HU200447B - Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles - Google Patents

Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles Download PDF

Info

Publication number
HU200447B
HU200447B HU89128A HU12889A HU200447B HU 200447 B HU200447 B HU 200447B HU 89128 A HU89128 A HU 89128A HU 12889 A HU12889 A HU 12889A HU 200447 B HU200447 B HU 200447B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
nitroimidazole
group
formula
acetoxymethyl
Prior art date
Application number
HU89128A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49586A (en
Inventor
Viviane Massonneau
Michel Mulhauser
Albert Buforn
Bernadette Mandard-Cazin
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT49586A publication Critical patent/HUT49586A/hu
Publication of HU200447B publication Critical patent/HU200447B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Pigments, Carbon Blacks, Or Wood Stains (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás, 1-hidroxi-alkil-5-nitro-iraidazol-szár mázé kok előállítására vonatkozik.
Az imidazol-származékok közűi az l—(2— -hidroxi-etil)-2-metil-5j-nitro-iniidazol (vagy metronidazol) az l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol (vagy ezeknidazol, és az 1-(3-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol (vagy ternidazol) kemoterápiás hatásuk miatt értékes vegyületek [Arzneimittel-Forschung 16 (1), 23-29 (1966,J.
A metronidazol előállítását az 1 379 915 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti, amely szerint feleslegben lévő etilé n-oxidot reagáltatnak 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazollal. Az eljárás hozama nem kielégítő.
A 3 743 653 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-(4-fluor-fenil)-l-hidroxi-etil-5-nitro-imidazol előállítását ismerteti, etilén-szulfátot reagáltatnak 2-(4-fluor-fenil)-4-/vagy -5/-nitro-imidazollaL Ennél az eljárásnál a hozam 10%-nál kisebb.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékokat - a képletben
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve jó hozammal úgy állíthatjuk elő, úgy hogy egy (II) általános képletű alkilén-szulfátot a képletben n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve egy (III) általános képletű nitro-imidazol-származékkal, a képletben R jelentése a fentiekben megadott,
X hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, acil-oxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze 1-4 szénatomos vagy allilcsoport, vagy benzilcsoport, reagáltatunk, és a kapott kondenzálási terméket (előnyösen savas) hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetünk alá.
A találmány előnyösen az l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol, az l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol, az l-(3-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol és az l-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazol előállítási eljárására vonatkozik.
Egy (II) általános képletű alkilén-szulfát és egy (III) általános képletű imidazol-származék kondenzálását 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben metil-acetát, etil-acetát vagy glikol-diacetát, metil-izobutil-keton, metil-terc-butil-éter, benzol vagy toluol vagy xilol, kloroform, diklór-metán vagy klór-benzol, vagy acetonitril jelenlétében végezzük.
A kondenzálás terméke kicsapódik, amelyet szolubilizálhatunk:
vagy erős ásványi savat tartalmazó vizes oldatban, mint kénsav vagy hidrogén-klorid, vagy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban.
Amennyiben a kondenzálás termékét savas vízben szolubilizáljuk, ezt követően az l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolt a szokásos eljárással extraháljuk, miután a reakcióelegy pH-ját 10-re állítjuk be tagosítással.
Ha a kondenzálás terméket alkoholban szolubilizáljuk, akkor az l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolt előzetes kezelés nélkül különítjük el a szokásos eljárással. Az eljárás elvégzéséhez nem szükséges a kondenzálási köztitermék elkülönítése, a hidrolízist vagy az alkoholizist az előző művelethez kapcsolódóan ugyanabban a készülékben elvégezhetjük.
A (II) általános képletű alkilén-szulfát, és elsősorban az etilén-szulfát előállítását az
029 382 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A (III) általános képletű nitro-imidazol-származékok előállítását pedig az 1 026 631 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban találhatjuk meg.
