSc cataií-cxca = pede 0 processa <b) ser usado por exemplo para

Os materiais de partida com a fórmula v sob forma protegida podem ser preparados condensando cun composto com a

(X)

mm que R.T tem um significado tal como foi préviamente definido o grupos hidropi são protegidos sob a forma de derivados d© éster ou de éter5 com um derivado da acetamida com a fármula XI

2 (XI) sm que R, e R„ ttm um siqnificado tal como fei definido para

L

compostos com a fórmula v5 na presença de por eu-amplo cloreto ds fosforilo ou de cloreto de tionilo num sol ver» te polar tal como aceionitri 1 o» ou com um seu derivado corrsspondents- di-al-quilo inferior scetal com a fórmula XO (χιι) 0R9 *1 ch3-ç-\ UR9 Λ2 ®!Τ· qus RP rspressn ta alquila inferior, com ou sem um solvente inerte tal como acetonitrilo»

Os compostos com as fórmulas X, XI s Xll são conhecidos cu sSo preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica» Compostos protegidos com a fórmula X slo descritos por exemplo sm J» Chern» Soe» Perkin Trans» I 1987« 1530 a Chemical Abstracts 71 p 1Ξ561η C Í9ó9> » As amidas de partida coei a fórmula XI são preparadas a partir das eminas corresponder»tas e de um derivada rsactivo do ácido acético e podem ser convertidas nos acetais correspondentes com a fórmula XII, de acordo com métodos conheci-dos nesta técnica» A condensarão de acordo com o processo úi) â realizada por exemplo na presença de um reagente ds sililaçSo por exemple hsxamsti 1 disi 1 azano para primeiro formar in si tu o derivada irimeiiIsi 1 ilo de um composto com a fórmula. VII que é antão tratado com um composto com a fórmula VIII sob forma protegida, tal coma 1,2,3,5-teira-G—-acetil-B-D-ribofurancss, brometo de 2.,3., 5-ts-i-fosnzoi 1 -D-ribofursnosi lo, ou 1 ~c loro-1 -dssoxi-M-eti 1 -“253s 0~(i-metileti1ideno)-D-ribofuronamida, e os grupos protecteres são suhsequsntemente removidos tal como seja requerido» 0 grupo separável Y na fórmula VIII representa de prgfsrfncia halogénio, tal como bromo ou cloro, ou a1cano inferiar iloxi, em particular acetoxi» Os in termediérios com a fórmula VIII sob a forma protegida sãc conhecidos nesta técnica»

X

Os materiais de partida com a .fórfftula VII podem ser preparados como se segues

Por es-ísmplQjUm éster carbamato derivado de 7~cIoro-'S-“•affiino~3H“iffiida2oC4?5~b3piridina com a fórmula XIII Ϊ1

(XIII) 6 COORs em que K, representa hidrooenio e reoressnta alquilo inferior.-. O ' £3 * ρor exemplo w~ C7~cloro-3H-imidazcC4?5-blpiridin-5-il>-csrbamato cs etilc em que o azoto do anel imidazole é protegido., por exemplo por bens 11 cximeti 1 o5 é alquilado com um composto com a fórmula IX, tal como foi definido aqui anterioment e, para se •obterf após tratamento com ácido diluido para remover o grupo protector em N? um composto com a fórmula XIII em que RL tsm um significado tal como foi aqui definido para R.. exceptuando para hidrogénio ou arilo» Este é convertido num composto com a fórmula vl! de acordo com metodologia em processo Ca)5 por ocndsnsacãs com hidrazina e tratamento com niquel ds Ransy=

Também o 4-amino-"5“Cianoimidazole pode ser condensado com um derivado da acetamida com a fórmula XI ou XII em condições tais como foram descritas no processo <h> para se obter após dssbenzilaçlo um composto com a fórmula VII« Este método pode ser usado para a preparação de intermediários com a fórmula VII em que R.; representa arilo que pode ser convertido nos compostos com a fórmula I em que R.. representa arilo. M® preparaçlo ás ésteres s amidas aqui citados, slo usados derivados funcionais reactivos dos ácidos carboxílicos s isso representa» por exemplo, arsldridos» haleias ácidos» azidas ácidas-5 ésteres de alquilo inferior e seus ésteres activados* Os anidridos misturados slo de preferencia os derivadas da ácida piválico, ou um hemiester alquilico inferior (etílico, isobutiliça) de ácida carbónica^ halstas ácidas sla par exempla cloretos ou brometosρ ésteres activados slo por eKeir.plo ésteres succinimi..... da» ftalimido ou 4-nitrofeniloj ésteres da alquilo inferior slo per exemplo os ésteres metílico ou etílico»

Nos compostos s in tsrroediárlos de partida que sla convertidos nos compostos do invento de um modo aqui descrito, os grupas funcionais presentes, tais cama ameno e hidroxi, sla protegidos facultativamente por meio de grupos de protecçlo convencionais que slo comuns na química arglnica preparativa» Os grupos amino a hidroxi protegidos slo aqueles que podem ser convertidos em condições suaves em grupas amino s hidroxi livres sem que a estrutura molecular seja destruída ou sem que ocorram rsacçõas secundárias indesejáveis»

Brupos protectores bem conhecidos que satisfazem estas condições s a sua intraduçla e remaçlo sla descritos, por sxem-pio, s® J»F»W» McOmie, "Protective Broups in Orgenic Chemistry”, Plenam Press, Lcndon New York 1973, e T«W» Oreene» "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, tisw York 1984„

Par exempla, um grupa hidroxi pade ser protegida sab a forma de ésteres, por exemplo como derivados de sei lo tais como derivadas de alcanoiia inferior, benzoilo, benziloxioarbonilo au alcoxi inferior carbonilo, ou esse grupo hidroxi pode ser protegido sob a forma de éteres, por exemplo sob a forma de derivado de alquilo inferior, 2-tetrahidropiranilo, tritilo ou bsnzilo»

Orupos hidroxi em átomos de carbono adjacentes podem também ser protegidos por exemplo sob a forma de estais ou. acataiss tais como alquilo inferior ideno por exemplo isopropi 1 i--dano5 benzilideno ou cicloalquilideno com 5 ou h membros per exemplo derivados cic1openti1ideno ou eiclohexi1ideno»

Compostos que correspondem a compostos com a fórmula I ou. ϊ l ou Σ11 tal como foi definido an ter i cr men te e em que os dois grupos hitírexi na posição 2 e 3 do substituir;te ribcfuranilo são protegidos sob a forma de estais ou acetais tal como foi definido an ter i ormen te 5 são intermediários par t i c u1armen is importantes para a produção dos compostos finais com a fórmula I ou II ou IIT a

Num composto protegido resultante com a fórmula I ou intsrmsdiária? era que um ou mais dos grupos funcionais são protegidos3 os grupos funcionais protegidos3 por exemplo grupos hidroxi* podem ser libertados de um modo conhecido per ss= por exemplo por meio de solvolise3 especialmente hidrólise com ácido? ou por h idrogenoi ise <.

Os compostos do invento ou. intermediários que levam á sua formação podem ser convertidos noutras compostos do inventa ou correspondentes intermediários usando metodologia química conhecida nesta técnica* a tal como é aqui ilustrado=

Por exemplo5 a conversão de compostos com a fórmula 1 contendo grupos hidroxi livres nos seus -derivados éster poda ssr roaligada por condensação com um correspondente ácido carboxíli-co, vantajosamente sob a forma de um seu derivada funcional reactivor. de acordo coo processos de acilação Cesterificação> bem conhecidos nesta técnica* Por exemplo* um enidrida d® ácida carboxílico apropriado tal como anidrido acético é condensado com

um composto com a fórmula I na presença eis uma base apropriada, por exemplo piridina, trieiilamina ou 4-ídimetilamino>-piridina, mm solvente inerte tal como acetonitrilo»

As reacçSes ant sr iormente mencionadas são realizadas cio acordo com métodos padronizados, na presença ou ausência de diluentes.. de pre-fsr'5'neia os que são inertes em relação aos reagentes e que são seus solventes, de cataiisatíares, agentes de contíenssçlo ou outros referidos respeciivamente e/ou atmosferas inertes5 a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou tempera™ furas elevadas de preferencia prásiimas do ponto de ebulição para os solventes usados s e sob pressão atmosférica ou su pera tmos fé r i -ca 0 invento inclui ainda qualquer variante dos presentes prccsssas = em que u® produto interraediária que se pode obter em qualquer um dos seus estádios è usado como material de partida sendo os restantes passos realizados, ou e® que os materiais cie partida são formados sob as condições de reacção, ou em que cs componentes da reacção são usados sob a forma dos seus sais ou. antípodas opiieamente puros» Sempre que desejável, os processos anteriores são realizados depois de em primeiro lugar proteger aρroρrisdamente quaisquer grupos funcionais reactivos potencial-mente interferentes, tal como é aqui ilustrado»

Vantajosamente, esses materiais de partida devem ser usados nas referidas reacçSes que conduzem à formação desses compostos an ter i ormen te indicados como sendo preferidos» 0 inventa também se relaciona com novos materiais da : ;.ida e com processos para a sua produção»

Dependendo da escolha dos materiais tíe partida e dos métodos5 os novos compostos podem aprssentar-se sob a forma de isómeros 5 por exemplo5 como d iastereomeros, como isémeros épticos (antípodas)? ou como suas misturas»

No caso tís serem obtidas misturas dos compostos ou de intermediários antericrments referidos* estas podem ser separadas nos simples isómeros racémicos ou opticamenis activos por métodos conhecidos por si mesmos* por exemplo por destilação fraccionada5 cristalisaçSo ou crornat oçt r a f i a»

Quaisquer produtos ou intermediários racémicos podem ser separados nos antípodas opticos* por exemplo, por separação d® sais diastarsoméricos formados a partir de ácidos ou bases épiicamenie activos»

Qs compostos racémicos básicos podem ser separados nas antípodas opticos* por exemplo* por separação dos seus sais diastersoméricosj por exemplo pela cristalização fraccionada ds sais tí- ou 1“< tartrato* dibenzoiliartraio* mandelato ou canfor-sulfcnato)»

Compostos racémicos scidicos podem d® um modo semelhante ser separados em antípodas opticos por ssparsçlo de seus sais uiastsreomericos formados com uma base épticaments activa por exemplo d- ou 1-<alfa-meti1ben2i1amina* cinchonidina* cinchonina* quinina, quinidina* efedrina* dehidroabietilamina* brucina ou estricnina»

Finalmente5 os compostos do invento ou sSo obtidos sob uma forma livre* ou como ura seu sal» Por exemplo, qualquer base livre resultante pode ser convertida num sal tíe adição de ácido correspondente * de preferfncia com a utilização de um ácido ou preparação de permuta aniénica farmacâuticamsnts aceitáveis, ou. sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentes, por exempla, com a utilização de uma base mais forte, tal como um bidréKido de metal ou. de aménio, ou qualquer sal básico, por exemplo, um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma prsparaçao de permuta catiónica» Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidasρ as bases são então primeiro convertidas em sais. Tomando em consideração a relação intima entre os compostos livres e os compostos sob a forma dos seus sais, sempre que um composta é referida neste contexto, pretende—se também referir um sal correspondente, contanto que isso seja possível ou apropriado nessas circunstâncias*

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratas, ou incluem outros solventes usados para a cristalização. 0 presente inventa também se relaciona com a utiiicaçSo dos compostos do invento para a preparação de composições farma— cfuticas, espec ia1men te composições farmacêuticas possuindo actividatíe agonista em relação à adenosina-2 que pode ser usada para o tratamento por exemplo de situações cardiovasculares, tais como hipertensão, trombose e aterosc1eross.

