HUT50819A - Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

Az imÍdazo^,3*^7piridin-származ«CQk az /1/ általán©* képlatnak falainak meg. Mm a képletben

R^ hidrogénatom, rtvidszénlámed alkilcsoport, 3-7 szénatomos alk enilcsoport, ksrboclklusos vagy heterociklusos árucsoport, karbociklusos vagy heterociklusos arll-/rövidszénláncú alkil/-csoport, 3 - 7 szénatcmos cikloalkil©söpört* vagy adott esetben rövidszénláneú alkilcsoporttal helyettesített/3 - 7 szán» atomos cikloalkil-, bicikloheptil-, biclkloheptenil-, adasmntil-, totrahidroplranil- vagy trtrahidrotiqpirenil/*rovidszénlán©ú alkilesopcrt vagy diartl-/r$ridszénláhcú alkil/-csoport;

Rj hidrogénatom vagy rtvidszénláneú alkilcsoport;

Rj hidroxl-aetil^caoport vagy -CONHR^ általános képletű csoport, amelyben R^ hidrogénétől*, rövidszénláncú alkilcsoport, aril*/röridszénláncú alkil/~csoport, 3*7 szénatomos cikloalkilosoport, 3-7 szánalom clkloalkil-/rövidszéxQáncú alkll/-c*oport vagy hidroxl-/rövidszénláncú alkil/-csop©rt.

A találmány szerinti eljárás kiterjed as /1/ általános képletű vegyületek olym gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékalnak; amelyekben egy vagy több hldroxicsoport észtereivé van gyógyszorészetileg elfogadható észterek formájában, valanint azok és sóik előállítására.

A találmány magten foglalja továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállításért is* amelyok hatóanyagként a fenti vegyületokot tartalmazzák, valamint e gyógyszerkészítmények a lkel mazás ál.

A találmány oerlnti eljárással előállíthat /1/ - /Hl/ tálához képletű vegyületek és ezek származékai /S-D-ribofuranózszármazékok és így optikaileg aktivak· Ezenkívül ezek a vegyülő*···

• 3 · tok egy vagy több további aszlnmetrlkue sstoataavt tartalmaznak, például a* >amáMtltuensben·

A taldlnány szoriiitl eljárással előállítható vegyületek tiszta naaBtiomerek vagy dlasztereolzonerek vagy esek megyeinek a formájában lőtozhotiMk, ás esek valamennyien a találafay körébe

As áltálam meghatározások, amelyeket a leírásban ős as Igénypontokban használunk, a következő jmontősüek·

A «rövidszónláneú alkUcsopoxt* rnegjműlős as előzőekben ős as esútfe kővetkezőkben a szezvos gyökükkel vagy vogytflletokkel kapcsolatban olyen csoportokat Jelöl, amelyek legfeljebb 7» előnyösen legfeljébb 4 ős elsősorban égy Vagy kőt szénatomot tartalmaznak·

A rövidszőnláneú alkileaoportek egyenes vagy elágazó szónlánsúak Ős előnyösen 1-4 szénatomét tartalmaznak· Ilyen csoportok például a metil-, etil-, n-propil- vagy az n-butü-osoport·

A rövidszőnlá»ú alkoxiosoportak egyenes vagy élágazó szőnl&cúak ős előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak· Ilyen csapon· tok például a motoz!-, etoxi- ős propoxiosoportok.

A rövidszőnlted alkilőneaoportok egyenes vagy elágazd szőnlánsúak, előnyösen egyesen láncúak ős előnyösen 1-4 szénatomét tartalmaznak· Ilyen csoportok például a metilén·, etilén·, propilén- ős a butilénosopertek·

A ) - 7 szénatomos alkenllosoportok közül előnyös as allll* csoport·

A halogőnatom előnyösen a klÓratom, de fluor·, brőn· vagy

• · · · . *

-4 « jódat ο» la lehet.

A 3 - 7 szénától®* cikloalkilosoport cegjelölés oiklopropH-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohezil- vagy cikloheptilcsoportot, előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy ciklopropilcaoportot, elsősorban ciklopropilcsoportot jelest a /111/ képlet csoportjaként és előnyösen ciklohexilosoportot képvisel as R^. csoportban.

As 5 · 7 szénatomos cikloalkHcsopcrt ciklopetztil-, ciklohexil- vagy eikloheptilcaoportot, előnyösen oiKLohaxilesoportot jelent·

Adott esetben rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesített ciklcalkil-/rövidszénláncú alkil/-esoport negjelöléa előnyösen /eiklopent&» vagy oikloheadLl/-/l * 4 szénatoncs/-alkilcsoportct, elsőseiben /ciklopentil- vagy clklehexn/«etil-, -propil- vagy -bvtilcsoporttal adott esetben helyettesített rövidszéhlfacú aUcilesopoitot jelent*

Adott esetben rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesített biciklohoptilesoport negjelölés előnyösen helyettesitetlen vagy rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesített bicikloZL247heptil-osoportra» így bornil-, neobomil-, izobomil-, norbornilosoportm* példáuú. 2-norbomil-csoportra vonatkozik, vagy he* lyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesített blciklo/5.3*17hepUl*csoportot, például 6,6-dieetU-bicikloZB.1.17 hept*2-il-caoportot jelöl* A bornll^negjelölés szinonim a bornanil-negjélöléssel·

Adott esetben rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesi» tett biciklohoptenilcsoport negjelölés előnyösen helyettesítőt·» • * ·· «··· • 5 lm vagy rfridasénlfasú aXkilcsopoi'ttal helyettesített Melfe» lo/S^XThoptonil-sseportra» így norhom»5*en»2»il-cscportra vagy 6»£»dineUl-M<dJűm/3«l«JL7hept-2-en-a»ll«4sopartre vonat· kesék.

A* stesBftlleeopert előnyösen l-eteowtn csoportot Jelei· A tetrahldropixnnll» 4a a tetrehldretlopiHftil-esoport negJelölés előnyösen &· vagy 4-tetrahidropimill- és 2» vagy 4-tetirahidrotioplranil-esoportot képvisel·

Aa srtleseport megjelölés karbocikluses vagy heterociklusos aromás .«köt Jelöl.

A karbooiklusoa aromás gyök vagy csoport megjelölés előnyösen fenil-· 1- vagy 2-naftil-esoportra» vagy olyan fenilcsoportra, amely 1-3» előnyösön 1 vagy 2» rövidssénlteoú alkilesoporttal» rövidszénláneú alkoxicsoporttal» halogénatommal vagy trif luo»metil-csoperttal na helyettesítve» vagy olyan fentesoportre vonetkoxik» analy -Y-Z ssubsztltuonasel van helyettesítve előnyösen pare-hélysotbm» e csoporttal Y Jelentése kösvete· len kötés» rSvldssénlánoú alkilén- vagy ejd-rövidsaénl^acl-alkilén-csoport ős Z hidrextesöpört» cianocsoport» karboxicsoport vagy gyégysSerészetllsg elfogadhat ő teste vagy anid föroórá leetttetetststt karboxicsopcrt·

Valamely heterociklusos aromás csoport előnyösen piridll-» tlonil^» pirrolil- vagy indolilcaoportot· vagy bármely sslített csoportét» amely rövitexénlánod slkilcsoporttal vagy halo^énatommai van helyettesítve» ktelsél·

A piridilcsoport 2»» > vagy A-piridll-csoportet» előnyösen

2- vagy >pXridilcsoportot Jelöl·

A tienilesoport Megjelölés 2· vagy 3-tienil-osoportra· előnyösen 2»tienll*esoportra vonatkozik·

As indolilesoport 2» vagy >ixidolil-€soportet· előnyösen > •indolil-osoportot képvisel·

A pirrolilosoport 1·» 3» vagy >pirrolil«esop©rtot· előnyö· zen l«»pirrolil-esoportot jelent·

Valamely arll-/rövidssénlánoú alkil/-osoport Megjelölés előnyösen egyenes vagy elágazd Iteú ariV/1 · 4 szénatonos al· kil/-oaoportra vonatkozik, amelyben as aidlosoport jelentése as előzőekben megadott· például benzil- vagy 1- vagy 2-fenil· •/etil·· propil- vagy butil/oOBoport» melyek Mindegyike he· lyettosítetlen vagy helyettesítve vsa a fenUgyUrOa· ahogy előzőleg a karbooikluoos arilosoportnál megadtak; vagy 2-» > vagy 4-pirldil-metil· vagy /2-· > Vagy 4-pirldil/-/etil·· propil· vagy butilZ-osoportra; vagy 1- vagy a^aaftll-metil· vagy /1· vagy 3-naftilA/etil-· prcpil· vagy butil/*esoportra; vagy 2vagy >tienil-metil· vagy /2- vagy >tionll/*/etil-» propüvagy butil/*osoportra tarjad ki·

Valamely diaril-/róvidszénláaoú elkil/-osoport előnyösen difonil-71 · 4 szénatomos alkil/-e*oport például ómega·omega•difenil-/metil·· etil· vagy propl/-csoport lehet·

Hidroxi*/rövidssénlánaú alkil/-esoport előnyösen 2-· > vagy 4-hidroxi-/2 · 4 szénatomé* alkil/-osoportot· elsősorban hidroxiMtll-oaoportot képvisel·

Valamely gyógyszerészetileg elfogadható észter folttájában lévő észteresett karboziosoport előnyösen olyan észterespport· mely ssolvoliziasel vagy fiziológiai körülmények között ssa• · · · · · · · ·· · ♦ * · ««

- 7 bad kasbenasrrá· példám rbvldsaéalteú alkoxikari)oall~oso· porttá alakíthat ó|/amino·» mono- vagy di-röbidszénlánoú al· kilaaino/«osoporttal helyettesített alkoxlkarbQnil*esoport; karboxtcsoporttal helyettesített mtdaaéalteú alkoxikarbo· nil*oscport» példám alfa~karboxicsoporttal helyettesített al* koxikarboail^soporti rövidsxénlteú alkoxikarbonil-os^orttal helyettesített rdvidszénlteú alkoxikarbonil*sseport» példám alfa-rövidsséalteú alkoxikarbonll-oseporttal helyettesített rövidszénlteú alkoxikarbon! l*csoport| arllsaeporttal helyet· teaített rdvidszénlteú alkoxikartxmil-asopert» például adott esetben helyettesített benziloxikarbonil· vagy piridil^metoxi· kart*nil~osoportt /hidroxi·» rövidszénlteú alkaaoiloxi- vagy rnidszéalteú alkoxi/-osoporttal helyettesített rövidszénlá»ed alkoxikarbonil^osoport» például pivaloilcod-metoxiiíarbonil· csoporti /hidroxi-, midsxénlted alkanolloxi- vagy rbvLdszé» lteú alkoxi/*osoporttal helyettesített rOvldsaénlteú alkoxi· -metoxlkarbenll-osoport; bÍGÍklo*alkoxlkarbonil*esoporttal helyet· teaített rövidszénlteti alkoxikarboail«asoport» például bioik· Ioj5_f2ti7heptiloxl~karböail*c8oporfctal helyettesített mid· szédíted alkoxikarbonil^esoport» így a blelklq^2,2«^7heptlloxi~ karbonü-esoporttal helyettesített metoxikartaail-osoport· például a bormieoeikarboeiiX*sMteacikaxtxxnil^esoDorti z·**·* bonil~ssoport$ /midszénlteú alkil·· midszénlteú alkoxi· vagy halogéaAesoporttal helyettesített 3-ftalldoxikarbonil*oso· port? rdvidszénlánod aűk<MKl*kait)oolloxl*itvldssdnláBod alkoxi· karbonil*-osoport» például U/aetoxi· vagy ertoxi^karbonilaxl/· •etoxikarbaail^esopovti ariloxikarbenil*as^ort· példám feaoxi· • · ·· ·« ·· * ·* **<* · ♦ • ♦ · · · « · ···· 44 »4 «4 • ··

- 8 karbont!· vagy előnyösen ortyhelyzetben karboxtcsoporttal ▼agy rövidsxánláneú alkoxLkarbonil-caoporttal helyettesített tenoxtkarbonll-esoport· Előnyösek az 1 « 4 szénatenes alkil· óazterek, ómega·/dl-rövidazénláncú alkllMimlno/*alkllészterek, például a di-/l « 4 szénatomoa alkilMuaino/-etHészterek és a pivalolUxi-aetilészterek· Gyógyszorészetllog elfogadható észtar formájában észterezett karboxiosoport előnyösön agy rövid· szétailfeed karbont l-oapport#

Gyógyszerészetileg elfogadható anid tersévé alakított haxw boxlosoport előnyösen karbanoi!·, nono/rövidazénlánoú alkll/karw hanoii- vagy dl^övldszénláncú alkll/-karbanoll-csopQrt lehet#

FW- ás dWrövidszénlánoú alkH/-karbanoil*osoport pél· dául az Ν-metil-, N-etil·, Ν,Ν-diiaetll- és az ?i,N-dietll-karbamoU-esoport·

Azokat a gyógyszerészetlleg elfogadható észterszámazékokát, amelyekben egy vagy több szabad hldroxiosoportot gyógy szerészetilog elfogadható észtexforaárá észt ereztelek, különleges előgyógyszeyésztorok, amelyeket fiziológiás körülmények között szclvellxiasel Olyan /1/ általános képletnek megf ölelő vogyületekké alakíthatunk, amelyek szabad hldroxicsoportokkal rendelkeznek·

Előnyös gyógyszerészetlleg elfogadható előgyógyszei^észterak egyenes vagy kiágazó láncú rövldazénláned alkánssvészterek, példáuk az eoetssv·, Izovajsav· vagy a plvalinsavészterek; rövidszénlánod alkoxl-/rövid3zénl4ioú/alkákssvészteivk, például a aetozl-ooetsav- vagy a >otoxUpivpionsavéaztereki axH-kar· bonsavésztorok például a benzoesev· vagy alkot insavészterek | • · ·

-9.

kartaminsav- és mono- vagy dl*/rövldszénláncú alkil/-karbaminsavészterek /karbamátok/, például a mono* vagy dletilkaröamlXUWV'» ▼agy mw»- vagy dlMtllkar^aminasvészterek lehetnek· Legelőnyösebbek a rövidszénlánoú alkánsav- és a rövidszénláncú alkozi-alkánszvészterelG

Valamely rövidszénláncú alkánsav előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatcnos alkánsavat, például ecetsavat, izovajsavat vagy plválinsavat képvisel·

Valamely rövidszénláncű alkcxi-/rövidszénláncú/ alkánsav előnyösen rövidszénláncű alkoxi-A - 4 szénatoE»s/-alkánsavat, például metexi-ecetsavat vagy J-etoxi-propionssvat képvisel·

Valamely aril-karbonsav előnyösen benzoesav, 1-3 rövidszéni áncú alkllcscpcrttal, ruvidszénláncű alkoxlcsoporttal, halogénatoaoal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített bezoesavi 2»· 3- vagy 4-piridll-karbonsav vagy 2- vagy >tienll-karbonsav lehet·

Gyógyszerészetileg elfogadható sók általában savaddiciós sák, amelyek, előnyösen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így erős ásványi savakkal, például hidrogénhalogcniddel, példává hldrogénklorlddal vagy hldrogénbromlddalj kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval) alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy azulfonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propiensavval, szukainsavval, gllkolsswal, tejsavval· almasarvál, borkősavval, glukonsawal, oltromsarval, naleinsavval, fumársawal, plrószőlősawal, fenil-ocotsawal, benzoesavval, 4-amins»benzoosavval· antranllsavval, 4-hldrexl-benzoeaav·· *· ♦ · ·· ···· • ο 00 ♦ · « * • ·· ·♦ * 9 · • · ·· ·♦ ·· · ··· ♦· ·· ·« ·· • lovai, azallcllscwal, 4-aaino-sxallcllaavval, paooessvval, ni· kotixuMcwal, metáE»-azulfcnssvval, stáe»szulfcnssvvalf hidroxletárwszulfoasawal, benxol-szulfonsavval, p-toli»l-szulfcnsawal, naftalin-szulfonscwal, szulfanilsawai, eiklohaxil-szulfamin•avval vagy aszkorbinsawal alkotott sók· Szabad karboxicsoporttal rendelkező vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható •ókká alakíthatók bázisokkal Is, például az alkálifémó, így a nátriumó, vagy a győgyszeréazetileg elfogadható aminokkal képezett só, igy a trimtanlnsók.

ílkölöníté· vagy tisztítás céljára használhattók a gyógy· szeréazetileg ne© elfogadható sók is· Gyógyászati célokra azonban csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nom-tonlkus só használható, azért előnyösek.

