PT89613B - Processo para a preparacao de sistemas de anel de cinco elementos, com substituintes de anel azaciclicos ligados - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a uma classe de compostos heterocíclicos de 5 elementos, que tem, p_e lo menos, um heteroátomo, e que são proveitosos no tratamento de doenças psicóticas (por exemplo, esquizofrenia e mania); an siedade; abandono de álcool ou de medicamentos; dor; estase gástrica; disfunção gástrica (tal como surge com a dispepsia, com a úlcera peptica, com a esofagite de refluxo e com a flatu lência); enxaqueca, náuseas e vómitos; e demência pré-senil e senil (conhecidas também como doença de Aleheimer e demência senil do tipo de Alzheimer, respectivamente).

invento em consideração proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal ou um seu pro-rne dicamento:

(I) em gue o círculo ponteado representa uma, ou duas, ligações duplas, em qualquer posição no ariel de 5 elementos;

X, Y e Z representam, independentemente, o oxigénio, o enxofre, ou o carbono, com a ressalva de que, pelo menos, um de X, Y e Z representa o oxigénio, o enxofre ou o azoto;

A representa um grupo de fórmula II:

(II) em que:

r! representa o hidrogénio, o hidroxi, o alquilo de θ, o alquenilo de C₂_g , o alquinilo de ^C2-6' ° ^aí^coxi de Cp θ , o hidroxialquilo de o halogénio, o amino, o ciano, -CONR^r?

7 L θ 6 7 ou -SC>₂NR R , em que R e R representam, independentemente, o hidrogénio, o alquilo de , o alquenilo de C₂_^ ou o alguinilo de C₂ θ;

. 2 . ___

R ' Fepresenta o hidrogénio, o halogénio, o alquilo de ^Cl-6 ' ° ^al-^coxi de ou o alquilo de C^_gcarbonilo;

V representa o azoto, -CH ou -C-; e

8

W representa o oxigénio, o enxofre ou -NR , em que R re presenta o hidrogénio, o alquilo de C^_^, o alquenilo de C₂_g ou o alquinilo de C? θ;

E representa uma ligação ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, contendo de 1. a 5 átomos de carbono, e seri do substituída, facultativamente, por hidroxi ou fenilo; e

F representa:

a) um sistema de anel azacíclico ouazabicíclico, não aro mático; ou

b) um grupo de fórmula -NR^dR , em que R^d e R^D representam independentemente, o hidrogénio, o alquilo de G-^_g , o alquenilo de ^C2_g , o alquinilo de C₂_₈ ^ou ° ^ar^^a^^u^° de

-6O anel, representado na fórmula

I, pode ser, por exemplo, um anel de furano, de tiofeno, de pir rol, de oxazol, de tiazol, de oxazolina, de isoxazolina, de tia zolina, de oxadiazol, de tiadiazol, ou de imidazol, em particular um anel de 1,2,4-oxadiazol, de 1,3,4-oxadiazol, de 1,2,4-tiadiazol ou de 1,3,4-tiadiazol. De preferência, o anel é um anel de 1,2,4-oxadiazol ou um anel de 1,2,4-tiadiazol.

O grupo A é, adequadamente, um in dol, um benzofurano ou um benzotiofeno, de fórmula IIA:

(IIA) em que R ferência ,

R e W o grupo são o que foi definido no precedente. De preA representa um indol de estrutura IIB:

(IIIB)

8 em que R , R e R são o que foi definido no precedente. De 1 8 preferência, R e R tepresentam , independentemente, o hidro-Ί2 ζ génio ou ο metilo, e R é hidrogénio.

A cadeia de alquileno E pode ser, por exemplo, o metileno, o etileno, o 1-metiletileno, o propileno, o 2-metilpropileno, o hidroximetileno, o 1-hidroxietileno ou o fenilmetileno. Alternativamente, o grupo E pode representar uma ligação única, de tal modo que o grupo F esteja ligado, directamente, ao anel.

Quando o grupo F é um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico , elo é um sistema de anel não aromático, contendo um átomo de azoto, como o único heteroátomo. Adequadamente, o sistema de anel contém de 4 a 10 átomos de anel, de preferência de 5 a 9 átomos de anel. Os sistemas bicíclicos podem ser condensados a espiro ou em pontes. Exemplos de sistemas de anel adequados incluem os que se seguem:

-8em que a linha tracejada representa uma ligação química facultativa.

4

R e R representam, independentemente, o.hidrogénio, o alquilo de o alquenilo de C₂_₄, ° ^alQ^uiⁿil° de C₂_₄ , o halogénio, o alcoxi de C._ . , o hidroxi, o carboxi ou o alcoxi 3^{1 4} 4 de C^_^-carbonilo; ou R e R , em conjunto, representam o carbonilo; e

R⁵ representa o hidrogénio, o alquilo de o alquenilo de C₂_^ ou o alquinilo de .

Deve ter-se em atenção que o áto mo de nitrogénio, no anel azacíclico ou azabicíclico, deve transportar um par isolado de electrões.

Deve, igualmente, ter-se em cont 3 4 que os substituintes de R e de R podem apresentar-se em qual quer posição, no sistema de anel azacíclico ou azabicíclico , incluindo o ponto de ligação ao grupo E. Deve, ainda, ter-se em cbhtá ''que~o ponto de ligação do sistema de anel azacíclico ou azabicíclico, ao grupo E, pode situar-se em qualquer posição do sistema de anel.

drogénio ou metilo; de ou hidroxi , De preferência, um,

Adequadamente, o grupo R^ é hie r4 é hidrogénio, alcoxi de C^_₄ , alquilo de preferência metoxi, metilo ou hidroxi. ou ambos, de e R^ é hidrogénio.

Adequadamente, o sistema de anel azacíclico ou azabicíclico é pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, azanorbornano, quinuclidina, isoquinuclidina, azabiciclo /3,2,1/octano ou azabiciclo £3,3,1 Jnonano , qualquer um dos quais pode ser substituído, facultativamente, por metoxi, metilo ou hidroxi.

Quando o grupo F representa

NR^aR^, exemplos adequados deste grupo incluem o amino; o alquilamino, tal como o metilamino; o dialquilamino, tal como o dimètilamino; e o di(aralqui1)amino, tal como o dibenzilamino.

-9Os grupos de alquilo, de alqueni. lo e de alquinilo, citados em relação a qualquer uma das fórmu las precedentes, podem representar grupos cíclicos, lineares ou ramificados. Deste modo, por exemplo, os grupos de alquilo adequados incluem o metilo, etilo, o n- ou o iso-propilo, o n-, o sec-, o iso- ou o terc-butilo, e o ciclopropilo, o ciclobuti^ lo, o ciclo-pentilo ou o ciclo-hexilo; os grupos de grupos de alquenilo adequados incluem o vinilo e o alilo; e os grupos de alquinilo adequados incluem o propargilo.

Uma subclasse de compstos, dentro do âmbito do invento em consideração, é representada pela fórmula III:

III ζ 1 em que R é o que ficou estabelecido no precedente; Y representa o oxigénio ou o enxofre; n é zero, 1 ou 2; R''^-^ representa o hidrogénio, o hidroxi ou o hidroximetilo; e representa um grupo de fórmula -NR^aR^, como foi estabelecido no precedente .

Uma outra subclasse de compostos dentro do âmbito do invento em consideração, é representada pela fórmula IV:

(IV)

2 em que R é o que foi estabelecido no precedente; Y represer ta o oxigénio ou o enxofre; n é zero, 1 ou 2; R representa c 2 hidrogénio, o halogénio, o ciano ou o alquilo de g; e F representa um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico, não aromático; em particular, em que F representa a piperidina, a tetrahidropiridina, a azanorbornano , a quinuclidina, a isoquinuclidina, o 8-azabiciclo ,2,1_7 octano ou o azabiciclononano

A maior parte dos compostos dest invento tem, pelo menos, um centro assimétrico, e, muitas vezes, mais do que um; e pode , por isso, existir tanto como ena tiómeros, como diastereómeros. Em particular, aqueles composto possuindo um sistema de anel azabicíclico assimétrico, podem existir como diastereómeros tanto exo, como endo. Deve ser com preendido que o invento abange todos tais isómeros, como as suas misturas.

co ,

Também incluídos, dentro do âmb_i to do invento em consideração, estão os sais dos compostos novos. Deve ter-se em consideração que os sais dos compostos, p_a ra emprego na medicina, terão de ser sais farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos. Outros sais podem, contudo, ser proveitosos para a preparação dos compostos do invento, ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos. Os sais de adição de ácidos, por exemplo, podem ser formados misturando-s uma solução do composto com uma solução de um ácido, não tóxifarmaceuticamente aceitável , tal como o ácido clorídrico

-11o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido succínico, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido carbónico ou o ácido fosfórico. Os sais de grupos amina podem, também, compreender os sais de amónio quaternários, em que o átomo de azoto do amino transporta um grupo de alquilo, de alquenilo, d alguinilo ou de aralquilo. Quando o composto novo transporta um grupo de ácido carboxílico, o invento abrange , também, os seus sais, de preferência os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, não tóxicos, tais como os seus sais de sódio, de potás sio, de potássio e de cálcio.

Os compostos específicos deste invento incluem:

3-/73-( l-metilindol-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo /2,2, 2/octano;

2- /3-( l-metilindol-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-ãzabiciclo /2,2,2/octano;

1-me'tT í- 3 -75-~d imetilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-iVindol; iodeto de /3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il/ metiltrimetilamónio;

l-metil-4-/3-(1-metilindo1-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7piperidina; iodeto de l,l-dimetil-4-/3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4oxadiazol-5-il7piperidínio;

l-metil-3-/3-( 1-mêti lindo 1-3-il )-l,2,4-oxadiazol-5-il/ piperidina; iodeto de 1,1-dimeti1-3-/3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il/ piperidínio;

l-metil-3-/5-aminometil-l ,2,4-oxadiazo 1-3-il/indo 1;

l-metil-3-/5-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il_7-indol;

3- /3- (5-f luoro-1 -me ti lindo 1-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il7-l-az_a biciclo /2,2 , 2 _7octano ;

1- meti 1-3-/5-dimetilaminoeti1-1,2,4-oxadiazo1-3-il·/ indol;

3-/3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il _7-8-metil-8-azabiciclo//3 ,2 ,1/octano ;

3-/?3-(l-me tilindol-3-il)-l,2,4-ox adia zol-5-ilJ-1,2,5,6-tetrahidropiridina;

3-/3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7-l-metil-l,2,5, 6-tetrahidropiridina;

3-/5-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-ii/ -1-azabiciclo /2,2,2/octano ;

3-/4-(5-cianoindol-3-il)-l,3-tiazol-2-il/ -1-meti1-1,2,5,6tetrahidropiridina;

3-/3- (l-metilindol-3-il )-l,2,4-oxadiazol-5-il/ -l-aza-2-metoxibiciclo[2,2,2/octano ;

6-/3-(í-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il/-2-azabiciclo /2,2,2/octano;

2- metil-6-/3-(l-metilindo1-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il/-2-azabiciclo [ 2,2,2 / octana;

3- /3 -(1-meti lin do 1-3-il)-l, 2, 4-oxadiazo 1-5-il_7-1-azabiciclo /3,2,1/heptano;

3-/3 -(1-metil indol -3-il)-l ,2,4- ti adi a zol-5-il/ -1-azabiciclo /2,2,2/octano ;

3-//3-(lH-indazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il/-1-azabiciclo /2,2,2/octano ;

3-/3-(IH-indol-3-il)-l,l,4-oxadiazol-5-il_7-1-azabiciclo/2,2,2/ octano;

3-/3-(1,7-dimetilindo1-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il/-l-azabiciclo /2,2,2/octano ;

-134-/2-(1-metilindol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-5-ii7-l-metil-12,5,6-tetrahidropiridina;

3-/2-(l-metilindol-3-il)-l,3-tiazol-4-i;L7-l-^metil-l,2,5,6-tetra| hidropiridina;

3-/”3- (l-metilindol-3-il-l,2,4-tiadiazol-5-il7-l-azabiciclo /2,2, ljheptano ;

3-£3-(lH-indol-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/2,2,27 octano; e os seus sais e os seus pro-medicamentos.

Este invento proporciona, também uma composição farmacêutica, que compreende um composto do invento e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Os compostos do invento podem ser administrados por via oral, parentérica ou rectal, a uma dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg/kg do peso do corpo, de prefêrêhcTacerca de 0 ,1 a 1 mg/kg, e podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes, por dia.

As composições farmacêuticas des) te invento apresentam-se, de preferência, nas formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas e esterilizadas,j ou supositórios, para a administração por via oral, parentér_i ca ou rectal. Pãra a preparação de composições sólidas, tais como os comprimidos, o ingrediente activo principal é mistura-l do com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes para| comprimidos convencionais, tais como a amido de cereais, a lactose, a sacarose, o sorbitol, o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, o fosfato de dicálcio ou gomas, e comi outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para se formar uma composição de pré-formulação sólida, contendo uma mis-| tura homogénea de um composto do invento em consideração, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, não tóxico. Quando

-14se faz referência a estas composições de pré-formulação como ho mogéneas, quer-se dizer que o ingrediente activo é disperse uni. formemente, através de toda a composição, de tal modo que a com posição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficientes, tais como os comprimidos, as pi lulas e as cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é em seguida, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito no precedente, contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do invento em consideração. Os comprimidos ou as pílulas da composição nova podem ser revestidos, ou por outro lado constituídos para estabelecer uma forma de dosagem, que proporcione a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo o comprimido, ou a pílula, pode compreender um componente de do sagem interior e um componente de dosagem exterior, apresentando-se este na forma de um invólucro daquele componente. Os dois componentes podem apresentar-se separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e per; mitir que componente interior passe intacto para o duodeno, ou para 'Ser' FêTardada a libertação. Uma diversidade de materiais pode ser empregada para tais camadas entéricas ou revestimentos , incluindo tais materiais uma variedade de ácidos poliméri. cos ou de misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, co mo goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas, em que as com posições novas do invento em consideração podem ser incorporadas, para a administração por via oral ou por injecção, incluem as soluções aquosas, os xaropes aromatizados adequadamente e as emulsões aromatizadas adequadamente com óleos comestíveis, tais como o óleo de semente de algodão, o óleo de gergelim, o óleo de coco e o óleo de amendoim, bem como se elixires e os veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão, ou de suspensão, adequados, para a suspensão aquosa, incluem as gomas sintéticas e as naturais, tais como a alcatira, a acácia o alginato, o dextrano, a carboximetileelulose de sódio, a metilcelulose, a polivinil-pirrolidona e a gelatina.

-15Os compostos de oxadiazol, deste invento, podem ser preparados por um processo que compreende o fazer reagir um derivado reactivo de um ácido carboxílico de _z c fórmula R -CO^H, com um composto, quer de fórmula V, quer de fórmula VI, ou com um seu sal:

cP

NOH

II

c.

'NH0

II ^NHNH(V) (VI) em que um de R e R é um grupo de fórmula A, e o outro é um grupo de fórmula -E-F, como foi definido em relação à formula I precedente.

Os derivados reactivos adequados z C z do ácido R -CO^H incluem os ésteres, por exemplo os ésteres de os tioésteres, por exemplo piridiltioésteres; os anidridos de ácidos, por exemplo (R CO^O; os haletos de ácidos, por exemplo os cloretos de ácidos, os ortoésteres; e as amidas primárias, secundárias e terciárias.

Um derivado reactivo preferido z C z z do ácido R -CO^H é o derivado de iminoéter de fórmula VII:

(VII) em que R é o alquilo de Cq_₄·

-16Quando o composto de fórmula V é empregado, o produto da reacção e um 1,2,4-oxadiazol. Deve ser tido em consideração que o composto V pode, também ser conside rado como a forma tauromérica alternativa VA:

NHOH

R^d ^NH (VA)

Produz-se um composto 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-substtuído se R^c representar um grupo -E-F e R na fórmula V representar um grupo A; ao passo gue se produz um composto 1,2,4-oxadiazol-3-ilo-5substituído pelo processo• c d destç^ j.nvgrtto-, quando R representa um grupo A e R representa * c um grupo -E-F. Um derivado reactivo preferido do ácido R -CC^H neste caso, é um éster de alquilo de A reacção é levada a efeito, convenientemente, em tetre-hidrofurano em dimetilfor.

mamida, ou num alcznol inferior tal como o etanol, propanol ou o o isopropanol, a cerca de 20 a 100^_C, durante cerca de 1 a 6 ho ras.