As composições farmacwufcicas de acordo com o invento são as composições apropriadas para administração enterica, tal coma oral ou rectal, transdermica e parentérica a mamíferos, incluindo o ser humano, para o tratamento de doenças que respondem à aciividade agonista em relação à adenosina-2, tais coma hipertensão, compreendendo uma quantidade eficaz estimuladora, da. adenosina-2 de um composto do invento, xsoladamente ou em combinação com um ou mais veículos farmacfuticamsnt® aceitáveis.

Os compostos farmacológicamente activos do invento são incor porados em composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficac em conjunto ou em mistura com excipisntss ou vsículss apropriados para aplicação ou entérica ou. parentárica* Prsfsridos são comprimidos © cápsulas de gelatina cosprsendendo o ingrediente activo juntaments com a) diluentss, por exemplo lactose? dextrose,, sucrose5 manitol5 sorfcitol5 celulose e/au □ licinas b-) lubrificantess per exemplo sílica, talco, ácido esteárico5 os seus sais de magnésio ou de cálcio e/αυ. polietileno glicoli para comprimidos também c> agentes de ligação? por exemplo silicato de alumínio e magnésio., pasta de amido? gelatina, tragacanto, celulose metílica, c arbc x imeti1ce1u1oss de sódio e/ou. polivini1 pirrclidona; se desejado, d) agentes de desintegração, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervesesntes§ e/ou ©> absorventes, corantes, aromaii zantes e ©dulcorantes» As composições injectâveis são ds preferência sesluções ou suspensões isotónicas aquosas , e os supositórios são vantajosasnente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas» As referidas composições podem ser esterilizadas a/ou conter adjuvantes, tais como agantes de preservação, de estabilização, de humitiificação ou de emulsificação, promotores de solução s sais para a regulação da pressão osmótica a/ou tampões» Além disso, as composições podem também conter outras substancias terapêuticamente importar,tes» As referidas composições são preparadas de acorda com métodos convencionais d© mistura5 granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de @,i a 75%, de preferência cerca de ia 50%, do ingrediente activo.

Formulações apropriadas para aplicação transdermica incluem uma quantidade eficaz de um composto do invento com veículo» Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da

pele do hospedeira» Carscterísticamente? as dispositivos tr&ns-dermicos apresentam-se sob a forma d© um penso compreendendo um elemento de apoio, am reservatório contendo o composta, faculta-tivaments com veículos, facultativamente uma barreira controladora da taxa para administrar o composta à pele do Hospedeira numa tara controlada © predeterminada durante um período tíe tempo prolongado, e meias para segurar o dispositivo na pele» D presente invento também se relaciona com a utilização de compostas da inventa apresentando propriedades agonisfcas sm relação à adenosina-2 e com composições farmac@uticas compreendendo as referidas compostos para a tratamento sn mamíferos de perturbações que responde® a uma actividade açonista em relação á adsnosi.na-2 par t icu 1 ar men te situações cardiovasculares (por exemplo hipertensão © trombose)»

Ura aspecto relaciona-se vantajosamente com um método para aumentar a actividade aqonista em relação â adenosina-2 em mamíferos e com o método de tratamento de perturbações cardiovasculares cm mamíferos, por exemplo perturbações que respondem á actividade açonista em relação à adenosina-2, por exemplo hipertensão ou trombose, usando uma quantidade eficaz de um composto do invento, de preferfncis sob a forma das composições farmacêuticas anteriormente referidas» A dosagesti do composto activo administrado depende da espécie do animal de sangue quente (mamífero), do peso corporal, da idade e da situação individual, e da forma de administração»

Uma unidade de dosagem para um mamífero com cerca de SC a 7Θ kg pode conter entre cerca de 5 e 10® mg do ingrediente activo»

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar o invento a nlo são elaborados de medo a lhe trazerem limitações» As teiK-peraturas são indicadas em graus Centígrados» Be não for mencionado de um modo diferente* todas as svapcraçSss são realizadas sob pressão reduzida3 de preferência entre cerca de 15 & ;j.00 mm Hg (Λ™ 2Θ - 133 mfcar)» A estrutura dos produtos finais» intermediários s materiais de partida ê confirmada por métodos analíticos3 por exemplo microanâlise e características espectros-cópicas (por exemplo nS=, IV'5 RMN)» Abreviaturas usadass hsxano Λ-: n—hexanoj éter Λ- dietiláterp THF A= tetrahidrofurano»

Exemplo 1 π Uma suspensão de 973 mg de N-~ < 7-c 1 or0“3-jl~D~ri bofura-nosi1-SH-zmidazcC 4*5-b3piridin—5—i1>—N~ (2—cic1chexi1eti11-carba— mato de atilo em 8 ml de monohidrato de hidrazina ê aquecida um tubo selado a 12©°C durante 24 horas» 0 solvente é evaporado in vácuo para proporcionar 7~hidrazino-3-B-D-ribofuranosi1~M~(2-ci-c 1 chexi 1 sti 1)-3H”imidazoC4jS-blpiridin-5-ar.ina sob a forma de uma espuma amarela» Esta espuma é dissolvida em 1Θ ml de metanol saturado com amónia» ft esta solução adiciona-se ®54 ml de uma suspensão de niquel de Raney em metanol saturado com amónia» Esta mistura à aquecida num tubo selado a 11@° durante 24 horas» □ catalisador é filtrado s lavado com metanol» A evaporação dos solventes in vácuo dá origem a um sólido que é filtrado através de uma tampão de gel de sílica de fase reversa C---18 usando metanol como elusnts* Apés remoção do metanol in vácuos o sólido que permanece é recristalizado a partir de metanol para dar origem a 7-amino-3”B-I>-ribofuranosil-N- (2—ciclohexi 1 eti 15 -~3H~-imi-dazoC4?5“ b3piridin-S-amina, p»f» 194-í95°s o composto com a fórmula II em que R4 representa 2-cic1ohexi1eti1 e representa hidrcqénio» 0 material de partida é preparado como se segues

A uma mistura de 1*2 g de H~C7~c1oro~3B~imida20E4*S~-fa1-piridin-S—il J-carbamaio ds etilo* preparado tal como foi descrito por Scholling and Salemink* Receui 1 93 (6) * 160(1974) * 2.,52 g de 1 -O-aca ti 1 -2 * 3 * 5-tri-0-*b®nzoi 1 “IS-D-r i bofuranose * 4 5 ©ó g da nonaf 1 uorobutanessu 1 fana to ds potássio s ©?Ξώ q ds hs-Msmeii Idisi-lazano em 70 ml de acetonitrilo adicionam~ss 1*67 g ds cloreto ds irimetiIsi1i1o = A mistura é aquecida até refluxo sob asoto durante 2i horas π è arrefecida* diluida com clorato de meti lar: o (100 ml) s tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHCD..,., 5Φ ml). A fase orgânica é separada» s a camada aquosa s srtraida com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas slo lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado* em seguida com solução salina* sendo então secas (sulfato de sódio)» A evaporação do solvente in vacuo dá origem a um óleo que é dissolvido em 100 ml de metanol saturado com amónia * e a solução é agitada á tempera tu ra ambiente durante 4© horas* A solução transparente é concentrada in vacuo* o resíduo é r©dissolvido em água e lavado duas vezes com éter» fi camada aquosa ê concentrada in vacuo para dar origem a um produto vítreo» Este è dissolvido em acetonitrilo quente* a solução é filtrada* e o solvente é evaporado in vacuo para proporcionar Μ-£7-c 1 cro-3—15-D—rifcofuranc— sil-3H-imidazoE4,5-b3piridin~5-il3carbamato de etilo* p.f. 107-111°.

Uma solução de 0*74 g deste triol* 3*85 q de 2*2-dims~ tcxipropano * s 0*13 g de ácido d-ie-canforsulfónico em 20 ml da acetona é agitada durante 2Θ horas á temperatura ambiente sob acato. έ concentrada até & sscura in vacuo * sendo o resíduo misturado com cloreto de metileno* e a solução lavada com bicar-banato de sódio aquoso saturado» A fase aquosa é ds novo extraída com cloreto de meti leno e os extractos combinados são lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água* sendo então secos (sulfato de sódio)» 0 solvente é ©vaporado in vacuo e o resíduo é Μ--Ϊ7- recrisializabo a partir de acetonitriIo para proporcionar ~c 1 oro-3-E2,3—©—( i-metiletilidsno)-g-D-ribofuranosi 1 3-3H-imi-daso-t4,5-b3 piridin-5~i13--car bama to de ©tilo, p»f« 138-14©°„ Uma mistura de 7,4 g deste acetcnido, 5Θ ml de 3,4-di hidro-2H-piran, s 0,1 q ds ácido p-toluenossulfónico έ agitada á temperatura ambiente durante trfs horas» έ diluída coai 1&& ml de cloreto de metileno, e lavada com 5© ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado, A camada aquosa á entraida com cloreto ds metileno, s as camadas orgânicas combinadas sSo lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado, s secas (sulfato ds sódio)« Os solventes slc evaporados in vácuo e a espuma residual é purificada por cromatcgrafia luminosa sabrs gel de sílica usando cloreto ds metileno/acetato de etilo 9s i, e em seguida acetato de etilo como aluentes» Deste modo, N- í 7-c 1 or o-3- E 2,3, ©- < 1 -meti 1 eti 1 ideno)-5--3--í2H"tetrahidropiran-2“i1)-g-D-ribofuranosi13 -3H-i m idazo C 4,5—b3~ -piridin-5-iIJ-carbamato ds etilo ê isolado sob a forma ds uma espuma = A uma solução ds í ,22 g de brometo de 2—cic 1 ohe?<i 1 eti 1 © í ,56 g ds N-í7-“Cloro--3“[233-©-( l--metiletilitíeno>--5-€>---(2H-tetra--· hidropiran~2~i1)-g-D-ribofuranosi13~3H-i®idazcC4,5-b3~piridin-5~ -i13—carfoamato tíe etilo em Í5 ml de dimsii1formamitía seca adiciona-se ©,25 g ds hitíreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral )» Após alguns minutos a libertação de gás diminui a a mistura é aquecida até 70° durante 20 minutos«ft rsacçSo á arrefecida bruscamente com água, e entraida tris vezes com acetato de etilo* 0 e>?tracto orglnico s lavado com água e seco C sul fato de sódio) * A evaporação do solvente in vscuo dá origem a um óleo que ê purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica (4©% de étsr/60% tíe heaano seguintío-se éter) para dar origem a w-í7-cloro--3-E2,3-0-(1-metileti1ideno)-5-0-C2H-tstrahidropiran-2—i1)-g-D-- r i bcí f u r ar; os ϊ 1 J -3H-i m i d a z o l 4,5—blpiridin -5-il 3· —W— (2-cicl ohe κ i 1 e— til>-carbamato de etilo» v i s : ' ' A uma soluçSa de i ?5 g de N~£ 7-c1aro-3-C2?3-0-í í-meti1-a til idsno C2H--tetrahidropiran-2"i 1) -{5-D-r i bof ur anosi 1 3-3H- ~imidasoC4s5~blpiridin-5-iI 3—M~(2-cicIchexiletil >-carbamato de stilo Sm 15 ml da metanol adieionam—se 15 ml de HC1 ÍN» Esta solução á aquecida até 55° durante 8?5 horas» A rsacçSo ê neutralizada cosi bicarbonato de sódio aquoso saturado,, e extraída tr@s vezes com cloreto de metileno* As camadas orgânicas combinadas '~Mn secas ísulfato de sódio) e o solvente é evaporado in vácuo para dar origem a W-(7~cloro-3-|3-D-ribafuranosi 1.-SH-imidasoE 4 ? 5--bJpiridin-5-il >-N~ C2-cic 1 ohexileti 1)-carbamato cie etilo sob a forma de uni sólido»