A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, azonban korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
Mágneses keverővei ellátott lombikba g (0,01 mól, l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt, 2,6 g (0,02 mól) etilén-szulfátot és 5 ml etilén-glikol-diacetátot vezetünk és ezt követően 4 órán keresztül 80 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 5-5 ml metil-acetáttal mossuk. Szárítás után 3,4 g szilárd, fehér terméket kapunk.
A szűrlet nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint: 98,6 mg 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 95%. Az imidazolszármazékok keveréke 98,5% l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 0,5% 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz.
A fentiekben kapott ezilárd fehér anyag 1,705 g-ját 1 ml tömény kénsav és 5 ml viz oldatához adjuk. A kapott oldatot 10 percen keresztül 80 °C-on hevítjük, ezt követően lúgossá tesszük a pH=10 eléréséig nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 0,685 g terméket kapunk, amelynek 95%-a metronidazol (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával meghatározva.)
Az ismert módon elkülönített metronidazol hozama az alkalmazott l-acetoxi-metil-23
HU 200447 Β
-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 76,1%. Olvadáspontja 158-160 °C.
A szűrlet az elvégzett analízis szerint 69,6 mg metronidazolt és 11,3 mg 2-metil-4(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. A metronidazol összhozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 84,2% és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 89%.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (0,01 mól) 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 1,3 g (0,01 mól) etilén-szulfátból indulunk ki. 4 órán át 80 °C-on hevítjük az elegyet, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 2,85 g fehér terméket kapunk.
A szűrletet lúgossá tesszük a pH=10 eléréséig, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk, eszerint 315 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 75%.
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 96%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitroimidazol és 1,5%-a metronidazol (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva, külső standard alkalmazásával).
A fentiekben előállított szilárd fehér anyag 0,57 g-jának és 5 ml etanolnak az elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül, amíg homogén oldatot nem kapunk.
Etanollal való hígítás után a reakcióelegyet analizáljuk, és ez 201 mg metronidazolt tartalmaz. Elkülönítése az 1. példa szerint történik.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 59%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztava 81%.
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 94,8%-a metronidazol, és 4,1%-a 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazol.
3. példa
A 2. példa szerint előállitott szilárd fehér anyag 0,57 g-jét 0,2 ml tömény kénsav és 2 ml viz oldatához adjuk. A kapott oldatot 1 óra és 30 percen keresztül hevitjük 80 °Con, majd lúgossá tesszük nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH=10 eléréséig.
A kapott oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megelemezzük, amely szerint 260 mg metronidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 71,6%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-Ímidazolra vonatkoztat5 va 95%.
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 92,8%-a metronidazol és 2,5%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol.
4. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,603 g (0,003 mól) l-acetoxi-metil-215 -metil-4-nitro-imidazol, és 0,372 g (0,003 mól) etilén-szulfát 3 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk a kloroform forráspontján. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönít2Q jük és kloroformmal mossuk. Szárítás után 0,56 g szilárd, fehér anyagot kapunk.
A szűrletet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával megelemezzük, és eszerint 270 mg l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 7,35 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz.
A szűrletben lévő imidazolszármazékok keverékének 94,6%-a l-acetoxi-metil-2-metil3q -4-nitro-imidazol és 3,4%-a 2-metil-4-(vagy -5 )-nitro-imidazol.
A fentiekben előállított fehér szilárd anyag 0,56 g-jának 6 ml etanollal készített elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazáséval forraljuk. A reakcióelegyet etanollal hígítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározzuk, eszerint 193 mg metronidazolt és 16,5 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz.
Feldolgozása az 1. példa szerint.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-imidazolra vonatkoztatva 38%, és az átalakított l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 76%.
Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 49%.
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 89,1%-a metronidazol és 9,6 %-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol.
5. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, 55 azonban 0,208 g (0,001 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol és 0,156 g (0,0012 mól) etilén-szulfát 2 ml xilollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 80 °C-on tartjuk 4 órán keresztül. Ekkor 3 ml etanolt adunk θθ hozzá, és visszafolyatás közben forraljuk 3 órán keresztül. Az igy kapott oldatot megelemezzük, eszerint 103 mg metronidazolt és 44 mg 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazolt tartalmaz.