A találmány szerinti el járással előállítható vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen hatásosak szék a vegyületek a szakterületen szokásosan alkalmazott in vitro és in vivő kísérleti rendszerekben, admozln receptor agoniata hatást wtotnak sz ealősőknél· A találmány szerinti adenozin receptor agonlstó használható emlősöknél, ide számítva az embert la, például a szív- éa érrendszeri rendellenességek, különösen a magas vérnyomás és a trombózis keze· lésére.

A fent ealített tulajdonságok kimutatható in vitro és in vivő tesztekben, előnyösen emlősök, például patkányok, kutyák, majmok vagy ezek Abdáit szerveinek, szöveteinek és preparátumainak a felhasználásával· Ezek a vegyületek alkalmazható in vitro oldatok formájában, példád előnyösen vizes oldatokként, in viv© enterálisan vagy paranterállsan» előnyösen oHHmo vagy intravénásán, például zselatixfcspszul&ban, kenéazítőszuszpenziőként vagy vizes oldatokban· As in vitro adagolás körülbelÜL 10*5 iq~9 közötti moláris konoontréeiátartományban történhet· Az in vivő adagolás körülbelül 0,001 - 25 ng/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,0025 · 10 ng/kg/nap memylségben végezhető a vogyü· lettől és a beadás mádjátál függően·

Az adanozixw2 /Λ-2/ receptor kötőtulajdonságait, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-2 receptor agenista aktivitását mutatják, úgy állapíthatjuk meg, hogy in vitro meghatározz** azt a képességtkot, hogy Mennyire tudj le gátolni a %»5’-&»etil^aitooxamido-aden0Zln /^emíeca/ fajlagos kötését, amelyet lényegében R«P· önma et al· által a Hol. Pharaaool· gg· JJB. /1986/ irodalomban isaertetett nádon végzetek sztrlatális mombrám-preparátuaokben, amelyeket Spragme•Dauley fajta hím patkányok oorpus strlatum-áből készítttak· Valamely vogyUlctnek azt a koneextráoidját, amely aztkségea ahhoz» hogy elmozdítsa a 4 nM ^UNECA fajlagos kötésé^ 50 nM dklopeo· tll-adenozin jel «lét ében határozzuk meg.

A találmány szexiisti eljárással előállított vegyületek adónozio-1 /A»l/ raooptor kötőtulajdonságait» amelyek az adenozin»l receptor agcaista aktivitását mutatják, R«F· Bruna et al· által a Proo· Na ti. Aead. Sei. USA 77· 5547 /1980/ irodalomban ismertetett nádon úgy állapítjuk meg, hogy meghatározzuk azt a kápességtkot, hogy mennyire tudják gátolni a ^-ciklohexll-adenozin /^H-CHA/ fajlagos kötését patkány patkányok agyának moobránkészítményoiben, amelyeket Sprague-Dauley fajta hím patkányoknak az agyé♦ · ·· • · · · * ·· • ·· ·· · · · • . · ·· ·· · · » ··· ·· »· ·· »» • 12 · bői állítunk elő· ValMMly me£xatárosott vegyOLetnak azt a kon· contráoidját» amely szükséges ahhoz» hagy elmozdítsa a* 1 aK ⁵b»CHA fajlagos kötését meghatározzuk llymddon·

Az adenozin-2 /A-2/ receptor szelektivitását úgy állapítjuk ang» hogy összehasonlít j«k a viszonylagos potenciált kát adenozln receptor prób&an·

Az in vivő adenozln receptor agcnlsta sktivitásnak a he·»» tatására a találmány szerinti eljárással előállított vegyULotok vérnyomáscsökkentő hatását normális vémyomású vagy spontán magas vémyoaású patkfeyondl aérhet jCk intravénás vagy orális beadás csatán·

A vérnyomáscsökkentő hatást normális vérnyomású patkányoknál a köretkező mádoa határozzuk magi

300 - 400 g súlyú kifejlett hím patkányokat elaltatunk 100 mg/kg Inaotin i.p. beadása útján· Egy combi artériát és egy ellenoldali vénát ksnUlálwak közvetlen vérnyomásmérés szánára és i.v· győgyszerbeadáshoz· az áHatokst 15 poráig nyugalomban hagyjak az egyensúly beállása érdekében a vizsgálat előtt· Először 1 al/kg vivőanyagat adunk be i«v· az állatoknak JC másodpere alatt» ezt követően pedig 0» 3 ml kanyhasdoldatot fecskendezünk be ugyancsak 30 másodperc leforgása alatt· A dlasztolés vérnyomás változását egy Bookmann-féle poUgráfon rögzítjük» miközben mérjtk a szívsebességet a vémyonáaváltozás eredményeként· A vizsgálandó vegyülotet ugyanazon az úton adjuk be az inatoknak, mint a vivőanyagot és felvesszük a dózisreakciő-görbét. a szívsebesség és a vérnyomás változását rögzítjük.

A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vémyoaású patké»

- 13 nyoknál orális beadás esetén a szakterCXleten ismert mádon határozz** meg·

A trombózisgátló hatást például kollagénnel kiváltott vérleaeafce-aggregáció gátlásának a mérése útján határozz** meg·

A találmfey szerinti eljárással előállított vegyületek ICjq érték· körülbelül 1 x 10*? M in vitro adanozin-2 receptor kötőpróbában és hatásos vérnyomáscsökkentő hatás jelentkezik körülbelül 10 mg/kg hatóanyag p.o. beadás· esetén spontán magas vérayomású patkányoknál. Az adatok azt mutat j4t_t hogy az in vitro hatás több, mint lco-szor nagyobb as A-2 receptornál, mint az M. receptornál.

Előnyősök «sok as /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben hidrogénatom, rövidszénláncu alkilosoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláacú alkil/-csoport, bicikloheptil-/rövidszénláncú alkil/-csoport, árucsoport vagy olyan sril-/rövidszénláncú alkil/-csoport, amelyben az arilrész fenil-, tienil-, piridil-, naftil- vagy olyan fenilcsoport, asely egy vagy több ssubsztituanssel van helyettesítve és ezek a ssubsztituenmák a halogénatomok, a trlfluor-mctil-csoport, rövidszénláncú alkozicsoportok vagy a rövidszénláncú alkilcsoportok közül kerülnek ki, vagy az arilcsoport olyan fenilosoportot képvisel, amely -W-Z- szubsztituenssel van helyettesítve, · képletben w közvetlen kötés, rövidszénlánoú alkiléncscport vagy oxi-/rövidssénláncú alkilén/-csoport, és Z hidroxiesopert, oianocsoport, karboxic söpört vagy olyan karboxicsöpört, amely gyógysserészetileg elfogadható .észterformában van, vagy gyágySZerésZetileg elfogadható amidformában lévő karboxiesopórt; vagy

R^ jelentése diarll*/rWidBZénláaed alkil/-csoport, amelyben az arilrész f enilcsoport vagy halogénatommal, trifluoiM^til-csopoxttal, rövidszénlánoú alkoxicsoporttal vagy rövidszéni áncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport | Rg hidrogénatom vagy rövidszénlánoú alkilcsoport; Rj hidroxi-metil-csoport vagy -CCNHR^ általáios képletü csoport, amelyben rövidesén,· láncú alkilcsoport, hidroxi-/rövidszénláncú alkil/«csoport,

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-/rövldszénláncú alkil/-cscport vagy arll-/rövidszénláncú alkil/-csoport, amelyben az arilrész tienil-, naftil-, fenilvagy helyettesített fenilcsoport, amelyben a helyettesítők halogénatomck, trlfluoxMMtil-csoport, rövidszéni éned alkoxicsoport, rövidszéniáncú alkilcsoport, hldroxicsoport, clanocsoport, karboxicsöpört, olyan karboxi csoport, amely győgyszerészetileg elfogadható észter!ormában van jelen, vagy olyan karboxicsoport, amely gyógyszerészetileg elfogadható amidf ormában van jelent ezeknek olyan gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékai, amelyikben egy vagy több hidroxiesoport győgyszerészetileg elfogadható formában észterezve vanj: valamint · vegyületek gyógy szerészetileg elfogadható sói.

Különösen előnyös csoportját alkotják az /1/ általános képt letü vegyületeknek azok a származékod., amelyekben R^ jelentése -CONHR^ általános képletü csoport, és Rp Rg, valamint jelentése az előzőekben megadott j e vegyületek fent megadott gyógyszerészet Heg elfogadható észter származékai és gyógyszerészetlleg elfogadható sói.

-16fenilcsoport;

láncú alkil/-csoport;^rTériil-/rüvidszénláncú alkil/-csoport, amely helyettesit etlen vagy a fenilgyürüben rövidszénláncú alkllesöpörttál, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, di-/rövidszénláncú alkoxi/-csoporttal, halogénatommal vagy trifluor-ae111- csoport tál van helyettesítve; vagy piridil-/rövidszénláncú alkil/-csőport; R^ hidrogénatom és R^ hidroxi-metil-csoport vagy -CONHR^ általános képletű csoport, amelyben etilcsoport; és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói·

A találmány egy különleges változata /11/ általános képlett! vegyületek előállítására vonatkozik. Ebben a képletbe R^ bicikloheptil-/rövidszénláncú alkil/-csoport, adaiaantil-/rövidszénláncú alkil/-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú alkil/-csoport, arilcsoport vagy aril-/rtvidszén-

1-íncú alkil/-csonort, amelyben az arilrész ti enil-, piridil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, amely hal ) génatomokkal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszéniáncú alkoxi csoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy egy -W-Z- általános képletű szubsztituenssel van helyettesítve, amelyben W közvetlen kötés, rövidszéniáncú alkiléncsoport vagy oxi-/rövidszénláncú alkllén/-csoport, és Z hídra. ’ ~oport, cianocsoport, k ar be xi csoport, rövidszénláncú alkoxi-ksr onll-csonort, karbamoilesöpört, N-monovagy N,N-dl-/rövidszénláncú alkil/-karbamoil-csoport; hidro- génatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; e vegyületek olyan gyógyszerészetileg elfogadható előgyógyszer-észterei, amelyekben egy vagy több hl droxi csoport gyógyszerészetileg elfogadható észterformában észterezve van; éá e vegyül etek gyógyszerészeti- 15 Az /1/ általános képletű vegyületek további előnyős csoportját alkotják ások a származékok, amelyekben hidroxi-motil*csoport, R^ és Rg jelentés· pedig az előzőekben megadott, • vegyületek fest megadott gyógyszeré szetileg elfogadható észtorszáreaz&ai, valamint a gyógyszerészetileg elfogadható sói·

Előnyösek azok az /1/ általános képletnek aegfelelő vegyületek, amelyekben Rg hidrogénatom.

Különösen előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben R^ hidrogénatom, röv ídlszénlánoú alkilcsoport, 3-7 szénatom©· cikloalkil«/rövidszénláncú alkil/-csoport, adamartil-/rövidszénláx»ú alkil/-csoport, norbornanil-/rövid· szénláncú alkil/-csoport, tetrahidropiraxiil-/rovidszénláncú alkilAcsoportf fenilcsoport; fenil-/rüvidszénláncú alkil/-csoort, amely helyettesítetlen vagy a íenilgyíirüben helyettesítve van egy vagy két olyan szubsztituenssel, amely a rövldszénlánoú alkilcsoport, a rüvidszénláncú alkoxicsoport, a halogénatom a trifluormetll-csoport, a rövidszéni áncú alkcxi-karbonil-csoport, a karboxt-Zrövidszánláncú alkil/-csoport és a karboxL-/rövidszénláncú alkoxi/-C8Oport lehet; diXenil-Zróvidszénláncú aLkil/-csopcrt a naftil-/rövidszénláncú alkil/-csoport, a piridil-/ruvidszénláncú alkil/-csoport vagy a tienll-/rdvidszénláncú alkil/-osoport; Rg hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R^ hldroxi-metil-csoport vagy -CONHR^ általános képlett! csoport* amelyben R^ rdvidszénláncú alkilcsoport; és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói·

Elsősorban előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben R^ jelentése 5-6 szénatomos cikloalkil-Zrűvidszén»

- ιτ lég elfogadható sőt·

Előnyösek azok a /11/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^ Jelentése “/C‘^n‘^5 általános képletü csoport, amelyben n értéke 2-5 szám; tienil-, plridil-, fenilvagy helyettesített fenilcsoport, amely halogénatomokkal, trlfluozv-metil-csoporttal, rovldszénláneá alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy :y -W-Z- általános képletü szubsztituenssel van helyettesítve amelyben w közvetlen kötés,

1-4 szánatosos alkiléncsoport vagy oxi-/l - 5 szénatomos alki15n/-csöpört és Z hidroxicsonort, cianocsoport, rövidszéniáncú alkoxi-karboni1-csoport, karbamoilcsöpört, N-taono- vagy N,N-di-/r/Vidssénláncú alkil/-karbamoil-csoport; vagy jelentése 5 - 7 s /natomos cikloalk.il-, norbomanil- vagy adasontilcsoport;

hidrogénatom, e vegyületek olyan gyógyszeré szét Heg elfogadkató 'szterszármazékai, amelyekben egy vagy több hidroxicsoport gyógyszerészetileg elfogadható észterformában észterezve van; és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói·

Előnyösek továbbá azok a /11/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben ciXlohexil-, fenil- vagy olyan fenilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve·

Különösen előnyösek azok a /11/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^ tienil-, piridil-, fenil- vagy olyan fenilcsoport, amely halogénétómnál, trifluor-metil-csoporttal, rövidszéniéned alkoxicsoporttál, rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsöpört·♦ «···

- 18 · tál» cianocsoporttal, kartooxiesoporttal, rövldszénláneú alkoxi-karbonil-csoporttal» kafbamoilosoporttal» N-mono* vagy N»H*di-* -/rövldszénlánsú alkil/-kartanoll-csoporttal van helyettesítve; Rg hidrogénatomi ezek gyégyszoréazotlleg elfogadható előgyógyszer-észterszármaz£cal» amelyekben agy vagy több hidroxiesoport gyógyszrészetileg elfogadható észtexf ormában észterezve t«j éa e vegyületekgyógyszerészetlleg elfogacfiiató sói·

A találmány szerinti eljárás egy másik változata olyan /111/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben R^ bU!Jcloheptll-/rövidszénlteeú alkH/-escport, oda· mantil-/rövidszénláncú alkilAcsopoit, 3-7 szénatomé* Mklo* alkil-/rövidszénlánoú alkil/-esoport₉ árucsoport vagy olyan arll-/röridazénlánoú alkilZ-caoport, amelyben az arilrésx tienll-_t plrldil»· fenil* vagy olyan fenilcsoport, amely halogénatommal» trifluon-metil-osoporttal, rövidszénláncd alkoxicsoporttal, rdvidszénláncú alkilcsoporttal vagy agy -W-Z szubsztituenssel van helyettesítve» amelyben V közvetlen kötés» rbvic^. szénlánoú alkllénoséport vagy cxi*/rövidszénláacú alkilén/—csoport» éa 2 hidroxiesoportt cianocsoport» kaxbcxicsopcrt» rövld*zénláneú alkoxMEarb6nil*c*opcrt» kartamoilesoport» N-manovagy N»N-di*/rövidazénláneú alkllZ-karbamoil-csoport; Rg hidrogénatomi R^ jelentése 1-4 szénatomé* alkilcsoport» oiklopropllcsoport vagy hldroxi*/2 * 4 ssénatomoa alkilZ-csopert» · vegyületek gyógyszerészetilog elfogadható elŐgyógyazexMszterszármazékait amelyekben a hidroxlcaoportck gyógyszextsactUeg elfogadható fanéban vannak észterezve; éa o vegyületek gyógy sseréaaetlleg elfogadható sál· • ·

- 19Előnyösek azok a /111/ általános képletű vegyületek, amelyekben R^ jelentése •/CHg/j·^ általános képletű ampert, ahol a érték· 2-5 szánj R^ tlenil-, pirtdll-, tenil- vagy olym tenilcaoport, amely halogénatomokkal, trifluoi*-mtil-csopc>rttal, rövidszénlánoú alkoxioseporttal, röridszénláhcú alklleseporttal vagy agy *W*Z szubsztituenssel van helyettesítve, amely* b«n w közretlen kötés vagy 1*4 szénatom* alkiléncseport vagy oxi-/l * 3 szénatoms elkllén/-escport és Z hidroxicsoport, clanoesoport, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxl-karbönll-csoport, karbsaoitssoport, JUaono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú alkil/* -kaxtamoll-esoportf vagy Rj jelenté·· 5-7 szénatom· cikloalkllesoport, nmrbomanll- vagy adamentilssopert; Rj hidrogénatom, R^ jelentés· 1-5 szénát·»·· alkilcsoport vagy ciklcpropllesoportj · vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható 91&sy&&**er-észterszármazékal, amelyekben a hidroxicsoporfcok gyógyezoWsavtileg elfogadható észtert ormában vannak észterezvej éa · vegyülitek gyógyszeréezetileg elfogadható sói·

