PT90328B - Processo de producao de preparacoes antiacidas de permanencia gastrica prolongada - Google Patents
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Description
MEMORIA DESCRITIVA
Este invento descreve processos de produção de composições antiácidas com um tempo prolongado de permanência gástrica.
As substâncias antiácidas clássicas como os geles e co-geles de hidróxido de alumínio e magnésio e os novos sulfatos e hidroxicarbonatos de alumínio e magnésio, cristalinos, como a Hydrotalcite, Almagate e Magaldrate, são, qualquer delas, rapidamente neutralizadas e transformadas em iões solúveis em água ou em sedimento no fundo do estomago e são evacuadas para o duodeno por peristalse normal com consequente perda, no local de acção,' da droga por usar. Por esta razão não neutralizam a produção contínua de ácido clorídrico pelas células parie tais no estomago do homem durante um período de tempo prolonga do.
presente invento produz preparações farmacêuticas sólidas, de uso oral, com acção prolongada,consistindo numa fase interna de grânulos sólidos distintos contendo o ingrediente antiácido activo e uma fase sólida externa que rodeia os referidos grânulos. A fase interna consiste numa mistura em pó contendo o ingrediente antiácido activo e excipientes farmacêu ticamente aceitáveis, e a fase externa contém uma substância organica hidrofóbica, em particular ésteres do ácido esteárico ou palmítico, um polímero de polialceno hidroxilado e um emul síonante não-iónico.
As preparações descritas neste invento não sedimentam no fundo do estomago, são evacuadas mais lentamente para o duod_e no por peristalse e estão disponíveis no estêmago por um perío do de tempo prolongado para neutralizar o ácido clorídrico segregado pelas células parietais e, por consequência, resolvem um problema importante no campo da terapia por antiácidos.
z
E já bem conhecido que a hiperacidez, por si só, não pro.
voca úlceras mas pode ser um factor para a sua formação e pode ainda inibir a cicatrização de úlceras já formadas. Contu69 153
Polio Ν.45919
-1>do, é desejável que a hiperacidez seja reduzida e que um antiácido deva satisfazer os seguintes critérios:
efeito neutralizante deve ser rápido e mantido duran te o tempo normal de digestão no estomago.
Deve neutralizar a quantidade adequada de ácido.
Deve elevar o valor do pH do conteúdo gástrico até um nível ao qual a actividade da pepsina seja reduzida mas não completamente inibida.
Não deverá fazer subir acima de 6, o pH gástrico.
- Não deverá provocar alcalose sistémica mesmo quando administrado repetidamente.
antiácido não deve passar para o duodeno enquanto não tiver exercido no estomago um efeito completo.
presente invento inclui a produção de composiçães farmacêuticas sólidas de duas fases, para uso oral: p.ex. sob a forma de pós, pastilhas (efervescentes, mastigáveis), pastilhas ou cápsulas revestidas com actividade antiácida prolongada.
A composição pode ser preparada por granulação de uma mistura em pó contendo o ingrediente antiácido activo, um veículo sólido e outros excipientes, com uma emulsão orgânica contendo componentes hidrofóbicos e hidrofílicos, formando-se assim grâ nulos rodeados por uma fase externa, a qual, devido às suas pro priedades físico-químicas específicas, prolonga a libertação do ingrediente activo, aumentando portanto a sua utilização bio lógica. Os grânulos resultantes podem então tomar a forma de pastilhas ou encher cápsulas. A emulsão de granulação pode con ter, como componente hidrofóbico, p.ex., ésteres dos ácidos 12-hidroxiesteárico, esteárico ou palmítico e, como componente hidrofílico, um polímero de polialceno hidroxilado. Por sele_c ção adequada dos componentes da emulsão, em particular o agente tensio-activo não-iónico, p.ex. os ésteres de sorbitano-polixietileno, e por alteração das suas proporções quantitativas, podem modificar-se a velocidade de libertação e o tempo de per
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-4manência gástrica do ingrediente activo.
