PT89443B - Processo de preparacao de 1-hidroxialquil-5-nitro-imidazois - Google Patents

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Bernadette Mandard-Cazin
Viviane Massonneau
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Rhone Poulenc Sante
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Description

MEMORIA descritiva
A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de 1-hidroxialquil-5-nitro-imidazol.
De entre os derivados do imidazol, o l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol (ou metronidazol), o 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-5-nitro-imidazol (ou secnidazol) e o l-( 3-hidroxipropil )-2-m_e til-5-nitro-imidazol (ou ternidazol) apresentam um interesse muito particular em virtude das suas propriedades terapêuticas notáveis.
P
E conhecida a preparação do metronidazol por reacção de um excesso de óxido de etileno com o 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol nas condiçães descritas na patente francesa FR 1 379 915. No entanto os rendimentos não são satisfatórios.
E conhecida a preparação do 2-(4-fluorofenil-1-hidroxieti_L -5-nitro-imidazol por reacção de sulfato de etileno com o 2-(4-fluorofenil)-4- (ou 5-) nitro-imidazol de acordo com o processo descrito na patente americana US 3 743 653. No entanto, neste ca so o rendimento é inferior a 10%.
Foi agora verificado, e é o que constitui o objecto da pre sente invenção, que os 1-hidroxialquilnitro-imidazóis de fórmula geral:
- (CH2)n - OH (I)
R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, os radicais alquilo e alcenilo estando eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os radicais fenilo, fenoxi ou heteroclclicos oxigenados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono eventual mente substituído por um ou vári_ os átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de en6Θ 573
SC 4914
-3e os radicais alquilo contendo 1 a 4 cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos ou nitro, ou então um radical cicloalpodendo os radicais fenilo,
tre os átomos de halogéneo átomos de carbono, alcoxi, de carbono, fenilo, fenoxi quilo contendo 5 a 6 átomos, podendo os radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos estar, eventualmente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e átomos de carbono da cadeia alquileno um radical metilo; podem ser obtidos reacção de um sulfato de alquileno de alquilo contém 1 a 4 átomos n é igual a 2 ou 3 e um dos pode estar substituído por com bons rendimentos por fórmula geral:
(II) na qual n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um nitro-imidazol de fórmula geral:
(III) na qual R é definido como anteriormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise, tal como um radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte alcoí. lo contém 1 a 4 átomos de carbono, aciloximetilo, cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical etilénico alílico, tal como o radical alilo, ou um radical arilmetilo tal como o radical benzilo, seguida da hidrólise ácida ou da alcoólise do produto de condensação assim obtido.
Mais particularmente a presente invenção refere-se a um processo de preparação do l-hidroxietil-2-metil-5-nitro-imidazol, do l-(2-hidroxipropil)-2-metil-5-nitro-imidazol, do l-(3-hidroxipropil)-2-metil-5-nitro-imidazol e do l-hidroxietil-5-nitro-imida
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-4z ol.
Geralmente, a condensação do sulfato de alquileno de fórrnu la geral (li) com □ derivado de imidazol de fórmula geral (III) é efectuada a uma temperatura compreendida entre 60 e 120QC, event_u almente, em presença de um solvente orgânico escolhido de entre os ésteres tal como o acetato de metilo, o acetato de etilo ou o diacetato de glicol, as cetonas tais como a metilisobutilcetona, os éteres tais como o metilterciobutiléter, os hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos eventualmente halogenados tais como □ benzeno, o tolueno, o xileno, o clorofórmio, o diclorometano ou o clorobenzeno ou os nitrilos tais como o acetonitrilo.
produto de condensação que precipita pode ser solubiliz_a do:
quer numa solução aquosa de um ácido mineral forte tal como, por exemplo, o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico quer num álcool tal como, por exemplo, o metanol ou □ etanol.
Quando o produto de condensação é solubilizado em água ac_i dificada, o 1-hidroxialquilnitro-imidazol é extraído de acordo com as técnicas habituais após alcalinização da mistura reaccional a um pH vizinho de 10.
Quando o produto de condensação é solubilizado num álcool, o l-hidroxialquilnitro-imidazol é isolado de acordo com as técn_i cas habituais sem tratamento prévio da mistura reaccional.
Para a realização do processo não é necessário isolar o produto de condensação intermediário, podendo a hidrólise ou alco ólise ser encadeadas no mesmo aparelho.
□ sulfato de alquileno de fórmula gerai (II) e mais particularmente o sulfato de etileno pode ser obtido nas condições des_ critas na patente alemã DE 1 029 382.
derivado do nitro-imidazol de fórmula geral (III) pode ser preparado nas condições descritas na patente inglesa GB 1 026 631.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mostram como a invenção pode ser posta em prética.