Quando se emprega o composto de fórmula VI, o produto do processo, deste invento é um l,3,4-ox£ diazol. Neste caso, um derivado reactivo preferido do ácido R -CC^H é um ortoéster de fórmula R C(OR )^, em gue R^H representa o alquilo de ⁰ processo é levado a efeito, conveni entemente, aquecendo-se a hidrazida VI, com o ortoéster, num solvente tal como o metanol, à temperatura do refluxo, durante cerca de 2 a 8 horas. Um intermediário de fórmula R .CO.NH.N= C(R )OR^H pode ser isolado por evaporação do solvente. O inte_r médiário é, em seguida, tratado com uma base forte, tal como o t-butóxido de potássio ou o 1,8diazabiciclo /5,4 ,0_7undec-7-eno

-17em butanol, durante cerca de 10 a 24 horas, a cerca de 90°C a 150°C.

Os 1,2,4-tiadiazóis de fórmula I podem ser preparados por um processo que compreende a ciclização de um composto de fórmula VIII:

R

N:

(VIII) c d θ , em que R e R são o que ficou definido no precedente, e R é hidrogénio ou um grupo de alquilo.

A ciclização do composto VIII po de ser lavada a efeito empregando-se um agente de aminação, tal como o ácido hidroxilamina-O-sulfónico, num alcanol inferior, tal como o metanol, o etanol ou o propanol, na presença de piridina, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 50°C durante cerca de 1 a 6 horas.

A ciclização de compostos de fórmula VIII, em que R^e é hidrogénio, pode , também, ser levad a efeito pelo emprego de um agente de oxidação, tal como o bro mo, o iodo, o peróxido de hidrogénio ou o ácido nítrico.

Os 1,2,4-tiazóis podem, também, ser prepardos pela cicloadição de um sulfureto de nitrilo ι _ , d c d

R -C=N —S , com um nitrilo de fórmula R CN, em que R e R são o que ficou definido no precedente.

λ

-18Um outro processo, para a preparação dos 1,2 , 4-tiadiazóis deste invento, compreende a reacção de um tiadiazol de fórmula IX

(IX ) com um reagente que forneça um anião ^_R^C, em que R^C e R^ são o que ficou definido no precedente e D representa um halogénio. O composto IX pode ser preparado pelo processo geral descrito em Chem. Ber., 19 5 7 , 90 ,182 .

____— Os reagentes, que podem fornecer o anião R , incluem os reagentes de Grignard R MgHal (em que Hal é um halogénio); os reagentes organocuprato, tais como LiR^C 2Cu; os reagentes organolítio R Li; ou os compostos que estabiL· zam o anião, por meio de um grupo de activação adjacente, tal co mo um éster ou uma função cetona enolisável. Neste caso, o éster adjacente ou a função cetona pode ser retirada, depois de o processo se ter concluído, ou pode ser removida. Por exemplo uma porção de éster pode ser hidrolisada e descarboxilada.

Os 1,3,4-tiadiazóis , deste invento, podem ser preparados pela desidratação de uma tio-semicarbazida de fórmula R^cCSNHNHCONR^sR^t, em que R^C é o que ficou definido no precedente e R e R são hidrogénio ou um grupo de alquilo, com um agente de desidratação, tal como o ácido sulfúr;. co, o ácido polifosfórico ou o ácido metanossulfónico; seguida pela ligação do grupo R^, pelos processos convencionais.

Os oxazóis e os tiazóis, deste invento, podem ser preparados pela reacção de uma amida ou de uma tioamida de fórmula X, com uma ai -halocetona de fórmula XI:

Br (X)

-19G ll

d (XI) em que G é oxigénio ou enxofre, e R^C belecido, po .precedente. As condições descritas em Synthesis , 19 75,38 9.

e R são o que ficou esta para esta reacção são as

Os imidazóis deste invento podem ser preparados pelos processos convencionais, tais como os des^ critos em Advances in Heterocyclic Chemistry, 1970, 12 , 10 4. Um processo adequado pode ser representado como se segue:

II

R^c/ ^NH_e

nh₃

R^d

Os compostos de oxazolina e tia^ zolina, deste invento, podem ser preparados por um processo gue compreende a reacção de um derivado reactivo de um ácido

-20carboxílico de fórmula R^c-CC>₂H, com um composto quer de fórmula XII, quer de fórmula XIII, quer com um seu sal:

^H2N .R' h₂n.

HG'

HG' 'R‘ (XII) (XIII) em que G é oxigénio ou enxofre e R^C no precedente.

e R são o que foi definido

O processo é realizado, convenimateriais de partida, na preentemente, pela condensação dos sença de cloreto de tionilo, de oxicloreto de fósforo ou de tri fenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo.

O intermediário de fórmula XIII pode ser preparado pelos processos convencionais, por exemplo:

«CH

CN

HO

OU BH

HO R (xiiia;

Os compostos de isoxazolina des te invento podem ser preparados fazendo reagir um óxido de nitrilo com um alqueno apropriado.

-21Os furanos, de acordo com o invento, podem ser por exemplo, ser_preparados fazendo reagir um composto de fórmula XIV

(XIV) com um reagente que proporcione um anião ^-R^C, em que R^C e R^ são o que ficou definido no precedente; e em que o reagente, que venha a proporcionar o aniao R , o seja o adquado, como se encontra descrito em referência à formula IX precedente.

O intermediário de fórmula XlV pode ser preparado pelos processos convencionais, por exemplo:

(XIV)

A metade azacíclica ou azabicíclica pode ser introduzida nas moléculas relacionadas, pelos processos conhecidos da especialidade, em particular pelos pro cessos análogos aos descritos em EP-A-0 23930 9 .

-22Depois de se ter completado qual, quer um dos processos descritos no precedente, um substituinte pode ser transformado num outro. Por exemplo, um grupo de amino pode ser convertido em cloro, ou em hidrazo, -NHNl·^, por meio do intermediário diazónio, -^2· De um modo semelhante, um substituinte de cloro pode ser convertido em metoxi, por reac ção com um nucleofilo, tal como um metóxido; os grupos de alcoxicarbonilo podem ser convertidos, por meio de carboxi, num substituinte de amino, -NF^ ; e metoxi pode ser convertido em hidroxi , por tratamento com o ácido bromídrico concentrado.

Em qualquer uma das reacções pre cedentes, pode ser necessário e ou desejável protegerem-se quaisquer grupos sensíveis nos compo3tos. Por exemplo, se R^C e/ou R incluem grupos de amino, de carboxi, de ceto, de hidroxi ou de tiol, estes podem ser protegidos pela maneira corv vencional. Deste modo, os grupos de protecção adequados, para os grupos de hidroxi',' incluem os grupos de sililo, tais como o trimetilssililo ou o t-butildimetilssililo, e os grupos de eterificação, tais como o tetra-hidropiranilo; e para os grupos de amino incluem o benziloxicarbonilo, eό t-butoxicarbon_i lo. Grupos de ceto podem ser protegidos na forma de um cetal. Os grupos de carboxi são protegidos, de preferência', numa fo£ ma reduzida, tal como na forma dos seus correspondentes álcoois protegidos, gue podem ser oxidados, subsequentemente, para dar origem ao grupo de carboxi desejado. Os grupos tiol podem ser protegidos pela formação de dissulfureto, quer com o próprio tiol, quer com um outro tiol, para se formar um dissulfureto misto. Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer fase conveniente, na síntese do composto desejado, de acordo com as técnicas convencionais.

Os Exemplos, que se seguem, tor. nam clara a preparação dos compostos, de acordo com o invento.

Os compostos , de acordo com o invento em consideração, podem ser avaliados, sob a sua acti-

-23vidade antiemética, pelo teste de von Bezold-Jarisch (Nature,

1985, 316, 125), ou em modelos animais de ansiedade (veja, por exemplo, Br. J. Pharmac. , 1988, 93 , 985 ), esquizofrenia (veja por exemplo, Eur. J. Pharmac. , 1987, 138 , 30 3), ou conhecimejq to (análise passiva de evitação).

Determinados compostos do invento em consideração actuam nos receptores 5-HT^ e isto pode tornar compreensível, no todo ou em parte, a actividade farmacológica destes compostos. A ligação 5-HT^ dos compostos do invento foi analisada, empregando-se o protocolo descrito na bibliografia (Nature, 1987, 3 30 , 716 ), mas, em vez de se empregar o compo;;

to GR-65630 descrito nele, empregou-se o derivado quaternário metilado de fórmula XV, como um radioligando:

(XV)

Os compostos de cada um dos Exern pios demonstram uma afinidade para o receptor 5-HT^ com um IC (constante de dissociação para o deslocamento do radioligando) superior a 100 nM.

-24EXEMPLO 1

Hidrogenoxalato de 3/~3-(metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-iiy-l-azabiciclo/~2,2,2 J octano.

a ) /~l-metilindol-3-ilo J⁷ amida-oxima .

Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,3 gramas), carbonato de potássio (3,5 gramas) e l-metilindol-3-nitrilo (2 gramas) em etanol absoluto (100 ml) foi aquecida sob o refluxo, durante oito horas. O solvente foi removido, a uma pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com éter (2 x 100 ml), o solvente foi evaporado a uma pressão redu zida e o resíduo foi purificado pela recristalização em CH^Cl^/ /Acetona, dando origem a /~l-metilindol-3-il_7 amida-oxima, como um sólido branco (2,9 g). PF 110°C (dec); (360 MHz, CDC1-J, Π J

3,6 (3H, s, NMe), 6,8 - 7,0 (2H, m , H-5, H-6 ) , 7,11 (1H, d, J=8

H-71_fc,7-,2Q_J.LH, s, H-2), 7,90 (1H, d, J=8 , H-4); M/Z 173 (25%), 158 (40), 156 (100), 114 (29).

b) Hidrogenoxalato de 3/73(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo/l2,2,2_7octano .

Z7l-metilindol-3-il_7 amida-oxima (0,94 grama) foi dissolvida em DMF anidra (30 ml), à qual se adicionaram crivos moleculares 4A (2 gramas). Depois de se agi. tar durante 15 minutos, adicionou-se o hidreto de sódio (0,18 grama de dispersão a 80% em óleo), e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos, antes da adição de 3-carbometoxi-l-azabiciclo/”2,2,2_/octano (1,2 gramas). A mistura resultante foi, em seguida, aquecida a 100°C, durante 1 hora, em seguida foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi, em seguida, purificado pe_ la cromatografia sobre a alumina , empregando-se CH2Cl2/MeOH como eluente, dando origem a um óleo incolor (0,9 grama). Es-

-25te óleo foi, em seguida, purificado, por tratamento com uma so lução de ácido oxálico em éter, dando origem ao composto em epí grafe, com o ponto de fusão de 163°C (Acetona): (Verificado:

C, 55,34; H, 5,17; N 12,08; ^₂0^Η22^Ν4°5 ^exi<3^{e c}- ⁵⁵ , ⁷⁴ *, ^H,

5,34; N, 12,38%; (360 MHz, D₂O) 1,78'- 2,08 (6H, m, 3 χ CH₂),

2,55 (IH, bm, CH), 3,29 - 3,39 (4H, m, 2 X CH₂N), 3,66 - 3,88 (3H, m, CH₂N, -CH-), 3,88 (3H, s, NMe), 7,25 - 7,33 (2H,m, H-5 , H-6), 7,58 (IH, d, J=8, H-7), 8,05 (IH, d, J=8, H-4), 8,16 (IH, s, H-2); M/Z 308 (M⁺ base livre 1,5%) 225 (10), 154 (45), 91 (100 ) .

EXEMPLO 2

Hidrogenoxalato de 2/3(1-metilindol-3-i1)-l,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo /2,2,2_7octano .

Este foi preparado a partir da óxima de amida de l-metilindol-3-ilo (0,94 grama) e 2-carbome toxi-l-azabicicloZ2,2,2joctano (1,2 gramas), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. Ele foi purificado pela cromatc grafia sobre sílica, eluindo-se com (99:1 a 90:10) CH^l^/acetona, dando origem a um óleo incolor (1,0 grama). A preparação do oxalato, tal como a descrita no precedente, deu origem ao composto em epígrafe, como cristais brancos, com o ponto de fusão de 210°C; Verificado :C,59,89; H, 5,65; N, 13, 90 ^C20^H22^N4°5 ^exil?^{e c}, θθ,θ2; H, 5,59; N, 13, 99%; _H ( 360 MHz, D₂0) 1,8 - 2,6 (9H, m, 3 X CH^ , 2,5 (IH, se, CH) , 3,27 -3,47 (4H, m, 2 X CH₂N), 3,90 (3H, s, NMe), 5,12 (IH, t, J= 8, CHN) 7-26 - 7,36 (2H, m, H-5, H-6) 7,60 (IH, d, J=8 , H-7), 8,04 (1Η, d, J=8, H-4), 8,15 (1H, s, H-2); M/Z 308 (M⁺ base livre,

25%) 156 (30 ) , 155 (100 ).

-26EXEMPLO 3

Cloridrato de l-metil-3-/~ 5-dimetilaminometil-l , 2 , 4-oxadiazol3-il_7indol .

[ l-metilindol-3-il_7 amida-oxima (0,9 grama) foi dissolvida em THF anidro (30 mins) , contendo crivus moleculares 4A (2 gramas³ ), sob azoto. Depois de se agitar durante 30 minutos, adicionou-se o hidreto de sódio (0,10 gramas de uma dispersão a 80% em óleo), e a mistura foi agitada durante outros 15 minutos. Uma solução de etil N,N-dimetilami no-glicina (1,31 gramas), em THF (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante uma hora. A mistura da reacção foi, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente, e foi filtrada,e o solvente foi evaporado, a uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatograf ia sobre si. lica, empregando-se CH₂C1₂/Acetona como eluente, para se obter um óleo incolor (0,7 grama).

Uma amostra (300 mg) foi dissolvida em éter (5 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de HC1 etanólico, e o precipitado foi cristalizado novamente em acetona, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo creme pálido, com o ponto de fusão de 197°C; Verificado C, 57,39; H,

5,84; N, 19,00 ^ci4^H17^N4^O4^Cl θ^χί<1θ C, 57, 43; H, 5,85; N, 19,

14%; _u (360MHz) 3,13 (6H, s, NMe„), 3,75 (3H, s, NMe) 4,79 π Z (2H, s, CH₂N), 7,29 (2H, m, H-5, H-6), 7,47 (1H, d, J=8 ,

H-7) 7,73 (1H, s, H-2), 7,87 (1H, d, J=8 , H-4); M/Z 256 (60%), 213 ( 55 ) , 171 (100 ) , 156 ( 70 ) .

-27EXEMPLO 4

Iodeto de /0-(1-meti lindol-3-il)-1,2,4-oxadi azol-5-il j?-metil tri metilamónio

45,24; H, 4,80

3,93 (3H, s, NMe), 5,11 (3H, s, CH₂N

Adicionou-se o iodeto de metilo (164 mg) a uma solução em agitação de l-metil-3/”3-(5-dimetilaminometil-1,2,4-oxadiazol) _7indol ( 300mg.), numa acetona anidra (30 ml.). Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante duas horas, o precipitado foi isolado por filtração, e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe, como um sólido branco (400 mg.), com o ponto de fusão de 218°C (com decomposição); Verificado C 45,15; H, 4,77; N, 13,89 ^cq5^Hq9^N4⁰¹ exige C ^:3 m

14,06%; _H (360 MHz) 3,32 (9H, s, N⁺Me-,), , 7,25 - 7,35 (2H

H-5, FT-6) ,'”Τ;5Ό (1H, d, J=8 , H-7), 8,0 3 (1H, d, J=8 , H-4), 8,22 (1H, s, H-2); M/Z 259 (20%), 216 (30), 214 (55), 139 (100

EXEMPLO 5

Hidrogenoxalato de l-metil-4Z~3-(metilindol-3-il )-l , 2,4-oxadiazol-5-il_7 piperidina.