Mais especificamente este invento produz composições com propriedades antiácidas, onde o componente activo é um antácido sintético cristalino como o Almagate, Hydrotalcite, Ilagaldrate; as composições podem também conter hidróxido de alumínio ou co-geles de hidróxidos de alumínio e magnésio, num veí culo que permita um tempo de permanência gástrica prolongada.
tempo de permanência prolongada é função da lipofilicidade das partículas que aderem de preferência à mucosa gástrica ou formam uma camada sobre a superfície do conteúdo gástrico.
antiácido é então libertado lentamente, reage com os hidrogeniões da vizinhança, protege a mucosa e o seu esvaziamento do estomago é retardado apesar dos movimentos peristálticos.
processo do invento envolve o revestimento das partículas do produto antiácido com uma emulsão sólida de excipientes es; colhidos, o que aumenta a lipofilicidade e retarda a reacção com os hidrogénioes sem alterar as propriedades intrínsecas de neutralização de ácidos.
componente hidrofílico da emulsão pode ser um polímero de polialceno hidroxilado, com peso molecular de 950-10,000, de preferência de 5OOO-7OOO, e o componente hidrofóhico pode ser de ésteres mono-, di- ou tripalmíticos ou esteáricos do glicerol ou, de preferência, mono-, di- ou triglicéridos hidrogenados, especialmente os que contêm 70-90% de ésteres do ácido 12-hidroxiesteárico e 10-30% de ésteres do ácido esteárico. Gomo estabilizador da emulsão pode usar-se um agente tensioactivo não-iónico adequado ao uso de água em emulsões de óleo. A escolha da composição óptima para retardamento da libertação do ingrediente activo e para aumentar o tempo de permanência gástrica, pode ser calculada a partir do balanço hidrofílico-lipofílico (HLB) dos componentes da emulsão de granulação. Cs emulsio nantes não-iónicos como os polioxitileno-sorbitan-monooleatos, polioxietileno-sorbitan-monolauratos, polioxietileno-sorbitan-monoestearatos e mono-palmitatos e, de preferência, ésteres de ácidos gordos e sorbitano (láurico, pal
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-5mítico e oleico) com uma relação hidrofílico-lipofílico inferior a 7, dão em geral resultados satisfatórios se a quantida de de componente hidrofóbico emulsionado estiver entre 50-90 partes, de preferencia 80 partes em peso e o componente hidro fílico estiver entre 10 e 20, de preferencia 13, partes em pe so. Sstas emulsões de granulação são convenientemente prepara das dissolvendo o componente hidrofóbico numa quantidade adequada de clorofórmio ou de cloreto de metileno, aquecendo até 30°C, adicionando o emulsionante à solução assim obtida e emulsionante com o composto hidrofílico.
A emulsão de granulação resultante pode então ser usada para granular'a mistura em pó contendo os ingredientes activos, o veículo e, ‘ opcionalmente, outros excipientes. Por exemplo, uma parte em peso da mistura em pó é misturada e amassada, de preferencia com 1,3 partes em peso de emulsão de granulação.
A massa húmida é amassada de novo com uma solução de ligante, p.ex. gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, de preferencia uma solução aquosa a 3% de polivinilpirrolidona e, finalmente, a massa húmida é granulada por métodos já conhe eidos, p.ex. pressionando através dum peneiro. Podem então juntar-se aos grânulos secos, substâncias saborizantes, desintegrantes e lubrificantes, como a carboximetilcelulose de sódio reticulada e estearato de magnésio, e prensar a mistura em pas tilhas ou colocá-la em frascos, saquetas individuais ou cápsulas de gelatina dura.
As fornas farmacêuticas preferidas para utilizar na preparação deste invento são pós, granulados ou pastilhas mastigáveis que podem ou não estar combinados com uma quantidade ade quada do composto activo não recoberto para assegurar uma neutralização inicial, rápida, do ácido. A dose de antiácido (re coberto ou não recoberto) deverá ser suficiente para neutralizar a produção de ácido pelas células parietais durante um período de tempo prolongado, limitando a perda de antiácido por usar, através de um esvaziamento gástrico periódico. Com os antiácidos convencionais isto apenas seria possível com doses
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-6elevadas dos princípios activos fazendo subir o pH gástrico acima de 6. Além disso, a perda de antiácido não modificado, por peristalse normal, para o duodeno onde a sua presença não é necessária nem desejada, reduz a sua utilidade clínica.
presente invento dá:
1) a possibilidade de administração de doses mais elevadas e eficazes de antiácidos com intervalos maiores entre as doses,
2) protecção física da mucosa gástrica contra flutuações do pH,
3) efeito antiácido prolongado, favorecendo o composto e aceitação pelo paciente,
4) uma mais completa utilização da dose administrada, por prolongado tempo de permanência no estômago,
5) redução do refluxo,de ácido, gastro-esofágico devido à presença de uma reserva de antiácido flutuando sobre a superfície do conteúdo gástrico.