Előnyösek továbbá az ámított vegyületek közöl azok, amelyekben Rj oiklchexiloBoport, fenil- vagy helyettesítőt fenilcsoport, amely 1*4 szénatomé alkilcsoporttal, 1-4 szénatom· alkoxicsoporttal vagy trdfluor»etil-csoporttal van helyettesítve·

A találmány szerinti eljárás más változatával előállított /111/ általános képletű vegyületek közöl előnyösek továbbá azok a származékok, amelyekben R^ tlenil-, piridil-, fenil* vagy helyettesített fenilcsoport, amely halogénatomal, trifluoívmetll-csoporttal, rövidszénlfcwú alkoxicsoporttal, rövidszénlánoú alkilcsoporttsl, hidroxi-, ciano-, karhoz!-, rövidszénlánod alkoxi-

• 20*

-kaxbonll-, karbanoll-, N-mono- vagy N,N-dl-/rövld8Zénlán0Ú alkll/-karbamoll-ea^>ort{ R^ hidrogénatom; Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciki opropllc söpört; a. vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható előgy ógyszer-észt erszáraazékal, amelyekben a hidroxiosoportck gyógyszerészetileg elfogadható észterformában észterem vannak; és e vegyületek gyógyszerészetlleg mfogsdhatd sót· az előzőekben leírt és a példákban leírásra kerüld /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előnyösek·

Az /1/ általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /IV/ általános képletü vegyületet, amelyben R^ Jelentése megegyezik R^ fent megadott Jelentésével, R? hidrogénatom, rövidszénláneú alkilcsoport vagy -ΟΟΟΗθ általános képletü csoport, amelyben Rg rövidszénláacú alkilcsoport, és Rj Jelentése as előzőekben megadott, hidrazlnnaX rsagáltatunk, és utte a keletkező 7-éiidrazlno-szárm&zékrÓl az anlncsoportct eltávolítjvk /dezaminálJiM/, amelyben Rg és Rj Jelentése a /IV/ általános képletnél megadott, és Ry hidrogénatom vagy rövid· szénláncú alkilcsoport, és a keletkező megfelelő vogytOLetot elkülönítjtk; vagy b/ valamely /V/ általános képletü vegyületet, amelyben a hldroxtosoportok védve vannak, clklizálvmk, e képletben R| jelentése megegyezik R^ jelentésével azzal az eltéréssel, hogy R£ Jelentése eltér hldrogónatomtŐL; és R| adott esetben rövid• Ά szénláncú alkoxicsoporttal helyettesítve is lehet; R| rtri4szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben rövidszénlúncú alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, /VI/ általános képiétü vegyülétté, amelyben a hi droxi csoportok előnyösen védett formában vannak, és ha és/vagy Fíg adott esetben rővidszénláncú alkoxi csoport tál helyettesített benzilcsoport, akkor a benzilcsoportot eltávolítjuk /debenzilezünk/, a /VI/ általános kép· letü vegyület védőcsoportját élt /elitjük és a keletkező /1/ általános képletű vegyületet elkül tjck; vagy c/ valamely /Víl/ általános képletű vegyületet, amelyben és Rg jelentése a fenti, egy /VI11/ általános képletű vegyülettel, amelyben jelentése a fenti, és a hidroxicsoportok védve vannak, Y pedig lehasítható csoport, kondenzálunk; és bármelyik fenti el Járásváltozatban időszakosan megvédünk miieden reakcióképes csoportot a kiindulási vegytUetben és utána a védőcsoportokat eltávolítJuk a keletkező termékből, kívánt esetben a keletkező /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik /1/ általános kémlelnek megfelelő vegyületté alakítunk, vagy egy keletkező szabad vegyületet sóvá, vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk és szükség esetén tiszta izomert kiválasztunk bármely szterecizomer ©légyből.

A végtermékhez és a közbenső termékekhez vezető reakciókat előnyösen oxigén jelenléte nélkül vltelezzük ki.

Az a/ eljárásváltozat szerinti reakciót úgy hajtjuk végre, hogy először valamely /IV/ általános képletű vegyületet hidra• 22 zinn&L, előnyösen hidrazi»-monohidráttal, reagáltatunk sasit hőmérsékleten· Abban az esetben· ha olyan /IV/ általános kép·

CL letU kiindulási anygot használunk, amelyben Ry Jelentése -EGCRg általános képletű csoport, akkor olyan hidrezia-származékot ka· ?úrik, amelyben Ry hidrogénatom. A keletkező hidrazin dezaminálását előnyösen Raney«nikkellel végezzük, például ammmiu^hid· roxid jelenlétében, közömbös oldószerben, így metanolban emelt hőmérsékleten· A hidrazin^kondenzálást és a Raney^-nikkellel való dezaminálást előnyösen zárt edényben végezzük·

Előnyösen Rg jelentése megegyezik R^ jelentésével, ahogy az /1/ általános képletnél megadtuk, kivéve az árucsoportot· Az a/ eljárásváltozást előnyösen olyan /1/ általános kép· letü vegyületek előállítására használjuk, amelyekben Rj hi árost!· «Betűcsoport·

Azokat a kiindulási anyagokat, amelyeket olyan vegyületek !

előállítsánál használunk, amelyekben Rj hidroxi-metilcsoport, a következő sódon állíthatjuk elől /XZII/ általános képletű 7·Κ1 óiv^cmino^JH-lMdazo^, 5«fe7plridin«karbamátésztox'-8zánaazékot, amelyben Rg hidrogénatom és Rq rövidszénlánou alkilcsoport, például etil«^/7^1á^JH«ieidBz©jP,>^plridin-5-UAkajS barnátot, például trimetil-szilil-száraazékként, a megfelelő reakciéképes rlbóz-származékkal, például l«0*acetil«2,3»%tri· acil-V^I>-ribof urán ászai, kondenzálunk és a hidroxicsoportot védő csoport eltávolítása után /IVa/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R$ hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport és Rg rövidszénláncá alkilcsoport.

- 23Az h-/7-klár-3S»imida«O^,5-Í7pirldi»»5-n/-karbamdté8»tor kiindulási anyagot a Rec· Trev. Chiau 93. 160 /1974/ íródnia·· bán leírt módon állíthatjuk elő· /IVa/ általános képletü vegyületeket a J* Heterocyclio Chemistry 339 /1978/ irodalomban ismertetett eljárással vagy a fent leírt módon állíthattok elő·

Valamely keletkező /IVa/ általános képletü vegyülétben, amely*» ben Rg hidrogénatom, a szomszédos hidroxieacportokat megvédjek előnyösen ket& formájában, például izopropilldén, oiklohexilidén vagy benzilidén származékként, és az R-j hidroxi-metil-csoporttal az első hidroxiosoportot megvédjek, például tetrahldropiranil-éterként· Ezt a származékot /IX/ általános képletü vegyülettel kondenzáljuk, amelyben R| jelentése megegyezik R^ jelentésével, ahogy az /1/ általános képletnél megadtuk, kivéve a hidrogénatomot, előnyösen hidrogénatom vagy arllosoport kivételével, és X valamely lehasítható csoport, különösen reakcidképes észterezott hidroxicsöpört, a kondenzálást erős bázis jelenlétében vízmentes közegben, így nátrium-hidrid jelenlétében dlmetil-formamidben, és a ribózi védő-csoportokat eltávolítjuk valamely híg savval és így olyan megfelelő /IVa/ általános képletü vegyületet kapunk, amelyben Rg Jelentése megfelel R| jelentésének·

Az X lehasítható csoport a /IX/ ált alános képletben reakcióképes hidroxicsoportot, így halogénatomot, például klór-, bróm» vagy jódatomot, alifáson vagy arcmásén helyettesit ott szulfonil oxiesoportot, például metil-szulfoniloxi- vagy 4-metll-fenil-szülfaniloxi-csoportot /toziloxicsoportct/ képvisel· ·· ··

I ι ·· ¹ <

• · 4 ·· ·· ···· ···» ·· • · ·· »· · • · '· · · • ··· m 24 m

A fenti reakciósorban φΧ képviselhet például ₉gy ·«*·leiden helyett esi tett allil-halogenidct is, éa a kettőskötést a keletkező védett termőkben redukálhatjuk hidrogénezéssel az alkilezéai lépés után.

A /Ix/ általános képletű kiindulási anyagok ismertek a szakterületen vagy Ismert módon előállítható, például ahogy példaképpen bemutattak·

Az olyan /TV/ általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R? rövidszénláncu alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy olyan /íVa/ általános képletű közbeeső vegyületeket, amelyekben Rg jelentése egyenlő R| jelentésével, ahogy fent fflegadttk, és a hidroxiesoportok nég védett formában vannak, például vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelünk a -CCORq általános képlett! csoport eltávolítása érdekében, a keletkező szekunder amint alkilezztk, például alkll-halogeniddel valamely bázis, így nátrium· -hidroxid jelenlétében, és utána kívánt esetben a hidroxiesopsrtot védő csoportokat eltávolítjuk, például híg hidrogénkloridoldattal·

A b/ eljárásváltozat szerinti ciklizáláat erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal, közömbös vízneotes oldószerben, így diozánban, való kezeléssel vitelezzűk ki· Az Λ7 általános képlett! kiindulási anyagban lévő szomszédos szekunder hidroxi-csoportekat elpnyösen eegvédjtk, például bétáiként, így izopropilidén, benzilidén vagy ciklohexilidén száraazékként és a primer hidroxiasoportet /ha Rj hidroxi-metil-csoport/ aegvédhctjCk, például tetrehidrcpirsnil-éterfcént, vagy a hidroxLosoportckat zegvédhetjtk észterszárwcékokMzt is·

- 25 ·

Az Rj és/vagy R^-osoport Ü-debenzllezéöét, amely adott esetben helyettesített benzllcscportot képvisel· a szakterületen ismert mádon, például katalitikus hidrogénezéasél végezzek·

A b/ eljárásváltozatot olyan /1/ általános képlett! vegyületek előállítására használhatjuk, amelyekben R^ arilosoport· az Λ/ általános képletű kiindulási anyagokat védett formában úgy állíthatjuk elő, hogy valamely A/ általános képletű vegyül etet, amelyben R^ jelentése az előzőekben megadott és a hidroxiesoportok védve vannak észter- vagy éter-származékok formájában· /XI/ általános képlettl acetamid-származékkal kenden* sáliak, amelyben Rj és Rg jelentése az A/ általános képletnél megadottakkal egyezik· például foszforil-klorid vagy tionil-klo* rid jelenlétében, poláros oldószerben, így aoetonitrilben, vagy a AZ általános WLetű vegyületet /XII/ általános képletű meg* felelő di-/rövidszénlánoú alkil/-^rcet ál-származékkal, amelyben Rg rövidszénláned alkilcsoport, kondenzálunk közömbös oldóezerben, így acetonitrllben, vagy oldóezer jelenléte nélkül·

A A/, /XI/ és /XII/ általános képletű vegyületek ismertek vagy a szakterületen ismert módszerekkel előállítható. Védett A/ általános képletű vegyületek vannak leírva például a J. Cham· Coc. Pexfcin Trans. I 1987, 1530 j és a Chemieal Abstracts 7?.· 12561η A969/ irodaiad helyeken· A /XI/ általános képletű kiindulási amidokat a megfelelő a minőkből és valamely reakcióképes ecetsav-származékból állítjuk elő és a kapott terméket a /XII/ általános képletű megfelelő acetállá alakíthatjuk a szakterületen ismert módszerek segítségével· • «

- 26 A c/ éljáráaváltozat szerinti kondenzáltét például valamely szililező reagens, így hexametil-diszilazán jelenlétében vitelezztk ki, amelynek során először valamely /VII/ általános képletű vegyület trlmetil-szilil-származékát képezzük in aitu, amelyet azután védett formában lévő Λ111/ általános képletnek megfelelő vegyiUettel, így 1,2, 3,5-tetra-C-acetil-/^-á-ribof»· ranózzal, 2,3»5-tribenzoil-í>ribofuranozil-broniiddal vagy 1-kl óx^l-dezoxl-fá^til^í,>0-A-metil-etilidén/-I>-ribofuronamiddel, kezelünk és a védőcsoportekat szükség esetén ezt követően eltávolítjuk.

A Λ Hl/ általános képletben lévő T lehasíthazó csoport előnyösen halogénatom, így bréeu vagy klóratom, vagy rövidesé»· láncú alkanoiloxicsoport, különösen acetoxicsoport. Védett formában lévő /Vili/ általános képletű vegyületek ismertek a szakterül eten·

A /VII/ általános képletű kiindulási anyagokat a következő módon állít juk élői így például valamely /xiii/ általános képlotU 7-klón-5-amino- 5i-ialdazo/£, 5-b7piridin-karbaraátészter-szármzékot, amelyben Rg hidrogénatom és Rg rövidszénláncú alkilcsoport, például etil-M-/7-klór-5H-imidazo2?»,5-b7plridin-5-il/-karbaaátot, amelyben az imidazolgyUrü nitrogénje védve van, például benziloxi-metil-csoporttal, egy /Ώ./ által íws képletü fent mgadott vegyülettel alkilezüok, utána az i-védécsopcrtot eltávolítjuk Vug savval való kezeléssel és így olyan /XIII/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rg jelentése megegyezik jelentésével kivéve hidrogénatomot vagy arilcsoportot· Ilysaódon /711/ általános • · · ·

- 27 kőpletU vegyül étté alakítjuk az a/ eljáráeváltozat szerinti módszerrel, hidrazinnal történő kondenzálássál éa Raney-nlkkellel való kezeléssel·

4-amino-5-cianoimidazolt is kondenzálhatunk /XI/ vagy /Xíl/ általános képletű ac et and d-származékokkal a b/ eljárásváltozatnál leírt körülmények között és debenzilezés után egy //11/ általános képletnek megfelelő vegyülethez Jutunk· Ezt a módszert használhat juk olyan //II/ általános képletű közbenső vegyületde előállítására, amelyekben árucsoportot képvisel· Ezeket a vegyületeket azután olyan /1/ általános képletű vegyietekké alakíthatjuk, amelyekben árucsoportot Jelent·

A megadott észterek és amldok előállításánál a karbonsavak reakcióképes funkciós származékait, például anhidridjeit, setvhalogenidjelt, savazidjait, rövidszénláncú alkllésztereit és ezek aktivált észtereit alkalmazzuk· Vegyes anhidrldek előnyösek, így azok, amelyek pimalinsavból vagy valamely rövidszén» láncú alkil-/etil, izobutil/-hendészterből készültek, továbbá savhalogenidek, például klorldok vagy brouddok; aktivált észterek, például szűkeinimido-, ftálimido- vagy 4-nitrofenil-észterek; rövidszéni ánoú alkilészterek, például metil- vagy etilészterek·

A kiindulási vegyietekben és a közbenső termékekben, amelyeket a találmány szerinti vegyietekké alakítunk a le-rt módón, funkciós csoportok, így amino- éa hldroxicsöpörtök vannak Jelen· Ezek adott esetben hagyományos védőcsoportokkal védett csepertek és ismertek a preparativ szerves kémiában· Védett hidroxi- és aminoosoportok olyan csoportok, amelyek enyhe kb• · ··· rUlményok között szabad hidroxi- és aminoosoportokká alakíthatók anélkül, hogy a molekulaszeikeset kárssklna vagy ne· kívánt mellékroakcidk mennének végbe·

JdL isnext védőcsoportek, amelyek alkalmazhat dk ilyen körülmények között, valamint őrnek bővítőié és eltávolítása pél· dául a következő irodaim helyeken von leírtai J*F«W· K«Omio, Prctective Gmups la Crganlo Chenistry*’, Plqpun Press, London New Y«rk 1973» ond T.w. Groen, «Troteotive OroMps in Organio Synthesia”, wiloy, New Yoik 1984.

