FI90061C - Process for the preparation of amine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of amine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- FI90061C FI90061C FI900831A FI900831A FI90061C FI 90061 C FI90061 C FI 90061C FI 900831 A FI900831 A FI 900831A FI 900831 A FI900831 A FI 900831A FI 90061 C FI90061 C FI 90061C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- nitromethane
- reacted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 900611 90061
Menetelmä amiini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av aminderivatMethod for the preparation of amine derivatives - Förfarande för framställning av aminderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on amiini johdannaisten valmistaminen . N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiini johdannaiset ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa raniti-diinia ja muita histamiini I^-antagonisteja, joissa on -NHC( =CHNC>2)NHCH3 pääteryhmä, kuten nitsatidiinia .The present invention relates to the preparation of amine derivatives. N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives are useful intermediates in the preparation of ranitidine and other histamine I 1 antagonists having a -NHC (= CHNC> 2) NHCH 3 end group, such as nizatidine.
Tällaisia välituotteita on aikaisemmin valmistettu korvaamalla suoraan yksi ainoa alkyylitioryhmä 2,2-bisalkyylitio-l-nitro-eteenijohdannaisissa saattamalla reagoimaan metyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio ei ole kuitenkaan selektiivinen ja sillä saadaan N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteenejä, jotka ovat kontaminoituneet sekä reagoimattomalla lähtöaineella että bis-aminoidulla sivutuotteella eli 2,2-bismetyyliamino-2-nitro-eteeni11ä.Such intermediates have previously been prepared by directly replacing a single alkylthio group in 2,2-bisalkylthio-1-nitroethylene derivatives by reaction with methylamine. However, this reaction is not selective and yields N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethylenes which are contaminated with both the unreacted starting material and the bis-aminated by-product, i.e. 2,2-bismethylamino-2-nitroethylene.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.421.792 on esitetty yhdisteiden, joiden kaava onBritish Patent 1,421,792 discloses compounds of the formula
R2S. NHRR2S. NHR
IIII
- jossa X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia tarkoittavat kukin vetyä, nitroa, syanoa tai ryhmää SC^Ar (jossa Ar on valinnaisesti substituoitu fenyyli) paitsi, että X ja Y eivät molemmat voi tarkoittaa vetyä, R on alempi alkyyli ja R2 on alempi alkyyli tai aralkyyli, valmistaminen seuraavalla reaktiosarjalla 2 90061- wherein X and Y, which may be the same or different, each represent hydrogen, nitro, cyano or the group SC 1 Ar (where Ar is optionally substituted phenyl) except that X and Y cannot both represent hydrogen, R is lower alkyl and R 2 is lower alkyl or aralkyl, preparation by the following reaction sequence 2 90061
CH2XY -> s NHR -> R2S NHRCH2XY -> s NHR -> R2S NHR
RN = C=S ,/ R2Hal \RN = C = S, / R2Hal \
C CC C
I III II
CHXY CCHXY C
/ \/ \
X YX Y
Substituoidun metaanin CH2XY sanotaan saatetun reagoimaan isotiosyanaattiesterin kanssa vahvalla emäksellä, kuten nat-riumhydridillä tai natriumhydroksidi1 la suoritetun käsittelyn jälkeen. Tämän reaktion ainoassa spesifisessä esitetyssä esimerkissä saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan malono-nitriilin kanssa natriumhydridin ja dimetyyliformamidin läsnäollessa. Reaktion toinen vaihe suoritetaan lisäämällä metyyli-jodidia dimetyyliformamidissa.The substituted methane CH2XY is said to be reacted with the isothiocyanate ester after treatment with a strong base such as sodium hydride or sodium hydroxide. In the only specific example of this reaction shown, methyl isothiocyanate is reacted with malononitrile in the presence of sodium hydride and dimethylformamide. The second step of the reaction is performed by adding methyl iodide in dimethylformamide.