Num outro aspecto deste invento, as composições referidas podem ser combinadas com substâncias que inibem a secreção de ácido gástrico, p.ex., a cimetidine, ranitidina ou outros H^-anti-histaminas ou bloqueadores de bombagem de protões (proton pump blockers) para o tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico e de úlceras gastroduodenais.
Nos Exemplos seguintes encontram-se mais pormenores do presente invento, que não limitam o âmbito das reivindicações.
Exemplo 1
Para produzir uma preparação granulada com propriedades de flutuação e de dissolução retardada, usaram-se as seguintes quantidades de substâncias, por grama de produto final:
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-7Hydrotalcite 0,75 g Dióxido de silício hidrofóbico 0,14 g Monooleato de sorbitano 0,005 g Estearato de polioxietileno 0,01 g Castorwax 0,06 g Polivinilpirrolidona 0,035 g
A Kydrotalcite e o dióxido de silício hidrofóbico são moí dos até um diâmetro de partícula inferior a 125 micra (pó muito fino) e são misturados até formarem uma mistura homogénea, e depois amassados sucessivamente com os líquidos de granulação A e B preparados do seguinte modo:
líquido de granulação A:
Monooleato de sorbitano, estearato de polioxietileno e castor wax, dissolvidos em cloreto de metileno momo (35°C).
Líquido de granulação B:
Dissolve-se a polivinilpirrolidona, sob agitação vigorosa, em álcool etílico a 96% em vol., à temperatura ambiente.
A massa húmida é passada por um peneiro (n5 14, ASTM), se ca (60°C, forno de ar circulante), são-lhe misturadas substâncias de acabamento e de lubrificação (p.ex., estearato de magnésio e Aerosil), e a mistura é dos cada em frascos de piás tico de doses múltiplas.
Utilizando o processo referido podem ser produzidas preparações granuladas de Almagate e I.Iagaldrate contendo 0,75 g de princípio activo por grama de granulado.
Exemplo 2
Para produzir pastilhas mastigáveis, usaram-se os materiais seguintes:
zr
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Qu.entidade por Pastilha
| Magaldrate | 0,75 | g |
| Dióxido de silício | 0,14 | g |
| Poli-sorbato 21 | 0,001 | g |
| Monooleato de sorbitano 60 | 0,004 | g |
| Polietilenoglicol 400 | 0,02 | g |
| Tripalmitato de glicerina | 0,06 | g |
| Polivinilpirrolidona | 0,06 | g |
| Manit ol | 0,97 | g |
| Preparou-se um granulado como se descreveu no Exemplo 1 e depois misturou-se com um granulado auxiliar de manitol, pre parado de modo convencional usando uma solução aquosa de polivinilpirrolidona como líquido de granulação para melhorar a |
fluidez do pó. A massa é lubrificada p.ex. com estearato de magnésio e fabricaram-se as pastilhas com equipamento convencional para o efeito.
Utilizando o processo referido podem preparar-se pastilhas contendo 0,75 g de Almagate ou/l^drotalcite.
Exemplo 3
Prepararam-se pastilhas mastigáveis contendo antiácido recoberto e não recoberto, usando os seguintes materiais:
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-9Quantidade por Pastilha
Almagate (antiácido) 1,5 g Dióxido de silício hidrofóbico 0,14 g Monooleato de sorbitano 60 0,005 g Polietilenoglicol 6000 0,01 g Glicerol-tris-12-hidroxiestearato 0,06 g Manitol 1,45 g Amido de batata 0,04 g Polivinilpirrolidona 0,09 g
Mistura-se uma porção de antiácido (entre 50/ e 70%) com o dióxido de silício hidrofóbico e granula-se como se descreveu no Exemplo 1. 0 restante antiácido (até 30-50% da quanti dade total) é misturado com igual peso de manitol, junta-se amido de batata e amassa-se a mistura usando uma solução aquosa a 6% de polivinilpirrolidona como líquido de granulação.
Os dois granulados são misturados com o granulado de manitol preparado como se descreveu no Exemplo 2, juntam-se agen tes saborizantes/e o* proSu^o^é finalmente comprimido em pastilhas mastigáveis.