HU 200447 Β
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 65,2%-a metronidazol és 33,5%-a 2-metil-4- (vagy-5)- nitro-imidazol. Feldolgozása az 1. példa szerint.
Az l-acetoxi-metil-2-metil~4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 67%.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-nietil-2-nietil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 58%-os, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 87%-os.
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban oldószerként 2 ml metil-izobutil-ketont alkalmazunk. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-os hőmérsékleten tartjuk, ekkor egy gumikonzisztenciájú csapadék jelenik meg. 3 ml etanolt adunk hozzá, és viszszafolyató hűtó alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk.
A kapott oldat analízise szerint ez
46,8 mg metronidazolt és 94,9 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint.
Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-ÍmÍdazol átalakításának mértéke 28%-os.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 26%-os, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4- nitro-imidazolra vonatkoztatva 93,5%-os.
7. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk. azonban oldószerként 2 ml acetonitrilt alkalmazunk. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on hevítjük. Fehér csapadék keletkezik. 3 ml etanolt adunk hozzá és visszafolyató hűtó alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül.
Az oldatot analizálva 57,8 g metronidazolt, 30,2 mg l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 58,3 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint történik.
Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 41%.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi- metil-2- metil-4- nitro-imidazolra vonatkoztatva 32,5%, és az átalakított 1-acetoxi-raetil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 79%.
8. példa
Mágneses keveróvel ellátott lombikba 0,573 g (0,00288 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 0,4 g (0,00322 mól) etilén-szulfátot vezetünk. A reakcióelegyet egy órán keresztül 90 °C-on hevítjük. Ekkor 5 ml etanolt adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. A kapott oldatot etanollal hígítjuk és elemezzük, eszerint 393 mg metronidazolt és
23,7 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz.
Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 6,9%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol és 91%-a metronidazol. Feldolgozása az 1. példa szerint történik.
Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 93,5%.
A metronidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 80%-os és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 85,3%-os.
9. példa
Mágneses keveróvel ellátott lombikba 12 g (0,06 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imldazol és 10 g (0,072 mól) 1,2-propilén-szulfát 40 ml xilollal készített elegyét vezetjük.
A reakcióelegyet 110 °C-on hevítjük 5 órán keresztül. A hevítés megkezdése után gumikonzisztenciájú csapadék válik láthatóvá. 20 ml vizet és 1,5 ml (0,028 mól) tömény kénsav-oldatot adunk hozzá, és 4 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük. A xilolos fázist elkülönítjük és 90 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük, eszerint 4,32 g szeknidazolt, 0,33 g l-(l-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazolt és 3,1 g 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az elegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel.
Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 59%.
A szeknidazol hozama az alkalmazott 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 39%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 64%. Olvadáspontja 76 °C.
10. példa
Mágneses keveróvel ellátott lombikba 4,65 g (0,025 mól) l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol, 4,16 g (0,0325 mól) etilén-szulfát 30 ml xilollal készített elegyét vezetjük be. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 8 °C-on hevítjük. Ekkor 30 ml vizet és 2 ml tömény kénsav-oldatot adunk hozzá. A kétfázisos reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül.
A vizes fázist nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük, eszerint:
HU 200447 Β az l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 86%, az 1. példa szerint elkülönített l-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazol hozama az átalakított l-acetoxi-metil-4-nitro-inudazolra vonatkoztatva 73,7%. Olvadáspontja 100 °C.
11. példa
Keveróvel ellátott lombikba 2 g (0,01 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt, 1,8 g (0,013 mól) propilén-szulfátot és 10 g xilolt vezetünk. Az elegyet 6 órán keresztül 100 °C-on hevítjük. Ekkor 15 10 ral vizet és 1 ml tömény kénsav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alkalmazásával forraljuk.