Ele foi preparado, a partir da óxima de amida de l-metilindol-3-ilo (0,94 grama) e de 1-metilpiperidina-4-carboxilato (2 gramas), empregando-se o processo descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre alumina, eluindo-se com (2:1 até 1:1) CH^Cl^/Acetona de etilo, dando origem a um óleo incolor (1,4 grama). A preparação do oxalato, co mo ficou descrito no precedente, deu origem ao composto em epí

-28grafe, como cristais brancos, com o ponto de fusão de 198°C:

Verificado C; 59,00; H, 5,63; N, 14,35 ^ci9^H22^N4°5 ^exi9^{e c}<

59,00; H, 5,74; N: 14,49%; _R(360 MHz, DMSO) 2,08-2,33 (4H, m, x CH₂), 2,76 (3H, s, Me), 3,11 (2H, brt, J=ll, CH₂N), 3,37-3,50 (3H, m, -CH₂N & -CH), 3,89 (3H, s, NMe), 7,22-7,32 (2H, m, H-5, H-6), 7,57 (IH, d, J=6, H-7), 8,0 3 (IH, d, J=6, H-4 ) , 8,14 (IH, s, H-2); M/Z 296 (M⁺ base livre, 10%), 196 (10)

152 (35), 123 (50), 96 (100), 90 (70).

EXEMPLO 6

Iodeto de 1,l-dimetil-4-/'3-( metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7 piperidínio.

Adicionou-se o iodeto de metilo (200 gramas), a uma solução em agitação de l-metil-4-/3-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-i1 /piperidina ( 300 mg) em acetona anidra (20 ml), à temperatura ambiente. Depois de se egitar, à temperatura ambiente, durante duas horas, o precipitado foi isolado por filtração e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe (300 mg), com o ponto de fusão de 246^C; Verificado C, 49,00; H, 5,30; N, 12,51 ^C18^H23^N4⁰¹ θ^χΪ5θ C, 49,32; H, 5,

29; N, 12,78%; _H(360MHz, DMSO) 2,25-2,35 (4H, m, 2 X CH₂),

3,14 (3H, s, NMe), 3,18 (3H, s, NMe), 3,41 (IH, m, CH),

3,48-3,56 (4H, m, 2 X CH₂N), 3,90 (3H, s, NMe), 7,22-7,33 (2H, m, H-5, H-6), 7,58 (IH, d, J=7, H-7), 8,05 (IH, d, J=7, H-4), 8,12 (IH, s, H-2); M/Z (no M⁺) , 199(90 ), 140(100 ), 96(90.

-29EXEMPLO 7

Hídrogenoxalato de l-metil-3-f 3-( metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-i j/piperidina.

Ele foi preparado a partir da /l-metilindol-3-ilamida-oxima e do l-metilpiperidino-3-carboxilato de metilo (2 gramas), empregando-se o processo descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre alumina, eluindo-se com (2:1 até 1:1) CH^Cl^/Acetato de etilo, dando origem a um óleo incolor (1,4 gramas). A preparação do oxalato, como ficou descrito no precedente, deu origem ao composto em epígrafe, como cristais brancos, com o ponto de fusão de 217°C; Verificado

C. 60.10; H. 5.59; N.

14/15. ^,C^₉H₂₂N₄O₅ exige C. 59.06; H, 5.74;

N. 14.49*; *_Η (360MHz. DMSO) 1.74-2.41 (4H. m. 2 χ CH ). 2.77 (3H. e. Me). 2.89 (IH. m. CH).

3.19-3.74 (4H. m. CH). 3.19-3.74 (4H. m. C^N).

3.90 (3H. s. NMe). 7.22-7.33 (2H. m. H-5. H-6). 7.57 (IH. d. J=7. H-7). 8.04 (IH. d. J=7, H-4). 8.19 (IH. b. H-2); M/Z 296 (M⁺. -base livrplO*). 185(60),

168(32). 142(45). 126(90). 82(100).

EXEMPLO 8

Iodeto de 1 , l-dimetil-3-/~3-( metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5il/piperidínio.

-30Adicionou-se o iodeto de metilo (200 mg) a uma solução em agitação de l-metil-3-/3-(metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7piperidina ( 300 mg), em acetona anidra (20 ml), à temperatura ambiente. Depois de se agitar, ã temperatura ambiente, durante duas horas, o precipitado foi isolado por filtração e foi seco, dando origem ao composto em epígrafe (300 mg), com o ponto de fusão de 250°C; Verificado

C. 49.09; H. 5.34;

N, 12.43. C H__N OI exige ; C. 49.32; H, lo Z J 4

5.29; N. 12.78%; Í_H (360MHz. DMSO). 1.68-2.18 (4H. m. 2 x ^ch2)· ³·²¹ (^3Η· ^ε· NMe). 3.24 (3H. s.

NMe). 3.40-4.06 (5H. m. 2 x CH₂, CH). 3.94 (3H, ε.

NMe). 7.23-7.34 (2H. ra, H-5. H-6), 7.58 (1H. d. J=7.

H-7). 8.04 (1H. d. J=7, H-4). 8.10 (1H. ε. H-2); M/Z 311(100). 185(30), 93(59).

EXEMPLO 9

Hidrogenotrifluoracetato de l-metil-S-Zã-aminometil-l,2,4oxadiazol-3-il 7~indol.

a ) 1-Me ti 1-3-/5- t-butoxicarbonilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il7indol.

Ele foi preparado a partir da oxima de amida de l-metilindol-3-ilo (0,94 grama) e do glicinato de N-jt-butoxicarbonilo (2 gramas), empregando-se o proces so descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre sílica.

eluindo-se com CF^C^ , dando origem a um sólido amarelo pálido (1,4 gramas), com o ponto de fusão de 150°C:

⁶h (360MHz. CDC1₃) 1.48 (9H. e. t-Bu). 3.83 (3H. B.

NMe). 4.6 (2H. sl .. C^N). 5.28 (1H. brs. NH).

7.25-7.37 (3H. m. H-5. H-6. H-7). 7.76 (1H. B. H-2).

8.20 (1H. d. J=7, H-4); M/Z 328 (M⁺. 60%). 272(40).

228(25). 156(100).

b) Hidrogenotrifluoracetato de l-metil-3-/5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il.7indol.

Dissolveu-se o l-metil-3-/ 5-_t-butoxicarbonilamínometil-1,2,4-oxadiazol-3-il_7indol (300 mg), o em CF^C^ (10 ml), a O C, e, em seguida, adicionou-se-lhe o ácido trifluoracético (0,5 ml), e a mistura da reacção foi de_i xada a aquecer-se até a temperatura ambiente, durante mais de 30 minutos. A mistura da reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante doze horas, antes da evaporação, a uma pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado novamente em CF^C^ frio, dando origem a cristais bancos (150 mg), com o ponto de fusão de 178°C;

_Enc C. 48.74; H. 3.74; N. 15.97 ^C14^H13^N4°3^F3 ^exi<?^{e C}' ⁴⁹-¹³·' H. 3.83; N,

16.37%; í (360MHz. DMSO). 3.92 (3H. s. NMe).

H

4.58 (2H. ε. CH₂N), 7.24-7.35 (2H. m. H-5, H-6).

7.60 (1H. d. J=7, H-4). 8.07 (1H. d. J=7. H-7). 8.10 (1H. s. H-2); M/Z 228 (M⁺. base livre70%).

171(100), 156(80).

-32Hidrogenotrifluoracetato de l-metil-3-/5-metilaminometilEXEMPLO 10

1,2,4-oxadiazol-3-il7indol.

a) l-Metil-3-£~5-t-butoxicarbonil-N-metilamino-il-l·, 2,4-oxadiazol-3- . iljindol.

Dissolveu-se o l-metil-S-áS-Js-butoxicarbonilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il7indol (300mg), em tetrahidrofurano anidro (10 ml) e arrefeceu-se até OS C, sob azo to. Adicionou-se-lhe o hidreto de sódio (0,1 grama), seguido por iodeto de metilo (0,2 ml), e a mistura foi deixada a aque cer-se até a temperatura ambiente. 'A mistura foi agitada à tem peratttfa’ ãfnTfiênte , durante 30 minutos, em seguida foi diluída com éter (20 ml) e lavada com água (10 ml), e foi seca (Na₂SO₄) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cro matografia sobre sílica, eluindo-se com CH₂C1₂, dando origem a um óleo incolor (300 mg);

(360MHz, CDC1₃). 1.43 (9H. sl . t-But). 3.09 (3H, sl . CH₃). 3.86 (3H. ε, NMe). 4.6 (2H. sl CH₂N), 7.25-7.39 (3H. m. H-5. H-6. H-7). 7.79 (1H, ε. H-2). 8.22 (1H. d. J-7. H-4).

b) Hidrogéniotrifluoracetato de l-metil-3-/~5-metilaminometil ,1,2,4-oxadiazol-3-il 7indol.

Empregando-se o processo descrito no

-33Exemplo 7, o l-metil-S^TS-jt-butoxicarbonil-N-metilaminometil-1,2 , 4-oxadiazol-3-i Vindol ( 300mg) deu origem ao composto em epígrafe, como cristais brancos (170 mg), com o ponto de fusão de 195° C; Verificado

C, 50.37; H. 4.28; N, 15.37 ^C15^H15^F3^N4°3 ^exi<3^{e c}« 50.56; H. 4.24; N.

15.7	2*;	4h <	360MHz.	DMSO) 2.80	(3H. 8, CH3).
3.92	(3H. ε.	NMe) .	4.71	(2H. e.	CH2). 7.25-7.35
(2H.	m.	H-5,	H-6).	7.60	(1H. d.	J-7. H-7). 8.07 (1H,
d. J	= 7.	H-4)	. 8.13	(1H.	s. H-2)	; M/Z 242 (M+.base

\livre 90¾). 171(100). 156(80).

EXEMPLO 11

Hidrato de hidrogenoxalato de l-metil-3-/~5-dimetilaminoetil-1,2 ,4-oxadiazol-3-il7indol.

Ele foi preparado a partir da fl-metilindol-3-il_7amidaloxima (0,94 grama) e do 3-dimetilaminopro panoato de metilo (1,31 gramas), empregando-se o processo de£ crito no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre a àlumina, eluiri do-se com (1:0 até 7:3) CH₂Cl₃/acetato de etilo, dando origem a um óleo amarelo pálido (0,7 grama). A preparação do oxalato tal como a descrita no precedente, deu origem ao composto em epígrafe, como cristais brancos, com o ponto de fusão de

-34186° C; Verificado C,56,22; H,

5,63; N, 15,18 ^C17^H20^N4°5' ^ο·^2Η2° exige ^c* 56.66; H,

5.59; N. 15.54%; (360MHz. dmso). 2.78 (6H. e, x NCH₃). 3.44-3.52 (2H. m. CH₂). 3.91 (3H. ε. NMe). 7.23-7.34 (2H. m. H-5. H-6). 7.58 (2H. d. J = 8Hz, H-7). 8.05 (1H. d. J = 8Hz. H-4). 8.14 (1H. ε. H-2); m/z 270 (M⁺. base livre ₂0%) 182 (35). 156 (100). 155 (45). 129 (35).

EXEMPLO 12

Hidrogenoxalato de 3-/8-(metilindol-3-il)-1,2,4-óxadiazol5-il7-8metil-8-azabiciclo/~3,2 , 1 Joctano .

Ele foi preparado a partir da /”l-m£ tilindol-3-il_7amida-oxima (0,94 grama) e de 3-carbometoxi-8-metil-8-azabiciclo /3,2 , Voctano (0,7 grama), empregando-se o processo descrito no exemplo 3. Ele foi purificado sobre alumina, eluindo-se com (99:1 até 95:5) CF^C^/metanol , dando origem a um óleo incolor (0,4 grama). A preparação do oxa lato, tal como a descrita no precedente, deu origem ao composto em epígrafe como cristais brancos, com o ponto de fusão 20 9° C; Verificado , C, 60,57;

-35Η, 5.95; Ν. 12.70 C__H__N.O_ exige C.

24 4 5

60.61; Η. 6.18; Ν. 12.72*; 4 (360MHz. DMS0).

Η

2.1-2.45 (8Η. m. 4 χ CHp. 2.80 (3Η. ε. NMe). 3.44 (IH. m. CH). 3.74 (3H. ε. NMe). 4.07 (2H. m. 2 x CHN). 7.27-7.38 (2H. m. H-5. H-6). 7.46 (IH. d. J = 8Hz. H-7). 7.60 (IH. ε. H-2). 7.28 (IH. d. J = 8Hz. H-4); m/z 156 (35), 124 (20). 82 (50). 28 (100).

EXEMPLO 13

Hidrogenotrifluoracetato de 3-^~3-metilindol-3-il)-3-il)-1,2 ,

4-oxadiazol-5-il_/-l,2,5,6-tetra-hidropiridina.

- à)' · 3^^3-- (Metilindol-3-il)-l , 2 ,4-oxadiazol-5-iV-l-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina.

Ela foi preparada a partir da (1-metil indol-3-il)amida-oxima (0,94 grama) e do 1-t-butoxicarbonil1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (1,2 gramas), empregando-se o processo descrito no Exemplo 3. Ela foi purificada pela recristalização em CHCl^, dando origem a um sólido amarelo pálido (600 grama), com o ponto de fusão de 170° C;

(CDC1₃.

360MHz), 1.51 (9H. ε, t-Bu). 2.44 (2H, m. CH^. 3.6 (2H. ra. CN₂N). 3.8? <3H. s. NMe). 4.43 (2H. ra.

CHN). 7.2 (IH. sl . NH). 7.26-7.39 (4H. ra, H-5.

H-6. h-7 = CH-). 7.82 (IH. ε. H-2). 8.24 (IH. d. J 8. H-4); ra/z 367 (10). 311 (60). 158 (25). 115 (35). 73 (100).

-36b) Hidrogenotrifluoracetato de 3-/~3-(metilindol-3-il) 1,2 ,4-oxadiazojL-5-il7-i ,2,5,6-tetra-hidropiridina.

Adicinou-se, gota a gota e lentamente, o ácido trifluoracétiCo (lml), a uma solução em agitação de 3-/3-<metilindol-3-il)-l ,2,4-oxadiazol-5-il_7-l- t-bu toxicarbonil -1,2,5,6-tetra-hidropiridina (0,3 grama) em diclorometano (10 ml). A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas, e, em seguida , o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em clorofórmio, dando origem ao composto em epígrafe (200 mg), co mo um sólido amarelo pálido, com ponto de fusão de 167° C; Verificado C, 54,51; H, 4,10; N,14,31 ^C18^H17^F3^N4°3. ^{eXÍge C}' ⁵⁴-θ2; H. 4.34; N.

14.211; (360MHz. DMSO) 2.63 (2H. m, CHp.

*3?32~T2H. m, CH₂N). 3.91 (3H. e. NMe). 4.14 (2H. m.

CH_zN). 7.21-7.34 (3H. m. H-5. H-6. «CH-). 7.58 (IH. d, J 8Hz. H-7). 8.05 (IH. d. J - 8Hz. H-5), 8.15 (IH. ε. H-2); m?z 280 (M⁺. ^ase livre _1Ooi). 171 (45).

EXEMPLO 14

Hidrogenoxalato de 3-/~3-( metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-metil-l ,2,5,6-tetra-hidropiridina.

Ele foi preparado a partir f1-metilindol-3-il/amida-oxima (0,94 grama) e de 1-metil-l,2,$6,-te-

tra-hidropiridina-3-carboxilato de etilo (1,2, gramas), empre gando-se o processo descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre alumina, eluindo-se com CF^C^; dando origem a um sólido branco (300 mg), com o ponto de fusão de 120° C. A prepara ção do oxalato) tal como a descrita no precedente, deu origem ao composto em epígrafe, como um sólido branco (300 mg), com o ponto de fusão de 232° C; Verificado C, 59,26; H

5.05; N, 14.50 ^c19^H20^N4^O5!' requer C. 59.36;

H. 5.24. N. 14.57%; (360MHz. DMSO) 2.69 (2H.

m. CHp. 2.88 (3H. s. NMe). 3.28 (2H. m, C^N).