Chem. Ber. 100 591-604 (1967) julkaisussa on esitetty fenyyli-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa ja julkaisussa on myös esitetty, että reaktio tulisi suorittaa natriumhydridin läsnäollessa dimetyyliformamidissa. Reaktiota seuraa metyloin-ti metyy 1 i jodidi 11 a , jolloin saadaan N-f enyyl i - 1-metyyl itiööni tr oe teeni amiini a .Chem. Ber. 100 591-604 (1967) discloses the reaction of phenyl isothiocyanate with nitromethane and also discloses that the reaction should be carried out in the presence of sodium hydride in dimethylformamide. The reaction is followed by methylation of methyl iodide 11a to give N-phenyl-1-methylthione tr oethene amine a.
Edellä viitatuissa dokumenteissa opetettu natriumhybridin käyttö dimetyyliformamidissa ei sovi suurimittaisiin valmistuksiin niiden tunnettujen vaarojen vuoksi, jotka liittyvät näiden reagenssien yhdistelmään.The use of sodium hybrid in dimethylformamide taught in the documents referred to above is not suitable for large-scale preparations due to the known hazards associated with the combination of these reagents.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että menetelmä muodostuu seuraavien menetelmävai-heiden yhdistelmästä:The process according to the present invention is characterized in that the process consists of a combination of the following process steps:
- metyyli-isotiosyanaatti saatetaan reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa dimetyylisulfoksidissa mahdollisesti lisä-liuottimen läsnäollessa, joka nitrometaanin karbanioni on muodostettu in situ nitrometaanista ja sopivasta emäksestä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava I- methyl isothiocyanate is reacted with a carbanion of nitromethane in dimethyl sulphoxide, optionally in the presence of an additional solvent, the carbanion of nitromethane being formed in situ from nitromethane and a suitable base, to form a compound of formula I
3 90061 QS\ c=chno2 (I) ch3nh ^ jossa Q on vety tai emäksestä peräisin oleva kationi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on kationi, mahdollisesti käsitellään sopivalla hapolla yhdisteen muodostamiseksi, jossa Q on vety, - näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, saatetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen kanssa, ja - näin saatu N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdannainen, jonka kaava II on3 90061 QS \ c = chno2 (I) ch3nh ^ where Q is hydrogen or a base-derived cation, wherein the compound of formula I wherein Q is a cation is optionally treated with a suitable acid to form a compound wherein Q is hydrogen, - the compound of formula I thus obtained wherein Q is hydrogen or a cation is reacted in a manner known per se with a suitable alkylating agent, and - the N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethyleneamine derivative of the formula II thus obtained is
Risx c=chno2 (II) ch3nh^ jossaRisx c = chno2 (II) ch3nh ^ where
Rl on Cj_4 alkyyliryhmä, saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan amiinin kanssa.R 1 is a C 1-4 alkyl group, is reacted with a suitable amine in a known manner.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Q on vety tai kationi, voidaan käsitellä sopivalla alkylointiaineella, kuten alkyyliha-logenidilla (esimerkiksi metyylibromidi tai metyylijodidi) tai dialkyylisulfaatilla (esimerkiksi dimetyylisulfaatti), jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiinijohdannainenA compound of formula (I) wherein Q is hydrogen or a cation may be treated with a suitable alkylating agent such as an alkyl halide (e.g. methyl bromide or methyl iodide) or dialkyl sulphate (e.g. dimethyl sulphate) to form an N-methyl-1-alkylthio of formula (II). -2-nitro-eteeniamiinijohdannainen
Rls\ c=chno2 (II) ch3nh ^ jossaRls \ c = chno2 (II) ch3nh ^ where
Rl on Ci_4 aikyyliryhmä, parhaiten metyyli.R 1 is a C 1-4 alkyl group, preferably methyl.
4 900614 90061
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostuminen ja siten kaavan (II) mukaisten N-metyyli-1-al-kyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdannaisten valmistaminen tapahtuu erityisen hyvällä saannolla edellyttäen, että metyyli-iso-tiosyanaatin ja nitrometaanin karbanionin välinen reaktio suoritetaan käyttämällä liuottimena dimetyylisulfoksidia, valinnaisesti liuottimen läsnäollessa. Kun metyyli-isotiosyanaatin reaktio nitrometaanin kanssa suoritetaan emäksenä toimivan natriumhydridin läsnäollessa, niin saanto nousee 22 %:sta, jolloin liuottimena on käytetty dimetyyliformamidia, 59 %:iin, kun liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.It has now surprisingly been found that the formation of a compound of formula (I) and thus the preparation of N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethylamine derivatives of formula (II) takes place in particularly good yield, provided that the reaction between methyl isothiocyanate and nitromethane carbanion the reaction is carried out using dimethyl sulfoxide as a solvent, optionally in the presence of a solvent. When the reaction of methyl isothiocyanate with nitromethane is carried out in the presence of sodium hydride as a base, the yield increases from 22% when dimethylformamide is used as the solvent to 59% when dimethyl sulfoxide is used as the solvent.
Kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan parhaiten reagoimaan in situ alkvlointiaineen kanssa. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan myös yleensä samassa 1iuotinmediumissa.The compound of formula (I) is best reacted in situ with an alkylating agent. In this case, the reaction is also generally carried out in the same solvent medium.
Keksinnön mukaisessa suositellussa menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (II) mukaisia N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitro-eteeniamiinijohdannaisia, saatetaan metyyli-isotiosyanaatti reagoimaan nitrometaanin karbanionin kanssa niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste in situ, minkä jälkeen alkyloidaan edellä viitatulla sopivalla alkylointiaineella suorittamalla reaktio liuottimena käytetyn dimetyylisulfoksidin läsnäollessa, valinnaisesti liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia, joiden valinta riippuu käytetystä emäksestä, ovat aproottiset liuottimet (kuten dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidino-ni) ja vesi.In a preferred process of the invention for the preparation of N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethyleneamine derivatives of formula (II), the methyl isothiocyanate is reacted with a carbanion of nitromethane to give a compound of formula (I) in situ, followed by alkylation. with the appropriate alkylating agent referred to above by carrying out the reaction in the presence of dimethyl sulfoxide used as a solvent, optionally in the presence of a solvent. Suitable solvents, the choice of which depends on the base used, include aprotic solvents (such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone) and water.
Tämän menetelmän eräässä erityisestä suoritusmuodossa metyloi-daan in situ valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste käyttämällä sopivaa metylointiainetta, kuten metyylijodidia tai dimetyylisulfaattia, jolloin saadaan N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiini, so. kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa on metyyli.In a particular embodiment of this process, a compound of formula (I) prepared in situ is methylated using a suitable methylating agent such as methyl iodide or dimethyl sulphate to give N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine, i. a compound of formula (II) having methyl.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisissa muodoissa, ja kaava (I) kattaa kaikki tällaiset muodot.The compounds of formula (I) may exist in tautomeric forms, and formula (I) encompasses all such forms.
5 900615 90061
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä tuottaa hyvällä saannolla kaavan (II) mukaisia N-metyyli-l-alkyylitio-2-nit-roeteeniamiineja ja muodossa, jota voidaan käyttää enempää puhdistamatta sellaisten yhdisteiden valmistamiseen kuin ranitidiini. Siten menetelmä, jossa käytetään halpoja, yksinkertaisia ja kaupallisesti saatavissa olevia lähtöaineita, voidaan yleisesti suorittaa turvallisesti suuressa mitassa ja lievissä olosuhteissa. Keksinnön mukaista menetelmää voidaan erityisesti soveltaa N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamii-nin valmistamiseen.The process of the present invention provides, in good yield, the N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethylenamines of formula (II) and in a form which can be used without further purification for the preparation of compounds such as ranitidine. Thus, a process using inexpensive, simple, and commercially available starting materials can generally be performed safely on a large scale and under mild conditions. The process according to the invention can be applied in particular to the preparation of N-methyl-1-methylthio-2-nitroethyleneamine.