A hidrszicsoportot például megvédhetjük észterek formájában, így rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-származékként, vagy megvédhetjük a hidroxiosoportot éterek tornájában is, például rövidszénláncú alkil·, 2-tetrahidropiranil-, tritil- vagy benzilszármazékként· szomszédos szénatomokon lévő hidroxiesopartokat megvédhetjük például ketálck vagy acetélck formájában is, így rövidszénláncú alkilidőn·» például izopropilidén-, bonzilidén- vagy 5- vagy 6-tagú cikloalkilidén, így ciklopontiHdén- vagy oiklohexilidén-számasékokkéat·

Azok a vegyületdc, amelyek megfelelnek az /1/ vagy /11/ vagy ΛΠ/ általános képletnek, éa ahol a két hidroziosoport a ribofuranil-szubsztituens 2-es vagy >as helyzetében kötél· vagy aowtdlformában von védve, különösen f orntos közbenső termékek a végső /1/ vagy /11/ vagy /111/ általános képletű vogyUletek előállításához·

Azekbon az /1/ által&os képletű keletkezett vegyCUetokbon • ·

• 29vagy közbenső tenMkékben, «melyekben egy vagy több tunkol de csoport védve van, a védett f mkel ás csoportokat, például a hldroxiasopcrtokat, önmagában ismert nádon felszabadíthatjuk, például szolvolízlasél· így savas hidrolízissel· vagy hidroge· nollzissel·

Azokat a találmány szerinti vegyületeket vagy közbenső tér» Kékeket, amelyek ezekhez a vegyületeidiez vezetnek· átalakíthatjt* más találn&iy szerinti vegyületekké vagy közbenső termékekké a kémiai eljárások szakterületen ismert módszereivel, ahogy Ismertettük·

Így például az olyan /1/ általános képletű vegyületaknok az átalakítását· amelyek szabad hldroxicsopcrtokat tartalmasnak· o vegyületek észtereivé úgy végezzük, hogy azokat megfelelő karbonsavval, előnyösen annak reakoiőképes funkciós származékaként· kondenzálj tk az acllezéal /észterezéai/ módszerekkel, amelyek a szakterületen jól ismertek· így például valamely megfelelő karbonsavanhidridet, így eoetssvanhldrldot, A/ általános képletnek megfelelő vegyülettel kondenzálunk alkalmas bázis, például pl rí din, trletil-amln. vagy 4-/dlmetil~amino/-piridln jelenlétében megfelelő oldószerben, így aoetcinitrilben.

Az előzőekben említett reakciókat szabványos módszerekkel hajtjuk végre hígít ószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen olyan oldószerben, amely közömbös a reagensekkel szemben és azok oldószere· vagy katalizátorok, kondenzáló szerek vagy más alkalmas anyagok felhasználása mellett és/vagy közömbös légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hő·· ·· · · ·· *··· • · · · ·· · * • · · ··· · ·

- 30 mérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontja körüli hőmérsékleten, és légkörű nyomáson vagy a légkörinél nagyobb nyomáson·

A találmány kiterjed továbbá az eljárások bármely változatára, amelyekben az eljárás bármely lépésében közbenső termékként kapott vegyületek kiindulási anyagként használunk és a még hátralévő lépéseket elvégezzük, vagy amelyekben a kiindulási anyagokat az adott roakoldcöraitaányek között képezzek, vagy amelyekben a reakdőkomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antlpódjaik alakjában alkalmazzak. Kívánt esetben a fenti módszereket úgy vltelezzük ki, hogy először megvédünk bármely a reah· dóba beavatkozó reakdóképes funkciós csoportot, amelyeket az előzőekben leírtunk.

Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használtok az említett reakciók során, amelyok a már említett előnyös végtermékekhez vezetnek.

A találmd&y kiterjed az új kiindulási anyagok előállítássára is·

A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztását dl függően, az új vegyületek izomerek formájában, példáid diasztoreomerek formájában létezhetnek, optikai izomerek /antipódok/, vagy ezek elegye! lehetnek·

Abban esetben, ha a fonti vegyületeket vagy kökbenső termékeiket dlaazteroomer elegyekként kapjifc, akkor ezeket az egyes raoém vagy optikailag aktív izomerekre választhatjuk azét ismert aódszorekkel, például frakcicnált desztilládóval, kristályosítással vagy kromatográfiás útexu ·»··

- 31 Bármely rácén termetet vagy közbenső vegyületet optikai antipódokká rezolválhatiaak, például optikailag aktív savakból vagy bázisokból alkotott diasztereoizomer sók szétválasztása útján·

Bázikus rácé® vegyületeket optikai antipódokká rezolválhatwk példátíl ezek diasztereomer sóinak a szétválasztásával, így a d- vagy l-/tartarát-, dibenzoil-tartarát-, mandelát- vagy kán· forszulfonát-/sdc frakciónált kristályosításával.

Lovas rácén vegyületeket hasonló módon rezolválhatunk optikai artipódekká ezek diasztereomer sóinak a szétválasztásával, amelyeket valamely optikailag aktív bázissal képesítik, példám d- vagy l-/alfa-metil-benzil-amin-_t clnkonidin-, cinkonin-, kinin-, kin!din-, efedrin-, dehidroabietil-amin-, brucin- vagy sztrlchnin/-vegyülettél állítunk elő·

Végül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyüIcteket szabad formában vagy sóalakban kapJük. így például bármely keletkező szabad bázist megfelelő savaddiclós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény használata útján, vagy a keletkező sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, például erős bázis, gy fénhidroxid vagy ansaóniurahidroxid segítségével, vagy valamely bázikus só, például alkálif óm-hidroxid, vagy -karbonát vagy ioncserélő készítmény felhasználásával. Ezeket vagy más sókat , pél· dául a pikrátokat, felhasználhatjuk a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat ezután sókká alakítjuk· A szabad vegyületek éa ézek séformában lévő vegyületei közötti szoros kapcsolat következtében valamely vegyületen ennek megfelelő sóját is értjtk

- 32 · amennyibei az adott körülmények között létezik vagy lehetséges· Ezeket a vegyületeket, ide számítva sóikat is, hidrátjaik formájában is kaphatjuk, vagy más oldószereket is magokban foglalhatnak, amelyeket a kristályosításhoz használtunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállítására, mégpedig adenozin-2 agonista hatású gyógyszerek készítésére, amelyek alkalmasak szív- és érendszeri állapotok, így magas vérnyomás, trombózis és atherosclerosis kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak enteráüs, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra emlősöknek, ide számítva az esfcert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek reagálnak az adenozin-2 agonista hatásra, így a iuagas vérnyomásban szenvedők kezelésére. Ezek a gyógyszerkészítmények az /1/ általános képletü vegyületek hatásos adenozi»-2 stimuláló mennyiségét tartalmazzák előnyösen egy vagy több gyógyszerúszetileg elfogadható vivőanyaggal kombinációben·

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk. Λ gyógyszerkészítmények a hatóanyag hatásos mennyiségét tartel mazz-?· olyan gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális alkalmazásra. Előnyösek a tabletta és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a/ hígít óanyagokkal, például lakt ózzál, dextrózzal, szukrózzal, oannitóllal, szorbltollal, cellulózzal és/vagy glicerinnel; b/ csúsztató anyagokkal, például sziliciumdlcxiddal, • 33 t alkumai» sztearinserrol, ennek magnézium· vagy kalciumsójával és/vagy polietilén·glikollal; tablettái számára c/ kötőanyagokkal, például mB^éziws-alumlrd.tim»szilikáttal, keményítőpasztával , zselatinnal, traganttal» ®etll-cellulőzzel, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinü-pirrolidinnalt kívánt esetbe d/ szétesést elősegítő anyagokkal» például keményítőié· lé’ ícl, agarral, alginsawal vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgőkeverékekkel; és/vagy a/ abszorbensekkel, sz.ínező anyagokkal és édesítő szerekkel együtt tartalmazzák. A befecskendezhető készítmények előnyösen v^zes izotóniás oldatok vagy szuszpenzi&, a kúpok pedig előnyösen zsír-emulziókból vagy -szuszpenzi&b& előállított készítmények. Ezek a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat,

T tartató szereket» nedvesítő és eaulgeáló szereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puff eranyagokat. izénk rvül a gyógyszeré szítmények tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat is. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állít Jük elő, és a készítmények körülbelül 0,1-73 & előnyösen körülbelül 1 - 5 ?<, hatóanyagot tartalmaznak.

iTanszdermúlis alkalmazásra szolgáló készítmények hatásos mennyiségű találmány szerinti eljárással előállítható vegyületet tartalmaznak hatóanyagként vivőanyagokkal együtt, előnyös vivőanyagok az olyan abszorbeálható, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyag bejutását a bőrön keresztül. A transzdermális eszközök jellemző formája • · ·· ···· • ·· ·· · · · • · · · · · · · · *··· ·· ·· ·♦ ·· a pólya /bandage/, egy hátlapot, egy a hatóanyagot magában foglaló tartót, adott esetben vivőanyagiokkal együtt, adott esetben sebességszabályozó gátat tartalmaz annak érdekében, hogy a hatóanyagot szabályozottan adagolj* és előre meghat árazott sebességgel szolgáltassa a bőrre elnyújtott időszakaszban, ezenkívül rendelkezik olyan eszközzel, amely rögzíti a pólyát a bőrön.

A találmány kiterjed a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó admozin-2 agonista hatású gyógyszerkészítmények alkalmazására is, amely abban áll, hogy ezeket a gyógyszerkészítményeket beadjuk olyan betegeknek, amelyek fogékonyak adenozin-2- agonista hatásra, így szív- és érrendszeri betegségek /például magas vémyomású és trombózlsos / betegek kezelésénél használjuk.

így előnyös módszer szerint növeljük a2 adenozin-2 agonista aktivitást emlősüknél olymódon, hogy a szív- és érrendszeri zavarokban szenvedőknek, például azoknak, akik fogékonyak az adenozin-2 agonista hatásra, például a magas vérnyomásban vagy trombózisban szenvedő betegeknek, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be a fent leírt gyógyszerkészítmények alakjában·

Λ beadásra kerülő hatóanyagok mennyisége függ a melegvérüek /emlősök/ testsúlyától, korától és az egyéni állapotától, valamint a beadás módját ÓL*

Az egységadag nagysága körülbelül 50 - 70 kg súlyú emlősöknek 5 mg és 10C mg hatóanyag között mozog·

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására • · • ·· ·· · · · • · · · · · · · * ···· ·· ·· ·· ·· • 35 · szolgálnak, de a találmány köre nem korlátozódik csak a bemutatott megoldásokra. A hőmérsékletért ékeket Celaius-f okokban adjuk meg. Amennyiben másként nem jelöljük, a bepáriáét csökkentett nyomáson, előnyösen 15 - 1ÍC Hgmm /- 20 - 133 mbar/ nyomáson hajtjuk végre. A végtermékek, a közbenső termékek és a kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, például mtkroanalizissol ős spektroszkópiai jellemzőkkel /például ?t, IR, Ν?Ή/ erős.'tjük meg. \ használt rövidítések a következők: hexán « n-hexún, éter « dietil-éter, Tli » tetrahidrofurán.

1. példa

973 isf eJ-/3 *D~ribof uranozil-^í-imidazo/^,5-b7piridin-5-il/-K-/2-ciklohexll-etil/-karbarnát C .0 ki^razln-uonohidráttal készített szuszpenzióját lezárt csőben hevítjük 24 óra hosszat 12C°~on. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így

7-hidrazino->/^-l>rtbofuranozll-’í-/2-clklohexil-etil/-3h-lMdazo/4,5-t7piridin-5-amint kapunk sárga színű hab alakjában.

zt a habot feloldjuk IC ml-nyi ammóniával telített metanolban. az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml metanolos Raney-nikkcl szuszpenziót, amelyet ammóniával telítettítak. A kapott elc~rrt xezárt csőben hevítjük 110°-on 34 óra hosszat· Azután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, Így szilárd anyagot kapunk, amelyet C-18 fordított fázisú szilikagél tölteten átszűrünk és az elválást metanollal végezzik. . zután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot metanolból átkristályositjufc és ·· ···· • · í gy 7-aalx»- -D-ribií urenozil-h-/2-clklohexil-etil/- JK-iaidazojfö,5-£7pirtdÍ3»*5-«aiixt kapunk·

Op. 194 - 195®.

Ez a termék olyan /11/ általános képletnek felel meg, amelyben jelentése 2-oiklohexil-etil-csoport és Rg hidrogénatom.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

1,2 g etil-H*/7-klá>>--imidazo_<^,5-^7piridin-5-il/-karbaaát, amelynek az előállítását . chelling 's daleaink szerzők írták le a Receuil 93 /6/, 16c /1574/ irodalmi helyen, 2,52 g l-C-acetil-2, ;’,5-trl-C-benzoil-/A-í—ribof uranáz, 4,o6 g kálium-nonafluorbután-szulfonát és 0,56 g heia<aetll-diszilazin. 70 ml acetcnitrillel készített ©legyéhez hozzáadunk 1,67 g trimetilszilil-klorldot. Az elegyet visszaf olyat ás közben melegít jtk nitrogóngáz légkörben 21 óra hosszat. Azután az elegyet lehűtjük, 1OC öl metilén-kloriddal hígítjuk és 50 ml telített, vizes nút riua-hidrogénkarbc:

raossuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat tel teit, v-zes nútriwa-hidrogénkarbonát-oldatt·1, tel tett konyhasó-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk, amelyet 1CC ml, aóóniéval telített, metanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjik 40 óra hosszat, az átlátszó oldatot vákuumban betöményít jtk, a maradékot vízben oldjuk és éterrel kétszer mossuk. A vizes réteget vákuumban bet ö mányitjtk és így üvegszerü anyagot kapunk. Ezt az • ·

- 27 anyagot feloldjuk meleg acetonitrilben, az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk· Ilymódon etil-I*-/7-klórw>. -/3 -I>ribof uranozil- 3*·*- iiaidazo/?* · 5-^oí ridin-5-lj_l7-karbaaátot kapunk.

Op. 107 - 111°.

0,74 g ilymódon előállított triói, 3,85 g 2,2-diaetoxi-propán és 0,13 3 d-10-Káaíorszulfonsav 20 ml soetonitriUel készített oldatát 20 óra hosszat keverjük szobalióaérsákleten nitrogéngáz légkörben. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilén-klorldban felvess zik és az oldatot telített, vizes ndtriujs-iaárogénkarboruát-cldattal mossuk. A vizes fázist isuét aetllén-k lóriddal extraháljuk· Az egyesített kivonatokat telített, vizes n^riu^hldrogénkarbcii;Jt-oldattal ás vízzel mossuk, majd nútriua-szulf át felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosít Jűk. Ilymódon etil-N- 7-klár->/2,3-C-/l-metil-etilidén/-/3 -ű-ribofuraiioziX7-3l>-ii3Ídazoj^,3-b7piridii>-5-il -karbonátot kapunk· Cp. 130 - 140°. . zután 7,4 g ilymódon előállított acetonid, 50 ml 3,4-(lihidro-2iÍ-pirán és 0,1 g p-toluol-szulfonsav elegyét szobahőmérsékleten keverjük három óra hosszat. Ezt követően az elegyet 1CG .al metilón-klorlddal hígítjuk és 50 ki telített, vizes nátrium-hidrogénkarbasát-oldattal mossuk* A vazos réteget metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátriuzu-hidrogbiAarbonát-oldattal mossuk és nátrium· -szulf át felett szárítjuk· faszereket vákuumban bepároljuk és a maradhat, amely habszeríl anyag, <jy őrs kromatográfiás módszer«· 38 — rel szilikagélen tisztítjuk, az duálást pádig 9tl arányú metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel végezzük, majd újból alulijuk etil-acetáttal. Ilymódon etll-N-^7-klór->/2,3-O-A-metil-etllidán/-5-C-/2íí-tetrahidropirsn-2-ll/-/5 -D-rábai uranoziX7-^í-imidazo2?»,5-b7piridin-5-il] -karbamátot különítünk el hab formájában.

1,22 g 2-ciKlohexil-etil-bromid és 1,56 g etil-N-^7-klór-3-/2,3^-/l-metil-etilidéxi/-5-O-/21i-t®trahidrDpiranR»2-il/-/' -D-ribof uraxK»zlX7-^i-Í^dazo/^, S-j^plridin-5-iíJ -karbaaát 10 sl száraz dimetil-íormamiddal készített oldathoz hozzáadunk 0,25 g nátxdum-hidridet 6c h-os ásványolajos diszperzió formájában. Néhány perc eltelótével a gázfejlődés alábhagy és ekkor az elegyet 70°-on melegítjük 20 percig. Utána reakciót vízzel megállítjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal. hárc.-^zűr extraháljuk· A szerves kivonatokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Ilymódon olajat kapuik, amelyet gyorskrosatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítunk, az eluálást 40 % éter/6C % hexán-eleggyel, majd éterrel végezzük és így etil-N-{7-klór-3-/5, 3-0-A-wtil-etilidűn/-5-0-/2íi-tetrahidropir3n-2-ll/-_//5 -D-ribof uranoMX7-5 í-iaidazo/X, 5-J>7piridin-5-il] -h-/2-ciklohexil-etil/-karbamátot kapuik.