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-5EXEMPLO 1
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 2 g (0,01 mol) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol, 2,6 g (0,02 mol) de sulfato de etileno e 5 cm^ de diacetato de etileno-glicol e em seguida aquece-se durante 4 horas a 809C. 0 precipitado branco que aparece é separado por filtração e lavado 2 vezes com 5 cm^ de acetato de metilo. Após secagem, obtêm-se 3,4 g de um sólido branco.
A análise do filtrado por cromatografia líquida de elevado rendimento (CLER) mostra:
que ele contém 98,6 mg de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidja zol. A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 95%;
que a mistura dos derivados com imidazol é constituída por 98,5% de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e de 0,5% de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
Adicionam-se 1,705 g do sólido branco obtido anteriormente numa solução de 1 cn? de ácido sulfúrico concentrado em 5 cm^ de água. A solução obtida é aquecida durante 10 minutos a 809C e em seguida é alcalinizada até pH=10 por adição de soda. 0 precipit_a do que se forma é separado por filtração e em seguida seco. Obtêm -se assim 0,685 g de um produto contendo 95% de metronidazol (dosagem por CLER com aferimento interno).
rendimento em metronidazol isolado é de 76,1% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado.
A análise do filtrado mostra que ele contém 69,6 mg de metronidazol e 11,3 mg de 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol. 0 re_n dimento global em metronidazol é de 84,2% em relação ao l-acetox_i metil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e é de 89% em relação ao 1-ace toxime ti 1-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 2
Opera-se como no exemplo 1 mas utilizando 2 g de 1-acetoxjÍ metil-2-metil-4-nitro-imidazol (0,01 mol) e 1,3 g de sulfato de etileno (0,01 mol). Após aquecimento durante 4 horas a B09C, o
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-6precipitado formado é separado por filtração e seco. Obtém-se as. sim 2,85 g de um produto branco.
A análise do filtrado por CLER, após alcalinização a pH=lD, mostra que ele contém 315 mg de 2-metil-4- (ou 5- ) nitro-imidazol. A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 75%.
A mistura dos derivados de imidazol presentes na solução é constituída por 96% de 2-metil-4- (ou 5-) nitro-imidazol e por 1,5% de metronidazol (dosagem por CLER com normalização interna).
Adicionam-se 0,57 g do produto branco obtido anteriormente em 5 cm de etanol. A mistura obtida é aquecida ao refluxo do etai nol durante 4 horas até à obtenção de uma solução homogénea.
Após diluição da mistura reaccional, doseiam-se 201 mg de metronidazol.
rendimento em metronidazol é de 59% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e é de 81% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
A mistura dos derivados de imidazol presentes na solução é constituída por 94,8% de metronidazol e por 4,1% de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
EXEMPLO 3
Adicionam-se 0,57 g do produto branco obtido no exemplo 2 numa solução de 0,2 cn? de ácido sulfúrico concentrado em 2 cn? de água. A solução obtida á aquecida durante 1 hora e 30 minutos a 80QC e em seguida é alcalinizada até pH=10 por adição de soda.
Na solução obtida, doseia-se, por CLER, 260 mg de metronidazol .
rendimento em metronidazol é de 71,6% em relação ao 1-ace toximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e é de 95% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
A mistura dos derivados do imidazol presentes na solução é constituída por 92,8% de metronidazol e por 2,5% de 2-metil-4 (ou
5-) nitro-imidazol.
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-7EXEMPLO 4
Opera-se como no exemplo 2 utilizando 0,6C3 g (0,003 mol) de l-acetQximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e 0,372 g (0,003 mol) de sulfato de etileno em 3 cm de clorofórmio. Aquece-se durante 5 horas à temperatura de ebulição do clorofórmio. 0 precipita, do que aparece é separado por filtração e é lavado com clorofórmio. Após secagem obtêm-se 0,56 g de um sólido branco.
No filtrado, doseia-se, por CLER com aferi mento externo,
270 mg de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e de 7,35 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A mistura dos derivados de imidazol no Filtrado é constituída por 94,6% de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e por 3,4% de 2-metil-4-(ou 5-) nitro-imidazol.
sólido branco obtido anteriormente (0,56 g) é adicionado a 6 cn? de etanol. A mistura é aquecida durante 4 horas à temperatura de refluxo do etanol. Após diluição da mistura reaccional, doseia-se, por CLER, 193 mg de metronidazol e 16,5 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
rendimento em metronidazol é de 38% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e á de 76% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 49%.
A mistura dos derivados de imidazol na solução é constituj. da por 89,1% de metronidazol e por 9,6% de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol .
EXEMPLO 5
Opera-se como no exemplo 2 mas utilizando 0,208 g (0,001 mol) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e 0,156 g (0,0012 mol) de sulfato de etileno em 2 cm5 de xileno. Aquece-se a 803C durante 4 horas. Adicionam-se então 3 cm5 de etanol e aquece-se ao refluxo durante 3 horas. Na solução assim obtida, doseiam-se 103 mg de metronidazol e 44 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol .
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-8A mistura dos derivados de imidazol na solução é constituí da por 65,2% de metronidazol e por 33,5% de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 67%.
rendimento em metronidazol é de 58% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e é de 87% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 6
Opera-se como no exemplo 5 utilizando como solvente a metil isobutilcetona (2 cn?). Após 4 horas de aquecimento a 809C apare ce um precipitado gomoso. Adicionam-se 3 cm'5 de etanol e aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
Na solução obtida, doseiam-se 46,8 mg de metronidazol e 94,9 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 28%.
rendimento em metronidazol é de 26% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e é de 93,5% em rela ção ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 7
Opera-se como no exemplo 5 mas utilizando como solvente o acetonitrilo (2 cm\ Aquece-se a 809C durante 4 horas. Aparece um precipitado branco. Adicionam-se 3 cm^ de etanol e em seguida aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
Na solução, doseiam-se 57,8 mg de metronidazol, 30,2 mg de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e 58,3 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 41%.
rendimento em metronidazol é de 32,5% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e á de 79% em re lação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
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-9EXEMPLO S
Num balão munido de uma agitação, introduzem-se 0,573 g (0,00288 mol) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol e 0,4 g (0,00322 mol) de sulfato de etileno. A mistura reaccional é aque cida durante 1 hora a 9090. Adicionam-se então 5 cm^ de etanol e em seguida aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
Após diluição, doseiam-se na solução obtida 393 mg de metronidazol e 23,7 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A mistura dos derivados de imidazol na solução é constitu_í da por 6,9% de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol e por 91% de metronidazol.
A taxa de transformação do l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol é de 93,5%.
rendimento em metronidazol é de 80% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e 6 de 85,3% em rela^ ção ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 9
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 130 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol (0,001 mol), 130 mg de sulfato de etileno (0,001 mol) e 0,53 cn? de diacetato de glicol. Aquece -se a 1209C durante 1 hora. Forma-se um precipitado. Adicionam-se 30 microlitros de ácido sulfúrico (d=l,83) e em seguida aquece-se a mistura reaccional durante 4 horas a 1209C. Após arrefecimento, adiciona-se uma solução de 0,2 cri? de ácido sulfúrico concentrado em 1 cn? de água. Aquece-se a solução obtida a 809C durante 1 hora e 30 minutos.
Após arrefecimento, a mistura reaccional é diluída. Por cromatografia líquida de elevado rendimento (CLER), doseiam-se 70 mg de metronidazol e 29 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol é de 77%.
rendimento em metronidazol é de 41% em relação ao 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol carregado e de 53,2% em relação ao
2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol transformado.
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SC 4914
EXEMPLO 10
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 131 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol (0,001 mol), 130 mg de sulfato de etileno (0,001 mol) e 2 cn? de xileno. Aquece-se durante 4 τ.
horas a 809C. Adicionam-se então 5 cti/ de etanol e em seguida aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
Na solução obtida, doseiam-se, por CLER, 25 mg de metronidazol e 100 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol é de 23%.
rendimento em metronidazol é de 14% em relação ao 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol carregado e de 60% em relação ao 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 11
Num balão munido de um agitador, introduzem-se 130 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol (0,001 mol) e 130 mg de sulfato de etileno (0,001 mol). Aquece-se a mistura reaccional durante 4 horas a 90%. Adicionam-se então 5 cn? de etanol e em seguida aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
Após diluição da mistura reaccional, doseiam-se por CLER 42,4 mg de metronidazol e 76,2 mg de 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol é de 42%.
rendimento em metronidazol é de 24% em relação ao 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol carregado e de 58% em relação ao 2-metil-4 (ou 5-) nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 12
Num balão munido de uma agitação, introduzem-se 12 g (0,06 mol) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol, 10 g (0,072 mol) de sulfata de propileno e 40 cn? de xileno.
A mistura reaccional é aquecida a 1109C durante 5 horas.
Aparece um precipitado gomoso desde o início do aquecimento. Adi63 573
4914
cionam-se então 20 cm de água e 1,5 cm de ácido sulfúrico concentrado (0,028 mol) e aquece-se ao refluxo durante 4 horas.