A vizes fázist nagynyomású folyadék- 20 kromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük, amely szerint: az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 43%, az 1. példa szerint elkülönített l-(3-hidroxi- 25 -propil )-2-metil-5-nitro-imidazol hozama az átalakított l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 95%. Olvadáspontja 58 °C.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazol-származékok előállítására - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet he- 40 lyettesitve azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkilén-szulfátot - a képletben n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet he- 45 lyettesitve egy (III) általános képletü nitroimidazol-származékkal - a képletben R jelentése a fentiekben megadott, és X jelentése hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, acil-oxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze 1-4 szénatomos, allil- vagy benzilcsoport reagáltatunk 60 és 120 °C közötti hőmérsék- 55 létén, adott esetben metil-acetát, etil-acetát, glikol-diacetát, metil-terc-butil-éter, metil-izobutil-keton, kloroform, diklór-metán, benzol, toluol, xilol, klór-ben2ol vagy acetonitril oldószerben, a kapott terméket hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetjük alá, és a kapott l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazol-származékot
5 elkülönítjük.
(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálási termék hidrolízisét erős sav, előnyösen kénsav vagy
10 hidrogén-klorid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkohollzist egy alkohol, előnyösen metanol vagy etanol jelenlétében hevítéssel végezzük.
(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol, l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imida2ol, l-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazol vagy l-(3-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
5. Eljárás az (I) általános képletű 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazol-származékok előállítására - a képletben
R metilcsoport, és
30 n értéket 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkilén-szulfátot - a képletben n a 35 fenti - egy (III) általános képletű nitroimidazol-származékkal - a képletben R a fenti és
X jelentése hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy aciloxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze 1-4 szénatomos reagáltatunk 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben metil-acetát, glikol-diacetát, metil-terc-butil-éter, metil-izobutil-keton, kloroform, diklór-metán, benzol, toluol, xilol, klór-benzol- vagy acetonitril oldószerben, a kapott terméket hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetjük alá, és a kapott 50 l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazol-származékot elkülönítjük.
HU89128A 1988-01-15 1989-01-13 Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles HU200447B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8800415A FR2625998B1 (fr) 1988-01-15 1988-01-15 Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49586A HUT49586A (en) 1989-10-30
HU200447B true HU200447B (en) 1990-06-28

Family

ID=9362336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89128A HU200447B (en) 1988-01-15 1989-01-13 Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4925952A (hu)
EP (1) EP0324691B1 (hu)
JP (1) JPH01216976A (hu)
KR (1) KR890011855A (hu)
CN (1) CN1023318C (hu)
AT (1) ATE70831T1 (hu)
AU (1) AU608933B2 (hu)
CA (1) CA1310326C (hu)
DE (1) DE68900582D1 (hu)
DK (1) DK14889A (hu)
ES (1) ES2028444T3 (hu)
FI (1) FI890186A (hu)
FR (1) FR2625998B1 (hu)
GR (1) GR3003445T3 (hu)
HU (1) HU200447B (hu)
IL (1) IL88944A0 (hu)
MX (1) MX169604B (hu)
NO (1) NO172798C (hu)
PT (1) PT89443B (hu)
SU (1) SU1657060A3 (hu)
YU (1) YU46997B (hu)
ZA (1) ZA89307B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68904436T2 (de) * 1988-01-15 1993-07-29 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-5-nitro-imidazolen.
FR2625999B1 (fr) * 1988-01-15 1990-06-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles
FR2659326A1 (fr) * 1990-03-12 1991-09-13 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 nitro-5 imidazoles.
CN1326840C (zh) * 2002-10-15 2007-07-18 大塚制药株式会社 1－取代的－4－硝基咪唑化合物及其制备方法
CN102321028B (zh) * 2011-06-30 2013-12-25 湖北省宏源药业有限公司 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法
RU2531616C1 (ru) * 2013-03-29 2014-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) Способ получения метронидазола
WO2015198107A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Kiany Fard Taghi Synthesis of metronidazole
US10335390B2 (en) 2014-09-05 2019-07-02 Symbiomix Therapeutics, Llc Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis
US11253501B2 (en) 2015-06-01 2022-02-22 Lupin Inc. Secnidazole formulations and use in treating bacterial vaginosis
CN110749682A (zh) * 2019-10-24 2020-02-04 湖北省宏源药业科技股份有限公司 一种2-甲基-5-硝基咪唑含量检测方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178446A (en) * 1961-07-27 1965-04-13 Luso Farmaco Inst Oxyethylation of imidazole compounds
FR3270M (fr) * 1963-10-10 1965-04-26 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'imidazole et compositions les contenant.