Exemplo 2s 7-Amino-3-{5-D-ribofuranosil-W-í3-cicloheici 1 propil >- -3H-imida2oC4 ?5-b3piridin-5-ainina? fundindo a 1β3·-Ί.Θ9;ϊ5 é preparada a partir os 7-c 1 oro-3-|5-D~r i bof u ranosi 1 -N- (3-c ic 1 ohsx i 2 -propil) •“SH-imidaooCAjS-blpiridin-S-afiiina essencialaente da acarda cdiis os processos no Exemplo í,, por tratamento com hldracina seguindo-se níquel de Raney» 0 material de partida é preparado como se segues N~C 7-cloro~3~C2?3-Θ-(1-metileti1ideno)-5-Φ-i2H-tefcrahi-dropi ran-2—i 1)— fS—D— ribof uranosi 1 j~3H—imidatof 4 s 5—blpiridin—5-i 1 >-· -carbamato de etilo (ver Exemplo 1) ê alquilado com 4-metilfosnza-nossttlfonato de 3—ciclohexilpropilo EBecker? K» B = ? Bosehunq,, A» F« 5 Grob, C» A», Helv» Chim» ftcta5 5è» 2733 (1973)3 essencia1mente tal como foi descrito no Exemplo I para dar origem a 7—cloro--3--Γ.2 ,, 3-0-í 1—metileti 1 ideno) -o-ê- (2H~tetrahidrepiran-2-i 15 -κ-·0- .....r .1 bo f u r anos i 13 -N- (3-c i c1ohe x i1pr o pil) -3H- i 0¾ i cl a s o í 4,,5- b 3 ρ i r- idin-5-amina. A clivagem do éster carbamato ocorre durante o passo de alquilaçlo neste caso»

Os grupos protectores acetonido e t®trahid ropirar»i Io - hidrolisados essencialmente de acardo com os procsssos descritos no Exemplo i para dar origem a 7~clorc-S-S-D-ribofura-n □ s i 1 -M- (3-c i c I ohe μ i I ρ rdρ i I) ~3H~ i m i oda z o í 4 ? 5- b 3 ρ i r i d i n -5-an i n a .

Exemplo 3g 7~AfflinO“3“lâ-D~ribofu.ranosi 1 -N-í4-cic lohsxi I buti 1) -3H-•-imidasoL455--b3piridin-"5~amins,, fundindo a 38-92°s á preparada a partir da M~£ 7-c 1 oro-3~C2? 3-0--· ( 1 -mati lati I itieno > -5-0- (2H-ieir ahi-dropiran-2-i 1 >“0~D—-ribcfuranosil j-3H~imidazoC4;=5-b3piridin--5~il J--carfcaroaio (ver Exemplo i) e 4-meti1ben zenossu1fcnato de 4-ciclo-bsxilbutilo ssssncia1mente de acordo com os processos nos Examei os 1 s 2 = 0 material da partida ê praparado como s® segues A uma solução de ácido 4-ciclobsxanebutirico em 13 ml

ds THF a 0° adicionam-se 15 ml d® uma solução 1 M d® hidrato de alumínio © lítio em THF. Após cessar a libertação de gás, a reacçãc á deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante seis horas a mistura da reacçlo é arrefecida até v* s arrefecida bruscamente por meio tíe adição cuidadosa de HC1 2N = A mistura é diluida com éter,; e as camadas são separadas. A camada orgânica é então lavada com solução salina aquosa satura da. sendo então seca (sulfato de sódio/sulfato de magnésio). Evaporação dos solventes in vácuo dá origem a 4-cic 1 chejíanebuta-ncl sob a forma de um óleo transparente. Este óleo é então dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno seco contendo 3„5 ml d© trietilamina e 2?83 g de cloreto de p-1o1uenessu1foni1o» Após agitação durante 22 horas a mistura da rsaeção é arrefecida fcruscaroente com água © ê agitada viçorosamente. A mistura ê L-âsif ieada com hidróxido ds sódio 2N e extraída duas vezes com clorsto tíe metileno. Após secagem (sulfato de sódio), os solventes são evaporados in vácuo« Cromatografia luminosa (507 de

cloreto de metileno/50% de hexsno) dá origem a 4-meti 1 bensanss-sulfonsto de 4-*cic1ohex i1buti1o sob a forma de um óleo tnsnsps-rsnte =

Exemplo 4 s_ 7-Amino-"3-Í5--D-rí bof uranosi 1 --M- (c ic 1 ohex i l meti 1 ) -~3H- ~imidazoH455“bjpiridin-5~amina é preparada a partir de M-íJ-elc- ro--3--1Ξ,3-®·“(l-metiletilidsno)-5--Θ·--<2H-tetrahidropirarv-2~i 1)-|3-D- ~ribofuranosi13-3H-imidazoC4s5“b3piridin~5~il>“carbamato de ©tilo (ver Exemplo De bromometilcidoheKano essenc i a. 1 men te de acordo com os processos nos exemplos 1 e 2| RHM 4H (CD_,DD)í £ = 7,98 Cs, -.„s 1H) , 5,81 (d, IH), 3,68 ís, ÍH) , 4,84 Ct, IH), 4,31 ítíd, 1H> , 4,12 Cdd, !H), 3,38 Cdd, IH), 3,72 Cdd, IH), 3,02 íd, 2H> *

Exemplo 5; 7-Affiino-3~H”D~ribGfuranosi 1-N-C2-<2-piridini 1)-sti11 - -••3H-imidazoE4,5”bjpiridxn--õ“amina é preparada a partir de Ν-Ϊ7-~cloro“3“C2,3-0-- ( i-metileti 1 ideno) -5-0- C2H—tetrahidropiran—2·--i 1 )-dl”D--ribofuranpsil j”3H-imidasQL455-b3piridin-5-il 1-carbamafo de ©tilo (ver Exemplo 1) © 4-mstilbenzenossulfanato de 2-<2~piri-dinil)~st.ilo (Jones, 8« and Star.ysr J =, u* Chem, Soe, C 1969* 901 ) sssencialmsnts d© acordo com os processos nos exemplos í :·; 25 RMN lH (OD^OD)s * = 8,47 Cd, 1H), 7,9® Cs, ÍH), 7,74 Cdt, ÍH>, 7,35 Cd, IH) , 7,23 Cdt, IH), 5,88 Cd, IH), 5,7® Cs, IH), 4,82 Ct, ÍH), 4,35 Cdd r. IH), 4,ii Cdd, IH), 3,86 Cdd, IH) , 3,71 Cdd, IH), 3,59 Cdt, 2H) , 3,®7 Ct, 2H).

Exemplo &s 7“Affiino-3“0-D-ribGfursncsi 1 -N~<2~fenilefci 1 >~3H~iraida-“ sdC4 j5~b3piridin”5”aininag fundindo a 198-2Θ1 è preparada a partir de HÍ7~c!oro-3-C2,3“·©-(i-mstileti 1 ideno> <2K~is irahi- dropiran-2- i 1)-β-D-rihofuranosi 1 j~-3H-imidasol”4 ,5-53 piridin—5— ~i1>-carbaroatc de etilo (ver Exemplo 1) e iodeto de 2-feniletAIo essencialmente de acordo com os processos indicados nos Exemplos 1 e 2 = -'· . 7~Amino-3“E-D~ribofuranosi 1-N-(3~fsnilpropi 1 )-3H-imi- daaot4s5-bjpiridin--5--amina ê preparada a partir de N-~t7-c 1 oro~3™ ~ l 2, 3—0- (1 -meti letil ideno)-5-©- {2H- tet rahiriropiran—2—i 1)-{S-D-ri-bofuranosi13~3H-i mi da £ o C 4, 5-fo 3 p i r id i n ~5~i 13· ca rb&mato de etilo

Cver Exemplo i) © brometo de 3—feni1propilo essencialmente de acordo com o processo indicada no Exempla 1 e 2p RHM ‘Ή (CD^GD)s ....... í! ír:· s89 ís, 1H>5 7,1-7,4 ím , 5H), 5,74 (d, 1H), Ό, òtí <s, 1H), 4,85 Cf, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H>, 3,9© (dd, 1H), 3,73 C dd 5 IH>, 3,21 (t. 2H), 2,72 (t, 2H), 1,92 (quint, 2H)«