A mistura é arrefecida a 2 0° C. A fase xilénica separada é extraída com 90 cit? de água. Nas fases aquosas reunidas, doseiam -se por CLER, 4,32 g de secnidazol, 0,33 g de (1-hidroxi-2-metil)-l-etil-2-metil-5-nitro-imidazol e 3,1 g de 2-metil-4-(ou 5-) nitro-imidazol.
A taxa de transformação do 1-acetoximeti 1-2-metil-4-nitro-imidazol é de 59%.
rendimento em secnidazol é de 39% em relação ao 1-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol carregado e de 64% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitr□-imidazol transformado.
EXEMPLO 13
Num balão munido de uma agitação, introduzem-se 4,65 g (0,025 mol) de l-acetoximetil-4-nitro-imidazol, 4,16 g (0,0325 mol) de sulfato de etileno e 30 cm^ de xileno. A mistura é aquecida durante 6 horas a 809C. Adicionam-se então 30 cn? de água e 2 cm de ácido sulfúrico concentrado. A mistura reaccional bifásica é aquecida ao refluxo durante 4 horas.
A dosagem da fase aquosa por cromatografia líquida de elevado rendimento (CLER) com aferimento externo mostra que:
a taxa de transformação do l-acetoximetil-4-nitro-imidazol é de 86% o rendimento em l-hidroxietil-5-nitro-imidazol é de 73,7% em relação ao l-acetoximetil-4-nitro-imidazol transformado.
EXEMPLO 14
Num balão munido de uma agitação, introduzem-se 2 g (0,01 mol) de l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol, 1,8 g (0,013 mol) de sulfato de propileno e 10 g de xileno. A mistura é aquecida du, rante 6 horas a 100QC. Adicionam-se então 10 cm5 de água e 1 cn? de ácido sulfúrico concentrado. A mistura reaccional é aquecida ao refluxo durante 3 horas.
A dosagem da fase aquosa por cromatografia líquida de ele68 573
SC 4914
vado rendimento (CLER) com aferimento externo mostra que:
a taxa de transformação do 1-3θβ1οχΐπΐθ1ί1-2-πΐθ1ϊ1-4-πί1Γθ-ΪΓηίdazol é de 43% o rendimento em 1-(3-hidroxipropil)-2-metii-4-nitro-imidazol é de 95% em relação ao l-acetoximetil-2-metil-4-nitro-imidazol trans formado.

Claims (5)

  1. rcivindicaçBes
    1 - Processo de preparação de 1-hidroxialquilnitro-imidazóis de fórmula geral:
    R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou alcenilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, estando os radicais alquilo e alcenilo eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos oxigenados com 5 ou 6 membros, ou então um radical arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolh_i dos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro, ou então um radical cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, podendo os radicais fenilo, fenoxi ou heterocíclicos estar eventualmente substituídos por um ou vários átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi ou nitro e n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, caracterizado por se fazer reagir um sulfato de alquileno de fórmula geral:
    (CH ) / \n o*' '*0 na qual n é igual a 2 ou 3 e um dos átomos de carbono da cadeia alquileno pode estar substituído por um radical metilo, com um ni tro-imidazol de fórmula geral:
    63 573
    SC 4914 na qual R é definida como anteriormente e X representa um átomo de hidrogénio ou um radical eliminável por hidrólise ou alcoólise, tal como o radical hidroximetilo, alcoximetilo, cuja parte a_l coílo contém 1 a 4 átomos de carbono ou aciloximetilo, cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou um radical etilénico alíl_i co ou um radical arilmetilo, a uma temperatura compreendida entre 60 e 1209C, operando, eventualmente, num solvente orgânico escolhido de entre os ésteres, os éteres, as cetonas, os hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos eventualmente halogenados e os nitrilos, em seguida se hidrolisar ou submeter a alcoólise o produto assim obtido e se isolar o 1-hidroxialquilnitro-imidazol.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser escolhido de entre o acetato de metilo, o acetato de etilo, o diacetato de glicol, o meti1 terciobutiléter, a metil-isobutilcetona, o clorofórmio, o diclorometano, o benzeno, o tolueno, o xileno, o clorobenzeno e o acetonitrilo.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise do produto de condensação ser efectuada em pr_e sença de um ácido forte escolhido de entre o ácido sulfúrico e o ácido clorídrico.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a alcoólise ser efectuada por aquecimento em presença de um álcool escolhido de entre o metanol e o etanol.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o 1-hidroxialquilnitro-imidazol obtido ser o metronidazol (1-hidroxieti1-2-metil-5-nitro-imidazol)ou o secnidazol (l-(2-hidroxipropil)-2-metil-5-nitro-imidazol)ou o ternidazol (l-(3-hidro xipropil)-2-rnetil-5-nitro-imidazol) ou o l-hidroxietil-5-nitro-imidazol.
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