3.90 (3H. m. NCH₃). 4.12 (2H. m. C^N) . 7.23-7.34 (3H. m. H-5. H-6. -CH-). 7.58 (1H. d. J - 8 Hz. H-7), 8.06 (1H. d. J = 8Hz. H-4). 8.14 (1H. s. H-2); m/z 294 (M⁺, base livre 70%). 251 (100), 156 (50), 81 (30).

EXEMPLO 15

Sesqui-hidrogenoxalato de 3-/5-(l-metilindol-3-il)-l,2,4oxadiazol-3-il.7-l-azabiciclo/32,2,2_7octano.

A azabiciclo/2,2,2_7octan-3-ilcarboxamida-oxima (preparada empregando-se o processo descrito em EP 239309A) foi dissolvida em THF anidro (30 ml) e em DMF ani dra (20 ml), aos quais se adicionaram crives moleculares 4A (0,8 grama). Depois de se agitar, durante 15 minutos, adicio nou-se-lhe o hidreto de sódio (0,14 grama de dispersão a 80% em óleo), e a mistura foi agitada durante outros 15 minutos antes de se adicionar o éster de metilo de l-metilindol-3-il carboxilato (1,7 gramas). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas, em seguida foi arrefecida e foi

-38filtrada através de um hiflo, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia sobre alumina, empregando-se MeOH/EtOAc como eluente, dando origem a um sólido branco (0,5 grama). O composto em epígrafe foi isolado por dissolução da base livre (150 mg) em MeOH quente (4 ml), seguida pelo tratamento com uma solução de ácido oxálico em éter,, após o que o sal se cristalizou ao assentar-se, como um sólido branco cristalino (140 mg), com o ponto de fusão de 170 a 1712C (MeOH).

Verificado

C. 56.89; H. 5.30; N. 12.76;

^C21^H23^N4°7 ^exi9^e C. 56.88; H. 5.23; N,

12.631; i_H (360MHz. DMSO-dg) 1.1-2.1 (4H. m. 2 x CH₂). 2.50 (IH. m. CH). 3.2-3.4 (4H. brm. 2 x

CH N). 3.60-3.75 (3H. m. CH N -CH-), 3.94 (3H. s, * z

NMe). 7.31	-7.39	(2H. m. H-5. H-6). 7.64	(IH.	d. J -
,,7H^JH.7).	8.11	(IH. dd. J » 7Hz. H-4).	8.44	(IH. s.
H-2); m/z	(CI + )	308 (M+base livre 301)	225	(40).
158 (100).	130	(15).

EXEMPLO 16

Hidrogenoxalato de 3-/3-(5-ί1υοΓθ-1-ιπ6ίί1ίηάο1-3-ί1)-1,2,4oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/2,2,2/oetano.

a) /S-fluor-l-metilindol-S-iVamida-oxima.

-39Ela foi preparada a partir de 3-ciano-5-fluoro-1-metilindol (3 gramas), cloridrato de hidroxilamin (1,8 gramas) e carbonato de potássio (4,7 gramas), empregando -se o processo descrito no Exemplo 1. A recristalização em CH₂Cl₂/acetona deu origem à /5-fluoro-l-metilindol-3-il/amida -oxina, como um sólido amarelo pálido (1 grama), com o ponto de fuqão de 115° C;

^AH (360MHz. DMSO-d^) 3.39 (3H. ε. NMe). 6.55 (1H. m.

H-6). 6.82 (1H. m. H-4). 7.28 (1H. ε. H-2). 7.39 (1H. d. J = 7Hz. H-7); m/z 207 (M⁺. 551). 191 (45). 175 (100). 160 (43). 147 (65).

b) Di-hidrogenoxalato de 3-/(5-fluoro-l-metilindol-3-il)1,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/2,2,2/octano.

Ele foi preparado a partir da /5-fluoro-l-metilindol-3-il/amida-oxima (0,7 grama) e de 3-carbometo xi-l-azabiciclo/2,2,2/octano (1,1 gramas), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. Êle foi purificado sobre alumina, eluindo-se com (99:1 até 90:10) Ct^C^/MeOH, dando origem a um óleo incolor (400 mg). A preparação do axalato, tál como descrita no precedente, deu origem ao composto em epígra fe, como cristais brancos, com o ponto de fusão de 188° C. Verificado; C,

54.23; Η. 4.92; Ν. 11.63. C Η FN ο 20 20 4 5 exige C. 53.99; Η. 4.53; Ν, 11.45%; £

Η (360MHz,, ^d2°) ^1-9 - ²·² (^4Η· ». 2 X CH ), 2.67

(1H,	sl . CH)	. 3.35	z - 3.52 (4H. m, 2 x C^N) , 3.67
(3H.	s. NMe),	3.80 -	3.91 (3H, m. CH2N. CH). 7.02
(1H.	m. H-6),	7.29 -	7.34 (2H, m. H-4, H-7). 7.59
(1H.	e. H-2);	m/z No	Μ , 233(20%), 167(50), 91(100)
		EXEMPLO 17

Hidrogenoxalato de 3-^4-(5-cianoindol-3-il)-1,3-tiazol-2-il7

-1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina.

a) 3-/~2-(5-cianoindol-3-il)-l,3-tiazol-4-il7piridina.

Uma solução de tionicotinamida (2,76 gra mas) e 3-bromoacetil-5-cianoindol (5,26 gramas), em dimetilformamida (100 ml), foi aquecida, ao refluxo, sob o nitrogénio durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, e foi derramada numa solução de bicarbonato de sódio aquosa a 3% (300 ml). O produto foi, em seguida, isolado por filtração, foi lavado com água (100 ml) e foi seco sobre ^P2°5 ' dando origem a um sólido de cor de camurça (4,8 gramas), com o ponto de fusão de

240°C; £ (360MHz, DMSO-d ) 7.55-7.64 (3H, m,

H í 6

H-6, H-7. fí-pír). 8.13 (1H. ε, CH). 8.22 (1H, d. J = i

1Hz , H-4). 8.43 (1H. m. γ-pir). 8.74 (2H. m. a-pfr). 9.27 (1H. ε. H-2). 12.03 (1H, ε. NH) ; B/z 302 (M⁺. 35%). 256 (15), 198 (30).

-41b ) Iodeto de 3-/~4-( 5-cianoindol-3-il)-1,3-tiazol-2-il7-1-metil-piridínio

Uma solução de 3-/2-(5-cianoindol-3-il)-1,3-tiazol-4-il7piridina (2 gramas) e de iodeto de meti lo (1 ml), em acetona seca (200 ml), foi aquecida ao refluxo durante 11 horas; a mistura foi, em seguida, arrefecida e o produto foi isolado por filtração, com o ponto de fusão de 285° C (com decomposição);

(360MHz.DMSO-d₆) 4.51 (3H. e. Me). 7.49-7.59 (2H. _m. U-6. H-7). 8.27-8.33 <2H. 2 X d. J « 6. a-pn _y-Pi'r). 9.70 (IH. s. <x-tá'r). 12.09 (IH. B. NH); m/z. 428.11°*). 308 (100), 225 (63). 142 (70).

c ) Hidrogenoxalato de 3-/4-(5-cianoindol-3-il)-1,3-tiazol-2-iX7 -1-metil-l ,2,5,6-tetra-hidropiridina.

A uma suspensão de iodeto de 3-/4-(5-cianoindol-3-il)-1,3-tiazol-2-il7-l-metilpiridínio (2,3 gra mas), em etanol (50 ml) e água (5 ml), adicionou-se o boro-hidreto de sódio (300 mg), com agitação vigorosa. Depois de a reacção se ter completado (2 horas), adicionou-se o ácido clorídrico 5N, gota a gota e lentamente, para se decompor o excesso de NaBH^. A solução foi, em seguida, derramada em b_i

carbonato de sódio aquoso a 5% (200 ml), e foi extraída com o diclorometano (3 X 100 ml), fói seca (Na₂SO₄) e foi evapo rada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre alumina, eluindo-se com CF^C^/MeOH (100% ateé 90:10), dando origem a um sólido amarelo pálido (1,0 grama), com o ponto de fusão de 2179 C. Ele foi, em seguida, purificado pela preparação do oxalato, dando origem ao composto em epígrafe (1,1 grama), com o ponto de fusão de 2479 c. Verificado:

C, 58.19; H,

4.53; N, 13.39; ^22^12^4θ4^} exige C.

58.52; H. 4.42; N. 13.65%; <5^ (360MHz. D₂O)

2.59 (2H. m. CHp. 2.87 (3H. 8. NMe). 3.22 (2H._f; sl . CH₂N). 4.17 (2H. m. - CC^N) . 6.61 (1H. sl -CH). 7.50-7.65 (2H. m. H-6. H-7). 7.95 (1H, 8. CH). 8.10 (ip. d. J - 1Hz. H-2), 8.62 (1H. 6. H-4), 12.06 (1H. sl . NH); m/z 320 (M⁺ base livrç 100%), 276 ~ (55T~T98 (50). 109 (35).

EXEMPLO 18

Hidrogeno-sesquieoxalato de 3-/~3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4oxadiazol-5-il_7-l-aza-2-metoxibiciclo/~2,2 ,2_7octano.

Ele foi preparado a partir da fl-metilindol-3-il_7 amida-oxima (0,94 grama) e de 3-carbometoxi-l-azabiciclo£2,2,2Toct-2-eno (1,2 gramas), empregando-se o processo descritò no Exemplo 3. Ele foi purificado sobre

-43a alumina, eluindo-se com Cí^C^/MeOH (100% até 99:1), dando origem a um sólido pálido como cera, com o ponto de fusão de 92 a 952 C. Ele foi, em seguida purificado pela composição do sal de oxalato, como foi descrito no precedente, dando origem a um sólido branco, com o ponto de fusão de 1822 C. Verificado:

C. 55.62; H, 5.39; N. 11.76.

exige C, 55.81; H. 5.32; N.

^C22^H25^N4°₈

11.83*; 6_h (360MHz. D₂0). 1.85-2.22 (4H. m. 2 x CH₂) 2.68 (IH, sl . CH). 3.34 (IH. m. CH).

47-3.63 (4H. m. 2 X C^N) . 3.71 (3H. ε. OMe).

(3H. ε. NMe). 6.37 (IH. d. J = 5.2Hz. CHOMe). 31-7.40 (2H. ra. H-5. H-6). 7.55(1H. d, J = 6Hz .

H-7). 7.88 (IH. E. H-2). 7.97 (IH. d. J = 6Hz. H-4); ra/z 338 (M⁺ base livre 100*). 251 (53) 156 (50).

EXEMPLO 19

Hídrogenoxalato de l-metil-3-/5-(2-aminoetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il7indol.

a ) 2/~3-(l-Metilindol-3-il)-l ,2,4-oxadiazol-5-il7eteno.

A óxima de (metilindol-3-il)amida (1,89 gramas) e crivos moleculares em pó (2 gramas, 4A) foram suspensas em THF anidro, (40 ml), sob uma atmosfera de azoto, e foram agitadas durante 30 minutos. Adicionou-se NaH (0,52 grama, dispersão a 52% em óleo), e a mistura foi ague-44cida até 60° C, durante 15 minutos. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, e adicionou-se o acrilato de me tilo (0,9 ml). Agitou-se isto, durante 15 minutos, à temp_e ratura ambiente, e, em sequida, isto foi aquecido ao refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi temperada com água, e o solvente foi removido, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre e água. A camada orgânica foi s£ parada e foi seca (Na₂SC>₄) e o solvente foi evaporado, sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, empregando-se CH₂C1₂, como eluente. Isto deu origem a um óleo incolor, que se solidificou, sob refrigeração, num material branco cristalino, 0,5 grama, com o ponto de fusão de 54 a 559 C (éter/hexano). Verificado:

C. 69.32; H, 5.04; N. 18.63; Η Ν O C. 69.32; H. 4.92; N. 18.65%; (360MHz.

CDC1₃) 3.79 (3H. ε. NCH₃). 5.92 (1H. dd. J = .J.1.0;.~0-.-7Hz. CH=CH₂). 6.54 (1H. dd. J = 18.0.

0.7Hz. CH=CH₂). 6.74 (1H. dd. J = 18.0, 11.0Hz CH=CH₂), 7.26-7.34 (3H. m. H-5. H-7. ArH). 7.76 (1H. ε. ArH. H-2). 8.23-8.26 (1H. m. ArH. H-4); m/z 225 (M⁺, 100%). 172 (40). 156 (40).

b) Hidrogenoxalato de l-metil-3-/5-(2-aminoetil)-1,2,4oxadiazol-3-il7 indol.

Dissolveu-se 2/3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7eteno (0,34 grama) em etanol (50 ml) e em THF (10 ml). A solução foi arrefecida até Oo C, e a amónia foi feita borbulhar através da solução, durante 2 horas. 0 balão foi vedado com segurança a OQ C, e foi deixado a agitai -se, à temperatura ambiente, de um dia para ooutro. 0 solven

-45te foi removido, sob uma pressão reduzida, dando origem a um óleo amarelo pálido, 0,36 grama. O óleo bruto foi purificado, por tratamento com um equivalente de ácido oxálico, em diclorometano, que precipitou o monooxalato, como um pó branco, que se cristalizou em metanol/acetona, com o ponto de fusão de 140 a 1412 C. Verificado:

C. 54.12; H. 5.09; N. 17.06;

^C15^H16^N4°5 ^{exige C}' 54.22; H, 4.85; N.

16.86%; é_H (360MHz. D₂O). 3.44 (2H. t. J . 7Hz.

^2^2^2 ^{3-59 (2H}' ^t· ^J ’ 7Hz, CH NH ).

• 2 2

3.88 (3H. ArH). 7.43 J '= 7Ϊ2ΗΖ. Θ.ΟΗζ H-4) 171 (100).

^e« ^Cfí3)« 7.36 (1H. dt, J (1H. dt. J = 7. 1.2Hz. H-7). 7.94 (1H. s, H-2) ; m/z 242 (M⁺ base livre = 7.0. 1.2Hz. ArH). 7.59 (1H. • θ.03 (1H. d.

90%). 212 (50)

d.

EXEMPLO 20

Hidrogenoxalato de l-metil-3-/5-(2-N-metilaminoetil)-l,2,4oxadiazol-3-ilJindol·.

Ele foi preparado a partir do 2/~3-(l-metilindol-3-íl-l,2,4-oxadiazol-5-il7eteno e da metilamina gasosa, de acordo com o processo descrito no Exemplo 19. Isto deu origem a um óleo amarelo pálido. O óleo bruto foi purifica do, como no Exemplo 1, por tratamento com uma solução de CH₂C1₂ do ácido oxálico, dando origem a um pó branco microcristalino , com o ponto de fusão de (H^O) (190° C, com de-46com posição ) ;

Verif: C. 55.57; H, 5.39; N. 16.00; ^C14^H16^N4°(COOH)₂ exige ·. C, 55.49; H, 5.24; N. 16.18%; <$_H (360MHz,

D₂O) 2.87 (3H. ε. NHCH₃). 3.35 (2H. t. J = 7.2Hz.

CH CH N). 3.54 (2H. t. J = 7.0Hz. CH N). 3.70 2 2 τ* (3H. B. NCH₃). 7.28 (1H. dt, J = 6.8. 1.0Hz. ArH).

7.36 (1H, dt. J = 6.8. 1.1Hz, ArH). 7.55 (1H. ε. H-2,

ArH). 7.79 (1H, d. J = 7.8Hz, H-4); m/z 256 (M⁺ base livre , 20%). 156 (90), 91 (100).

EXEMPLO 21 .

Hidrogenoxalato de l-metil-3-/ 5-( 2-(1-piperidil) etil)-1,2 , , 4--oxadiazol-3-il7 indol.