Exemplo 8;; 7-fimino-3-B-D-ribofuranosi 1-N-(2-metil-2-feniletil)-~3H“iíriidasQC455-b3piridir»-5-afflinas fundindo a 147-152°, é preparada a partir de 7-cloro-3-B~D~ribofuranosiI-N-C2-meti1-2—f ersi I-etil) “-SH-imidazoC 4, 5-b3piridin-5-atnina essencia 1 menta de acordo com os processos indicados nos Exemplos i s 2= 0 material de partida é preparada cooa se segues N~-C7-C1 oro-3- E 2 ? 3-®- < 1-meti letil ideno) -5—Φ- < 2H~tetrahi-drapiran—2—i1)-β-D—ribofuranosi13-3H-im idaso C 4, 5-b3piridin-5-i1>-•~ca.rba.mato de etilo (ver Exemplo 1) é alquilado com 3~hromc-"-2~fs~~ nilpropsno íestando presente sob a forma de uma mistura com l-bromo--2“fenilpropeno) essencial mento tal como foi descrito nos Exemples 1 e 2 para dar origem a N-~£7-c 1 oro-3-C2,3-0-< i-meti 1 -©tl 1 ideno 5 —5·-®—?2H—tetrahidropiran—2-i 1 )—£-B-ribofuranosi 13—3H--

-•imidâsoC4?5-h 3piritiin~5~iI>-N~<2-fenil-2~propenil 5 -cs.rbs.mato d© stilo„

Uma mistura d© 23® mg de N—í7—cloro—3--l2 = 3—®—< i—mstil — stilidsno}-5-Φ-<2H~tetrahidropiran-2-i1)-R-D-ribofuranosi13-3H--·imidazo í.45-b3 pi rid in-5-i 13—N~ (2-f en i 1-2-propen i I) -carbama to ds s-tilo s 5? mg de ródio a 5% sobre alumina sm i® ml de metanol é hidrogsnada à temperatura ambiente com 1 atmosfera de hidrogénio durante 15 horas, 0 catalisador é separado por filtração s lavado com metanol, s os solventes são evaporados para dar origem a M-C7-C1 oro-3-C2, 3-·®- < 1 -meti Is ti 1 ideno) -5-®- < 2H~i©trahidrapi ran-2- .....i 1) ~ R-D.....r i bo f u ran os ill-3H- imidazor4;i 5- b3piridin-5-il>~N-C2~msii- 1-2-feniisti.l)-carsamato ds atilo sob a forma ds um espuma,

Ds éteres aceionida e tetrahidropiranilo são hidrclisa-dos essencialmente de acorda com o processa descrita no Exemplo 1 para dar origem a 7-cIorcK5-£-D-ribofuranosi1-N-<2-ineti I-2~f eni 1-a ti 1) -3l-i~imidas:oC4,5—b3 piridin—5-amina, 7-Amina--S-R-D-ribofuranosi1-N-mstil-N-<2-feni1stil)-3H~imidaco[4-,5-b3piridin-5~amina ê preparada a partir ds 7-cloro-3-B-D—ribo-f uranosi 1 -N-meti 1 -N- i 2-f eni Isti 1 )-3H-imida2oC4g5-b3piridin-5-anfi-na esssnciaimente d® acordo com os processos nos Exemplos 1 s 2s EMN lH (CDJjD)s 5 = 7,99 (s, 1H>, 7,1-7,4 ím, 5H>, és©® Cd5 1H)5 5 5 32 (s« 1H) 5 4,82 <t, ÍH) , 4,36 <t9 1H) , 4, 48 (dd, 1H) , 3,6-3,9 Cm, 5ΗΪ, 2,92 <s, 3H>, 2,89 (t, 2H), 0 material de partida é preparado como se segues A uma solução de 23® mg da N-í7-cloro-3~C2,3~&-<1-meti letilitíeno)-5-#~<2H-ieirahidropiran~2-i1)-β—D-ribofuranosi13- -3H--iffiitíazoC4 » 5-b3piridin~5~i 1 >-N- < 2-f ani lefcl 1) -carbamato da atilo <intermediário na sequência ds reaeçao do Exemplo ó) sai 5 ml ds stanol desoxigsnado adicionam-ss 2 ml ds hidróxido ds sódio aquoso 5N hdBsoxigsnadD)„ A rsacção à aquecida até refluxo sob aralo durante uma hora» A mistura é neutralisada com cloreto ds amónio aquoso saturado s extraída tr?s vezes com acetato de et.ilo» As camadas orgânicas combinadas são secas (sulfato de sódio)5 s os solventes são evaporados in vácuo para dar origem a 7-c1oro-3~C253-0-<i-metiletilitísno)-5-0-(2H-tetrahidropiran-2-i1 - )-fj-D-rifcofursnosi 13-N-C2-fer.iletil >-~3H“im±dazaE45.....b3 pirltíin-õ- amína sob a forma ds um óleo» A uma solução ds 177 mg ds 7-cIoro-3—l2s3-®-íl-metíl-st.il itísno) --5--0-- (2H--tstrahidropiran--2-"i 1) -fl-D-ribofuranosi 1 3-N- í 2--fsnileti 1 )-3H--imldasoL4P5~b3piridin—5— amina em 4 ml de dimstil-formamifla seca adicionam-ss 3® mg ds hidreto ds sódio Cè©% ds dispersão em óleo mineral)» A mistura ê agitada durante alguns minutos., sendo então adicionados 0?©éO ml ds iodeto ds meti lo e sendo a mistura da rsacção deixada repousar durante quatro horas» fi mistura é arrefecida bruscamente com água e extraída três vezes com acetato de etilo» 0 extracto orgânico é lavado com água» e seco (sulfato de sódio). A evaporação dos solventes in vácuo dá origem a um óleo vermelho que é purificado por cromatcgraíi-a luminosa sobra gel de sílica (25% de èter/75% de hsxarm» s sn seguida éter) para dar origem a 7-cloro~3--[2,,3--0-( 1-metiletilide-no) -5-A- (2H-tetrahidropiran~2“i 1) -lâ-D-ribcrf uranosi 1 3 -M-meti 1 ~M~ -(2-feni 1 eti 1)-3H~ifflidazaC 4 55-h3 piridin-S-amina sob a forma ds uma espuma»

Uma solução de 15® mg de 7-c 1 oro-3~E 2 *3-·®-(1 -metiletil-ideno> -5-0--· (2H-tetrahidropiran-2—i 1) -fè-D-ribofuranosi 13 -N-meti 1 -

--K -(2 -feniletil )--3H-imidazot4f5-bjpiridin-5-amina em 2*5 ml da metanol e 2;;5 ml de HC1 1. H é agitada a 55° durante 2 horas» A

mistura da rsacçSo é neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado5 e extraída 3 vezes com acetato de etilo» 0 extracto orgânico é seco (sulfato de sódio)9 e os solventes sSo evaporados in vácuo para dar origem a um óleo que é purificado por cromais-grafia luminosa sobre gel de sílica (2a de etanol/93% de acetato de etilo seguindo-se'10% de etanol/90% de acetato de etilo) para dar origem a 7~c loro-S-jl-D-ribof uranosi 1-N-meti 1 -N-< 2-fenileii 1 )--3H-imidazo£4,5-b3piridirH5-affiiRa sob a forma de uma espuma»

Eromolc 14 ·; 5-C i-<Dimeii 1 amino)-eti 1 idenoamino3-i~C2s3-©-(1 -me" ti la ii 1 idsno>- jl-D-ribef uranosi 13-imidazols~4~carbcnitriIo í ©, 45 g> é adicionado a uma suspenslo de hidrato de sódio <0* Í25 g) em dio;·;ano (19 ml) e a mistura é aquecida sob azoto a 11©° durante t hora» A mistura é vertida para gelo e axtraitía com éter. 0 s-Ktracto de átsr é lavado com água* sendo então saturado com solução de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio e evaporado até à secura para proporcionar um produto sólido» A axtracçfo da camada aquosa com acetato de etilo dá origem a uma segunda colheita do material» 0 sólido combinado ê recristalizadc a partir de um pequeno volume de acetato de etilo para proporcionar 7-amino-3— £ 2 ? 3-Φ- < 1-meti 1 eti 1 idenoí—ji—D—rifccf uranosi 13—N,H— -dimetiI“3H“imidazoC4;!5“b3piridina-5-amina pura., p»f» 176-178°:= 0 produto intermediário (45© mg) á agitado numa mistura 9sí de ácido trifluoroacético em água (7 ml) à temperatura ambiente durante uma hora» A solução é concentrada até à secura sob pressSo reduzida e o material resultante é purificado por c r o a a t og ra f i a sobre gel de s£lica5 com uma mistura 9s 1 de cloreto tíe metileno e metanol saturado com amónia como eluents para proporcionar 7~aminc-3~í3“D-ribofuranosil-N?M~dimetiI-3H-imidazo~ C4,5—fc3piridina—5—aminap RHN lH CCD^OD)s * - 7,97 £s,iH>5 5,95 ' d 51H) 5 5 5 83 í s, 1H) , 4,9 /s,5H * H^O) , 4,35 (ΐ,ΙΝ), 4,39 íi,lH), 4s48 (dd, !H) , 3,6-3,9 íms2H), 3,65 Cs,èH).

0 material de partida é preparada coma se seguei A uma suspensão de ®s5è g de 5~ami no— 1 - C < 2 s3-0-< 1 -meti Xs-ti 1 ideno)-fl-D-ribof uranosi 1) 3-1H-im idazo1e-4-carhonitri 1 o {Rgsse, Sangvi and Kurcda5 J »C»S= Perkin Trsns«, I 1987« 153Θ) em acstonitrilo <1© ml) adiciona-se N , N-dimetilacetamida diraeti lace-ta 1 (i5© ml) e a mistura é agitada sob asoto á temperatura ambiente durante 17 horas» é concentrada soh vácuo para remover o solvente residuals o resíduo é redissolvido em acstonitrilo, s solução é descolorada com carvao? filtrada s concentrada até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é triturado com éter para produzir o produto intermediário cristalino í p. f „ 122-125°) α qual pode ser purificado por cristalização a partir de acetato de •atilo para dar origem a 5-C1 -<dime111 a®ino>-e ti Xidenoamino3-1--t253-©-< 1-metiletil ideno )-|5-D-ribofuranosi 13-imidazale-4~carbo-nitrilp.f, 127-129°síNujol)s 2249 ? 1ÓÕ9 cm £;::;~:2ΰ ί 15- Dl-Cdi me til am ino}-etilidenoaffiirm3-l~<253? 5— t r i-0--aceti1-β-0-ribofuranosi1>~imidazole~4~carbonitrilo é feito reagir com hidrato de sódio em dioxano tal como foi descrito no Exemplo 1© e o produto crú é feito reagir com amónia metanélica à temperatura ambiente durante 18 horas« A mistura é concentrada até á secura e purificada por crematografia em gel de sílica para proporcionar 7~amino-3-B-D-ribofuraria5Íl-N9N“dim®til-3H~imidazo-C4s5-b3piridina-5-amirta, o composto do Exemplo 10«, 0 material de partida é preparado como se segues A uma solução tís ©«73 g de 5~aiTsino~4--ciano“l-"<2?3:,,5--- -tri-0.....ace ti 1 -|3-D-ri bof uranosi 1 )-imidazols5 preparada tal como foi descrito por Suzuki and Kumashiro, Chem. Absiracts 71» 125óln (1939)« a WPN--dimetilacBtanu.da C©57© g) sm acstonitrilo í5 ml) adiciona-se gota a cota cloreto tíe fosforiio (θΡάί g) e a mistura

é agitada sob asoto durante 2Θ horas à temperatura ambiente. A mistura s vertida para carbonato de sódio aquoso a 5% e extraída cora acetato de etilo e a camada orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. 0 srtracto orgânico é concentrado até à secura sob pressSo reducicãa o ara proporciona r 5- Cl-Cdimetilaminol-stiliden oam i η o 3 - 1 - (2 = 3 0 5-- tr i“0“£ceti 1 -(s-D-r ibof uranosi 1) --imidasole-×carboni tri lo sob a forma de um óleo.