FR1427627A (fr) * 1963-10-10 1966-02-11 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'imidazole et leur préparation
US3743653A (en) * 1970-12-28 1973-07-03 Merck & Co Inc Hydroxyethylation with ethylene sulfate
DE3400531A1 (de) * 1984-01-10 1985-07-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur gewinnung von hochreinem 1(2-hydroxiethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
DE68904436T2 (de) * 1988-01-15 1993-07-29 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-5-nitro-imidazolen.
FR2625999B1 (fr) * 1988-01-15 1990-06-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
MX169604B (es) 1993-07-14
CN1035288A (zh) 1989-09-06
DE68900582D1 (de) 1992-02-06
NO890157D0 (no) 1989-01-13
EP0324691A1 (fr) 1989-07-19
FR2625998A1 (fr) 1989-07-21
FI890186A0 (fi) 1989-01-13
ATE70831T1 (de) 1992-01-15
FR2625998B1 (fr) 1990-06-08
GR3003445T3 (en) 1993-02-17
IL88944A0 (en) 1989-08-15
AU608933B2 (en) 1991-04-18
US4925952A (en) 1990-05-15
JPH01216976A (ja) 1989-08-30
YU46997B (sh) 1994-11-15
FI890186A (fi) 1989-07-16
PT89443A (pt) 1990-02-08
NO890157L (no) 1989-07-17
YU7289A (en) 1990-12-31
SU1657060A3 (ru) 1991-06-15
DK14889A (da) 1989-07-16
ZA89307B (en) 1989-10-25
NO172798B (no) 1993-06-01
DK14889D0 (da) 1989-01-13
HUT49586A (en) 1989-10-30
CN1023318C (zh) 1993-12-29
CA1310326C (fr) 1992-11-17
KR890011855A (ko) 1989-08-22
PT89443B (pt) 1993-09-30
NO172798C (no) 1993-09-08
EP0324691B1 (fr) 1991-12-27
ES2028444T3 (es) 1992-07-01
AU2845289A (en) 1989-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209676B (en) Fillers with modified surface and polyolefin containing said fillers
KR960016119B1 (ko) 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체
EP0146228B1 (en) Substituted 2-mercapto-imidazoles and their preparation and use
HU200447B (en) Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles
EP0595111B2 (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
US6388091B1 (en) Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one
HU200446B (en) Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
HU208676B (en) Process for producing 1-hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles
HU200448B (en) Process for production of 1-alkyl-5-nitro-imidasoles
KR950011444B1 (ko) 시아노 구아니딘 유도체 및 그 제조법
HU201908B (en) Process for producing hydroxyalkylating sulfon derivatives utilizable with synthesis of 1-hydroxy-alkyl-nitro-imidazol derivatives
US4277603A (en) Preparation of 5-deazariboflavins
SAIKACHI et al. Synthesis of 1-Isocyanomethyl Azoles and Related Compounds
Nagarajan et al. Nitroimidazoles: Part VI. N-(1-Alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)-heteroarenes
EP0466887B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
JP2002155058A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法
HU208157B (en) Process for producing synergistines
Nagarajan et al. Nitroimidazoles: Part VII. 1-(1-Alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)-aza (diaza, oxaza) cycloakanes
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
FI90061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av aminderivat
US6348605B1 (en) Process for preparing 3-hydroxymethyl chromen-4-ones
JPS5978170A (ja) ４（もしくは５）−（１−ヒドロキシアルキル）イミダゾ−ルの製造法
JPH04316556A (ja) ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法
HU180088B (en) Process for producing n-trityl-imidasole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee