FI90061C - Foerfarande foer framstaellning av aminderivat - Google Patents

Description

1 90061

Menetelmä amiini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av aminderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on amiini johdannaisten valmistaminen . N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiini johdannaiset ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa raniti-diinia ja muita histamiini I^-antagonisteja, joissa on -NHC( =CHNC>2)NHCH3 pääteryhmä, kuten nitsatidiinia .

Tällaisia välituotteita on aikaisemmin valmistettu korvaamalla suoraan yksi ainoa alkyylitioryhmä 2,2-bisalkyylitio-l-nitro-eteenijohdannaisissa saattamalla reagoimaan metyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio ei ole kuitenkaan selektiivinen ja sillä saadaan N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteenejä, jotka ovat kontaminoituneet sekä reagoimattomalla lähtöaineella että bis-aminoidulla sivutuotteella eli 2,2-bismetyyliamino-2-nitro-eteeni11ä.

Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.421.792 on esitetty yhdisteiden, joiden kaava on

R2S. NHR

II

- jossa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia tarkoittavat kukin vetyä, nitroa, syanoa tai ryhmää SC^Ar (jossa Ar on valinnaisesti substituoitu fenyyli) paitsi, että X ja Y eivät molemmat voi tarkoittaa vetyä, R on alempi alkyyli ja R2 on alempi alkyyli tai aralkyyli, valmistaminen seuraavalla reaktiosarjalla 2 90061

CH2XY -> s NHR -> R2S NHR

RN = C=S ,/ R2Hal \

C C

I II

CHXY C

/ \

X Y

Substituoidun metaanin CH2XY sanotaan saatetun reagoimaan isotiosyanaattiesterin kanssa vahvalla emäksellä, kuten nat-riumhydridillä tai natriumhydroksidi1 la suoritetun käsittelyn jälkeen. Tämän reaktion ainoassa spesifisessä esitetyssä esimerkissä saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan malono-nitriilin kanssa natriumhydridin ja dimetyyliformamidin läsnäollessa. Reaktion toinen vaihe suoritetaan lisäämällä metyyli-jodidia dimetyyliformamidissa.

Chem. Ber. 100 591-604 (1967) julkaisussa on esitetty fenyyli-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa ja julkaisussa on myös esitetty, että reaktio tulisi suorittaa natriumhydridin läsnäollessa dimetyyliformamidissa. Reaktiota seuraa metyloin-ti metyy 1 i jodidi 11 a , jolloin saadaan N-f enyyl i - 1-metyyl itiööni tr oe teeni amiini a .

Edellä viitatuissa dokumenteissa opetettu natriumhybridin käyttö dimetyyliformamidissa ei sovi suurimittaisiin valmistuksiin niiden tunnettujen vaarojen vuoksi, jotka liittyvät näiden reagenssien yhdistelmään.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että menetelmä muodostuu seuraavien menetelmävai-heiden yhdistelmästä:

- metyyli-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa dimetyylisulfoksidissa mahdollisesti lisä-liuottimen läsnäollessa, joka nitrometaanin karbanioni on muodostettu in situ nitrometaanista ja sopivasta emäksestä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I

3 90061 QS\ c=chno2 (I) ch3nh ^ jossa Q on vety tai emäksestä peräisin oleva kationi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on kationi, mahdollisesti käsitellään sopivalla hapolla yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on vety, - näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen kanssa, ja - näin saatu N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdannainen, jonka kaava II on

Risx c=chno2 (II) ch3nh^ jossa

Rl on Cj_4 alkyyliryhmä, saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan amiinin kanssa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, voidaan käsitellä sopivalla alkylointiaineella, kuten alkyyliha-logenidilla (esimerkiksi metyylibromidi tai metyylijodidi) tai dialkyylisulfaatilla (esimerkiksi dimetyylisulfaatti), jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiinijohdannainen

Rls\ c=chno2 (II) ch3nh ^ jossa

Rl on Ci_4 aikyyliryhmä, parhaiten metyyli.

4 90061

Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostuminen ja siten kaavan (II) mukaisten N-metyyli-1-al-kyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdannaisten valmistaminen tapahtuu erityisen hyvällä saannolla edellyttäen, että metyyli-iso-tiosyanaatin ja nitrometaanin karbanionin välinen reaktio suoritetaan käyttämällä liuottimena dimetyylisulfoksidia, valinnaisesti liuottimen läsnäollessa. Kun metyyli-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa suoritetaan emäksenä toimivan natriumhydridin läsnäollessa, niin saanto nousee 22 %:sta, jolloin liuottimena on käytetty dimetyyliformamidia, 59 %:iin, kun liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.

Kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan parhaiten reagoimaan in situ alkvlointiaineen kanssa. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan myös yleensä samassa 1iuotinmediumissa.

Keksinnön mukaisessa suositellussa menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (II) mukaisia N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiinijohdannaisia, saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste in situ, minkä jälkeen alkyloidaan edellä viitatulla sopivalla alkylointiaineella suorittamalla reaktio liuottimena käytetyn dimetyylisulfoksidin läsnäollessa, valinnaisesti liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia, joiden valinta riippuu käytetystä emäksestä, ovat aproottiset liuottimet (kuten dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidino-ni) ja vesi.

Tämän menetelmän eräässä erityisestä suoritusmuodossa metyloi-daan in situ valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste käyttämällä sopivaa metylointiainetta, kuten metyylijodidia tai dimetyylisulfaattia, jolloin saadaan N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiini, so. kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa on metyyli.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisissa muodoissa, ja kaava (I) kattaa kaikki tällaiset muodot.

5 90061

Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä tuottaa hyvällä saannolla kaavan (II) mukaisia N-metyyli-l-alkyylitio-2-nit-roeteeniamiineja ja muodossa, jota voidaan käyttää enempää puhdistamatta sellaisten yhdisteiden valmistamiseen kuin ranitidiini. Siten menetelmä, jossa käytetään halpoja, yksinkertaisia ja kaupallisesti saatavissa olevia lähtöaineita, voidaan yleisesti suorittaa turvallisesti suuressa mitassa ja lievissä olosuhteissa. Keksinnön mukaista menetelmää voidaan erityisesti soveltaa N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamii-nin valmistamiseen.

Nitrometaanin karbanioni valmistetaan tarkoituksenmukaisesti in situ käsittelemällä nitrometaani sopivalla emäksellä.

Erityisen sopiviin emäksiin kuuluvat alkalimetallihydridit, aikaiimetal1ihydroksidit tai aikaiimetal1ialkoksidit, esimerkiksi natriumhydridi, natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, natriumetoksidi, natriumpropoksidi ja kaiium-tert.-butoksidi. Alkalimetallihydroksidit ovat suositeltavia ja kun emäs on alkalimetallihydroksidi, se voidaan lisätä vesiliuoksena.

Kun in situ valmistetulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan myöhempi reaktio alkylointiaineen kanssa, niin alkylointireaktiossa voidaan käyttää yleensä samaa liuotin-mediumia.

Reaktion lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 0 - 50°C. Reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa.

Yhdisteiden erityisesti histamiini I^-antagonistien, jotka sisältävät -NHC(=CHN02)NHCH3-pääteryhmiä, valmistamiseksi saatetaan edellä kuvatulla tavalla valmistettu kaavan (II) mukainen N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdos reagoimaan sopivan amiinin kanssa. Siten tämän keksinnön mukaisesti voidaan ranitidiini valmistaa amiinina käytetystä 2-[5-(N,N,-dimetyyliaminometyyli)-2-furaanimetyylitio]etyyli-amiinista, parhaiten käyttämällä kaavan (II) mukaisena yhdis- 6 90061 teenä N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiinia. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, kuten vedessä, valinnaisesti kuumentaen.

Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla ei - ra joitetul1 a tavalla:

Esimerkki 1 N-metyyli-l-metvylitio-2-nitroeteeniamiini (i) Nitrometaania (1,25 g) lisättiin 1 minuutin aikana hiutalemaisen kaiiumhydroksidin (1,15 g) suspensioon dimetyylisul-foksidissa (jossa on 7,5 % vettä) (18 ml). Metyyli-isotiosya-naatin (1,5 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (2,5 ml) lisättiin 2 minuutin aikana pitämällä lämpötila 20 - 26°C:ssa. Liuosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja 2 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyylijodidia (3,19 g) pitämällä lämpötila 22 - 24°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuos laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,5 g), saanto: 49,4 %, sp. 113-116,5°C.

(ii) Nitrometaania (1,32 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 %) (5 ml) lisättiin 5 minuutin aikana 0 - 5°C:ssa natrium-hydridiin (0,52 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 30 minuutin jälkeen lisättiin 5 minuutin aikana metyyli-isotio-syanaattia (1,58 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml). Seos käsiteltiin metyylijodidi11 a (3,07 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml) pitämällä lämpötila alle 30°C, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin, lisättiin jäännökseen vettä (50 ml) ja 7 90061 seos työstettiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,88 g), saanto: 58,7 %, sp. 112 - 114°C.

(iii) Nitrometaania (0,62 g) lisättiin tipoittain 2 minuutin aikana kalium-tert.-butoksidin (1,1 g) suspension kuivassa dimetyy1isulfoksidissa (9 ml) typpikaasukehässä pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja 2 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyyli-isotio-syanaatin (0,715 g) liuos dimetyy1isulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (3 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tipoittain metyylijodidin (1,52 g) pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja työstettiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,196 g), saanto: 66,1 %, sp. 113 - 115°C.

(iv) Toimittiin esimerkin l(iii) menetelmällä, mutta kalium-tert . -butoksidi korvattiin natriumhydroksidi11 a (1,6 g), käyttämällä nitrometaania (2,44 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (35 ml) ja metyyli-isotiosyanaattia (2,92 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml), minkä jälkeen alkyloitiin metyylijodidi11 a (6,25 g).

Näin saatiin otsikkoyhdiste (2,64 g), saanto: 44,5 %, sp. 113-116°C.

Esimerkki 2 N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiini

Kaliumhydroksidia (20,88 g) vedessä (12,4 ml) lisättiin sekoitettuun metyyli-isotiosyanaatin (27,22 g) ja nitrometaanin (22,75 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (185 ml) pitämällä lämpötila 10 - 15°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 60 minuuttia 10 - 15°C:ssa, minkä jälkeen liuos jaettiin kahteen yhtä suureen osaan (jokainen 120 ml).

8 90061 (i) Ensimmäistä osaa sekoitettiin 10 - 15°C:ssa samalla, kun lisättiin 15 minuutin aikana dimetyylisulfaattia (17,62 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä (90 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin l(i) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (12,45 g) saanto: 45,1 %, sp. 112,5 - 114°C.

(ii) Toinen osa käsiteltiin metyy1ijodidi11 a (11,66 ml) ja työstettiin samalla tavoin, jolloin saatiin otsikkovhdiste (14,61 g), saanto: 52,9 %, sp. 112,5 - 114°C.

Esimerkki 3 N-metvvli-l-metvvlitio-2-nitroeteeniamiini

Nitrometaania (1,05 g) ja metyyli-isotiosyanaattia (1,26 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (6,71 g) lisättiin 70 minuutin aikana natriumhydroksidin (0,41 g) sekoitettuun suspensioon dimetyyliformamidissa (4,3 1) pitämällä lämpötila alle 25°C. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen 15 minuutin aikana lisättiin metyy1ijodidia (2,45 g) pitämällä lämpötila alle 30°C. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, lisättiin - - vettä (9 ml) ja liuos käsiteltiin esimerkin l(i) mukaisella 1 menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,30 g), saanto: 50,8 %, sp. 113,5 - 115,5°C.

"'· Esimerkki 4 N-metwl i-l-metvvl i tio-2-nitroeteeni amiini

Nitrometaania (22,7 g) lisättiin 8 minuutin aikana hiutalemaisen kaliumhydroksidin (20,86 g) sekoitettuun suspensioon dimetyylisulfoksidissa (157,5 ml) ja vedessä 6,4 ml) pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. 20 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyyli-isotiosyanaatin (27,19 g), dimetyylisulf-oksidin (27 ml) ja veden (1 ml) liuos pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti huoneen 9 90061 lämpötilassa ja 10 minuutin aikana lisättiin metyy1ijodidia (52,78 g) pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vielä (178 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (25, 86 g), saanto 46,6 %, sp. 113 - 116°C.

Esimerkki 5 N-Γ2-Γ5-(dimetyyliamino Imetvvli-2-furanyylimetvvlitioletyyli 1 -N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini 2-[5-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli)-2-furaanimetyylitiö]etyyli-amiinin (32,1 g) liuos vedessä (25 ml) lisättiin 4 tunnin aikana tipoittain N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiinin (23 g) sekoitettuun liuokseen vedessä (40 ml) 50°C:ssa. Reak-tioseosta kuumennettiin vielä 2 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennettiin 90°C:een. Liuokseen lisättiin metyy1i-isobutyy-liketonia (150 ml) ja vesi poistettiin tislaamalla aseotroop-pisesti. Liuos jäähdytettiin, hiili jäännös pestiin metyyli-isobutyyliketoni11 a (50 ml) ja yhdistetty suodos ja pesuliuok-set jäähdytettiin 0°C:een. Otsikkoyhdiste (39 g), sp. 68 - 70°C kiteytyi ja erotettiin suodattamalla.

Claims (3)

10 90061

1. Menetelmä valmistaa yhdistettä, joka sisältää -NHC(=CHN02)NHCH3-pääteryhmää, tunnettu siitä, että menetelmä muodostuu seuraavien menetelmävaiheiden yhdistelmästä : - metyyli-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa dimetyylisulfoksidissa mahdollisesti lisä-liuottimen läsnäollessa, joka nitrometaanin karbanioni on muodostettu in situ nitrometaanista ja sopivasta emäksestä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I QS^ C=CHN02 (I) CH3NH ^ jossa Q on vety tai emäksestä peräisin oleva kationi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on kationi, mahdollisesti käsitellään sopivalla hapolla yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on vety, - näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen kanssa, ja - näin saatu N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdannainen, jonka kaava II on R1S\ c=chno2 (II) ch3nh ^ jossa R! on Ci_4 alkyyliryhmä, saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan amiinin kanssa . 11 90061

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, joka sisältää NHC( =CHNC>2)NHCH3-pääteryh-män, on ranitidiini, ja amiini on 2-[5-(N,N-dimetyy1iaminome-tyyli)-2-furaanimetyylitiö]-etyyliamiini.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on N-metyyli-1-metyyli-tio-2-nitroeteeniamiini. 12 90 061