Exemplo 12s N^N-Dimetilacatamida no Exemplo ii é substituída por uma quantidade equimolar de N-feni1-N-ben z i1ace tam id a para proporcionar 7-amino-“3~í-HD-ribof uranosi l-N-foenzi 1-M-fenil~3H-imi- :! a I 4 5 5™b 1 pi ria ina-õ-amina =

Hidroqenólise em etanol contendo ácido acético com t©% de paládio sobre carvão sob uma presslo de 3 atmosferas propor-con a 7 ~ am i n o-3- β-D-ribofuranosil-~N~~ f enil - 3H- i o i d a s o C 4 s 5- b 3 ρ i r i -dina-5- amina, p»f» 192-195°=

Ei-iemplo 13ii N*N-Dimeii 1 acetamida no Exemplo il é substituída por uma quantidade equimolar de N~benzil-N-<2~ciclobsxiletil>-acatemida para proporcionar 7—amino—3—β-D-ribofuranosi1-N—C2-ciclohe— xilstil) -N - b sn c i 1-~3H- i m i d a z o C 4 5- b 3 p i r i d i n a- 5~ a m ina .·.

Hidrogenolise tal como foi anteriormente descrito no Exemplo 12 proporciona 7—amino—3-J5HD-rabaf uranosi 1 -M-(2-cic lohe-xiletil)“3H~imidasoC4s5“ b3piridina~5-amina5 o composto do Ξrompio 1=

Er asm Ια 14 g Uma mistura de 75 mg de 7~am i n o—N- < 2 ~c i c1chex i1- stil l-SH-imidazoE^S-hlpiridin-S-amina, i ml cie hexametildisi-lazanD; e 20 mg de sulfato de amónia é aquecida até refluxo até a mistura da reacçSo se tornar homogénea , 0 solvente é evaporado in vácua e adiciona-se ao resíduo 80 mg de í-c 1 oro-i-desox í-sm-s ti 1 --2,3~-õ-~< i-mstiletilideno)-D-ribofuronamida ER, R, Bchmidi, 6, Fu Lc-sch and P» Fischer, Chem, Bsr» 1.1.3, 2891 (1980)]. A mistura é aquecida a 120° durante 5 horas sendo então evaporada sob vácuo. 0 resíduo é então purificado por cramatografia luminosa <5% de metanol/95% de cloreto de meti leno) para dar origem a i-C7-a©ino-™5— £ 2~c i c I o he >; i 1 e t i I am i no 5 -3H- i m i d a z o C 4 s 5- b ] ρ i r i d i n —3— i 1 j ·-- i - .....dssoxi-N~eti1-2p3-Φ-<l-metiletiIideno)-B-D-rihoíuronamida, A uma sua mistura ds 5« g em 1 ml de tetrahidrofurano adiciona-se 1 ml de HC1 IN. A mistura da reacçlo ê agitada à temperatura ambiente durante 2 horas? e os solventes são evaporados in vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia luminosa sobre gel do sílica (10% ds mstanoI/90% ds cloreto ds metileno) para dar origsm a í-E7~amina-5-<2-ciclQhe;íileti lamino)-3H-imidazoE4,5-b3-piridin-3- ill-l-des-oxi-N-etil-iT-D-ribofiranamida, o composto com a fórmula III em que R., representa 2-ciclohsKÍleiil, Ra representa siilo e R,, representa hidrogénio. 0 material de partida é preparado como ss saques A uma solução da 124 mg de M-<7-cloro-3H-imidazoE4,5--bjpiridin-5-iIJ-carbamato tíe atilo (ver Exemplo 1) sm 2 ml da dimeti1formamida seca adicionam—se 5Θ mg de hidrato de sódio (60% tíe dispersão em óleo mineral). Após agitação durante 1@ minutos, adiciona-se 0,li ml da éter da benzil clorometilo, s a mistura da reacçSo é agitada durante 3 horas, A mistura é arrefecida brusca-mente com água e extraída 3 vezes com acetato de atilo. 0 exirac-to orgânico é lavado com água, e seco (sulfato de sódio), A evaporaçlo dos solventes in vacuo dá origem a um resíduo que é

purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica (éter) para dar origem a uma mistura de N-E7-Cloro-3-Cbenz iloximet i 1)--3H-iffiidazo!I4?5~h3piridin-5“-ii3--carba®aia de atilo e M-C7loro--1- C benziloximeti 1 )-lH-imidazou4?5-b3piridin-5-ii3-carbamaio de etilo» A uma solução de ίΘΘ mg desta mistura em 2 ml da dimeiil-formamida seca adicionam-se 17 mg de hidrato de sédio íé®% de dispersão em óleo minerai > e 21® mg de brometo de 2-ciclohexil-etilo» A mistura é aquecida a 70° durante 5 horas? arrefecida até à temperatura ambiente? e arrefecida bruscamente com água» A mistura é extraída 3 vezes com acetato de etilo» 0 extracto orgânico é lavado com égua? e seco (sulfato ds sódio)» Os solventes são evaporados in vacuo? e o resíduo ê então dissolvido em 2 ml da etariol« A esta solução adiciona-se 0? i ml de HC1 concentrado? e a mistura da reacção é aquecida até 7©° durante 5 horas» Após arrefecimanto até à temperatura ambiente? a mistura é neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado? e extraída 3 vezes com cloreto de meti leno» Os extractcs orq-anicos combinados são secos (sulfato de sódio) e os solventes são evaporados in vacuo para dar origem a um resíduo que é purificado por crornato-grafia luminosa sobre gel de sílica (5% de metanol/95% de cloreto de metileno) para dar origem a N-(7-cloro-3H-imidazoC4?S~b3piri~ rfin-5-il)~H~í2-ciclohexileti1)-carbamato de etilo»

Uma mistura de ims mg de M-(7-cloro-3H—imidazoC4?5-b3- piridin.....5-íl)-14-(2-ciclohexiletil)-carbamato de etilo em 1 ml de monchidrato de hidrazina é aquecida a 12®° num tubo selado durante 24 horas» 0 solvente é evaporado in vacuo e adicionam-se ao resíduo 5 ml da metanol saturado com amónia» Isto é seguido por 6?1 ml de suspensão de níquel de Ransy em metanol saturado cem amónia» A mistura é aquecida em tubo selado a 13®° durante 24 horas» 0 catalisador ê filtrado e lavado com metanol? e os solventes slo evaporados para dar origem a um resíduo que é purificado por cromaiografis luminosa (10% de metanol saturado 7-amina- com amónia/9©% tíe cloreto de meti leno para dar origem a ~H~(2-cicIohexil©til)-3H~imida2oC4?5~b3piriain—5-smina„

Exempla 15g Procedendo de acordo com os processos descritos no exemplo 14 mas usando 7-affiino-N-fenil~3H~imida2oC4,5"b3piridin”5--amina como material de partida., obtem-se l-<7~amino~5-ani 1 ino--3H-ifôidazoC4g5-b3piridin~3-il)-1—dssoKi-N-eti 1 -js-D-ribcfurona-mida. U material de partida pode ser preparado como se segue;;

3~Aminoimidazole-4—carbonitrilo é condensado com H~bsn ziI-N-fsni1-acetami da na presença de c1oreto de fosforilo em acetonitrilo à temperatura ambiente para dar oriçem a 5---Γ ( i~(M--f en il - N-benzi 1 ami na) “Stx 1 idensamino 3-imid azo le-“4-carbcrsi trilo» Este é ciclizado com hidreto ds sódio em dioxano para proporciona- 7-“amino"-n~f sni l-N—bsnzi l-3H-imidazoil 4 „5 -b3 pi ridina—5-amina „ A hidrogsno1ise em etanol com paládio sobre c&rvSa proporciona 7--as";ino“N~f sni 1 - 3H~ imidazoC 4 ?5-b3 pir idin-5-amino B

Esmolo 165 Preparados de um ssodo semelhante scs métodos descri™ tos nos exemplos anteriores encontram-se os compostos que se sequem com a fórmula II em que R„ representa hidrogénio e R, S i. rsqrasentas (a) hidrogénio (por ei<emplo por hidrogenolise de um composto com a fórmula II em que R* e R^ representa benzilo) g sal dicXorohi-dreto, ρ s f s 1Φ5° <tísc:=35 = -67* íc = lp a.Jj>s Lí Λ. ib) 2 ~ Cp~c ϊ. o r o f en i 1) ~e fc i 1 ο ρ (c3 S-ciciopsntiletiloii (d) 2~<p~etoKicarboni 1 f©ni 1 )--stilop <s> 2-Ctstrahidrcpiran-4-il )-etilop C f í 2“( tstrahidropiran-4-il í-stilo;j (f) 2~<l-adamanti1>-atilog (g) 2”(2~norbornaniI3-stilos Ch3 2-C2~naftil3-stilo^ ( i 3 2- (3-piridi 1) --atilo ρ í j ) 2.....C2--tieniI J-etilo?

Ck 3 2“Cp-(2~carba>íietil 3-fenil 3-etilQ| dihitírato diclorohidreto? p.f. 111° (deo„>i ( 1. i 2~(p“mstoKifenil )“etilos p.f* 191-193°

Cm) 2-Cp~trifluorometi 1 feni 1)-eti 1 o? p.f» 181-:184°¾

Cn> 3-fsnilpropiiop

Co) 2P2-difeniistilon <p> 2-E p-ícarboximetoiíi)-fenill-stilop

Cq> 2-Cp-fluorcfenil)-etilo? p.f. 194-195° Cdec»)ρ

Cr) 2-ío~mato>ÍÍfsnil )-atilo, p.f. 163-167*5 ís) 2··Cp-msti 1 fsni 13-etilo5 p.f. 187-189°§

Ct) 2-<m-ftsetoxifeni 1)~eti-los p.f. ló2-167°|

Cu) 2-C3s4-dimeto;iifeniI J-etilo. p.f» 188-191° π 0 material de partida amina para o composto Ce) 2-(te-trahidropiran-4-i1>—©ti1amina? pode ser preparado a partir de tstrabidropiran-4-or.a? por eaemplo condensação de Wittig com fosfonato dietil cianometi1ico seguindo-se bidrogenaçlo e redução com hidrata de alumínio e lítio» A amina pode ser convertida num material de partida com a fórmula Kl em que R4 representa 2~Ctstrahidrcpiran-4-il >-etilo e R^ representa bensilo* 0 álcool de partida correspondente para o composto Ce) para conversão num halato reactivo ou éster sulfcnato com a fórmula IX pode por seu lado ser preparado por conversão de 4-tetrahidropiran-4-ona com fosfonoacstata de trietilo seguindo--se hidrogenaçSo da dupla ligação e subsequente redução do éster com hidreto de alumínio e lítio. 0 material de partida amina para o composto Ck) ê preparado como se segues p-Bromofenilacetoni trilo é primeiro condensado com acri lato terc-butilico em condições de reacção de Heck catalisada por acetato de paládio» 0 acrilato resultante é hidrogenado com cataiisador paládio sobre carvão seguindo-se redução (do grupo ciano) com borohidreto de sódio na presença de cloreto de cobalto <II> para proporcionar p— <2-aminoetil)-feni1propionato terc.....buti- lie: o» 0 material de partida correspondente com a fórmula iX á preparado como se segues ρ-Bromofeni1etanol é primeiro condensado com acrilato terc-butí1ico em condições de reacção de Heck catalisada por acetato de paládio» 0 acrilato resultante é hidrogersatío com catalisador paládio sobre carvão para proporcionar p-í2~hidγοκ:L-stil)—fsnilpropicnato terc-buti1ico 5 o qual é convertido no corraspondente tosilato por tratamento com cloreto cl® tosilo em piridina» ft sinina de partida para o composto (p> á preparada primeiro condensando p~hidroKifenilacetonitrilo com bromascatato terc-buti1ico seguindo-se redução do nitrilo» 0 material tis partida para a preparação do composto (a) d& acordo com o exemplo 1 é preparado como se segues

ft uma solução de Θ* 17 g de N-C7~cloro-3~C2 s3~Φ~(í-meti lati1ideno)-5-0-<2H-tatrahidropiran-2-i1>-β-D-ribofuranosi13-“3H“imidasoC4?5~3piridin-5~il3—carbamato de atilo em 2 ml de tetrahidrofurano adiciona-se ©=,55 ml de uma solução 1 s96 M d® hexametilo de potássio-disilasano em tetrahidrafurano. A mistura é aquecida até 7©° e agitada durante 3© minutos» A esta mistura adiciona-se $s4 ml de dimetilformaida seguindo-se 0?29 g de 4-raeti 1 benzenossu 2 f onato de 2- < 3 9 4-dimetoKi fen á1>-eti1o» A mistura da reacção é aquecida durante 45 minutos adicionais* A mistura é arrefecida bruscamente com àgua? diluida com cloreto de amónio aquoso saturado? e extraido tr‘is vssss com acetato d® atilo» 0 entracto orgânico é lavado com cloreto de amónio aquoso diluído e seco í sul fato de sódio)= A evaporação dcs solvente in vácuo dá origem a um óleo que á purificado por crornatcgrafia luminosa sobre gel de sílica(cloreto de metileno seguido por éter seguido por 2% de metanol/98% de cloreto de meti leno) para dar origem a N~í7-c 1 oro-3-C2 5 3-0- (1 -meti 1 eti 1 ideno) -5-Φ-<2H-tetr-a hidrορiran~2 i 1 > ρ-D-ribofuranosi13-3H-imidazoC4s3-b3piridin -5---il 3·—N-C2~<3.,4dimeto?ifenil )etil 3-carbamato de etilo»

Tratamento com ácido clorídrico 1 M proporciona H-'7-~c 1 oi"o-3-· tlD-r á. bof uranosi 1 -3H-im.idazo L 4 s 3-b 3 pi r ití in-5-i 1 > ~N~ E! -3:= 4-dimetoxifeni 1)ati 1 3carbamato de etilo»

2> 17¾ Preparados ds um modo semelhante aos métodos dsscri- tos nos exemplos anteriores sSo os compostos com a fórmula III em que R„ representa hidrogénio, R„ representa etilo e R„ represen-

*"s JL tas (a) 2-Cp--clorofenil /-stilop <b) 2-fenilstiIos <::) 2~<1—adamantil>—etilop í d) 2-(2~norboman 11 o> -~s t i 1 o :j (s) 2~(2”piridil)-etilo§ í f 5 2-(2"-tisnil)-atilas (q) S-fsnilpropiloj (h) 2ic 1 op®nt i I ® t i 1 o p < i) 3-ciclohe;íi 1 propilo; ’ j ; 4-'”CÍ.clahswilbutilo5 í k) 2- (p~trif luorameiilfenil>-©tilop í15 2~ C p—me to x i f©n i1>-etilap < m 5 2.--I! p-· (2-carboKÍeti 1 )-fenil 3-etilop (n) hidrogénios (o) 252--d.ifsniletilop (p) 2-Cp-<carboximeti15-f sni13-siilo» idsESisJJl

Ca) Fraparaçlo de Ιβ,ΘΘΘ comprimidos contendo cada um deles 20 mg do ingrediente activop érmulai; 7-ftm:lno“-3"~E--D-ribof uranosi 1 -M~'2-cic 1 chenilatil >-3H-imídsdo[4;-5---bjpiridina~5---amina 2ΘΘsO® g

Lactose 2„400 10 g 123?0Φ g 133,00 g 40,00 g

Amido de milho Polietilsnc glicol 6«ΦΦΘ Esiearsio de magnésio Açjus purificada

Todos os pás são feitos passar através ãs um filtro com aberturas de ©,6 mm» Então a substância da droga, lactose, estsarato ds magnésio e metade do amido são misturados num misturador apropriado, A outra metade do amido é suspensa em 63 ml de água s a suspensão á adicionada à solução sm ebulição do polietileno glicol em 26® ml de água, A pasta formada é adicionada aos póss os quais são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água, 0 granulado é seco durante a noite a 35*, dividido num filtro cosi aberturas de 1,2 mm s prensado em comprimidos,, usando topos superiores das punções côncavas Dissertados , <b) Preparação de cápsulas contendo cada uma delas 2® mg da ingrediente activos

7~Aíf;inO“3-B“D-r i bof uranosi 1-N- C 2-cic IoHsk i Isti 1) - 2β;,Θ. g !97s£j c 8Θ :: 0 « 3.Θ g 3H- is i dazo C 4 p 5- b 3 ρ 1 rid in-5-am ina

Lactose

Afiíido modificada

Estearato de magnésio ?rocssso

Todos os pós sSo fei tos passar através de um filtro com aberturas ds ®5u mm» Então a substância da droga é colocada num misturador apropriado e misturada primeiro com o sstsarsto de magnésio, em seguida com a lactose e α amido até ficar homogénea* Cápsulas de gelatina dura No» 2 slo cheias cada uma delas com 3Φ© mg da referida mistura, usando usa máquina para encher cápsulas»

£xemolo 19s Uma solução de 5-Ci - <M-benz £1-N-fsni 1 amino)-etili~ d εη saro i η o 3-1-C 2 * 3-*@- ( i-metilstil ideno )-B-D~ribof uranosil l-imitía-zala-4-ca rbonitrilo < i *8 g) ssn dioxana seco < 15 rol) é adicionada a usa suspensão de hidrato d® sódio íó©% em óleo* g* lavada caro hexe.no) em dioxana <15 rol) e aquecida sob azoto sob refluxo durante is5 horas» A mistura é vertida em água gelada © extraída coro acetato de etilo» A camada de acetato ê lavada coro água* sm seguida com solução salina* seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura sob presslo reduzida até se obter uma espuma:: Esta á posteriormente purificada usando crcroatoqrafia sm gel de silica por eluiçlo primeiro com 3s t* depois com 1s1 de cloreto de metileno/acetato de etilo a fim de remover as impurezas* seguin-do~se isolamento tío produto por eluiçlo coai acetato da atilo s evaporação do solvente* 0 produto Cp.f „ 93-99°) è misturado com -stanal a 95% <15© ml) s hidrogenado sob uma pressão da 3 atmosferas na presença de hidrÓKido de paládio <1*5 g) durante 12 horas* A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida para proporcionar produto crú. A recristalizaçSo a partir tís acetato de etilo dá origem ao scetonida desbenzi lado, 7-affi i no-3- E 2,3-β < 1—met í leti 1 ideno) -{S-D-r i bof uranosi 1 j-ií-feni 1-3H-”iroidazoC4*5-b3piridina-S-amina* p„f« 225-228° = A última acetonida í©=ó g) é adicionada a uma solução arrefecida pelo gela de 9©% de ácida tr 1 f 1 ucraacética <4 ml)::

Após i hora,; a solução é diluida com éter seco e o sal é recolhida sab a forma da um sólido* é misturado caro solução de bicarbonato de sódio s entraído com acetato de etilo* A camada de acetato de etilo é lavada com água* sm seguida com solução salina,- seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura* 0 resídua é recrisi&lizada a partir da água para dar origem a 7-amino-3-iS-D~ribofursnosí 1-N~fsní r--3H~imida2oE4 *5--b Jpiridina-5- 9=; aroina* o composto tío exemplo 12* p»f. 192-195°,, - --19,3°%

0 material de partida ê preparado coma se segueπ A uma mistura arrefecida pelo gelo de 5-amino-i-E 2 K 3-·--© C l~meiilst.ilidena)-^-D-rifoafuranasil3~lH-iiHÍdazole-4-carhoni~ trilo (4Θ.2 q) em piridins (145 mi) adieicna-se anitíritío acético <29 ml) gcta a gota com agitação e exclusão de humidade s o toda é mantido ã temperatura ambiente durante 16 horas * é arrefecido de neva num banha da gela e tratada gaia a gota com metanol (6Θ ml). Após agitação durante 1 hora a mistura é concentrada até á secura sob pressão reduzida e o resíduo é misturado 0001 cloreto de meti leno5 lavado várias vezes com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrada até se obter um óleo. Este ê triturada a agitado com éter para dar origem ao derivado 5-0-acetil-il-P-ribo-furanosila sob a forma de um sólido <p. f» 135-137°)»

Uma solução de 2?3 g deste 5“amino~i~C2?3~©~<l"metil~ e ti 1ideno)-5-Ô-aceti1-β-D-ribofuranosi13~lH~imidazole-4-carbcni-trilo numa mistura de acetonitrilo <25 ml) e N-benzi1acetani1ida <64 g) é tratada gota a gcta sob sxciuslo de humidade com cloreto de fosforilo <252 g) â temperatura ambiente durante a ηaiis com agitação. A mistura é vertida era solução de bicarbonato de sódio arrefecida pelo gelo e extraída com ácetato de etilo. A camada orgânica é lavada várias vezes com solução de bicarbonato de sódio, em seguida com águas depois com solução salina e seca sobre sulfata de sódio. 0 extracto concentrado ê purificado por crofisatografia através de gel de sílica usando cloreto de metiiene/acetato de atilo 5s1 seguindo-se uma mistura 1=1 dos mesmas solventes. D produto é agitado durante a noite em metanol saturada ca® amónia <1ΘΘ ml). A solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo é misturado com acetato de etilo? a solução é lavada com água5 em seguida com solução salina, ê seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura. 0 material é posteriormente purificada par· cromatagrafia com gel de sílica5

usando cloreto de meti.leno/acetato da atilo isi saguintít-sis spenas acetato de atilo para proporcionar 5-E1~<N-ben2il-N-feni1-aminolafci 1 ideneam ino3 -1 ~C 2 53-@-(1-metileti 1 ideno 5 -jl-D-^ábof urans-si 13-i«iidasols~4~carbonitrilo sob a forma de uma espuma;i ρ. f. sS-70·'.

Exemplo 20g uma mistura de 7-amino-3“£253-0-i 1 -meti 1 ©ti 1 ideno>..... “β-D-ribof uranosil l-tr-benzil·-· 1--1-( p-bromo tens til) a 4 f 5- .....b3 piridin--5-amin® Cls78 q)5 acrilato do bsnzílo <®sè4 q)5 acetato as paládio (7 mçf>5 tri-o-tolilfosfin® (36 mo) m trietil-smina <1,97 g) sob uma atmosfera de azoto é agitada a 14Φ° durante 18 horas. A mistura é tratada cam saluçla da bicarbonato de sódio e extraida com cloreto de metileno. A camada orgânica é seca sabre sulfato de sódio5 filtrada e concentrada até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é submetido a cromatografia luminosa através de gel de sílica com cloreto de metileno—netanol 20;; 1. como eluente. FracçSes contendo o éster bsnzílico desejado stío combinadas e concentradas até à secura até sa obter uma espuma a qual cristaliza por tratamento com metanol. é dissolvido sm etanol (1&Θ ml), tratado com hidróxido de paládio sabre carbono Cl,,® g) s hidrogenado a 45 psi (»Λ 3.ΪΘ bar) e 60° durante 8 horas. A mistura quente é filtrada s o filtrado é concentrado até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é triturado com uma quantidade mínima de metanol para proporcionar 7-~amino---3--r 2.3--0- C1 -meti 1 et á 1 ideno) -β-Er-r i bof ur anosi 1 j--W--í2-l d™ í ·-2--carhaxietil)-feni 13-eti 1 >-3H-i<BÍdasoC4.?5-b2piridin-5-smina9 P.f. 215-217°. 0 sólido é agitado em ácido trifluoroacético-água 9sl <2 ml) s após 1 hora a solução é tratada com éter para proporcionar o sal trif 1 uoroacetato de 7-ami nc—3~fs—D-ribofurano-si 1-M-í 2 --£p-< 2--carboxietil)-fenil 3-etil 3--3H-imidazot435-b3piridin·-· .....5-amina.Por tratamento com gás HC15 precipita—se um sal. 0 sal è triturado com éter e recolhida para proporcionar o sal diclorahi-dreto sob a forma de um dihidrato? p.f. 111° Cdec.). G material de partida é preparado como se segues N-iρ-bromofsnsti1)-M-hsnzi1acstamida ê preparada fazendo reagir uma mistura de p—oromofsnetilamina s cie benza!dei-do num complsKo ds éter de petróleo-ácido acético 7s2 durante duas horas e a hí-henzil-W-í p-broosofenst.il i-anii-na obtida após manipulação ê acetiiada com cloreto ds acetilc em cloreto da meti leno na presença de trietilamina durante a noite à temperatura ambiente. Obtem-ss M-{p-bromcfenstiI >-N-benziIacstamida pura após destilação? p.e, 216-218° a 0S5 mm Hg (=Λό.,ό7 rahar). A N~(p-bromofensti1>-N-benzi1acstamida á condensada com 5- araino-i~t2 v 3-Φ- ( i-meti1eti 1 ideno) -fl-D-ribof uranosi 1 2-lH-imidaz-o.1 s-4-carbcnitri 1 o tal como foi descrito no snemplo 19 para se obter 5-fi 1 - < N—benzi1 -M-p-faromofsnstilamino) —eti 1 itíeneamino 3 -1 - .....£2,3-0- í 1-meti 1 eti 1 ideno )-|5-D-rifcof uranosi 1 3-imidazals~4-carho- nitrilo g qual por seu lado é ciclizado até ss obter 7-amino-3-.....£2s3-0-(1—mstileti1ideno)-β-D—ribofuranosi!j—M—benzi 1- H~(p—bromo fensiii ) -3H-i m i d a z c? E 4 5 5-b 3 ρi r id in -5-am ina»

Claims (2)

1. REIvIMDlCficSESg iã„ - Processo para a prepsraçSo de um composto com a γΗ2

   em que R.f representa hidrogénio* alquilo inferior* C-,-C7-al queni-lo* arilo carbociclico ou heterociclico* ari1o-a1qui1o inferior carbocíclico ou heterociclico* C^-C^-cic1oa1qui1α * ou (C^-C-y-ci-cloalqaxl* bicic Icí—hspti I = biciclo—hsptenil= ad&mantil,, tstra-hi-dropiranil ou tetra-hidrctiopiranil>-alquilo inferior substituído fscultativsmenis por alquilo inferior* ou tíiar.il-alquilo inferior ? R0 representa hidrogénio ou alquilo inferior? E~. representa hidroximetilo ou -CONHR* em que Rã representa hidrogénio* alquilo inferior * aril-alquilo inferior* CT-C-y-cic 1 oa 1 qui lo* Cr-C.7-oic: 1 q-a1qui1-a1qui1o inferior cu hid rox i-a1qui1o inferior? ou um seu derivado éster farmaceuticamente aceitável em que um ou mais dos grupes hidroxi slo sstsrifiçados sob a forma de um éster farma-ceuticamsnte aceitável* carscterizado por compreenders <a> a reacçSo de um composto com a fórmula IVs

   ®íã que Ra representa R1 tal cosa foi definido na fórmula I5 R-, representa hidrogénio5 alquilo inferior ou -C00Ro em que R0 representa alquilo inferiar? e R_j tem um significado tal como foi definido na fórmula I? com hidrazina,, e em seguida a dssaminaçãa do resultante derivado 7-hidrazino em que FR e Fu tim os signifi~ catios que foram definidos para a fórmula IV = e RT representa hidrogénio ou alquilo inferiors até se obter um composto corrss"· pendente com a fórmula I g ou Cb> a ciclizaçlo de um composto com a fórmula V* de preíer'ência em que os grupos hidroxi se apresentam sob uma forma protegidas

   s em que R, tem significado tal como foi definido na fórmula I para R.s contanto que R, nao represente hidrogénios e pode também representar benzilo substituído facultati vamen te por alcoxi inferior p R,, representa alquilo inferior ou benzi lo substituído facultativamente por aIcoai inferior., até se obter um composto com a fórmula vis ψΗ2

   (VI) ©m qu© grupos hidras! s© apresentam d© preferência sob forma í : protegida5 e se R, e/cu R^ representarem benzilo substituiria facu 1 tativarne-nt© por alcoxi inferior,, a desbenzi 1 açlo s a dsspro-tecç3o facultativa d© um referido composto com a fórmula VI até s© obter o correspondente composto com a fórmula I § ou '· c > a condensaçlo d© um composto com a fórmula VII em qu.e R* e R„ t'§m um significado tal como foi definido na fórmula I com um composto com a fórmula VIIIs (VIII) R\ A P • · I_I ho %on em que R-r tem um significado tal como foi definido na fórmula I, aprssentanda-se os grupos hidroxi sob forma protegida,, e Y representa um grupo separávelp e em qualquer um dos processos anteriores., a protecção temporária,, no material de partida,, de qualquer <quaisquer) grupo(s) reactivoCs) interferente(s) e em