Utilizando o processo referido, podem oreparar-se rastide lhas contendo 1,5 g de Hydrotalcite ou/Hagaldrate.
efeito antiácido de longa duração destas preparações foi demonstrado por uma modificação do ensaio de Fordran (Fordtran, J.S., Morawski, S.G. Richardson, C.T., New Engl. J. Med. 288, 923 (1973)) comparando o antiácido puro com as formulações usando, em cada caso,a mesma quantidade de antiácido.
A modificação consiste em retardar a primeira adição de suco gástrico até que a composição farmacêutica se tenha desin tegrado espontaneamente num volume de até 15 ml de água destilada. Nesta altura começou a adição de suco gástrico.
| 69 153 Folio N.45919 | 4 | ||
| -10- | |||
| Neste ensaio obtiveram· | -se os | seguintes resultados: | |
| Pastilhas preparadas de | |||
| Almagate | puro | acordo com o Exemplo 3 | |
| Peso da amostra | 1,5 g | 3,295g (equivalente | |
| a 1,5 g de Almagate) | |||
| pH aos 10 min (após a primeira adição de 150 ml de suco gástrico) | 4,70 | 4,98 | |
| Tempo acima de pH 3 | 68 min | 115 min | |
| Volume de HCL | 520 | ,30 ml | 527,02 ml |
(O,O79N) gasto produto revestido tem uma acção de maior duração, i.e.,
I, 7 vezes mais elevada do que a observada com antiácido puro.
Os produtos produzidos por este invento têm uma biodisponibilidade in vitro semelhante à do antiácido puro (Koragues,
J. , Beneyto, J.E., Fabregas, J.L., Spickett, R.G.W, Arzneim., Forsch., 34 (11), 10 a, 1346 (1984)).
As caracteristicas de flutuação e de tempo de permanência gástrica prolongada com neutralização sustida, foram demonstra das em estudos com homens voluntários usando Almagate marcado com isótopos (centigrafia).
Nos voluntários normais o tempo necessário para esvaziar do estomago 20% do antiácido marcado é cerca de 3 vezes mais longo para o Almagate revestido do que para o produto não reve£ tido. Este último esgota-se com a fase líquida de uma refeição leve padronizada enquanto que o primeiro se esgotava muito mais tarde, com uma semi-vida de 4 horas.
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Claims (11)
- REIVIOICAgÕSS1-. - Processo de produção de uma preparação farmacêutica sólida com uma fase interna que consiste numa mistura em pó de grânulos sólidos, discretos de um antiácido e de um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo a fase interna rodeada por uma fase externa, sólida, contendo uma substância orgânica hidrofóbica, um polialceno hidroxilado e um emulsionante não-iónico, caracterizado por compreender a formação de uma emulsão da substância orgânica hidrofóbica, do polialceno hidroxilado e do emulsionante e, depois, a granulação da mistura, em pó, contendo o antiácido e o excipiente com a emulsão.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por a emulsão ser formada por dissolução da substância hidrofóbica num solvente orgânico, adição do emulsionante â solução resultante e depois por se emulsionar o polialceno hi droxilado na mistura da solução e do emulsionante.
- 3- . - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a emulsão conter 50-90 partes em peso da substância hidrofóbica e 10-20 partes, em peso do polialceno hidroxilado sendo, o restante, solvente e emulsionante.
- 4- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por 1 parte em peso da mistura em pó ser misturada e amassada com 1 a 3 partes em peso da emulsão, e em seguida se juntar um ligante à massa húmida resultam te e, finalmente, por se granular o produto húmido.
- 5- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o antiácido ser Almagette, Hydro talcite, Magaldrate ou outros geles de hidróxido de alumínio ou de hidróxido de magnésio e alumínio.
- 6§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o polialceno hidroxilado ter um peso molecular de 950 a 10.000.69 153Folio N.45919-127-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a substância orgânica hidrofóbica ser um mono-, di- ou tri-éster de glicerol com ácido pal mítico ou esteárico.
- 8^. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a substância orgânica hidrofóbica ser um mono-, di- ou tri-glicérido hidrogenado no qual 70-90% em peso do éster é um éster 12-hidroxiesteárico e 10-30% em peso do éster é um éster do ácido esteárico.
- 9ê. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o emulsionante ser um mono-éster polioxietileno-sorbitano de um ácido que é o ácido oleico, láurico, esteárico ou palmítico.
- 10§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por conter ainda um inibidor da secreção gástrica de ácido.
- 11§. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o inibidor ser a cimetidina, ranitidina ou omeprazole.
- 12^. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por se dar â preparação a forma de um pó, granulado ou comprimido mastigável.
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