2Z3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7eteno (0,4 grama) foi dissolvido, parcialmente em etanol. Adicionou-se piperidina (2 ml) à mistura, e esta foi agitada, durante 10 minutos. O etanol foi evaporado, sob uma pressão reduzida, e o excesso de piperidina foi removido aquecendo-se, sob um vácuo elevado. 0 óleo residual cristalizou-se , sob refrigeração. O óleo brutò?foi convertido no sal de mono^oxalato, por tratamento com 1 equivalente do ácido oxálico, em diclorometano, o que deu origem a um pó branco amorfo. Este foi cristalizado, novamente, em etanol, dando origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 186 a 188° C. Verificado: C, 59,85; H, 6,10;

-47Ν. 13.95; ^C10^H22^N4⁰·(COOH)₂ exige / C.

59.99; H. 6.04; N, 13.991; <$_H (360MHz. D₂O) 1.48-2.06 (8H. m. CH₂ pip: NCH₂CH₂ X 2 + NCH₂CH₂CH₂). 3.00-3.08 (2H. m. NCH₂) 3.50 (2H. t. J = 9Hz. CH CH N). 3.58-3.70 (4H. m. CH₂CH₂N +NCH₂CH₂ pip. sobreposição) . 3.87 (3H,

S, N	CH3). 7.36	(dt. IH.	J = 7.	.2. 1	.1Hz, H-5 or
H-6)	. 7.42 (IH	. d. J =	7.2. 1.	. 1Hz.	H-5 or H-6) 7.	58
(IH.	d, J = 8.	2Hz. H-7)	. 7.89	(s.	IH. H-2). 8.00	(IH,
d. J	= 7.5Hz.	H-4); m/z	(CI+)	311	(M+ +1. 1001).
226	(30). 157	(70). 98	(90) .
		EXEMPLO	22 ,

Hidrogenoxalato de 3/5)-(l-metilindol-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/2,2, 2_7octano .

a) á~l-^metilindol-2-il7aniida-oxima.

Aqueceu-se o l-metilindol-2-nitr_i lo (2,5 gramas), ao refluxo, em etanol (50 ml), com o cloridra. to de hidroxilamina (1,7 gramas) e com o carbonato de potássio (4,4 gramas), durante 3 horas. O solvente foi evaporado, a uma pressão reduzida, e o resíduo foi triturado, com água gelada (30 ml). O produto bruto foi recolhido, como um sólido cor de laranja, e foi seco no vácuo, sobre P₂O^ (2,7 gramas). Verifi^ cou-se gue estava contaminado com l-metilindol-2-amida (20%), mas foi empregado sem qualguer outra purificação, com o ponto de fusão de 135 a 139SC (com decomposição);

(250MHz). DMSO-dg) 3.90 (3H. ε. NCH₃). 5.88 (2H. brs. NH₂). 6.80 (1H, ε. H-3). 7.0-7.6 (4H. m. ArH); m/z 189 (M⁺, 8%) 172 (50).

b) Hidrogenoxalato de 3-/’3-(l-metilindol-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5-i L7-l-az abiciclo/2,2,27octana.

Ele foi preparado a partir da /l-metilindol-2-il7amidaloxima (0,85 grama) e da 3-carbometo ^xi^-i^-azabiciclo/2,2 , 2_7octano (1,7 grama), empregando-se o pro cesso descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado pela cromatografia flash, sobre sílica, eluindo-se com CH₂Cl₂/MeOH 95:5, dando.. o;r í gevn_a um óleo cor de rosa (710 mg). Ele foi, em segui da, purificado pela formação do sal de oxalato, dando origem ao composto em epígrafe (0,40 grama), com o ponto de fusão de 1899 C (com decomposição). Verif içado :. C , 60,0 6;

H. 5.63; N. 13.98. exige C

60.29; H. 5.57; N. 14.06%; (360MHZ. ^O)

4-1. β (4H. B. 2 X CHÇ. 2.32 (1H. sl . CH).

2.9-3.1 (4H. B. 2 X CH^). 3.32-3.37 (2H. B.

CH-CHN). 3.50 (1H. dd. j - 11. 5Hz. CH). 4.13 (3H. CH uh w/. ₆₎ 7.32 (1H. m.

S. NMe). 7.14 (1H. dd. J - 8. 8. H 6).

„-5). 7.33 (1H. 8. H-2). 7.39 (1H. d. J - β. H- ). .

7.68 (1H. d. J - 8. H-4); rn/z 308 (M base livre 70%), 225 (100). 156 (43).

-49EXEMPLO 23

Hidrogenoxalato de (ÍR^ 6R*)6-/'3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7-2-azabiciclo/~2,2 , 2Voctano e hidrogenoxalato de (IR*, 6S* )-6-/~3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7

-2-azabiciclo/^2,2,2,7 octano.

a ) 2- t-Butiloxicarbonil-2-azabiciclo/~2 ,2,27^?octano-6-carboxilato de metilo di-t-butildicarbonato (21,8 gra mas), em CH₂C1₂ seco (50 ml), foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução gelada (OS C) e em agitação de 2-aza^ biciclo/2,2,2/octano-6-carboxilato de metilo (18,2 gramas), (uma mistura de endo e de exo isómeros, preparada como foi des crito no Exemplo 21A, EP 0239309), em CH^Cl? seco (100 ml). A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas, adicionou-se-lhe'' águà (100 ml), e a mistura foi agitada, durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com o ácido clorídrico a 0,5M (100 ml), com água (100 ml), e com uma solução saturada de NaHCO^ (100 ml), e , em seguida, foi seca sobre NaSO^ e foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, sobre sílica, por elução com acetato de etilo/éter de petróleo (60-80) (1:40), dando origem ao Isómero A, como um óleo incolor, que se cristalizou ao assentar-se (12,0 gramas), com o ponto de fusão de 44-45° C. Rf =0 ,35 em acetato de etilo/éter de petr<5 leo (60:80) (1:1), sobre sílica. Verificado: C, 62,59; H, 8,55 ^N'

5.10; C₁₄H₂₃NO₄ exige C. 62.43; H. 8.61; N.

5.20t; υ _v (film) 1740 _e 1695cm^_1 (C-O); lua X (360MHz. CDC1 ) 1.47 (9H. s. C(CH )_n);

H 3 3 3

1.55-2.20 (7H. m. 3. x CH₂. CH) . 2.86-3.00 (IH. m,

-CH-). 3.30 (2H. si CH₂N). 3.69 e 3.72 (total 3H. 2 x sl , CO^CH^.rotâmeros). 4.21 e 4.38

-50(total IH, 2 x brs. CHN.rotâmeros).As parcelas misturadas foram recolhidas (1; i mistura , 4.80g) seguidas pelo Isómero B como um óleo incolor (6.8g). Rf = 0.32 em acetato de etilo/éter de petroleo (60-80) [1:1] sobre silica; (360MHz. CDC1,) 1.42 e 1.43 (total rl

9H, 2 x s, C(CH^)^. rotâmeros ). 1.52-2.20 (7H, m, x CH_2< CH). 2.63-2.73 (IH, m. -CH-). 3.19-3.25 (IH. m, CHHN). 3.36-3.42 (IH. m, CHHN). 3.66 e 3.69 (total 3H, 2 x s. CO₂CH₃. rotâmeros ;) . 4.27-4.30 and 4.36-4.38 (total IH, 2 X m, CHN,rotâmeros ); m/z 269 (M⁺).

b) (IR*, 6R*) 2-t-Butiloxicarbonil-6-/J-(l-metilindol-3-il)-l_f2_<4-oxadiazol-5-iiy-2-azabicicloZ7_t2,27octano (isómero A) e (1R*,6S*) 2-b-butíloxicarbonll-6-/3-(l-metilindol-3-il)

-1,2,4-oxadlazol-5-ll7-2-azablciclo£2,2,27octano (isómero B).

A / l-metilindol-3-il /amida-oxima (0,99 grama) foi agitada vigorosamente em THF anidro (50 ml), durante 15 minutos, com peneiras moleculares 4A (0,8 grama). Adicionou-se o hidreto de sódio (0,24 grama de dispersão a 80% em óleo), e a mistura foi agitada durante 30 minutos, antes da adição de 2-t^-butiloxicarbonil-2-azabiciclo /2,2,2/octei na-6-carboxilato de metilo (0,94 grama) (1:1 mistura de isóme^ ros), dissolvido em THF (10 ml). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo, durante 20 horas, e , em seguida, foi arrefecida até a temperatura ambiente, e foi filtrada através de hiflo, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado e os isómeros foram separados pela cromatografia luminosa de sílica, empregando-se 3:1 hexano/EtOAc, para dar origem ao isómero A (0,20 grama), como um sólido com aspecto de cera e o isómero B (0,44 grama), como um sólido cristalino. Isómero A: (360 MHz.

-51CDC1₃) X CH,

1.50 (9H. ε. C(CH ) )., 1.6-2.4 (7H. m. 3 '

-CH-). 3.Θ7 rotâmeros ). 4

3

X CH). 3.43 (2H, _S1

CH₂N). 3.6 (IH. m.

3.88 (total 3H. ε x 2. NCHy rotaz e

_e 4.56 (total IH. _S1 ). 7.3-7.4 (3H. m. ArH). 7.80 e

X 2. -CHN. 7.83 (total

IH, ε x 2, H-2. rotâmeros ), 8.23 (IH, d, J = 7.5Hz,

H-4); m/z 408 (M⁺base livre . 66%) 307 (30), 156 (100), 91 (60). IsoraeroB: m.p. 168-169°C.Ver’ificado C,

67.63; H. 7.02; N, 13.61. ^C23^H28^N4°3 ^exi9^e

C. 67.63; H. 6.91; N. 13.72%; (360MHz, n

CDC1₃) 1.19 e 1.33 (total 9H. S X 2. C(CH₃)_3> tfotâmeros ). 1.85^2.45 (7H. m. 3 x CHy 1 x, CH).

3.3-3.5 (2H. ml C^N) . 3.6-3.7 (IH. ml -CH-) .

3.86 (total 3H, 8 3Ç 2, NCH₃, rotâmeros’). 4.32 e 4.45 (total IH. sl X 2, -CHN. rotâmeros ). 7.25-7.38 (3H, m. ArH). 7.77 e 7.79 (total IH. sx2. H-2. rotâmeros ). 8.23 (IH, dd, J = 7Hz, H-4); m/z 408 (M .^ base-Xivre . 48%) 307 (35). 156 (100), 81 (55).

c) Oxalato de hidrogénio de (1R*,6R*) 6-/~3-metilindol-3il) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il_7-2-azabiciclo/l· , 2,2_7octano .

O isómero A da amina BOC-protegida mencionado no precedente, foi dissolvido em CH₂C1₂ anidro, e adicionou-se-lhe, gota a gota e lentamente, 1 0^SC o ácido trifluoracético (0,70 ml). Deixou-se a mistura a aguecer-se até a temperatura ambiente, com agitação, durante 3 horas, após o que o solvertte foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido numa solução saturada de K₂CO₃ (20 ml), foi extraído com CHC1₃ (7 χ 15 ml), e foi seco sobre Na₂SC>₄, e o solvente foi evaporado, dando origem a um sólido vítreo (0,15 grama). Este foi a seguir purificado, por tratamento com uma solução de ácido

-52oxálico em éter, dando origem a um precipitado do composto em epígrafe, como um sólido branco cristalino, com o ponto de fu são de 218 a 220° C (com decomposição). Verificado:

C.

61.61; H. 6.03; N, 14.67; C Η_2θΝ O.’/<

(ϋΟΟΗ)₂.^χ/4Η₂Ο exige _C. 61.57; H. 5.83;

N, 14.73*; <$_H (360MHz. CF.jC.OOD) 1.6-2.3 (7H, ra, x CH_2< CH). 3.34 (2H. _sl CH₂N). 3.56 (3H. s,

NCH₃). 3.89 (IH, s. -CH-), 4.0 (IH. brt. CHN).

6.95-7.15 (3H. m. ArH). 7.54 (IH. s. H-2). 7.65 (IH. d. J = 7.5Hz. H-4); ra/z 308 (M⁺ base livre, 156 (100). 82 (100).

d) Hemi-hidrato de hídrogenoxalato de (IR*, 6S*) 6-/~3-(lmetilindol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il 7-2-azabiciclo/2,2,2j octana.

A base livre do composto em epígrafe foi preparada, como no Exemplo 23c, a partir do isórne ro B da amina BOC-protegida, mencionado no precedente (0,42 granU, para dar origem a um sólido de cor de camurça (0,33 grama). O sal de oxalato foi preparado a partir de 0,10 grama, como ficou descrito no Exemplo 23c precedente, para dar origem a um sólido branco cristalino, com o ponto de fusão de

-53145 a 146S C (com decomposição). Verificado:

C. 59.09; H. 5.74; N, 13.47;

^C18^H20^N4°·(^C00H>2'^1/aH2° exige - C.

58.96; H. 5.69; N, 13.75*; Í_H (360MHz* D₂<>)

1.8-2.2 (6H. m, 3 x ^CH2>' ²-^{4 (1H}' ^fcl ' ^CH)' ³·³² (2H, s. CH₂N). 3.6 MH, m. -CH-). 3.86 (3H. B.

NCH₃). 3.96 (IH. sl . CHN). 7.36 e 7.42 (2H. t X 2, J = 7.5, H-5. H-6). 7.58 (IH. d. J - 8. H-7). 7.90 (IH. s. H-2). 8.00 (IH. d. J =. 8. H-4); m/z 308 (M⁺ base livre 50*) 226 (25). 156 (100). 125 (20). 82 (55).

·*·· ’ ' EXEMPLO 24

Hidrogenoxalato de (1R*,6S*) 2-metil-6-/~3-(l-metilindol-3il)-l,2,4-oxadiazol-5-il7-2-azabiciclo£2,2,27octana (isómero

A) e hidrogenoxalato de (1R*,6R*) 2-metil-6-/3-(1-metilindol

3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-iX7-2-azabiciclo£2,2,2joctana (isómero B ) .

A base livre isoquinuclidina (0,18 grama), descrita no Exemplo 23 d, foi tratada com o ácido fórmico (2,5 ml, 98% em água) e com o formaldeído (2,5 ml, 37% em água) e foi aquecida ao refluxo, durante 1 hora; o? solventes foram removidos, a uma pressão reduzida. O óleo residual foi lavado com água (10 ml) e com uma solução satura da de ^κ2^θ3 (10 ml), foi extraído com CH₂C1₂ (θ^χ 15 ml), foi

-54seco sobre K^CO^ anidro, e foi evaporado até a secura. Os dois isómeros foram purificados e foram separados pela cromatografia luminosa de sílica, eluindo-se com CH^Cl^/MeOPi (97:3), da do origem ao isómero A (50 mg) e ao isómero B (50 mg), como s lido com o aspecto de cera. Isómero A:

(250MHz. CDC1₃) 1.5-2.5 (8H, m. 3 X CH₂ 2 X CH).

2.26 (3H. ε. NCH₃) . 3.05-3.25 (3H. m. C^N. CH).

3.83 (3H. s. NCH₃), 7.23-7.38 (3H, m. ArH). 7.80 (1H. s. H-2). 8.23-8.27 (1H. m. H-4); m/z 322 (M⁺.

301) 285 (40). 149 (90). 91 (10Q). Ifióme^B: é_H (250MHz. CDC1₃) 1.6-2.3 (7H. ml . 3 X CH₂. CH).

2.50 (3H. 6. NCH₃). 2.60 (1H. |>rd. CH) . 2.95-3.03 (2H. ra. CH₂N). 3.6-3.7 (1H, ml . CH). 3.87 (3H. s.

NCH₃). 7.25-7.41 (3H. m. ArH). 7.82 (1H. e. H-2).

8.21-8.26 (1H. m. H-4); m/z 322 (M⁺. 601) 156 (40), (100).

(dec). Isomer B: m.p. 65°C.

c| -o|

EXEMPLO 25

Hemi-hidrato de hidrogenoxalato de 3/3-(l-metilindol-3-il)1,2,4-oxadiazol-5-i^7-l-azabiciclo/~2,2,2/heptano (exo) e hidrogenoxalato de 3/3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5il_7-l-azabiciclo/2,2 ,17 heptano (exo) .

Isto foi preparado a partir da óxima de (l-metilindol-3-il)amida (2,85 gramas) e de 3-carbometoxi-l-azabiciclo/2,2 , l_7heptano (1,6 gramas), empregando-se

-55o processo descrito no Exemplo 3. O óleo resultante foi purificado, e os isómeros foram separados pela cromatografia sobre A^O^ÍMerck, grau III), eluindo-se com 2:1 : EtOAc, dando origem ao isómero exo menos polar (1,20 gramas) e ao isómero endo mais polar (0,17 grama), como óleos amarelos. Os sais de oxalatos de ambos isómeros foram preparados como se encontra descrito no Exemplo 23c. Isómero exo: ponto de fusão 165 a 166 C ( com decomposição). Verificado:

. C, 57.85; H, 5.28; N. 14.06.

^CI7^H18^N4°· (COOH) 2 . ^Χ/2Η2Ο exige ic,

58.01; H, 5.37; N. 14.28%; (360MHz. D₂O)

2.00-2.10 (1H. m. CHH). 2.25-2.35 (1H. m. CHH).

3.3-3.7 (6H. ra. 2 x C^N. 2 x CH) , 3.79 (3H. s,

NCH₃), 3.80-3.90 (2H. m. C^N) . 7.31 .e 7.38 (2H. 2 x dt, J = 8, 1Hz. H-5 and H-6). 7.50 (1H. d. J = 8Hz, H-7). 7.71 (1H. s. H-2). 7.88 (1H. dd. J = 8. 1Hz); m/z 294 (M base livre, 20%) 156 (100). 96 „ (.65),«_Jsómero Endo . 152-154°C. Énc. ’; c. 58 89·

H. 5.28; N. 14.41; C^H^B^O. (COOH)₂. (0.1) ^H2° exige c. 59.09; H. 5.27; N. 14.51%; í (250MHz. D₂O) 1.6-1.7 (1H. m. CHH). 2.0-2.2 ^ÍH, m.

CHH). 3.3-3.6 (5H. brm. 2 x C^N. CH) . 3.7-3.8 (1H. m, CH). 3.79 (3H. s. NCH^. 7.28-7.41 (2H. m. ArH).

7.50 (1H. d. J = 8Hz. H-7),

7.73 (1H. ε, H-2), 7.89 (1H. d. J = 8Hz. H-4); m/z 294 (M⁺ base livre . i₀₀%) 225 (60). 156 (60). 124 (50). 96 (45).

EXEMPLO 26

Hidrogenoxalato de 3/3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-tiadiazol-5il7-l-a zabiciclo/l·,2,^7octano.

a) Cloridrato de (1-metilindol-3-i1)imidato de metilo.

gás de cloreto de hidrogénio se

-56co foi feito borbulhar através de uma solução de 1-metilindol -3-nitrilo (17 gramas), em metanol seco (100 ml). Depois de s ter assentado, à temperatura ambiente, durante 24 horas, o solvente foi evaporado a uma pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter frio/metanol, dando origem ao composto em epígrafe como cristais brancos (18 gramas, 88%), com o ponto de fusão de 156 a 158° C (com decomposição) (360MHz. DMSO-d ) 3.4 (1H. e. NH). 3.9 (3H. g.

NMe). 4.3 (3H. G. OMe). 7.3 (1H. dt. J = 7.4. 1.2Hz. CH). 7.4 (1H. dt. J = 8.2. 1.6Hz. CH). 7.7 (1H. d. J = 7.8Hz, CH). 7.9 (1H. dd. J = 6.7, 1.1Hz. CH). 9.0 (1H. g. CH); m/z 188 (M⁺).

O gás amoníaco seco foi feito bor bulhar através de uma solução do imidato (8,0 gramas), em metanol seco (120 ml), durante 2 horas. Depois de se ter deixado a assentar-se, à temperatura ambiente, durante 24 horas, o solvente foi evaporado, a uma pressão reduzida, dando origem a um sólido cor de camurça (7,5 gramas), contaminado com cerca de 20% de l-metilindol-3-amida por Ressonância Magnética Nuclear de ^H. 0 composto em epígrafe foi empregado sem qualquer purificação.

ra.p. 245-250°C; Ó_R (250MHz. DMSO-d₆) 3.91 (3H. e. NCH ). 7.25-7.42 (2H. m. H-5. H-6). 7.61-7.67 (1H. dd. J = 10. 2Hz, H-7). 7.67-7.92 (1H. dd. J = 10Hz, H-4). 8.40 (1H, s. H-2). 8.9-9.0 (3H, m. NH₂

2.

(1H. dd. J

4¾ NH) ; m/z 173 (M⁺ base livre \ 25%). 157 (100).

-57c) 5-Cloro-3-(l-metilindol-3-i1)-1,2,4-tiadiazol.

A uma mistura de duas parcelas, agitada rapidamente, gelada, da amidina bruta (7,2 gramas) e de perclorometilmercaptano (5,1 gramas), em água (30 ml) e em CH₂C1₂ (40 ml), adicionou-se, durante mais de 45 minutos, uma solução de NaOH (5,5 gramas) em --água (30 ml). Deixou-se a mistura a aquecer-se até a temperatura ambiente, durante mais de 4 horas, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi ex traída com CH₂C1₂(3 χ 30 ml). As paredes orgânicas reunidas foram secas sobre Na^O^, e foram concentradas até a secura, a uma pressão reduzida, e o óleo de cor de laranja resultante foi purificado pela cromatografia flash de sílica, eluindo-se com 1:1 hexano/CH₂Cl₂, dando origem a um sólido amarelo cristalino (r?2g)·’πΓρ. 93-94°C; é_H (250MHz, CDCip 3.67 (3H. s. NCH₃). 7.21-7.29 (3H. ra. ArH). 7.74 (1H. ε.

H-2). 7.40-7.43 (1H. m. H-4); m/z 249 (M⁺. 100%),

188 (100). 156 (100).

d) Hidrogenoxalato de 3-/~3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4tiadiazol-5-il7-l-azabiciclo/~2,2,27octano.

A uma solução em agitação de 3carbometoxi-l-azabiciclo/2,2,27octano (0,95 grama), em THF anidro (60 ml), arrefecida até -789C, adicionou-se LDA (5,0 ml de uma solução a 2,5M, em ciclohexano) e foi mantida esta temperatura, durante 1 hora. Adicionou-se o clorotiadiazol (1,40 gramas) em THF (10 ml) e deixou-se a agitar-se durante

-581,5 horas, antes de se permitir que a mistura se aquece-se até a temperatura ambiente, suavemente, durante mais de duas horas. Os solventes foram evaporados, a uma pressão reduzida dando origem ao éster bruto, como um óleo viscoso, gue foi dissolvido em MeOH (30 ml) e em THF (20 ml), e foi tratado com uma solução aquosa de NaOH (30 ml, 2N), arrefecendo-se em gelo, durante 30 minutos. Os solventes voláteis foram evai poradós, a uma pressão reduzida, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). A camada aquosa foi acidificada para pH 2, com o ácido clorídrico concentrado, e foi agita da à temperatura ambiente, durante 2 horas, antes de ser basifiçada com uma solução saturada de K^COg, e de ser extraída com CH₂C1₂ (4 χ 30 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre NaSO^, e o solvente foi evaporado, sob uma pressão reduzida, dando origem a um óleo castanho, que foi purificado pela cromatografia luminosa de sílica, eluindo-se com CH₂Cl₂/MeOH (92:8), dando origem a um sólido vítreo (0 , UL. .grama-)-. A preparação do sal de oxalato, tal como a descrita no precedente (Exemplo 23c), deu origem ao composto em epígrafe, como um sólido branco cristalino.

p.f.179-18l9dec4_H (Dp.

2.1-2.2 (2 χ 2H. 2 χ £?1 2 x

CÍJ) . 3.3-3.5 (4H. . ml , ₂ X

CH₂N. -CH-). 3.76 (3H.

250MHz) 1.7-1.9 e CH₂). 2.33 (1H. sl CH₂N). 3.6-3.7 (3H. sl

ε. NCHp. 7.25-7.40 (2H, m. ArH), 7.45 (1H. d. J 11Hz. H-7), 7.77 (1H. 8. H-2). 8.14 (1H. d. J - 11Hz. H-4); m/z

-59EXEMPL.0 27

Hidrogenoxalato de 3-/3-(1Η-ίηά3ζο1-3-ί1)-1,2,4-οχΒάί3ζο1-5il7-l-azabiciclo/2,2,27octano .

a ) óxima Z.lH-indazol-3-il7^aiT|iãa-oxima oloridrato de hidroxilamina (1,5 gramas) e o carbonato de potássio (3,83 gramas) foram agitados, em conjunto, em etanol absoluto (100 ml), durante 15 mi nutos. Adicionou-se o indazol-3-carbonitrilo (2 gramas), e a solução foi aquecida, ao refluxo, durante 4 horas, foi arr fecida à temperatura ambiente e foi diluída com metanol (5 ml). A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. O re síduo foi extraído com éter anidro, os extractos foram secos sobre MgSO e foram filtrados, e o solvente foi removido, dando origem a um sólido branco, que foi cristalizado em ace tona/diclorometano, dando origem ao composto em epígrafe (900 mg), com o ponto de fusão de 155 a 158ãC.

á_H (360MHz.

CDC1₃) 6.46 (1H. ml , N-OH). 7.17 (1H. t. J = 1Hz.

H-6). 7.41 (1H, t. J = 2Hz. H-5). 7.55 (1H. d. J =

2Hz. H-4). 8.03 (1H. t. J = 2Hz. H-7); m/z (M⁺.

100%). 176 (100). 144 (80), 119 (25). 92 (15).

b ) Hidrogenoxalato de 3-/3-(lH-indazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-i zabiciclo/2,2,27octano.

A óxima de (lH-indazol-3-i1)amida (190 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (50 ml), ao qual se tinham adicionado crivos moleculares 4A. Depois

-60 de se ter agitado, durante 15 minutos, adicionou-se o hidreto de sódio (100 mg de uma dispersão a 55% em óleo), e a mistura foi agitada durante outros 15 minutos, antes de se adicionar o 3-carbometoxi-l-azabiciclo/2,2,2/octano (400 mg). A mistúra resultante foi, em seguida, aquecida ao refluxo, durante seis horas, e, em seguida, foi arrefecida até a temperatura ambien_ te. Adicionou-se metanol (10 ml), a solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, empregando-se CF^C^/CH^OH/NH^OH 90/10/1 como eluente, dando origem a um óleo incolor (300 mg). Este foi, a seguir, purificado, por tratamento com uma solução de ácido oxálico em acetona, dando origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 215SC (com decomposição). Verificado :

C. 58.22; H,

5.44; N. 19.41. ^C18^H17^N5°₆ exige . C.

57.92; H. 5.13; N. 19.30%; Ó_H (360MHz. D^)

-‘Í.'98^,T2H. m. ÇH₂CH₂-N). 2.26 (2H. ra,

ÇHCH-N). 2.75 (1H. m. CH-CH₂CH₂~N). 3.51 (3H. m. CH₂ÇH₂N). 3.97 (3H. m. C^Çiyí) . 7.35 (1H. t. J = 4Hz. H-6). 7.54 (1H. t. J - 4.9Hz. H-5).

7.68 (1H. d, J = 4Hz. H-7). 8.03 (1H. d. J = 4Hz.

H-4); m/z (M⁺, base livre 95%) 295 (95). 238 (15).

212 (100). 159 (40). 143 (35), 96 (70). 83 (60).

EXEMPLO 28

Cloridrato de 3-/~3-(lH-indol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-iX7-l-azabiciclo/T? , 2,27~octano .

-61a )0,25 Hidrato de /lH-indol-3-il7amida-oxinia

Adicionaram-se o lH-indol-3-nitrilo (25,45 gramas) e o carbonato de potássio (49, 77 gramas), a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (18,77 gramas) em etanol (600 ml), sob o nitrogénio. Depois de se ter aqueci do sob o refluxo, durante 6 horas, a mistura foi filtrada, er> quanto ainda quente, e os precipitados foram lavados com etanol. 0 filtrado e as soluçãos das lavagens foram reunidas e foram evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia Flash , eluindo-se com as misturas de acetona/ /diclorometano. Uma recristalização em acetona/diclorometano deu origem ao composto em epígrafe com o ponto de fusão de

154-156°C. Enc. c. 60.36; H. 5.15; N. 23.42;

^C9^H9^N3°-°·^25H2° ~ ^{eXÍge C}- 60-16; H. 5.33;

N; <5^ (360MHz, DMSO-d^) 5.56 (2H, s.

NH₂), 7.00 (IH, dt. J . 8.0 and 1.0, CH). 7.10 (IH, dt. J = 8.2 and 1.2, CH). 7.36 (IH. d. J = 8.0. CH).

7.75 (IH. d. J = 2.1. CH). 8.05 (IH. d. J = 7.8. CH).

9.18 (IH. s.) and 11.20 (IH. s. protões permutáveis m/z 175 (M⁺).

b) Cloridrato de 3-/3-lH-indol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/2,2,2_7octano i

Uma mistura de cloridrato do ácido l-azabiciclo/2,2,2_7octano-3-carboxí lico (0,89 grama) e de crivus moleculares (2,0 gramas) foi agitada em dimetilformamida seca (50 ml), durante 30 minutos. Adicionou-se a trieti lamina (1,4 ml) e, depois de se arrefecer , o cloroformato

-62de etilo (0,5 ml), seguido por uma solução de óxima de (lH-in dol-3-il)amida (0,85 grama, 4,9 mmoles) em dimetilformamida (10 ml). Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante duas horas, e de se aquecer até' 1209C, durante 2 horas, a mi_s tura foi arrefecida, foi filtrada através de hiflo, e foi eva porada até a secura. O resíduo foi recolhido em ácido clorídrico 2N, e foi lavado com diclorometano. Depois de ter sido basidicada com uma solução de amoníaco a 8%, a fase aquosa foi extraída com o diclorometano. Os extractos foram secos (MgSO^) e os solventes foram evaporados. A adição de metanol e de cloreto de hidrogénio metanólico deu origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 226-228 °C .

(360MHz. D₂O) 1.80-2.04 (2H. m. CHp.

2.14-2.28 (2H. m. CHp. 2.68-2.74 (IH.

m. CH). 3.36-3.54 (4H. m. 2xCH₂>, 3.78-3.96 (3H. m,

CH₂+rH) . ,7^-34-7.42 (2H. m. 2xCH) , 7.65 (IH. d. J =

7.2. CH). 8.07 (IH. d. J = 5.9. CH) e |8.08 (IH. e,

CH); m/z 294 (M⁺).

EXEMPLO 29

Hidrogenoxalato de 3-/3-(1,7-dimetilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo/-2,2,2/oetano.

a) Acido 1,7-dimetilindo1-3-carboxílico.

Adicionou-se o iodeto de metilo (30 gramas), a uma mistura de ácido 7-me tilindol-3-carboxí Ijí co (4,3 gramas) e hidróxido de potássio em pó (20 gramas) em acetona anidra a O9C. A suspensão resultante foi, em seguida agitadaa, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, em

-63seguida foi derramada em água (500 ml), e foi lavada com diclorometano (3 χ 100 ml), e a fase aquosa foi acidificada a pH 2, com o ácido clorídrico. O produto foi isolado por filtra ção e foi seco sob vácuo, dando origem a cristais brancos (4.5g); m.p. 243°C; Ó_R (360MHz. DMSOd_fi) 2.72 (3H. s. CH₃). 4.09 (3H. e. NCH₃). 6.92 (1H, d. J = 6Hz. H-6). 7.02 (1H. t, J = 6Hz. H-5).

7.87 (1H. d. J = 6. H-4). 7.92 (1H. ε, H-2); m/z 189 (M⁺, 100%). 172 (40). 144 (30). 91 (55).

b) 1,7-Dimetilindol-3-carboxamida.