   seguida a remoção subsequente de quaisquer grupos protsctores no produto resultante,, se assim for requerido? s5 se desejado* a conversSo de um composto resultante com a fórmula I num outro composto do invento,. ou a conversão de um composto livre resultante num sals ou de um sal resultante num composto livre ou num outro sal* e se apropriado o isolamento de um isómero sahstan-cialmente puro a partir de qualquer mistura de formas esterooiso-réricas resultante» 2§.« ~ processo d® acordo com a reivindicação i * carac-terisado por se preparar um composto com a fórmula I em qu® R, representa hidrogénior, alquilo inferior* C-f-C-r-cic 1 oa 1 qui 1 -a 1 qui-lo inferior, adamantil-alquilo inferior* bic iclo-hspti1-a1qui1o inferior* arilo eu aril-alquilo inferior em que arilo representa fenilo* tienilo* piridilo* naftilo* ou fenilo substituído por um cu ma is- substituintes seleccionados de entre halogénio* trifiuo-remetilos alcori inferior e alquila inferior* ou arilo represanta fenilo substituído por um substituinte -W-Z em que W representa uma ligação direcfca* alquilano inferior ou oxi-alquilano inferior 5 e Z representa hidroxi* ciano* carboxi* carboxi derivaii-cade sob a forma de um éster farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado sob a forma de uma amida farmaceuticamente aceitáveis ou R1 representa diaril-alquilo inferior em que arilo rsprssenta fenilo ou fenilo substituído por halogénio* trifluo-rometilojj alcoxi inferior ou alquilo inferiorp R0 representa hidrogénio ou alquilo inferiorp R-f representa hidroximatilo ou •w* -CONHR» em que ΒΛ representa alquilo inferior*hidroxi-alquilo inferior, C_—C,™cicloalquilo, 0.,-0,-cicloalquí 1-alquilo inferior a ' ' α ou aril-alquilo inferior em que arilo representa tienilo* nafti-lo* fenilo* ou fenilo substituído por halogénio5 triflaorcmatila* alcoxi inferior g alquilo inferior * hidroxi * ciano* carboxi * carboxi derivaticada sob a forma de um éster farraaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado sob a forma de uma amida \ f&rm&ceuticamente aceitável | ou um seu derivado éster farmaceuti-camsr.ie aceitável em que um ou mais grupos hidroxi sso esterificados sob a forma de um éster farmaceuticamente aceitável p ou um seu sal fanmceuticamente aceitável = 3ã. - Processo de acorda cora ã reivindicação 2, ca.rs.c-tarizadc por se preparar um composto com a fórmula I em que r.,,. representa -CONHR^ * e R4 3 R*> e R*, têm significada tal como foi definido na reivindicação 2p ou um seu derivado éster farmacsuti-csmente aceitável tal como foi definido na reivindicação 2=; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável« 4ã« - Processo de acordo com a reivindicação 25 carac..... ter içado por se preparar um composto com a fórmula Σ em que R~-representa hidroximstiloí a R, s FL, têm significada tal cama foi definido na reivindicação 2s ou um seu derivado éster farmaceuti-camente aceitável tal como foi definido na reivindicação 2p ou um seu sal f armacsut icamer.te aceitável« = - Processo d© acordo coo a reivindicação i* carac-terizado por se preparar um composto com a fórmula I em que R, reprasenta hidrogénio* alquilo inferior* C^-C-y-cic 1 oalqui 1 -® 1 quilo inferior.;, adaman t i l -a Iqui lo inferior, nor hornan i 1 -al qui 1 α inferior* ieira-hidropiranil-alquilo inferior* fsnilop fenil----alquila inferior que é r.Sa substituída ou substituído no anel fenilo por um ou dois sufastituintes selsccion-ados de csntrs alquilo inferior* alcoxi inferior* halogénio* tr i f1uorese tilo * alço;;! inferior carbonilo* carboKi-a 1 qui 1 o inferior e csrfeoKi--aioosi inferior? difenil-alquila inferior* naf t i1-a1qui1o inferior* piritíil-alquilo inferior ou tleni 1 -a 1 qui 1 o inferio?*| representa hidrogénio ou alquilo inferior? © FL, representa hidroKimeti1 o ou --CONHR- em que Rfl representa alquilo inferior = ou um sau sal farmaceuticamente aceitável> èâ» - Processo de acordo com a reivindicaçlo i, carácter izado por se preparar um composto com a fórmula 1 sm que R„ representa 0--ϋ,-cicloalauil-alquilo inferior, far?ilo= fenil-al--· tf O ... quilo inferior que é não substituído ou substituído no anel fsnilo por alquilo inferior,, aIcoai inferior,, di-âlco^i inferior, haloqánio ou trífluorometilos ou piridiI-slquilo inferior,;

   em que representa etilof ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,· 71» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tericatío por se preparar um composto com a fórmula Xis

   (II) em que R, representa hiciclo-heptil-alquilo inferior,, adamantil---alquilo inferior, CT-C7-cxc1oalqui1-a1qui1o inferior, arilo ou aril-alquilo inferior sm que arilo representa tienilo, piricilo, fonilo ou fsnilo substituído por haIogénio;; trifluorometilo, alcori inferior, alquilo inferior ou um substituints -W-Z em que W representa uma ligação directa, a1quileno inferior ou οκχ-al-quileno inferior, e Z representa hidroKi, ciano, carbaxi» alcaxi inferior-carbonilo, carbamoilo, H-mono- ou Μ,Ν-tíi-alquilo inferior.....carbamoilos R„ representa hidrogénio ou C,-C^-alqullDs ou um " i. *Jls seu derivado éster pró-droga farmacfuticamente aceitável em que um ou mais dos grupos hidroKi sSo esterificsdos sob a forma do um

   X éster farmaceuticamente aceitável % ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável» Sã» ~ Processo de acordo com a reivindicação 7, carac- terisatío por se preparar um composto com a fórmula II em que R_. recresenta --CC1-U} -R._? n representa um número inteiro de 2 a Eh u n o" representa iienilo, piridílo3 fenilo ou fenilo substituido por halogénioj trifluorometilo, alcoKi inferiors alquilo inferior ou por um substiiuinte -W-Z em que W representa uma ligação direata, C.-C^-alquileno ou oxi-C*-C^-alquileno s I representa hidroxi, i v i -3 clano, csrbosi; alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou M^N-di-alquilo infarior-carbamoilos ou R^.. representa C^-C^-cíclo- w -~J f alquila? norbomanilo ou adamantilo? R^ representa hidroqéniog ou um seu derivada éster farroaceuticamente aceitável em que um ou mais dos grupos hidroxi slo esterificados sob a forma de um éster farmaceuticamen te aceitáveis ou um seu sal farmaceuticaman ta aceitável» 91» - Processo de acordo com a reivindicação 8, ca.ra.c- terisatío por se preparar um composto em que R,_ representa ciclo -bexilo:, fenilo ou fenilo substituido por C.s-C„-alquilos C.-th--aleoxi ou trif1uorcmeiilo» lul» - Processo de acordo com a reivindicação 7S caractsrisado por se preparar um composto com a fórmula II eu qua R« representa tienilc, piridilo» fenilo ou fenilo substituido por halogánioj trif1uorcmetilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxi, cianc, carboxi» alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, M-mono- ou Ν,Ν-di-alquilo inferior—carbamoi1o § representa hidrogénio^ ou um seu derivada éster prá-draga farmaceut icamen te aceitável em que um ou mais dos grupos hidroxi slo esterificados sob a forma de um éster f a r mac eu t ic amen te aceitáveis ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» UI. Processo de acordo cdisl ' a reivindicação i 9 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula IIIs

   (III)

   .....alquilo inferior? C.T~C_"-ciclDsIquil~alquiIo inferior3 arilo ou aril-alquilo inferior em que arilo representa tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído por halogénio5 tr i f1uorom® t i1o, alccKi inferior5 alquilo inferior ou um substituinte -w-Z em que W rsp-resenta uma ligação dirscta5 alquileno inferior ou o>;i~al~ quileno inferior* s Z representa hidroai, c:iano? carbo?íi5 alcoci inferior—carbonila5 carbamoilos N—mono- ou N3M-di-a 1 qu. 11 o infe-rior-carbamoiI05 representa hidrogénioρ R„ representa 0,-0,,- -*». "V 1 "" .....alquilo.; ciclopropilo ou hidroxi-C^-C^-alquilog ou um seu derivado éster pró-drcga farmaceuticamante aceitável em que os grupes bidroxi são esterificados sob a forma de um éster fsrms-ceuticamente aceitávelp ou um seu saí farmaceutic aman te aceitável a Í2i» - Processo de acordo com a reivindicação '1.. caracterizado por se preparar um composto com a fórmula III em que R., representa -(CR,) -Rj-s n representa um número inteiro de 2 a 5p R:- representa tienilo* piridílo5 fenilo ou fenilo substituído por halogénioy trifluoromsti1d5 a1cozi inferior* alquilo inferior ou por um substituinte -W-ZE em que W representa uma ligaclo directa.,· -C^-alqui leno ou okí-C., -CT-alquileno e Z representa hidraxi, ciano» carboxi, sIcgkí ' 'infsrior-carfoaniIo5, c&rbaflioilo» N-mono- ou N5M-di-a1qu i1o inferio.-—carbamoilog ou R;r representa C^-fê-y-cicloalquilo., norbornanilo ou adamantilop Fu representa hidrogénios representa C.?-CT-"alquilo ou ciclcpropx-lop ou um seu derivado éster pro-droqa farisacsutics«nte aceitável Sm qus os grupos hidroxi são ssterifioados sofc a forma ds um éster farmaceuticamente aceitávelf ou um seu sal farmaeeuticansn-ts aceitável» 131=. - Processo de acordo coo a reivindicação 12, caractsricado por se preparar um composta em que R,- representa ciclwhsríio= fenilo ou fenilo substituído por C,-C^-alquilo, i H- C.,-C„-alcoKi ou tri f1uorome t i1o = 141« ..... Processo ds acordo com a reivindicação 11, caractericado por se preparar um composto com a fórmula ϊ ϊI em oua R, reprsssnta tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído por halogénio, trif 1 uorometilo? alcoiii inferior, alquilo inferior s hidroxi ? cianoj carbod, alcoxi inferior—carbonilo? carba-moílo, W-»iono- ou N5N"di~alquilo irrfsrior-carbamoilon repre- senta hidrogénio| ΡΛ representa C^-C^-alquilo ou ciclaprapilap ou um seu derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável em que os grupos hidroxi são esterificados sob a forma de um éster farmaceuticamente aceitáveis ou um seu sal farmacsuticamsnte aceitável, 1S§,= - Processo ds acorda com & reivindicação 93 caracterisado por se preparar 7~amirvo-3-B-D-ribofuranosil-N-í2-~cic 1 α-hs-Ki 1 sti 1)~3H-imida2oC495- bipiridin-S-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 hÈn c arac tsri satío Processo de acordo com por a se reivindicação v, preparar

   / -ffim.inD-~ó--j5-D"ribof uranosi 1 ~N— í ó~cicIo~hexil propi 1) ~3H"iiriitíasoE 4-?5-~u3piridin-5~aminaP ou um seu saí farmsceuticamente aceitável» 171,= - Processo de acordo com a reivindicação vs caractsrizado por se preparar 7“âmino~3”jS”D-~ribcfuranosi 1 )-3H-iffiida3:oC4,,5-bjpiridin-S-amina5 ou um sou sal farracsuticaments aceitável3 i8§» ” Processo de acordo com a reivindicação 9? caracterizado por se preparar um composto com a fórmula II em que R.~f representa Hidrogénio e R., representa 2-i ρ-mstcxif snil >-atila» ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 191,= -· Processo de acordo cem a reivindicação 9P csracteri2atío por se preparar um composto com a fórmula II em que R„ representa hidroqsnio s R„ . representa
2. 2-C p—metilf snil >-stiIo=5 Λ. 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 2€>ã„ - F?rcicssso de acordo com a reivindicação 3, caractericado por se preparar um composto com a fórmula II em que FL, representa hidrogénio e R„ representa 2-·(ρ-fluorofsnil)--atilo» ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 211,= - Processo para a preparação de uma composição farmacãutica» caracterizado por compreender a incorporação de um composto obtido da acordo com qualquer uma das reivindicações i~2® na referida composição3 numa percentagem de Í-5@%= 221» ~ Método para a utilização de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações I---2® para o tratamento terapêutico do organismo humanos caracterizadc por compreender a administração da composto activo em dosagens unitárias contendo cada entre 5 e 1ΘΘ mq do composto activo,. tarifado rscsptor 23s= - Má toda de acorda com a rei vi‘rid icaçlo 22 5 carac-por ss utilizar o referido composto como agonista do tía adsncsina™2= Lisboa, 31 do Agosto de ivB9

   J. pereira da cruz Agsnts Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTCR CGRDCN, 10-A, 1/ 1200 LISSQA