1,5 g etn-h-{7-klár-3-Z^,3-0-/l-metil-etilXdén/-5-(^/2Ii-tetrahidropiran-2-il/-/^ - J-ribof uranozll7-3I>-imidazo2^, 5-b7pirtdln-5-il^-N-/2-cikloMxll-etll/-karbamát 15 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 15 ml 1 normál HCl-oldatot. Az ol··

- 39 datot 55°-cn melegítjük 8,5 ára hosszat, majd a reakcióelegyet telített, vizes nátriuxa-hldrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és háromszor extrahál juk aetilén-klorlddal· Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, llymódon etil-i^-/7-klón-3-/^-í~ribofurnnozÍl-3H-iíaidazo2^,5-b7piridXx>-5-il/-ii-/2-cikloheMLl-etÍl/-karbamátct kapunk szilárd anyag alakjában.

2« példa

7-amlno- 3- /5 -D-ri bof uronozll-N-/>cÍ ki ohexil-propil /- 5 -imidazo^» 5-b7piridin~^aQint, amelynek az olvadáspont ja IC 3 - 109°, 7-klór-3>y5 -D-ribof uranozil-IJ-/3-ciíílohexil-propil/-5í-lnidazo/Z,5-b7piridii>5-arjinb<a állítunk ©15 lényegében az 1· példában leírt módszerekkel liidrazinnal, ezt k-vetísn pedig Raney*nikköllel való kezeléssel.

A ki .indulási anyagot a követkézé sódon állítjuk ©15:

£til-íi-| 7-klór-3-Zí, 3-O-/l-metil-.etilidén/-5-C-/2i’-tetrahidropiran*2-il/-/5 -D-ribof uranoziX7-3H-lnildazo/5, 5-b7piridin-5-iíj-karbamátot A. példa/ 3-ciklohexil-propil-4-wtiL-benzolszulfonáttal alkilezJnk Becker, K. B., Boschung, A. F., Grob,

C. A., által a Helv. Chim, Acta, 56, 2733 /1773/ irodalmi helyen megadott módón, lényegében ahogy az 1. példában megadtuk. Ilymódon 7-klór-3-/2,3-0-/l-metil-etilidén/-5-O-/21>tetrahidrop iran-2-il/- fi -D-ribof uranozlX7-N-/>cikl ohexil-propil/- 5Ί-1Μ· dazo2^,5-b7piridinR-5-amint kapunk. A karbaxnátészter hasadása ··»· ·· ··

• megy végbe az alkilezés folyamán ébWn az esetben*

Az acetonldot és a tetrahidropirenilt védd csoportokat hidrolizáljdc lényegében az 1, példában megadott «ódon és így 7-klór->_/6-D-ribcfura2iozil-J<-/3-ciklohexil-propil/-3H-iiaida^ ζοΖ4,5-ν7ρ1Γ1ό1ι>·5*οη1ιΛ kapunk·

3. példa

7-ζαίηο-3-Λ -I>»ribof uranozil-N-/4-oiklohexil-lnitil/-3H-lM· dazo2?*t5-^plridin-5-aQÍnt_t amelynek az olvadáspontja 88 - 92°» etU-Iu[7-kldi>3-X^ 3-C-A-^tU-eUlidén/-5-0-/2i!-tetrahidxvpiran-2-il/·-D-ribof uranozj^-3t^iMdazo2?»5-J^piridln-5-il}-karbamátbÓl A· példa/ és 4-ciklohexil-twtil-4-íaetil-benzolszuLfonátbft lényegében az 1· és a 2· példákban ismertetett módon állítunk elő.

A kiindulási anyagot a kővetkező módon állítjuk elő!

4-cik3ohexán-vajsav 15 <L ΊΗ-'-el készített oldatához 0°-on hozzáadunk 15 ml 1 mólos litiua-alumlniurj-hldridet TlF-ben. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd hat óra hosszat keverJtk. Ezután a reakcióéi egyet O°-ra hütjílc és óvatosan hozzáadunk 2 normál HCl-oldatot. Az elegyet éterrel higítjtík és a rét egeket szétválasztjuk. A szerves réteget «jután telített, vizes konyhasóoldattal mossiác, majd nátrium-szulfát/mgnéziua-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljifc és így 4-oiklohexán-butanolt kaputk olaj alakjában, amely átlátszói· Ezt az olajat • 41 ezután feloldjuk 20 ml száraz metilén-kloridban, aady 3,5 sflL trietil-amint és 2,85 g p-toluol-szulfcoiil-kloridot tartalmaz· A reakcióelegyet 22 ára hosszat keverjík, utána vízzel lehűtjiSc és erőteljesen keverj tk. Ezt követően az elegyet meglógó-, sítjuk 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk· A szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk· A maradékot gyoxkromatográflás úton tisztítjuk és az eluálást 50 X metilén*klorld/50 % hexán-el eggyel végezztk· Ilyeaódon 4-ciklohexil-butil-4-.setil-benzol-szulxonátot kapunk átlátszó olaj alakjában·

I

4, példa

7-amlno-3-/^ -oribof uranozil-iJ-/ciMohexil*setil/-3H»laldazo/^,>^pirldix>->aniint állítunk elő etil-N-{7-klár->/5_t 3-6-/l-metil-etilidén/-5-O-/2h-tetrahidropirai>-2-il/-_/A-i>-ribafurcnoziÍ7-3B-iraidazoZ5,5-_i^7piridin-5-ilj--karbaiftátból /1, példa/ és br&wmetil-cikl ©hexánból lényegében az 1· és a 2· példában megadott módon.

/CD^X/: £ « 7, 96 /s, Γ /, 5,61 /d, 111/, 5,68 /s, IH/, 4,84 /t, IH/, 4,31 /dd, lil/, 4,12 /dd, lh/· 3,89 /dd, lh/, 3»72 /dd, Ul/, 3,02 /d, 217.

5. példa

7-amixx>-3-/7-r—ribcíuxwiozil-K-/2-/2-piridlnll/-et 1^7-51-lmidazo/£₉>l^piridin-5-aMnt kapunk etil-14— [7-klór- >/2,3-0• ·· ·· · · * * · * ·· ·· · ···♦ ·· «· ·· ··

- 42 -A-mrtll-etilidén/-5-O-/2K-teti^hidroplran-2-11/-/3-l>rlbofi*· ranozl^->i-lMdazej^,>]^4Hdlx>->>Íl]«4caxtMfflitbM A· példa/ és >/2-piridll/-etÍl-4-metll-benzol-szulfonátbdQL /Jenes, G. ind -tanyer J·, J. Chem. -oc. C 1969, 9C1/ lényegében az 1· és a 2. példákban leírt módon.

^-NFR /CD^OD/í í « 8,47 /d, 1M/, 7,90 /s, 1H/» 7,74 /dt, 1H/, 7,35 /d, Ifi/, 7,23 /dt, 1H/, 5,88 /d, 1H/, 5,70 /a, 1H/,

4,82 /t, 1H/, 4,35 /dd, Hí/, 4,11 /dd, 1K/, 3,86 /dd, Ifi/, 3,71 /dd, 1H/, 3» 59 /dt, 2H/, 3,C7 Λ, 211/.

6. példa

7-amino- >/·? -o-ribaf uranozll-N-/2-f enil-etil/- 5 í-lmidazo/^,>jB7piridln->anint, arwlynek az olvadáspontja 196 - 201°, állítunk élé etn->{7-klór->/5,>O-A-^etn-etilidén/-><-/2>tetrahidropiran-a-íl/-^7 -ö-ribof uranozlX7-3H-iaÍdazo/2*, 5-b7* ?irldl».5*n]-karbaaátbdL /1. példa/ és 2-fenil-etil-Jodidbul lénye gében az 1. és a 2. példákban megadott módon.

7. példa

7-amino· >/^ ribof uranozll-N-/>fenil-propil /- 3 i-imlda- zo#,5-b7plrldli>.>aTlnt áll ltunk elé etll-N-^7-klór->2?,>0-A-metil-etllldén/-5-o-/3l-tetrahidrc^iriew>il/-/5-D-ribofuranozíi7-3H-1mldazo/?,5-|i7pirldl»·5-11^-karbaaátbál A. példa/ és >fenll-pro?ll-bronddbdl lényegében az 1. és a 2. példában leírt módon.

········ · • ·· ·· · · · • ···<*··· ···· ·· ·· ·· ··

- 43 1_H-NMR /CDjOD/: . 7,89 /», 1H/, 7,1 - 7,4 /a, 5«/, 5,74 /d, 1H/, 5,68 /s, 1H/, 4,85 /t, 1H/, 4,34 /dd, 1H/, 4,16 /dd, 1H/, 3,90 /dd, 1H/, 3,75 /dd* 111/, 3,21 /t, 2H/, 2,72 /t, 2i/, 1,92, kvint, 2i/.

8. példa

7-amino- 3- -D- ri bof urano zil-.'- / 2-met il- 2-f enil- etil /- 30

-isiidazo/l4_t5-b7piridir>-Oamint, amelynek az olvadáspontja 147 - 152°, 7-klóiv3-/> -Oribof uranozil-n-/2-metll-2-íenil-etil/-51-i^í41dazo2?,5-b7?iridin-5-aminbí51 állítunk elő lényegében az 1. és 2. példákban leírt módon.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

Etil-X-|7-kl ón-3-/2, :5-C-/l-metil-etilidén/-5*.-/2i-tetrah idropiran-2-il /- -Oribof uranozil7- őOimidazo/í, 5-b7piridi»-Oilj-karbamátot /1. példa/ alkil ezünk 3-bróm-2-fenil-propénnél, amely l-brám-2-fcnil-propénnel egrt^tt van jelen, lényegében az 1. és a 2. példákban megadott módon és így etil-O £7-kl ón- 3-/2, 3-O/l-metil-et ilidén/-5*C-/2H-tet rahldropiran-2—il/— fi - D-ribof uranozil7- 30i aidazo/5, 5—b7piridin~5—ilj —N—/2— -fenil-2-propenil/-karbamátot állítunk elő.

2JC mg etil-N-Í7-klór->/2,3-0-/1-metil-etIlidén/-5-0/21t etrahidropiran-2-il/-/V -Oribof uranozij^-^í-imidazo/^, 5-b7piridln-5-Ílj-o/2-f enil-?-propenil/-karbamát és 59 mg 5 Oos, aluminiun>-oxidra felvitt rádium 10 ml metanollal készített • 9 ·· ·· 0· ···· «······· · « ·· ·· · * · • ········ ··«· ·« ·· ·· ·0 • 44 •legyét hidrogénezztk szobahőmérsékleten 1 atmoszféra hidrogénnyomáson 15 éra hosszat· A katalizátort szűréssel elkülönítjük és metanollal mossvk, majd az oldószert le-pároljtk. Ilymódon etil-TU -7-kl ón- 3-/2, 3-C-/l«metll-etiUdén/-.5-0-/2í-t et rahidropiren-2»H/«yG -D-riboí uranoziÍ7-5i«i®idazo/5,5-b7piridin-5-il^ -N-/2-metil-2-fenil-etil/-karbaaátot kapunk hab alakjában.

Az acetonidot és a tetrahidropiranil-étereket lényegében az 1· példában megadott módon hidrolizáljuk és ilymódon 7-klór-j• ^-D-ribof uranozil-h-/2-metil-2-f enil-etil/-3^imidazo/Z», 5-b7piridin-5-amint kapunk·

9· példa

7-amino-3-/> -i>-ribofuranozil-íá.aetil-l*-/2-fenil-etil/-3h-imidaso/í,5-b7pirldin-3-aMnt 7-kl ón-3-/7 -D-ribofuranozil-N-metil-íi-/2-fenil«etil/-JR-i ddazo/4,5-b7piridi»-5«amlnból állítunk élő lényegében az 1. és a 2· példákban leírt módon.

^XH-NMR /CD^CD/j S » 7,99 /s, 1H/, 7,1 - 7,4 /m, Sí/, 6,GO /d, 1H/, 5,82 /·, Iá/, 4,82 A, 1H/, 4,36 A, 1H/, 4,C6 /dd, 1H/, 3,6 - 3» 9 /m, 5R/, 2,92 /s, 3H/, 2,89 A, 2H/.

A kiinduládi anyagot a következő módon állítjuk elő:

2X mg etil-r^{7-klón-3-/2,>C-/l-aetil-etilidén/-9~:'-/2;-t et rahidropiran-2-il/- -J-ribof iiranozil7-3lí-imidazo/4, 5-t7>iridin-5-il^-N-/2-f enil-etil/-karbajaát /közbenső vegyület a 6. példa reakciósorában/ 5 -Λ oxigénmentesített etanollal készí• · · ·

- 45 tett oldatához hozzáadunk 2 al 5 normál vígéi /oxigénmantesített/ nátriua-hidroxld-oldatot. A reakcióelegyet viaszafolyatás közben melegítjük argongáz légkörben 1 óra hosszat· Az elegyet telített, vizes amóniu^kloriddal semlegesítjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal· az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban leporoljuk· Ilymódon 7-klór->2?,>C-A-metil-eti11dén/-5-C—/2H-t et rabi dropiran- 2-11/-/S -D-ribof urano zll7-N-/2-fenU-etil/-3?^i^dazp27»,5-b7?irldin-5-amint állítunk ©lő olaj alakjában·

177 mg 7-klói>3-/2,>C«/l-metil-etilidén/-5-^-/2K-tetrahldropiren- 2-11/-/5 -'-rihx:furanczil7---/3-fenil-etil/-^*-i^idrvZc2^,5-b7plrldln-5-a:ún 5 ml száraz dimetil-f or^aMddal készített oldatához hozzáadunk X· mg uátrlun>hiáridet :-os ásványolajos diszperzió alakjában, az elegyet néhány percig keverjük, utáap ~,θ6θ ml metil-jodlc'ot adunk. hozzá és a reakcióelegyet négy ára hosszat keverjük. AZ elegyet ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extrahíljxk. A szerves kivonatot vízzel mossuk <?s nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és gy vörös ;. ' olajat kapunk· az olajat gyorekromato-rÓX iás úton tisztít Juli szilikagélen és az aluálást előbb 25 í eter/75 / hexán-eleggyel, majd éterrel végezztk· Ilymódcn 7-klón->/2, >- -/1-metil-etIlidén/-5-o-/2H-tetrahidropiran-2-il/- /5 -A-ribof uranoziJ.7-i’-’^a^til-N-/2-f enil-etil /-^'>imidazo/5,5-b7?iridin-5-aaint kapunk hab formájában.

150 mg 7-klór->/2,>c-/l-metil-eiilldén/-5-C-/2I-tetrahid46 ropirar>-2-il/- /> -D-ribofuranozii7-N-^metil-N-/2-f enil-etil/- JL. -iMdazo2?,5-b7piridin-5-«min 2,5 ml metanollal és 2,5 ml 1 normál ACl-oldattal készített oldatát 55°-on keverjtk 2 óra hoazszat.A reakcióelegyet ezután telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal sémi égésit jtk és 3-szor extraháljUc etil-acetóttal· Λ szerves kivonatot nátriuia-szulfát felett szárítjuk és utána az oldószert vákuumban lepároljik· Ilymódon olajat kapunk, amelyet gyerek romato gráf i ás úton tisztítunk szilikagélen ás az eluálást előbb 2 2 etanol/96 2 etil-acetát-eleggyel, utána 5 etanol/95 etil-acetát-eleggyel, majd 10 etanol/jO % etil-acetát-eleggyél végezzük. így 7-kl ór-5-/!>-D-ribof uranozil-N-:netil-E-/2-f mii-etil/- ^.-imidazo/S, 5-b7piridin-5-aiaint kapunk hab alakjában.

10« példa

0,45 g 5-/T-/dl.ö til-asino/-etilidén-aming7*l*/2,>0-/l-a·t il-et ilidén/-/5 -C-ribof uranoziJ^-laidazol-A-karboiiitrilt hozzáadunk 0,125 g nátritu.>}ücrid 10 iái Hexánnal készített szuszpenziój^ioz és az elegyet nitrogéngáz légkörben llC^c-on melegítjtk 1 óra hosszat· Az elegyet jégre öntjík és éterrel extraháljuk. \z éteres kivonatot előbb vízzel és utána telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilymódon szilárd terméket kapunk. A vizes réteget etil-ac ©tárttal extraháljijk és így további anyagot kapunk. az egyesített szilárd anyagot kis mennyiségű etil-acetátbéÜ átkristályosít juk és így tiszta 7-amino->/5,>O-/l-m@til~etili• ·

- 47 dén/-f> -D-rt bofurenoxlÍ7-N,i4-dimetil-3FJ-isidazo2?»»5-jS7pÁridln-5-amlnt kapurác.

Op. 176 - 178°.

A közbenső termőkből 450 mg 'mennyiséget keverünk 3:1 arányú trifluc£-ecetsav és víz 7 ml-nyi ©legyében szobahőmérsékleten egy óra hosszat. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a keletkező anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálúst pedig 9:1 arányú metilén-klorid/ aanó. niával telített metanol- el eggyel végezzük. Xlymódon 7-amino-3-

- β -D-rlbof uranozil-A, .-el ietll-5i-hddazo2^»5rb^irldin-5-amint kapunk.

^.NHR /CD^OD/ £ - 7,97 /s, 11/, 5,95 /d, 1H/, 5,83 ’/s, 1H/,

4.9 /s, 5H 4 H₂0/, 4,05 /t, lí¹/, A,39 /t, 15/, 4,08 /dd, ül/, 3,6

3.9 /¾ 37, 3,05 /s, &7.

A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:

0,56 g 5-eaino-l-/”/2,3»0-A-aetil-etilidén/-/4-£-idbofuranozll/_—7-Üi-imidazoWí-i.arbonitrll /Aeese, Sangvi and uroda, ?erkin Trans. I 1967, 1530/ 10 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,< i k,.—·dimetil-acetamid-

- dia® til-aoet ált és az elegyet nitrogéngáz lé^köiöen szobahőmérsékleten keverjik 17 óra hosszat. Ezután az elegyet vákuumban betöményitj(Jk a maradék oldószer eltávolítása érdekében és a maradékot óter/ucctordtril-elegyben feloldjuk, Az oldatot aktívszénnel színtelenítjük, szűrj és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradókot éterrel trituráljuk és igy a kristá·

- 48 lyos közbenső terméket kapjuk, amely 122 - 125®·οη olvad· Λ ve· gyíüetet etil-acetátbdl való kristályosítással tisztitjtík és ilynódon 5-/T-/dimetil-aűUw/-etilidéi>-andjr^7-l-Z2, >C-A-metll-etilidén/-/> -D-ribofuranozi^-i^idazol-A-karbonitrilt kapunk, Op· 127 - 129®.

IR /nujol/i 2209» 1609 cm*¹.

11. példa

5-/T-/dimetil-a:n.iro/-etilidén-?.rdno7-l-/2,3, 5-tri-0-acetil·/> -D-ribof uranozil/-i;'ldazol-4-karbonitrilt nátiium-liidriddel reagáltatunk dioxánban a 10. példában leírt módon és a nyers terméket metanolos ammóniával reagáltat Jtfc szobahőmérsékleten 13 éra hosszat. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot szili· karóién kromatográf idsan tisztítjuk. Ilynódon 7-amino->>/S -D-ribof uranozil-N , N-dimetil- J1 ·Imi dazo/ö, >-b7piridin-5-amint kapunk, amely a 10. példa szerinti very'let.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk élői

0,73 8 5-amino-7-ciano-l-/2,J,5-trd-C-acetil-_/6-D-ribofuranozil/-imidazol, amelyet uzuki és Humashiro által a Chem. Abstracts 21» 12561η /1969/ irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő, és C,70 g ’;,N-dimetil-acetamid 5 ml acetonitrillel készített oldatához cseppenként hozzáadunk 0,61 g foszforil-kloridot és az elegyet nitrogéngáz légkörben 20 óra hosszat keverjik szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 5 p-os vizes nátriura-karbo• ·

- 49 nát-oldatba öntjtk és etil-acetáttal extraháljifc. a szerves réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szül fát felett szárít.juk. A szerves kivonatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 'gy 9-2^-/ci^etil-a.nlno/-etllidén-anlno7-1-/2,3,%tri.-C-acetil-/> -D-ribof uraiwzil/-iMdazol-4-karbonitrilt kapunk olaj alakjában.

12· példa

A 11. példában megadott N, ΓUdime til-ace tárni dót .aáLegyenértéknyi mennyiségű ’-fanil-X-benzil-acetamiddal helyettesítjük és így 7-aMno->/^-D-ribofurnnozil-:^-benzil-IWenil-3H-iMdazo2^,5-b7piridin-5-amint állítunk elő· zt a vegyületet hidrogenolizáljuk olyan etanolban, amely ecetsavat tartalmaz 10 '-os, szénre felvitt palládiummal 3 atmoszféra nyomáson és gy 7-amino-3-/> -ü-ribof uranozil-:.-f enil- ^H-imidazo^X» 5-b7pirid Ln-5-amint kapunk.

cp. 192 - 195°.

13· példa

A 11· példában szereplő Χ,Χ-dimetil-acetamldot mólegyenénV téknyi mennyiségű K-benzil-N-/2-ciklohexil-etil/-aoetamiddal helyettesítjük és így 7-'’. ino-3-/>- -ribofuranozil-2-/2-ciklohexil-etil/-N-benzil-3Ii-ÍTddazo2£, 5-b7piridin-5-aciint állítunk elő.

A kapott vegyületet hidrogenölizáljuk a 12. példában leírt • · • · · · ·· • » • ♦ • · ♦ ·· *· • » • · ♦ • · • ·· · ··

- 50 sódon és így 7-amino->/>-D-ribofuranozil-N-/2-cÍklohe3cil-etil/-3.>i^dazo/?,5-^7piridiii-5-amint állítunk elő, amely az 1. példa szerinti vegyület.

14. példa mg 7-araino-h-/2-cÍI<lohexil-etil/-3H-imidazo2?*,5-b7pirl* -din-5-arain, 1 wl hexametil-diszilazán és 20 mg amónium-szulf -u el agyét visszafolyat ás közben melegítjük mindaddig, ameddig & reakcióelegy homogénné nem válik· Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 8C .og 1-klór-l-dezoxi-N-etil-2, MWl-metil-etilidén/-D-ribof uronaraidot

R. öchmidt, G. R. Losch and P. Tischer, Chem. dér. 113» 2891 /196C /J7. Az elegyet 12< °-on melegítjUc 5 óra hosszat és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromutogríl’idi ítbii tisztítjuk és az eluálást 5 .. metanol/95 metilén-klorideleggycl végezzük. ilymódon l-27-a*£Íno-5-/2-cikloh.exil-etil-amÍno/- 3 -iMdazo^· 5-tí7oiridin- >iX7-l-dezoxi-G-etil-2, 3-0-/l-metil-stllidén/-^ -D-ribof uronamidot kapunk. Azután 50 mg ily „iádon előállított vegyül et 1 H tét ralidról' uránnal ^ész-tett ©legyéhez hozzáadunk 1 ml 1 normál HCl-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskroaatográfiával tisztítjuk szilikagélen és az elválást 10 ' motanol/90 % metilénr-klorideleggyel végezzük. Ilymódon l-/?-amino-5-/2-ciklohexil-etilamino/- jK-imi dazo/£, 5-b7pi ridln-3- il'7-l-dezoxi-h- etil-/%D-ribofuránamidot kapunk, amely olyan /111/ általános képletü ve···· ······ · ·· ·· · · · • ·· ·· · 9 » • · ·· ·· ·«

- 51 gyület, amelyben R^ Jelentéle 2-ciklohexil-etil-csoport, R^ etilcsoport és R₂ hidrogénatom.

A kiindulási anyagot a következő mádon állítjuk olőí

124 mg etil-!h./7^clórw3H-iaidazo2³4,5-Í7piridi^-5-il/-karbamát A« példa/ 2 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 50 mg nátrium-hidridet 60 %-oa ásványolajoa diszperzió alakjában, ΛΖ elegyet 10 prcig keverjük, utána hozzáadunk 0,11 mi benzil-klóraetil-étert és reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük. Az olegyhez vizet adunk és 3-szor extraháljuk etil-acotáttol. A szerves kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk szilikagélen és az elválást /cőrrel Végezzük, ilymódon etil-f^^-klón->./benzioxi-metil/-3S-i'^dazo/£,5-b7pirldir>5-117-karbaniátot és etil-N-/7-klór-l-/benziloxi-metilZ-lh-imldazo^,5-^7piridin-5-il7-karbamátot kapunk.

10C mg ilymódon előállított elegy 2 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 17 mg nátrium-hidridet 60 i-os ásványolajos diszperzió alakjában és 210 mg 2-ciklohexil-etil-bromidot. Az elegyet 70°-on melegítjük 5 ára hosszat, utána szobahőmérsékletre hütjük és vizet adunk hozzá·, majd etil-acetáttal >szor extraháljuk· A szerves kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban lepároljuk és a maradékot 2 ml etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,1 ml tömény HCl-oldatot és a reakció-

- 52 elegyet 70°-on melegítjík 5 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hUtjtk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és 3-szor extraháljtfc metilén-kloriddal. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk és az eluálást 5 % metanol/95 % metilér^klorid-eleggyel végezzük. Ilymódon etil-N-/7-kl ár- 3H-imidazo/2t_t 5-b7piridin-5-il/-fí-/2-ci klohexil-otil/-karbamátot kapunk.

100 mg etil-N-/7-klárv.jH-imidazo2^z*,5-b7piridin-5-il/-IL./2-oiklohexil-etil/-karbamát 1 ml hidrazin-monohidráttal készített ©legyét 120°-on hevítjük lezárt csőben 24 óra hosszat. Az oldószert vákuumban bepároljuk és 5 ml» agóniával telített metanolt adunk a maradékhoz. Ezt követően 0,1 ral, ammóniával telített metanollal készített Raney-nikkel szuszpenziót adunk az elegyhez és az egészet lezárt csőben 130°-on hevítjfje 24 óra hosszat. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és az oldószert vákuumban bepároljuk· A kapott maradékot gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk és az eluálást 10 %, ammóniával telített mctanol/90 % sieti ,én-klorid elegyével végezzük. Ilymódon 7-amino-N-/2-.ciklohexil- etil /- ^H-imidazo^í, 5-b7piridii>-5-amint kapunk.

15. példa

A 14. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagként 7-amixw>-N-fenil-3H-imidazo/ZÍ,5-b7piridii>-5-amint használunk ·· ·

- 53 és így l-/7-aMno-5-anilino-5í*inddaz©^,5-t>7piridin-3-il/-l-dezoxi-ri-etil-Z^-D-ribofuronamidot kapunk.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk élői

5-aminoiMdazol-4-karbonitrilt TUbenzil-N-fenil-acetamiddal kondenzálunk foszforil-klordd Jelenlétében acetonitrilben szobahőmérsékleten és így 5-/T-/I-íenil-íUbenzil-amino/-etili-. dén-aming7-imidazol-4-kartx)nitriít állítunk elő· A terméket nátrium-hidriddel ciklizáljuk dioxánban éa így 7-amino-N-fenil-N-b«izil-3H-inddazo^,5-b7pirldLin-5-aBxlnt kapunk. A vegyületet etanolban hidrogenolizáljtk szénre felvitt palládiumai és így 7-amino-N-fenil- 3H-ialdazo/5, 5-b7piridix>5-aainhoz Jutunk.

16* példa

Az előző példákban ismertetett módszerek szerint Járunk el és a következő /11/ általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R^ hidrogénatom és R^ Jelentése: a/ hidrogén /például olyan /11/ általános képletű vegyületek híd· rogenolizisével, amelyben és Rg Jelentése benzilcsoport/; dihidroklorids ó, Op. 1C5° /bomlik/, /77,25 . -67° h - 1, HgO/| b/ 2-/p-klór-fmiil/-etil-csoport;

o/ 2-ciklopentil-etilcsoport;

d/ 2-/p-etoxi-karbonil-fenil/-etll-csoportj ·· ···· • 54 e/ 2-/tetrahidroplra^4-4J./~etil-csoport;

£/ 2-Λ-adamantil/-etil-csoport; g/ 2-/2-norbomanil/-etil-csöpört; h/ 2-/2-naftil/-etil-csoport;

1/ W3-piridil/-etil-csoport; J/ 2-/2-tiesil/-stíl-csoport; k/ 2-/J-/2-karboxi-etil/-feniÍ7-etil-CBOport; dihidroklorid-dihidrát, Op. 111® /bomlik/;

1/ 2-/p-metoxi-f enil /-etil-csoport, Cp. 191 - 193°» a/ 2-/p-trifluor-aetil-fenH/-etil-cscp©rt, Op· 181 - 184°; n/ 3-fenil-propil-csoport;

o/ 2,2-difenll-etil-csoport;

pZ 2-/5-Aarboxi-aietoxiZ-í®ni27-«til-c söpört;

qZ 2-/p-flx»r-f«iil/-etil-C80port, cp. 194 - 195° /bomlik/; r/ ^Zo-netoxi-fenil/-etil-csoport, Cp. 163 - 167';

s/ 2-/p-metil-fenil/-etil-OBOport, Op. 187 - 189°; t/ 2-/»-metoxi-fenil/-etil-csoport, Cp. 162 - 167°;

uZ 2-/j_f4-dÍ3»toxi-f«iil/-etil-caoport, Op. 188 - 190.°·

Αχ aMn kiindulni anyagot az e/ 2-/tetrahidxx>pirax>^-il/etil-amin számára tetr aidropira&-4-on vegyül étből állíthatjuk elő* például Witti ©-kondenzációval dletU-cianoaieti-fösztönét alkalmazásával, majd ezt követően hidrogénezéssel és redukálással litlufi^aluainiuis-hidrid segítségével· Az amint olyan kiindulási/ ix/ általános képletű vegyin.étté alakíthatjuk, amelyben R| Jelentése 2-/tetraM<iropiran-4-.il/-etil-csoport és benzilcsoport.

·· ····

- 55 A megfelelő kiindulási alkoholt az e/ vegyület számára egy reakol óképes halogenld vagy /IX/ általános képletű szulfonátészter vegyűletté való átalakításhoz úgy állíthatok elő, hogy 4-tetrahldreplien-4~ont trietil-foszfono-acetáttal kondenzálta*, ezután a kettőskötéet hidrogénezztk és ezt követően sz észtert litlua-aluMxdua-hidriddel redukáljuk.

A kiindulási amint a k/ vogj let számára a következő módon állítjuk elő:

Először p-brá^fenH-acetonitrilt tero-butil-aktil át tál kondenzálunk palládlum-acetáttal katalizált Heck reakció körülményei között· A keletkező akri látót hidrogénezzük szénre felvitt palládium-katalizátor segítségével, ezt követően a cianocsoportot redukáljuk nátrium-bórhidriddel kobalt/ll/-klorid jelenlétében és így terc-butil-p-/2-aminoetil/-fenil-.propionátot állítunk elő·

A /IX/ általános képletű megfelelő kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

Először p-brón-fenll-etanolt terc-butil-akrllúttal kondenzálunk palládium-acetúttal katalizált Heck-reakció körülményei között. A keletkező akrilátót szénre felvitt palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzek és így terc-butÍl-p-/2-hldroxi-etil/-fenil-propionátpt kapunk, amelyet a megfelelő tozlláttá alakítunk olymódon, hogy a kapott vegyületet tozil-klóriddal kezeljek piridinben.

A p/ vegyülethez szükséges kiindulási amint úgy állítjuk elő, hogy először p-hldroxi-f «xil-acetonitii.lt kondenzálunk

- 56tero-butil-brónacetáttal éa ezt a nitrilt redukáljuk.

Az u/ vegyület előállít ás,hoz szükséges kiindulási anyagot az 1.példában leírt módon az alábbiak szerint állítjuk elő.

0,17 g etil-N-{7-klór->Z2,>C-/l-meUl-etilidén/-5-O-/ai-t etrahidropiran-a-il/-/> -D-ribof uraJwziX7-3H-iMdazo/7, 5-b7piridin-5-ll}-karbamát Λ· példa/ 2 ml tetrahidrofuránnal készíhozzáadunk tett oldatáhozX,55 ml 1,96 mólos tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazán-oldatot. Az elegyet 75°-ra melegítjük és percig keverjük. az elegyhez előbb hozzáadunk C,4 ml dimetil-formamidot és utána 0,29 g 2-/3,4-dimetoxl-fenil/«etil-4-.aetil-benzol-szulfonátot. A reakcióelegyet további 45 percig melegítjük. Ezután az elegyet vízzel lehűtjük, telített, vizes ammórdum-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal háromszor extrahál jük. A szerves kivonatot híg, vizes amadnium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szúrt n az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott olajat gyorskromatográfiás úton tisztítjuk szilikagélen. Az elválást 2 % metanol/96 % metilén-klorid-eleggyel végezztk. IIymódon etil-fc-{7-kl ór->/2, >0-/1-metil-etilidón/-5-O-/2H-tetrahidropiran- 2-Í1/-/S -j>ribof uranoziÍ7-3H-i«idazo/5,5-^7 iridin-5-il] -N-/2-/3,4-diaetoxi-fenil/-etij.7-karbamátot kap- k.

Ezt a vegyületet 1 normál hidrogénklorid-oldattal kezeljtk és így etil-íí-/7-klón->/5-D-rlbofuranozil-3H-imidazo/5,5-b7piri din-5-il /-N-/2-/ 3, 4-dlmetoxi-f enil /-etil7-karbamátot áll ítunk elő.

• ·

17. példa

Az előző példákban leírt módszerekhez hasonlóan állítjuk elő azokat a /111/ általános képletü vegyületeket, amelyekben R₂ hidrogénatom, etil csoport és jelentése:

a/ 2-/p-kl ór-f enil/-etil-csoport;

b/ 2-fenil-etil-csoport;

c/ 2-A-adamantil/-etil-csoport;

d/ 2-/2-norbomanil/-etil-csoport; e/ 2-72-piridil/-etil-csoport;

f/ 2-/2-tienil/-etil-csoport; g/ 3-fenil-propil-csoport; h/ a-cl clopentil-etil-csoport;

1/ 3-ci:lohexil-propil-cfioport; j/ 4-ciklohexil-butil-csoport;

k/ 2-/p-trifluor-metil-fenil/-etil-csoport;

1/ 2-/p-metoxi-fenil/-etil-csoport;

m/ 2-2p-/2-karboxi-ctil/-f onil7- etil-csoport n/ hidrogénatom;

o/ 2,3-difenil-etil-csoport;

ρ/ ^.25“/^^βΓΐ>οχ1-π^10χ1/-ί©ηΐχ7-etil-csoport.

18. példa a/ 10.000 darab egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta készítése:

összetétel

4..1.............................

7-amino-> -D-riboí uranozil-N-/2-ciMohaxil-etil/• ** ·

3H-iaddazoZ5,5-^7plridin-5-amln laktóz kukoricák «Kinyitó polietilén-glikol 6000 magnézi ua-sztearát tisztított víz

200,00

2400,00

125,00

150,00

40,00 szükséges mennyiség

Kézzítésaőd

Az össze port átengedjek egy 0,6 ma lyukbőségU szitán· Ezután a hatóanyagot, a f akt őst, a nagDéziwo*sztoarátot és s koaé— /

nyitó felét összekeverjük megfelelő keverőben. A keményítő másik félét 65 ml vízben szuszpendál juk és a szuszpenziót hozzá» adjuk a polietilén-gllkOl 260 bű. vízzel készített forró oldatához. A képződött pasztát hozzáadjuk a porokhoz és a keletkező elegyet granuláljuk, szükség esetén további víz hozzáadása aéllett· A granulátumot éjszakán át szárítjuk 35°-on, utána egy

1,2 ma lyukbőségU szitán áttörjek és tablettákká préseljek konkáv szerszám segítségévéi· A tablettákat felső részükön osztórovátkával látjuk el.

b/ 1000 darab egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítése:

összetétel

7-amino-3-yb -D-ribofuranozil-N-/2-ciklohexil-etil/-3H-iaidazo^,5-^piridiz>-5-amin 20,0 g akt óz 197,0 g módosított keményítő 80,0 g

- 59 aagnéAim-aztearát 3,0 g

KéSSÍtéSBŐd

A* összes port átengedjek egy 0,6 az lyukbőségü szitán· Ezután a hatóanyagot nogfAAŐ keverőbe helyezzek és először összekeverjek a aagnézius^sztearáttal, azután a laktózzA és a konényítővA· Az elegyet addig keverjek, ameddig homogén non lösz, aajd 2· azáad keményzsAatin kapszulákba töltjtk kapzsis· letöltő gép segítségévA· Mindegyik kapszAa 300 mg Asgyet tartalmaz·

19. példa

Ι,β g 5*Zr»/h»lmAl*N*feAl*aaino/-etAMdén-aaúJbí7*l*ZS₉3· -O-/l-aetil-etilldén/·/^ -D-ribofuranoziX7-i Adazol-4-karbonitrdl 15 A dioxánnsl készített oldatát bozzáadJA nátriua-hidrid 15 A dlozáonA készített ozuszpenzi ójához /60 %-os olajban· 0,6 g, hexánnal mosva/ és az Aegyet nitrogéngáz lépőiben viasaafolye* tás közben xAegítjtk 1,5 óra hosszat· az Aegywt ezután Jeges vízbe öntjük éa otil-aootáttA oxtraháljik· Az acetátos réteget vízzel éa utána telített konyhas&»oldattal mossik, nátrium-szulfát fAett szárítjuk éa csökkentett nyomáson szárasra pároljuk· Xlyaódon habot kápánk, aanlyet tovább tisztítunk szilikagélan kromatográfiás ütőn· az oluálást először 3*1 arányú, utána pedig lil arányú matilén-klorid/etil-acetát-AeggyA végezzek a szennyező anyagok eltávolítása érdekében· Est követő* en a terméket etil-acetáttal való AuAéssal AkUlönítjek, nejé as oldószert lopároljuk· A témákét, amAynek as olvadáspontja ···· <

·«> ·· ··

- 60 95 · 99^, felveassck 150 Ml 95 te· «tanéiban te 5 atnossféra nyesésen hldrogéneszQt 1,5 g palládluteidroxid katalizátor Jelenlétében 12 tea hosszat· Szőtte az «legyet szűrjek és a szűrletet csöttentett nyesésen szárazra párol Jak· üyaódon nyers telteket kapunk, anelyet etU-aoetátbál átkristályosítunk és így a debenzilezett aoetonidot kapjuk, anely a 7-anlno-52^ 5· -O-/l-netil-etilidte/-/^-D-ribof urenoziiT-H-f enil-Jí-isldazoj^,5~l>7piridii>5Muiixu Op· 225 - 228®·

0,6 g ilysódon előállított aoetonidot hozzáadunk 4 ad Jéggel hűtött 90 tea txdfluor-eoetaav-oldathoz· A* oldatot 1 tea aulva száraz éterrel hígítják és a keletkezett sót szilárd anyagként összegydjtjtk· Est a sót felvesszük nátrius-hidrogénkarbonát oldatban te etil-aoetáttal extraháljuk, As etil-aoetátos réteget előtte viszel, státea pedig telített kenyhasteldattal sosauk, nátrtuMsiafát felett asárítjuk és szárasra páraljuk· A nam» dákot vízből átkristályeaítjuft éa így 7-anino-5·/ -D-ribofurawzil.4i«fenil»5H»ÍtedasoJ?_v5-£7pM4^tenint kapunk, ately a 12· példa szerinti vegyület· Op. 1» - 195®.

- -19,3° /· . 1,29, DMSO/.

A kiindulási anyagot a következő sódon állítjuk elét

40,2 g 5-aslno-l-^,3-0-/l-aetll-etilidán/-/$-I>-ribofuranoziX7'^H-ÍMdazol-4-karbonitril 145 ni piridinnel készített Jéggel hűtött «legyéhez keverte kézben caeppenként te a nedvesség

• ·

- 61 .

kizárása mallatt hozzáadunk 29 «1 oeetssvanhidridet és az egészet környezeti hőarsékleten tartja 16 dm hosszat· totón az degyet issét lehűt jtk jeges fürdőben és eseppenlént 60 d metanollal kezeljük· majd 1 ára hosszat keverjek· Ezután a* elegyet szárazra párái juk ssOHcentott nyomáson és a maradékot l

motilén-kloridban f dresszek, vízzel néhányszor sosstk, nátrium—szulfa felett szárítjuk és betösényítjtk· A kapott olajat éterrel trl túrái ja és keverjek, ilysddon 5-0-<cetil-^-I>ribofumnozil-számazékot kapunk szilárd anyag alakjában·

Op. 135 - 137®.

2,3 g >anino-l-/^,3-0-A-netil-etilidén/->0«a©etll«A· -D»Hbof urenoziXAlB-imiazol-4->karbonitril 25 d acetonitril és 6,4 g íUbenzil-aectanilid dogyévd készített oldatát nedvesség kizárása ndlott cseppenként kezdjek foszforil-klorid

2,2 gByi nennyiségévd szobahőnérsékleten és a rockéi ddogyet éjszakd a keverjek· Ezuta az degyet jéggd hűtött nátriun-hidrogénkarbonát-oldatba Ontja és etil-aoetáttal eztrsháljuk·

A szerves réteget néhányszor nátMun-hidrogérkarbonát-oldettd, utána vízid, majd tdített kcnyhaső-lldattal Mossuk és nátrium-szulfa felett szárítja, sajd betOnényítja· A betsnényített kivonatot kromatográfiásan tisztítjuk sztllksgélan és az duálist dőbb 5 ti arányú, majd Itl arányú setilén-klorld/etil-aootát deggyd végezzük· A témákét éjszaka a keverjek 100 d, aonaiávsl tdített metanolban· Esnta az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolja és a maradékot etil-aoetaban fdvesszek. Az oldatot előbb vizád, sajd telített konyhasd-oldattál mossa, naM«a*asdfa fdett szárítjuk a szárazra párol-

- 62 jt*. A kapott anyagot tovább tisztítjuk kromatográfiás úton szllikagélen és az eluálást előbb lil arányú artíléiu»klorid/ etil-aeetát-eleggyal, majd szak eUl-aoetáttal magával végezzek. Ilymódon >/[-/^benzll-N-fenil-anlno/-etiliddi>MUiii^7-1-/5,3-0-/Uartll-etiUdén/-/>-I>-rtbofuranozlJ7-lmidazol-4•karbsnitrllt kopunk hab formájában· Op. «8 - 70®·

20» példa

1*78 g 7-amlno->/5,J^A-mrtil-etilidén/-/5 -D-ribefuranozl^7<-H-benzil-N-/p-brúm»fei0til/-3IWimidazo/?· >£7pirldin»5-amin, 0,64 g benrtl-akrllát, 7 mg palládiua-asetát, 38 mg tri-o-tolUL-foszfin ás 1,97 g trletil-amln olsgyát nitrogéngáz lé^cárbsn 140°-on keverjek 18 ára hosszat. Ezután az elegyet nátHim^drogánkartonát-oldattal kezeljek és metilán-kloriddal extruiháljUk· Λ szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjek ás ©zökkentett nyomáson szárazra párolj**· A maradékot gyorskromatográflás úton szilíkagélen tisztítjuk és az ©luálást 20 ti arányú metilén-klorid/metsnDl-eleggyel végezzek, a kívánt benzllésztert tartalmazó frakoidcat egyesít jtk és száram párol-* juk, így habot kapunk, amely metanollal való kezeléssel kikristályosodik· A kristályos anyagot 100 al etanolban oldjuk és 1,0 g szénre felvitt palládluo-hidroxlddal koseljtk és 3,10 bar nyemáson ás 60*-on 8 ára hosszat hidrogénezzek. A meleg elegyet sztöv jek és a szürletet esMontott nyomáson szárazra pároljuk· A ne• · • · radákot minimális «urnyiaágü metanollal trlturáljWk 4a így 7*aodna*>2^· >0*/2^motllMtllld4n/· fi -Ikrlbof «τβηο«1£7-»· (2· -/^/2-karboxi-etU/-fenlÍ7-eUl] -3B-imidaz©2?r,5-17pirlúl»-5op. as - nr*.

A szilire anyagot 2 Λ 9tl arányú trülaorMaotsavMa* -•lágyban keverjek 4a 1 ára maira as «lágyét 4teml kezeljek· Ilymődon 7*aalno->^ -D-ribofuranosil-lU^2-^-/2^arboxl-etll/«^•nlJ^-etH^-JB-imidaze^JTj^P^úla-J-amiiit kapunk. Hd-gáazal való koseláa esetén a só kloaapédik. A aát 4toml trlturáljia 4a így dihidroklorl^odhoa jutunk dlhldrátkánt· Op. 111’ /teaUk/.

A kiindulási anyagot a következő módon áUítji* élőt

K-/p-brdm-fenetil/-N-b«nsll-aeetanldflt úgy állítunk «14, begy p-bróa-fenetU-amtat 4« bensaldehidet reagütotunk 7i2 arányú petroláter/ooetsav^Olegyben borán-plrláin^coH^leK vegyik lettel kát ára hoaasat 4a a kapott N-b«nxil-N-/p-brá»-f«netll/-amlnt feldolgozás után aoetLlessHí acetiUkloriddal triotil-emin jeXoklátábea ájosokán át asobahőmérsékleten. As N-/p-br<5*· -fenetüZ-N-benzil-acetamidot tiaztán kapjtfc 216 - 218^o-on 0,67 akar /0,5 Hgdm/ nyomáson való daastilláláa után·

N-^-bró*>fenetil/-R-bensil-eootaaldot 5-4Mtíno-l-/2»>0-/l^ -arUUetaidén/-^-l>ribofuranozll7-l>^^<ls^’^J^b«rb<mitrollel kendsnsálurik a 19. példában ismertetett mádon 4a ilyaődoa 5*/!U/rkbensil-N-p-br^f enetUMUBim/-etilidtoMudjgi7-l-2I, >

• ·· ·» 64 «· •D-rlbof uranoziX7-iMldAiol^4<*arbcmlV rllt kópiák· aoolyot nyotebon elkllxáluBk 7-οΜηο->*2^·>^*Α* -nwtH-otilldfa/- •D-rtbofwanozlXZ-lUborutíLl-IU/p-bró·^ onotilA •|H»iM<Íoso2?»^7plrtdl»-Mkda vogytüotté·

Claims (21)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás /1/ általános képletű imidazo/£,5-b7pirldin-származékok, e képletben

   R^ hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 3 - 7 szénatomos alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos árucsoport, karbociklusos vagy heterociklusos aril-/rövidszénláncú alkil/-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkiicsoporttal helyettesített /3-7 szénatomos cikloalkil-, bicikloheptil-, blcikloheptenil-, adamantil-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotiopiranil /-rövidszénláncú alkilcsoport vagy diaril-/rövidszénláncú alkil/-csoport;

   R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

   Rj hidroxi-aetil-csoport vagy -CONHR^ általános képletű csoport, amelyben R^ hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-/rövidszénláncú alkil/-csoport, 3 - 7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 - 7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú alkil/-csoport vagy hidroxi-/rövidszénláncú alkil/-csoport; valamint gyógy· szerészetileg elfogadható olyan észterszármazékainak, amelyekben egy vagy több hidroxicsoport gyógyszerészet Heg elfogadható észterbe formájában észterezve van, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet, amelyben

   Rg jelentése megegyezik fent megadott jelentésével, R? hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy -COCRg általános • &r tét egy másik /1/ általános képletnek megfelelő vegyUletté alakítunk, vagy egy keletkező szabad vegyületet sóvá, vagy valamely kapott sőt szabad vegyUletté vagy más sővá átalakítunk ős szűk· sőg esetén tiszta Izomert kiválasztunk bármely sztereoizomcr elegyből·
2. 2· az 1· Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Igénypontban meghatározott éljárásváltozetokkal olyan /1/ általános képletű vegyületeket állítunk élő, amelyekben R^ hidrogénatom, rövidszéniónod alklloseport, 3-7 szénato* mos olkloalkU-/rövldszéalánoú alkll/caoport, blolkloheptU-/rövidszénlánod alkil/csoport, arUesoport vagy olyan arU-/rövidazénláncd slkU/cseport, esélyben as srllrész fenti·, ticnU-· plrldll·· aaftll» vagy olyan femllssoport, amely egy vagy több ssubsztltuamssél van hélyottesítve és ezek a szuhsztttuemsek a halogénatoamk, a trifluosMaetUcsoport, a rövidszén· lőnöd alkozlcsoportck vagy a rOviészénláaod slkllesoportck kézül kerülnek ki, vagy az árucsoport Olyan fenUcsoportot képvisel, asely -v-Z-azubsztltueassél vas helyettesítve, e képletben v közvetlen kötés, rOvldszénlánod alkilénssoport vagy oxi-/rövidszénláned alkilén/csoport, őz Z hidroxiosoport, danocsoport· karboxicsopcrt vagy Olyan karboxiesopcrt, esély győgyszerészetlleg elfogadható észterformában van jelem, vagy győgy» szerészotUeg elfogadható smldformában lévő karbexlcsoport) vagy Rj jelentése diarU-/rövidszénlánaú alkU/caoport, amelyben az srllrész f enUosoport, vagy halogénatoaasl, triíluor-motU-66képletű csoport, amelyben Rg rővidszénlfeoú alkilcsoport· és Rj Jelentése a fentiekben megadott, hidrazinnal reagáltatusk és utána a keletkező 7*hÍdrazÍno-származékrÚL az sminocacportot eltávolítjtk, amelyben Rg és Rj jelentése a /IV/ általános képletnél megadott és Ry hidrogénatom vagy rövldszénlánoú alkilcscport, és s keletkező /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet elkülttnítjtki vagy b/ valamely /V/ általános képlett! vegyületet, amelyben a hidroziesoportok előnyősön védett tornában vannak, e képletben R| jelentése megegyezik R^ jelentésével azzal a különbséggel, hogy r£ eltér hidrogénetektől | és R{ adott esetben rővidazénláncú alkoxiesoporttal helyettesítve is leheti Rj rővidszénláncú slkilesoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxicaoporttal helyettesített benzilcsoport, /VI/ általános képletü vegyületté ciklizálisk, o képletben a hidroxiosoportck előnyősön védett formában varrnak, és ha R| és/vagy Rj adott esetben rövidszénláhcú alkoxiesoporttal helyettesített benzilcsoport, akkor a beazilosoportct eltávolítjuk; vagy c/ valamely /VII/ általános képletü vegyületet, amelybon R^ és Rg jelentése a fenti, egy /Vili/ általános képletüvegyű» lettel, amelyben R^ jelentése a fenti, és a hidroxiesoportok védett formában vannak, Y pedig lebarnítható csoport, kendenzáltzki és bárayelyik fenti djárásváltozatban időszakosan megvédünk minden reakoi «képes csoportét a kiindulási vegyUletben, utána a védőcseportekat eltávolítjuk a keletkező termékből· kívánt esetben a keletkező /X/ általánsa képletnek megfelelő vegyülő* — 6Β —

   -««porttal· rávidszénláaod allmiosoporttal vagy rövidszénié»» ed alkilceoporttal helyettMÍtett fenilemport; Rg hidrogén•toe vagy rWldszénláncú alkilosoport; R^ hidrosi-aetil^osoport vagy -COHHR^ általánoe képletü ««port* aaolyben R^ rtfvidk ezénláneú alklleeopert, hidbrozi-Zröridszénláneú alkilZ-eaoport,
3. 3-6 azénatoona oikloalkil-esoport, 3-6 iziasteaM siklóéikil-Zrövi«zénláaoú alkllZ-oaoport vagy erll-Zrövidezénláncú alkilZ-osoport, esélyben aa arilréez tienü-, naftil-, tenilvagy helyettesített fenilesoport, «Melyben a helyettesítők halógénatonek· trifluor-Metil-owport· rövidssénláneú alkoxioaoport· rövidszénláncú alkilesoport· hidroxiesoport, eianoeseport, karboxiOMpert, olyan kasboxiosoport» anely gyógyszeréezetileg elfogadható észter! eredben van jelea· vagy olyan kaxboxiosoport· aaely gyógyssoréazetileg elf ogadhstó aMdforndben van jeleni 6$ e vegyületek olyan gyógyszeréssetileg elfogadható ésstorosdnaasekait^ aaelyekbm agy vagy tibb hidroxiosoport gyógysorlssetileg elfogadhat ó faradbaa észteresve van; valanint g vegyületiknek gyógy* azeréssetileg elfogadható sóit képezzük.

   3· A 2» igénypont sserinti eljáró·, azsel jollenewe, hogy as igénypontban ae^atdrosett djárdbsel olyan AZ dltalános képletü vegyületeket állítunk «16· «Melyekben R^ jelentése -CONHR^ általános képletü esepert, és Rj· Rg valódat R* jel·»· lése as előző igénypontban aagadtotti a vegyületek 2« igénypontban Megadott gyógyaserészetileg elfogadható éazterszárnazékait éa gydigyaseréasetileg elfogadható ·« képezzük.

   ·· ····

   - 69 ·
4. 4· Α 2· igénypont aserinti eljárás, ássd jdlanosro, hogy ss igénypontban aeghatároaott eljáráaaal dyan A/ áltdánoa képletű vegyületeket állítsak dé, andyekban Rj hiéroxi-mctil-eeoport, R^ és Rj jdentése a 2· igénypontban magadott, · vegyületok 2· igénypontban megadott gyégyaseréasetileg elfogatató éssterssáraasékait, vdamint gydgysseréasctileg dfogadheté sóit képoastk*
5. 5* As 1· igénypont aserinti djáráa, ássd jdlonesve, hogy as igénypontban noghatérosott d járáaváltosctokkd dyan /1/ áltdánoa képletű vegyületeket állítunk dé, amdyckben R^ hidrogénatcn, rövidasénláncú alkilcaoport, 3-7 aaénatomoa cikloalkil-ZrOvidexénláncú alkilZ-oaoport· adamsntil-Zrövidssé»láncú alkilZ-caopart, norbomanil-ZrWldaaénláneú alkilZ-csoport, trtrahidrepiranll-ZrWiécsénlánoú dkllZ-csoport· feniloaoport) f cnil-Zrihridazénlánoú dkilZ-ccoport, amdy hdyettesítetlen vagy a f enilgyürüben hdyettedtve van agy vagy két dyan asubastituenaad, andy a rövidasénlánoú alkilaaoport, a rbvidk asénlteú alkoxieeopcrt, a halogénatoaok, a trifluor-aetil-csoport* a révidasénXdheú alkojd-karbonil-esoport, a karboxi-ZrbvidBsénláeeú alkilZ-osoport és a kaxboxi-Zrdvidasénléncú alkoxiZ-csoport leheti difenU-Zréridssénláncú dkAlZ-caoport, naftil· -/révidesénláneú alkilZ-aaoport, piridil-Zrbvidsxénláneú alkilZ-csoport vagy tieniWrWidaxénlánoú alkilZ-caoporti R^ hidrogénatom vagy röviécsénláncú alkilesoporti és Rj hidroxL-notil-ocoport vagy -CONHR* dtalános képletű csoport, amdybcn R* rWidasénláncd dkiloaoporti vagy c vegyUlotek gyógysseHsso• · ·· ···· * 70 tilog elfogadható aóit képezzük·
6. 6· As 1· Igénypont szerinti eljárás, azzal jáLlemozvo, hogy az igénypontban Meghatározott el járásváltozatokkal olyan /1/ általános képlotU vegyületeket állítunk elő, amelyekben jelentése 5 - 6 szénatonos cikloalkil-/rövidszénláncú alkilAcsoporti fenilcsoport; fenil^/rövidszénláncú alkilAcsoport, amely helyettosítetlen vagy a fenilgyürtfcen rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxioscporttal, di-/rövid-szénláncú alkoxLAcsoporttal halogénatonMl vagy trlfluor-metll-esoporttal van helyettesítve! vagy piridil-/rövidszénláncú alkilAesoporti Rg hidrogénaton és Rj hidrozL-notlX-csoport vagy -CONHR^ általános képletű osoport· anelyben R^ etil^csoporti vagy o vegyülotek gyógyszorészetilog elfogadható sóit képezzek·
7. 7* Az 1· igénypont szerinti eljárás· azzal jellemezve, hogy az Igénypontban Meghatározott eljárásváltozatokksl /11/ általános képlotU vegyületeket állítunk ölő* o képletben R^ Mcikloheptil-Zrövidszénláncú alkilAcsoport, adamantil-/rövidszénlánoú alkilAcsoport, 3 - 7 szénatonos cikloalkil-/rövidszénlánoú alkilAcsoport, árucsoport vagy olyan aril-/rövidszénláaoú alkilAcsoport, amelyben az arllrész tienil-, pirldil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, amely halogénatoaokkal, trlfluor-metil-csoporttal· rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláacú alkiloaoporttal vagy ogy -W-Z- általános képlotU szubsztituenssel van helyettesítve, amelyben W közvetlen kötés, rövidszénláncú alkilénosopert vagy oxi-/rövidszénláncú alkilén/-csoport, és Z hidroxiosopert, cianocsoport, karboxiesoport, rö·» ···*

   - 71 ▼idszénlánoú alkoxUkarbonil-osoport, karbamoilosoport, N-nonovagy H,»-di-/r8vidszénláned slkil/-karbamail*esoport; Rg hidrogénatom vagy 1*3 szénatomos alkilcsoport; · vegyUloták olyan gyógyszerészetileg elfogadható elógyógyszer-észtereit, amelyekben egy vagy több hidroxioaoport gyágyszerészetileg elfogadható észterformában észterekre nn; vagy o vegyületek gyógyszerész»» tileg elfogadható sóit képezzük·
8. 8· A 7· igénypont ezerlnti eljárás, ezzel jellemezve, hogy ez igénypontban meghatározott eljárással olyan Al/ általános képletű vegyületeket állítunk elé, amelyekben R^ jelentése ^balános képletű csoport, amelyben n értéke

   2 · 5 szán; R^ jelentése tienil-, piridil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, amely halogónatomokkal, trifluon-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkilseoporttel vagy egy *W-Z- általános képletű szubsztituensaél van helyettesítve, amelyben W köavetlon kötés, 1-4 szénatomot alkilénesoport vagy oxl-A · 5 szénatomos alkilén/-osoport és Z hidroxioaoport, elanocaoport, rövidszénláncú alkoxi* -karbonil-osoport, karbanoilcsoport, >Umono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú alkllAkarbamoil-csoport; vagy Rj jelentése 5*7 szénatomos cikloalkil-, norbomanil- vagy adamantilosoport;

   Rg hidrogénatom; vagy e vegyCUeték olyan gyógyaserészetilog elfogadható éazterazáxmazékait, amelyekben egy vagy több hidroxlosopozt gyógyszeréazetileg elfogadható észterformában észterezve van; és e vegyületek gyógyszerászetileg elfogadható sóit képezzük· ···· • 72 .
9. 9. A 8· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott el Járással A yen /11/ általános képletű vegyületeket Alítwik elő, amelyekben R^ ciklohexil-· fenil- vagy olyan fenilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttál, 1-4 szénatomot alkoxlcaoparttal vagy trlfluor-metil-csoporttal van helyettesítve·
10. 10· A 7. igénypont szerinti Aj ár ás, azzA Jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott Aj órással olyan /11/ általános képletű vegyUletsket Álltunk Aő, amelyekben R^ jelentése tienil-, piridil-, fenil- vagy olyan feAlcsoport, amAy halogénatonmA, trtfluor-metil-caoporttA, rövidazénlánoú alkoxLcaoporttA, rövidszénláacú alkilcaoporttal, hidroxicsoporttA, oianocsoporttA, karboAcsoporttA, rövidszénláncű alkoxi-karbcnil-csoporttA, karbamoilcsoporttA, N-mono- vagy N,K-di-/rövidszénláncú alkil/-karbamoil-csoporttA van helyettesítve; r₂ hidrogénatom; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható AŐgyégyszer észterazármaz&ait, aaAyekben egy vagy több hidroxicsoport gyógyszerészetileg Afogadható észterformában észterezve van; vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük·
11. 11· Az 1· igénypont szerinti AJárás, azzA jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott AJárásváltozatokkA Ayan /111/ AtAános képletű vegyületeket Álltunk Aő, amAyekben bici&oheptil-/rövidszénláooú alkü/-osoport, adamantil-Zr*· vádSzéAánoú alkilZ-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkll-/rövidf • · ·· • · • · • · • · ···· • 73 szénlánoú alkil/-csoport, arilcsoport vagy olyan arll-/rövidszénlteú alkil/-csoport, amelyben az arilrész tionil-, plridil-, fenil- vagy olyan fonicsoport, amely halogénatommal· trlfluor-aetil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy egy -W-2· szubsztituenssel van helyettesítve, amelyben w közvetlen kötés, rövidszénlánoú alkiléncsoport vagy oxi-/rövidszénlánoú alkilén/-asoport, és Z hidroxiasoport, Gianocsoport, karboxiGsaport, rövidszénlánoú alkoxi-karbonil*esoport, karba* moilosoport, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú alkil/-karbamoil*csoport; Rj hidrogénatom; R^ Jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilGsoport vagy hidroxi-/2 - 4 szénatomos alkilZ-esoport, vagy e vegyületek gyágyszerészetileg elfogadható előgyógyszer-észter-származékait, amelyekben a hidroxicsoportok gyógyszerészetileg elfogadható formában vannak észterezve; vagy o vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzek·
12. 12« A 11· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghat árosott eljárással olyan /111/ általános képlett! vegyületeket állítunk aló, amelyekben jelentése -/CH^/jí**^ általános képletű csoport, ahol n értéke 2-5 szám; Rj tienil-, plrldll·, fenil- vagy olyan fenil csoport, amely halogénatomokkal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénlánoú alkoxicsoporttal, rövidszénláneú alkilcsoporttal vagy egy -*-Z- szubsztituenssel van helyettesítve, amelyben V közvetlen kötés vagy 1*4 szénatomos alkilénesoport vagy «d-Λ · 3 szénatomos alkilén/*esaport és Z hidroxicsoport, cianocsoport, ·· ····

    - 74 karboxlcsopert, révidszénláncú alkoxt-karbonil-caoport· karbsmoilosoport, N-mono- vagy N,N-di-/révidszénláncú alkil/-karbamcil-caoport; vagy R^ jelentés· 5-7 azénatcmos cikloalkXlcaoport, norbomanil- vagy adamantllceoport; Rg hidrogénatom; R^ jelenté·· 1-3 szénatomos alkiloaoport vagy ciklopropilcsoport; vagy · vegyül etek gyógyszerészetileg elfogadhat 6 előgyógj*. szex^észter-azármaz&cait, amelyekben a hldroxicaoportak gyógyazerészetileg elfogadható észter? onaéban vannak észterezve; vagy · vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük·
13. 13* A 12· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /111/ általános képletü vegyületeket állítunk eLŐ, amelyekben R^ ciklohexilcsoport, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport· amely 1-4 azénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatonoa alkoxicaoporttal vagy tzifluor-aetil-csoporttal van helyettesítve·
14. 14· A 11· igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /111/ általános képletü vegyületeket állítunk elÓ, amelyekben R^ tienll-, piridil-, fenil- vagy helyettesített feniloaoport, amely halogénatoméi, trifluoxMBetil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicscporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-, ciano-, karboxil, rövidszénláneú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-nonc- vagy N,H-di-/rövidazénláncú alkil/-karbamoil-csoport; R^ hidrogénatom, R^ jelentés· 1-5 azénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport; vagy · vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható előgyógy···· ···· •

    • 4 • 4

    - 75 szerészter-származékait, amelyekben a hldroxLcsoportok gyógyszerészetileg elfogadható éazterforaáben észterezve vannak; vagy • vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük·
15. 15· A 9· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással 7-amino-5-A-D-ribof uranozil-K-/a-ciklohexil-etil/-3H-imidazo2^_e 5-i7pirldi»-5-amlnt állítunk élő vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzüc·
16. 16« A 9· igénypont szerinti éljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással 7-amino-5-A-D-ribof uranozll-N-/3^siklohexil-p ropll/-3H-imidazo2?»· 5-b7piridin-5-emint állítunk élő vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzek·
17. 17· A 9· igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással 7-®nino-3-/$-D-ribofuranozil-*U/2~fenil-eUl/-3;-iaidazo2£»M>7pirtdin-5-aaint állítunk elő vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzek·
18. 18· A 9· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /11/ általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben hidrogénatom és R^ jelentése 2-/p-metoxl-fmiil/-etll-csoport, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzük* ·· • · «

    ···· ·· ·· ···· • « • · · ··

    - 76
19. 19· Α 9· igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /11/ általános képlett! vegyieteket állítunk elé, amelyekben Rg hidrogénatom és Rj. Jelentés· 2-/p-metil-f«il/-etil-osoport, vagy • vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük·
20. 20· A 8« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az igénypontban meghatározott eljárással olyan /11/ általános képlett! vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rg hidrogénatom és R^ jelentése 2-/p-fluor-fonilZ-etil-esopoxt· vagy o vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit képezzük*
21. 21· Az 1 - 20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése anti trombózis vagy antihipertenziv gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét a gyógyszexkészítésnél szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal, kötőanyagokkal és/vagy ismert segédanyagokkal, adott esetben más gyógyszerhatóanyagokkal összekeverjek és tablettákat, pilulákat, kapszul&at, kúpokat vagy injekciós oldatokat készítünk belől··