Adicionou-se, gota a gota e lenta mentp._r .o .,c_Loreto de oxalilo, a uma solução em agitação do ácido 1,7-dimetilindol-3-carboxílico (4,5 gramas), em tetra-hidrofurano (50 ml), a O°C. Depois da adição, a solução foi agitada, durante 12 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida, evaporado, a uma pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em dicloroetano (100 ml) e fez-se borbulhar amónia co através da solução, durante cinco horas. 0 solvente foi, em seguida, removido, a uma pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com água (20 ml) e éter (2 x 50 ml), dando'origem a um sólido branco (4,4 gramas), com o ponto de fusão de 197° C;

^áH (360MHz. DMSO-d^) 2.72 (3H. s. CH^, 4.03 (3H. s.

NCH₃). 6.67 (1H. d, J = 6Hz. H-6). 6.96 (1H. t. J =

6Hz. H-5). 7.86 (1H. ε. H-2). 8.00 (1H. d. J = 6Hz.

H-4); m/z 188 (M⁺. 55%). 172 (100). 88 (40).

-64c) 1,7-Dimetilindol-3-nitrilo.

Adicionou-se gota a gota e lentamente, o anidrido trifluoracético (20 gramas), a uma solução em agitação da amida (4,4 gramas), em dioxano (200 ml) a trietilamina (19 gramas), a O°C. A mistura resultante foi, em seguida, agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. A solução resultante foi diluída em diclorometano (500 ml) e foi lavada com água (3 χ 200 ml), a fase orgânica foi, em seguida, seca (MgSO^), e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, eluindo-se com diclorometano, e dando origem a um qólido branco (3 gramas); com o ponto de fusão de

116°C; (360MHz. CDC1₃) 2.75 (3H. s, ^CH3)·

Ύ.όβ'Ή'Η'. s. NCH₃). 7.02 (IH. d. J = 6Hz. H-6).

7.14 (IH, t. J = 6HZ, H-5). 7.43 (IH. 6, H-2). 7.56 (IH. d. J = 6Hz, H-4); m/z 170.0B40 (M .

C Η N exige 170.0844, 100%).

^U11 10 2 ^y

d)( 1,7-dimetilindol-3-il)amida-oxima

Adicionou-se o carbonato de potássio (6 gramas) a uma solução em agitação do nitrilo (2,7 gramas) e cloridrato de hidroxilamina (2 gramas), em metanol seco (100 ml). A solução foi aquecida ao refluxo, durante 12 horas, em seguida foi arrefecida até 02C e foi filtrada. O solvente foi, em seguida, evaporado, a uma pressão reduzida,

-65e o resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, eluindo-se com diclorometano/acetona (1:1), dando origem a um sólido branco (0,5 grama), com o ponto de fusão de

177-180°C; é_H (360MHz. DMSO-d₆) 2.74 (3H. ^CH3)' ⁴·⁰² (3H, ε. NCH₃). 6.13-6.90 (2H. H-6). 7.58 (IH. ε, H-2). 7.91 (IH. d. J = m/z 203.1070 (M⁺. (^H^O exige 203.1059. 80%). 170(100).

B.

m. H-5. 6Hz. H-4)

e) Hidrogenoxalato de 3-/~3-(l,7-dimetilindol-3-il)-l,2,4oxadjazol-S-irZ-l-azabiciclo/lj ,2,27octana.

Eld foi preparado a partir de (1 , T-dim'éTiTindol-3-il) amida-oxima (0,4 grama) e da 3-carbometoxi-l-azabiciclo£2,2,2_7octano (0,5 grama), empregando-se o processo descrito no Exemplo 3. Ele foi purificado pela cromatografia sobre alumina, eluindo-se com diclorometano/me tanol (98:2). A formação do sal de oxalato, tal como a descrj^ ta no precedente, deu origem ao composto em epígrafe, como cristais brancos

(0.4g); m.p. 146°C; 6 (360MHz. DMSO-d6)
1.75	-2.2 (4H. m. 2 X CH2)' 2-54 <1H	. brs.	CH) .	2.77
(3H.	s. CH3). 3.2-3.3 (4H. m. 2 x C	H2). 3.	65-3	.85
(3H.	m. CH CH ). 4.15 (3H. 8. NCH3)	. 6.98	(IH.
d, J	= 6Hz. H-6). 7.08 (IH. t. J -	6Hz, H-	•5).	7.88
(IH.	d. J = 6Hz. H-4). 8.06 (IH. e.	H-2) ;	m/z	322
(M+	base livre, 30%). 239 (35), 170	(100).	169	(55).

Λ

-66Cloridrato de 4-^S-(l-metilindol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il7

-1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina.

EXEMPLO 30

a) 4-á?-(l-Metilindol-3-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il7piridina

O cloridrato de (1-metilindol-3-il)imidato de metilo (Exemplo 26A) (3,0 gramas) e a hidrazida do ácido isonicotínico (1,84 gramas) foram dissolvidos em etanol absoluto (100 ml), foram aquecidos ao refluxo, durante 60 horas, foram arrefecidos até a temperatura ambiente e foram evaporados até a secura.O/resíduo foi recolhido em água (200 ml), foi extraído com diclorometano (4 χ 10 ml), e foi seco sobre MgSO^, e o solvente foi removido, dando origem a um .sólido—amarelo. Uma recristalização , em etanol, deu origem ao composto em epígrafe, como agulhas brancas (1,7 gramas), com o ponto de fusão de 212 a 214°C;

End* C. 69.39;. H. 4.36; N. 20.16; ^C16H₁₂N₄O Exige C. 69.39; H. 4.38; N. 20.16%; &_n (CDC1₃) 3.02 (3H. 8. N-ÇH₃). 7.3-7.45 (3H. ml

H-4.5.6), 7.89 (1H. 6. H-2)_f> 7.99 (2H. dd. J = 5.1Hz.

ÇH=CH-N), 8.27-8.34 (1H. ml , H-7). 8.83 (2H. dd. J =

5. 1Hz, CH=ÇH-N); m/z (M⁺. 30%) 276 (30). 158 (100). 130 (15). 91 (20). 77 (30).

b) Iodeto de 4-/2-(l-metilindol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-5ijj-i-metilpiridínio.

-674-£2-(l-Metilindol-3-il) -1,3-il) «

-1,3,4-oxadiazol-5-il7piridina (50 mg) foi dissolvida em ace tona seca (10 ml), adicionou-se-lhe, em seguida, o iodeto de metilo (127 mg), e a solução resultante foi aguecida ao refluxo, durante vinte e guatro horas, sob uma atmosfera seca de azoto. Deixou-se a solução a arrefecer-se até a temperatu ra ambiente e o sólido amarelo foi isolado por filtração. Uma nova cristalização, em acetona, deu origem ao composto em epí_ grafe (70mg); m.p. 290^eC (dec); Enc. *- c, 47.85;

H. 3.56; N, 13.12; I exige C,

47.79; H. 3.77; N. 13.1H; <5^ (360MHz. DMSO-d )

3.98 (3H. ε. N-ÇH₃). 4.43 (3H., ε. ⁺N-ÇH₃) . 7.38 (2H. ml . H-5.6). 7.68 (IH. ml , H-4). 8.24 (IH. ml H-7). 8.49 (IH. ε. H-2). 8.70 (2H. d. J = 8.4Hz.

· ^9,18 <^2H' d. J = 8.4Hz. ÇH=CH-N); m/z (M⁺ base livre 60*,) 276 (60). 158 (100), 127 (20), 103 (10). 77 (10).

c) Hidrogenocloreto de 4-/2-(l-metilindol-3-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il7-l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina.

O iodeto de 4-/^_2-(l-metilindol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-5-il7-l-metilpiridínio (1,0 grama) foi suspenso numa mistura de etanol (50 ml) e água (5 ml), com agitação vigorosa. Adicionou-se, parcela por parcela, NaBH^, até gue a solução se tornasse límpida e incolor. A solução foi agitada, durante uma hora, à temperatura ambien-68-

te. Adicionou-se o ácido clorídrico 2N (10 ml), para se eliminar o NH^OH em excesso, seguido por NH^ a 0,88 para se obter o pH 12, e a solução foi, em seguida, extraída com o diclorome tano (4 χ 100 ml), foi seca sobre MgSO^ e foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia sobre síli. ca, eluindo-se com metanol/diclorometano (2:98). O produto iso lado foi tratado com um excesso de HC1 etéreo, e uma recrista lização em metanol absoluto deu origem ao composto em epígrafe, como um sólido branco, com o ponto de fusão de 245,a 250 SC

Enc. : C. 61.35; H. 5.85; N, 16.74; C Η N OC1 Exige C 61.72; H. 5.78; N. 16.93%; á

H (360MHz. D₂O 2.67 (2H. ml p^-N-CH ) . 3.07 (3H. s. N-CH^), 3.4 (2H. ml CH^N-CH^). 3.55 (3H. s. N-CH₃). 3.48 (2H, ml , ÇH CH N). 6.27 (IH, ml . C=ÇH-CH₂). 7.09 (2H. ml . H-5.6), 7.11 _;^,.₍(.lU_d, J = 5Hz. H-4), 7.22 (IH. s. H-2). 7.35 (IH. d, J = 5Hz . H-7); m/z 294 (M⁺ base livre , 100%). 158 (40). 110 (30). 94 (30). 77 (10).

EXEMPLO 31

Cloridrato de 3-/2-(l-metilindol-3-il)-l,3-ίΐ3ζο1-4-ϊΐ7-1-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridínio.

a) 1-Metilindo1-3-tiocarboxamida.

A l-metilindol-3-carboxamida (0,6 grama) foi suspensa em tolueno (20 ml); adicionou-se o reagente de Lawesson (0,7 grama) e a mistura foi aquecida ao refluxo, sob azoto, durante 30 minutos, até que a dissolução se efectuasse. A solução foi arrefecida e o tolueno foi remo

-69vido, sob uma pressão reduzida. O resíduo cor de laranja foi purificado pela cromatografia de coluna sobre alumina, empregando-se como eluente. Isto deu origem a uma substância cristalina cor de laranja (0.5g) (3H, 1.1Hz 8.08 (2H. (80) .

s. NCH ). . H-5' _e (LH.

sl .

18/

H (360MHz. DMSO-d_fi) 3.82 ^e 7.23 (2H. 2 χ dt. J ₌ 7.i, ⁷·49 (1H, d, J =, 7.5Hz, H-7),

H-6).

^s' H-2). 8.59 (1H. d, J ₌ 7 _5H_ „ «np: »0 _100%). _{1?4 U0)}//₇ ⁸·⁷⁶

b)Bromidrato de 3-/2-(l-metilLndol-3-il)-1,3,-tiazol-4-iX7 piridínia^.--l-Metilindol-3-tiocarboxamida (0,5 grama) foi dissolvido em DMF anidra (5 ml). Esta solução foi adicionada a uma suspensão em agitação de bromidrato de 3-bromoacetilpiridínio (1,1 grama), em DMF anidra (2 ml). Ela foi agitada, durante 10 minutos, à temperatura ambiente . O composto em epígrafe foi isolado por filtração e foi lavado minuciosamente com éter,

0.5g. Ó_H (360MHz. DMSO-dg) 3.91 (3H. s.

NCH ). 7.2-7.4 (2H. ra. H-5 e H-6). 7.58 (1H. d. J = 7.4Hz. H-7), 8.03 (1H. dd. J = 5.5. 8.1Hz. H-5 β pqr). 8.26 (1H. e. Η-5'tiazole '). 8.36 (1H. d.

oculto parcialmente. H-4), 8.38 (1H. s. H-2). 8.83 (1H.

mc.H-4 γ pyr), 8.99 (1H. d. J = 8.2Hz, H-6 a-pir). 9.47 (1H, mc. H-2 α-pir); m/z 291 (M .

100%). 135 (30).

-70c) Iodeto de 3-/2-(l-metilindol-3-il)-1,3-tiazol-4-il7-l-

-metilpiridínio.

O bromidrato precedente foi li bertado, como uma base livre, por tratamento com metano lico. O resíduo foi suspenso em água e foi extraído com dicl£ rometáno. A percela orgânica foi seca (MgSO^) e foi evaporada sob uma pressão reduzida; o sólido resultante foi purificado pela cromatografia Flash sobre sílica, empregando-se o acetato de etilo a 10%, em diclorometano, dando origem a um sóli_ do amarelo claro (0,6 grama). Ele foi dissolvido em acetona (25 ml), e o iodeto de metilo (1 ml) foi adicionado à solução em agitação. Decorridos 5 minutos, observou-se um precipitado cristalino. Ele foi isolado por filtração e foi lavado com éter e foi seco, dando origem a 0,85 grama de uma substância cristalina, amarela brilhante.

m.p. 250°C (dec). Enc. _: c, 49.90; H,

3.71; N. 9.65. C^H^l^SI exige c. 49.89; H,

3.72; N. 9.70%. (360MHz. DMSO-d^ 3.91 (3H.

6. NCH₃). 4.48 (3H. e, NCH₃ pir). 7.29-7.36 (2H. m. H-5 _e H-6). 7.59 (1H. dd. J = 6.4.1.5Hz. H-7).

8.22 (1H. dd. J = 6.1. 6.0Hz. H-5 fl-pir), 8.27 (1H. s. H-5' tiazol ), 8.40 (1H. dd. H-4 oculto parcialente hidden). 8.41 (1H. e. H-2). 8.94 (1H. d. J =» 6.0Hz,

H-4 β-ρ|Γ). 9.13 (1H. d. J = 8.1Hz. H-6 a-pír).

9.59 (1H. ε. H-2 α-pir); m/z 291 (M⁺, 40%). 220 (80). 169 (100).

d) Cloridrato de 3-£~2-( 1-met il indol-3-i 1) - 1 , 3-i 1) - 1 , 3-1 iazol-4-il7-1-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridínio.

iodeto de 3-Z.2-(1-metilindol-3i1)- 1 ,3-1iazo 1-4-i 1^ - 1-meti1 piridίnio (0,8 grama) foi suspenso em etanol (20 ml) e água (1 ml). Adicionou-se o boro-hidre to de.sódio (0,1 grama) em parcelas, com grande evolução de hidrogénio. Depois de 30 minutos, a cor amarela intensa foi substituída por uma cor castanha clara. Adicionou-se, gota a gota e lentamente, o ácido clorídrico 5M, para se eliminar o excesso de borohidreto de sódio. 0 conteúdo do balão foi derra mado numa solução saturada de bicarbonato de sódio, que foi extraída com o diclorometano (4 x 150 ml). Ele foi lavado com salmoura, foi seco (MgSO^) e foi evaporado, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado pela c r orna t ogr a f i a de colij na sobre sílica, empregando-se metanol a 10% em diclorometano como eluente, dando origem a 0,4 grama. Ele foi, a seguir, pur; ficado pela sua dissolução em metanol; a adição de HC1 metanólico (20 ml) precipitou o cloridrato, como um pó amarelo. Ele foi cristalizado novamente em etanol aquoso , m.p. 235°C (dec). á_H 2.6-2.8 (2H. m. fl—p r). 3.08 (3H. b. NMe r.r). 3.16-3.28 (1H. m.

«-Ç Γ). 3.65 (1H. BC, α-pr). 3.74 (1H. d. J =

15.6Hz. H-l e-çir). 4.14 (1H. d. J « 15.6Hz. H-l α-P r). 6.53 (1H. mc. H-4 γ-pyr), 7.09 (1H. ε.

SCH). 7.23 e 7.30 (2H. 2 X t. J - 7.9Hz. H-5 H-6). 7.37 (1H. d. J = 7.9Hz). 7.53 (1H, d, J =

7.8Hz). 7.75 (1H, s. H-2); m/z 309 (M⁺ base livre 100%). 265 (40). 168 (40). 96 (35).

-72EXEMPLO 32

Hidrogenoxalato de 3 - ( 1 -me t i 1 i ndo 1 -3-i 1 ) - 1 , 2,4-t iad iazo 1 5-il7-1-azabiciclo£2,2,2 7heptano ( exo ) e hidrogenoxalato de

Z~3-( 1-metilindol-3-il)-1 , 2,4-tiadiazol-5-ilJ7-1-azabiciclo £2,2,1_7heptano (Endo).

Eles foram preparados a partir de

5-cloro-3-(1-meti1indol-3-i1)-1,2,4-tiadiazo1 (2,6 gramas) e 3-carbometoxi-1-azabiciclo £2,2,ljheptano (1,8 gramas), empre gando-se o processo descrito no Exemplo 26 d. 0 óleo resultan te foi purificado, e os isómeros foram separados pela cromato grafia luminosa de gel de sílica, eluindo-se com CH^Cl^iMeOH a 95:5, dando origem ao isómero exo menos polar (0,18 grama) e ao isómero endo mais polar (0,49 grama), como sólidos cristalinos. Os sais de oxalatos foraçn preparados pela adição de uma _s.o l,uç:ã_o__£ t é r éa de ácido oxálico, às bases livres dissolvidas em dando origem a ambos os isómeros, como sólidos brancos cristalinos. Isómero exo:

m.p. 171-172°C (dec); <$_H (250MHz, D₂O) ^--^9-2^⁰ 42 2.2-2.3 (2H. ml CH₂) . 3.1-3.8 (8H, ml 3 X

CH₂N. 2 X CH). 3.81 (3H. s. NCH₃). 7.26-7.40 (2H.

m. ArH). 7.49 (1H, d. J = 8Hz. H-7). 7.81 (1H. s.

H-2). 8.15 (1H. d. J - 7Hz. H-4); m/z 310 (M⁺ base livre 100%) 188 (30). 156 (95) .Isómero endo m.p. 195-196°C (dec).VerifiC, 56.30; H. 5.06; N, 13.75;

^C17^H18^N4^S· ^(COOH)2· ^{1/4 H}2° ^exige

C. 56.35; H. 5.10; N, 13.84%; á (250MHz. DO)

H 2

1.7-1.8 e 2.0-2.1 (2H. ml CH^. 3.4-3.6 (5H. m.

X CH₂N. CH). 3.7-3.8 (1H. m. CHHN). 3.85 (3H. p.

NCH₃). 3.8-4.0 (1H. m. CHHN). 4.25-4.35 (1H. ml CH). 7.3-7.4 (2H. m. ArH). 7.54 (1H. d. J = 8Hz.

H-7). 7.94 (1H. s. H-2). 8.24 (1H. d. J » 7Hz. H-4); m/z 310 (M⁺ base livrei00%) 188 (30). 156 (90).

EXEMPLO 33.

Hidrogeno xalato de 3/23-(1H-indol-2-il)-1,2,4-oxadia ζ o 1 - 5 -iK7-1-azabicicloé2,2, 2_7octano .

a ) Z~1H-indol-2-ilJamida-oxima .

Aqueceu-se ao refluxo o 1H-indol-2-nitrilo (0,39 grama) em etanol- (25 ml), com o cloridrato de h idrx)x.i.la^uLtva (0,29 grama) e o carbonato de potássio (0,76 grama), durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado, a uma pres são reduzida, dando origem ao produto bruto, como um sólido de cor de camurça (0,44 grama), o qual foi empregado sem qual quer outra purificação.

(250MHz. DMSO-d_r) 3.32 (3H. 8. NCH.) . 5.83 ti O J (2H,bs 1 ,. NHp. 6.84 (1H. m. H-3). 6.9-7.5 (4H. m.

ArH); m/z 175 (M⁺. 60%) 142 (100).

b ) Hidrogenoxalato de 3-£3-(1H-indol-2-i1)-1 ,2,4-oxadia zol-5-il.7-1 - azabiciclo£2,2, 2J7 o c t a η o .

Ele foi preparado a partir da óxima de ( 1 H-indo1-2-i1)amida (0,43 grama) e da 3-carbometo-74xi-1-azabicic1 ο/2,2,2/octana (0,83 grama), empregando-se o processo descrito no Exemplo 3. 0 sólido resultante foi purificado pela cromatografia de gel de sílica, eluindo-se com ΟΡ^ΟΙ,,/ΜεΟΗ a 97:3- Ele foi, a seguir purificado pela formação do sal de oxalato, dando origem ao composto em epígrafe (0,30 grama), com o ponto de fusão de

180-182°C (dec) ; VerifC, 56.02; H. 5.21; N, 13.14; exige c. 55.94; H, 4.92; N. 13.05*.

rl (360MHz. CF₃COOD).

EXEMPLO 34

Preparação dos Comprimidos

Os comprimidos, contendo 1,0,

2,0, 25,0, 26,0, 50,0 e 100,0 mg, respectivamente, dos compostos, que se seguem, são preparados como a seguir se esta beiece:

- L 3 - 1 - (Metilindol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il_7-1-azabiciclo Z2,2,2_7octano .

1-Metil-4-/73-( 1-metilindol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilJpiper_i dina .

- Z*3 - ( 1-Metilindol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il7-8-metil-8-aza biciclo /3,2, 1_7octano.

1-Metil-3-£5-dimetilaminoetil-1,2,4-oxadiazol-3-il7indol.

- L 3- ( 1-Metilindol-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il_7-2-azabiciclo

-75L.2 ,2 ,2joctano.

3-/3-(1-Metilindol-3-il)-1 ,2,4-tiadiazol-5-il/ -1-azabiciclo /2,2,27octano.

3-0-( 1-Metilindol-3-il)-1 , 2,4-oxadiazol-5-ilJ-8-metil-8-azci biciclol3,2 , 1/octano .

TABELA PARA DOSES CONTENDO DE 1 A 25 MG DO COMPOSTO ACTIVO.

		Quantidade	em miligramas
Composto	activo	1 ,o	2,0	25,0
Celulose	microcristalina	49,25	48 ,75	37,25

Amido de cereais alimentar

modificado	49,25	48,75	37,25
Estearato de magnésio ;**. '· ’ ’ · < ----- —	0,50	0,50	0,50

TABELA PARA DOSES CONTENDO DE 26 A 100 MG DO COMPOSTO ACTIVO

	Quantidade em miligramas
Composto activo	26,0	50,0	100,0
Celulose microcrista1ino	52,0	100,0	200,0
Amido de cereais alimentar
modificado	2,21	4,25	8,5
Estearato de magnésio	0,39	0,75	1 ,5

-76Todo ο composto activo, a lactose e uma parte da amida de cereais são misturados e granulados, para se formar uma pasta de amido de cereais a 10%. A granula ção resultante é peneirada, é seca e é misturada com o restan te do amido de cereais e com o estearato de magnésio. A granu lação resultante é, em seguida, comprimida em comprimidos, contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100,0 mg do ingrediente activo por comprimido.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal ou pré-medicamento (I) em que o círculo tracejado representa uma ou duas ligações duplas, em qualquer posição no anel de 5 elementos;

   X, Y e Z representam, independentemente, oxigénio, en xofre, azoto ou carbono, com a ressalva de que, pelo menos, um de X, Y e Z representa oxigénio, enxofre ou azoto;

   A representa um grupo de fórmula II:

   (II) em que:

   r! representa hidrogénio, hidroxi alquilo , alquenilo ^2-6' ^alG^uiⁿil° *“2-6' ^a-'-^cox^· ^Ci_6 ' hidm xialquilo <Σ/_θ , halogénio, amino, ciano, -CONR^R^ ou -SC^NR^R^

   6 7 em que R e R representam, independentemente, hidrogénio, alqui 1° C/_6 , alquenilo C₂_^ ou alquinilo C₂_g ;

   R representa hidrogénio, halogénio, alquilo C^_g, alcoxi ou alquilo _g-carbonilo;

   V representa azoto, -CH ou -C-; e

   W representa oxigénio, enxofre ou

   8 8

   -NR , em que R representa hidrogénio, alquilo C^_^, alquenilo ^C2-Ç> ^ou slquinilo *“2_6'

   E representa uma ligação ou uma cadeia alquileno, linear ou ramificada, contendo de 1 a 5 átomos de carbono, e’ sendo facultativamente substituida por hidrc) xi ou fenilo; e

   F representa:

   a) um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico, não aromático; ou

   b) um grupo de fórmula -NR^dR , em que R^a e R° representam, independentemente, hidrogénio, alquilo Cj_g, alquenilo C2_g, alquinilo C2_^ ou arilalquilo ^c1_₆ , caracterizado por compreender:

   (A) a reacção de um derivado reac z C tivo de um ácido carboxílico de fórmula R -CC>₂H com um composto de fórmula V ou de fórmula VI, ou com um seu sal:

   -79NOH

   II r^^nh.

   0 II c ^NHNH₂ (V) (VI) c d z z em que um de R e R é um grupo de fórmula A, e o outro é um grupo de fórmula -E-F-, como ficou definido no precedente; ou (B) a ciclização de um composto de fórmula VIII:

   (VIII)

   C Ó θ z em que R e R são o gue ficou definido no precedente, e R é hidrogénio ou um grupo alquilo; ou (C) a cicloadição de um nitriloC ” z d

   -sulfureto R -C=N -S com um nitrilo de fórmula R CN, em que c d

   R e R sao o que ficou definido no precedente; ou

   -80(D) a reacção de um tiadiazol de fórmula IX:

   (IX) com um reagente que proporcione um anião ^-R^C, em que R^C e R^d são o que ficou definido no precedente e D representa um halo génio ou ___ (E) a desidratação de uma tio-semicarbazida de fórmula R^cCSNHNHCONR^sR^t, em que R^c é o gue ficou estabelecido no precedente e R e R são hidrogénio ou um grupe alquilo; seguida pela ligação do grupo R , por meios convencionais ; ou (F) a reacção de uma amida ou de uma tioamida de fórmula X, com uma -halocetona de fórmula XI:

   NH₂

   Br

   R^d (XI

   -81 z c d ~ em que G é oxigénio ou enxofre, e R e R são o que ficou estabelecido no precedente; ou (G) a reacção de uma amida de fÓ£ mula X precedente, em que G representa oxigénio, com uma -halo cetona de fórmula XI precedente, ou com um seu derivado cloro, na presença de amoníaco; ou (H) a reacção de um derivado reacz z C tivo dé um ácido carboxílico de fórmula R -CC^H com um composto quer de fórmula XII, quer de fórmula XIII, ou um seu sal:

   (XII) (XIII ) ζ z c d em que G é oxigénio ou enxofre, e R e R são o que ficou estabelecido no precedente; ou (I) a reacção de um nitrilo-óxido com um alqueno adequado; ou (J) a reacção de um composto de fórmula XIV:

   (XIV) . , ~ — c c d com um reagente que proporcione um aniao R , em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente.
2. 2â. - Processo , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto, em que A representa um indol de estrutura IIB:

   (IIB)

   12 8 em que R , R e R são o que ficou estàbelecido na reivindicação 1.
3. 3â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, ou com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que F representa pirrolidina, piperidina, tetra-hidropiridina, azanorbornano, quinuclidina, isoquinuclidina, azabiciclo fi , 2 ,l_7octano ou azabiciclo [3,3,1} nonano, qualquer um dos quais pode ser substituído, facultativ, mente, por metoxi, metilo ou hidroxi.

   834â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula III:

   _8 ' r- .

   em que R e o que ficou presenta oxigénio ou en hidrogénio, hidroxi ou de fórmula -NR^aR^b, como estabelecido na reivindicação 1; Y re xofre; n é zero, 1 ou 2; R^^ representa hidroximetilo; e representa um grupo ficou estabelecido na reivindicação 1.

   5â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula IV:

   <CH

   2>n-F² (IV)

   -848 2 em que R é o que ficou estabelecido na reivindicação 1; Y^z re z 21 presenta oxigénio ou enxofre; n é zero, 1 ou 2; R representa 2 hidrogénio, halogénio, ciano ou alquilo θ; e F representa um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico, não aromático.

   6â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:

   3-/ 3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il /-l-azabiciclo /2,2,2_7octano ;

   2- /3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiãzol-5-ilJ7'-l-azabiciclo /2,2,2 ^octano;

   l-metil-3-/5-dimetilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il_7indol; iodeto de /3-(1-meti1indo1-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-i1/meti1t r i met i 1 a.mó n i o ;

   l-metil-4-/3-(l-metilindol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il/piperidina;

   iodeto de 1,1-dime til-4-/*3-(1-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7piperidínio ;

   l-metil-3-/3- (l-metilindol-3-il )-l ,2 ,4-oxadiazol-5-il/piperidina;

   iodeto de 1 , l-dimetil-3-/3-(l-metilindol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7piperidinio;

   l-metil-3-/5-aminometil-l ,2,4-oxadiazol-3-il_7indol;

   l-metil-S-^fS-metilaminometil-l^, 4-oxadiazol-3-il_/indol ;

   3- /3-( 5-f luoro-1-me ti lindo 1-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il/-azabiciclo /2,2,2_7octano ;

   l-metil-3-/5-dimetilaminoetil-l,2,4-oxadiazol-3-il_7indol;

   3 — /* 3 — (l-metilindol-3-il )-1,2,4-oxadiazol-5-il7-8-meti 1-8 -azabiciclo /3 , 2 , l_7octano ;

   3-/”3-(l-metilindol-3-il)-l ,2,4-oxadiazol-5-ilJ7-1,2,5,6-tetrahidropiridina;

   3-//3-( l-metilindol-3-i 1 )-1,2, 4-oxadiazol-5-il_7-l-me ti 1-1,2,5,

   6-tetra-hidropiridina;

   3-/^_5-(l-metilindol-3-il)-l,3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il.7-l-azabiciclo /“2,2 , 2_7octano ;

   3-7/4- (5-cianoindol-3-il)-l , 3-tiazol-2-il_7-l-meti 1-1 ,2 ,5,6-tetra-hidro piridina;

   3-/”3-(l-metilindol-3-il_7-l ,2,4-oxadiazol-5-il /.-l-aza-2-metoxibiciclo , 2,27octano ;

   l-metil-3-/5- (2-aminoetil)-l ,2,4-oxadiazol- 3 -il7-indol; l-metil-3-/5-(2-N-metilaminoetil)-l,2,4-oxadiazol-3-il7 indol;

   1- meti1-3-/ 5-(2-(1-piperidi1) il)-1,2,4-oxadiazol-3- il^indol;

   3-/^-3*- (l-ífiêmindol-2-il )-1,2, 4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo //2,2, 2_7octano ;

   6-//3-( l-metilindol-3-il )-1,2,4-oxadiazol-5-i 1/7-2-azabiciclo /2,2,2_7octano;

   2- metil-6-/3-( 1-me ti lindo 1-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il^-2-ãáãbiciclo /2,2,27octano ;

   3- //3-(l-metilindol-3-il )-l ,2,4-oxadiazol- 5- il_7-l -az abi ciclo /2,2, l/7heptano;

   3-//3- (l-metilindol-3-il )-l ,2,4- ti adi azol-5-i l/7-l-azabiciclo /2,2,2/7octano ;

   3-/7)-( lH-indazol-3-il )-l ,2,4-oxadiazol-5-il7-l-azabiciclo /2,2,27 octano ;

   3-/3- (lH-indol-3-il )-1,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo /2,2,27octano ;

   •r~·\

   -863- /3-(1,7-dime ti lindo 1-3-il )-1,2,4-oxadiazol-5-il_7-l-azabiciclo /2,2,2/octano ;
4. 4- /2-(1-metilindo1-3-il)-l,3,4-oxadiazol-
5. 5-i 17-1-metil-l , 2,5 ,
6. 6-tetra-hidropiridina;

   3-/2- (1-metilindo 1-3-il )-l , 3-tiazol-4-il_7~l-metil-l ,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   3-/3-(1-metilindo1-3-il)-l,2,4-tiadiazol-5-il7~l-azabiciclo /2,2, l/heptano;

   3-/3-(lH-indol-2-il )-l ,2 ,4-oxadiazol-5-il/-l-azabiciclo/2,2 ,2/ octano; e seus sais e pró-medicamentos.
7. 7θ. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, com um veiculo farma ceut-icaineirte- aceitável , ou com um excipiente f armaceuticamente aceitável.

   -878â. - Método para o tratamento de doenças psicóticas; da ansiedade; da carência de álcool ou de drogas; da dor; da disfunção gástrica; da enxaqueca; das náuseas e dos vómitos; e da demência pré-senil e senil; carac terizado por se administrar a um paciente um medicamento con tendo um composto, prepardo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0 ,01 a 10 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal por dia.