Nitrometaanin karbanioni valmistetaan tarkoituksenmukaisesti in situ käsittelemällä nitrometaani sopivalla emäksellä.The carbanion of nitromethane is conveniently prepared in situ by treating the nitromethane with a suitable base.
Erityisen sopiviin emäksiin kuuluvat alkalimetallihydridit, aikaiimetal1ihydroksidit tai aikaiimetal1ialkoksidit, esimerkiksi natriumhydridi, natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, natriumetoksidi, natriumpropoksidi ja kaiium-tert.-butoksidi. Alkalimetallihydroksidit ovat suositeltavia ja kun emäs on alkalimetallihydroksidi, se voidaan lisätä vesiliuoksena.Particularly suitable bases include alkali metal hydrides, time metal hydroxides or time metal alkoxides, for example sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium propoxide and potassium tert-butoxide. Alkali metal hydroxides are preferred and when the base is an alkali metal hydroxide, it may be added as an aqueous solution.
Kun in situ valmistetulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan myöhempi reaktio alkylointiaineen kanssa, niin alkylointireaktiossa voidaan käyttää yleensä samaa liuotin-mediumia.When a compound of formula (I) prepared in situ is subsequently reacted with an alkylating agent, the same solvent medium can generally be used in the alkylation reaction.
Reaktion lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 0 - 50°C. Reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa.The reaction temperature is suitably between 0 and 50 ° C. The reaction is best performed at room temperature.
Yhdisteiden erityisesti histamiini I^-antagonistien, jotka sisältävät -NHC(=CHN02)NHCH3-pääteryhmiä, valmistamiseksi saatetaan edellä kuvatulla tavalla valmistettu kaavan (II) mukainen N-metyyli-l-alkyylitio-2-nitroeteeniamiinijohdos reagoimaan sopivan amiinin kanssa. Siten tämän keksinnön mukaisesti voidaan ranitidiini valmistaa amiinina käytetystä 2-[5-(N,N,-dimetyyliaminometyyli)-2-furaanimetyylitio]etyyli-amiinista, parhaiten käyttämällä kaavan (II) mukaisena yhdis- 6 90061 teenä N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiinia. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, kuten vedessä, valinnaisesti kuumentaen.To prepare compounds, especially histamine N 1 antagonists containing -NHC (= CHNO 2) NHCH 3 end groups, the N-methyl-1-alkylthio-2-nitroethyleneamine derivative of formula (II) prepared as described above is reacted with a suitable amine. Thus, in accordance with the present invention, ranitidine can be prepared from 2- [5- (N, N, -dimethylaminomethyl) -2-furanmethylthio] ethylamine used as an amine, preferably using N-methyl-1-methylthio as the compound of formula (II). -2-nitroethenamine. The reaction may be carried out in a solvent such as water, optionally with heating.
Keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien avulla ei - ra joitetul1 a tavalla:The invention is illustrated by the following non-limiting examples:
Esimerkki 1 N-metyyli-l-metvylitio-2-nitroeteeniamiini (i) Nitrometaania (1,25 g) lisättiin 1 minuutin aikana hiutalemaisen kaiiumhydroksidin (1,15 g) suspensioon dimetyylisul-foksidissa (jossa on 7,5 % vettä) (18 ml). Metyyli-isotiosya-naatin (1,5 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (2,5 ml) lisättiin 2 minuutin aikana pitämällä lämpötila 20 - 26°C:ssa. Liuosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja 2 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyylijodidia (3,19 g) pitämällä lämpötila 22 - 24°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuos laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,5 g), saanto: 49,4 %, sp. 113-116,5°C.Example 1 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine (i) Nitromethane (1.25 g) was added over 1 minute to a suspension of flaky potassium hydroxide (1.15 g) in dimethyl sulfoxide (containing 7.5% water) (18 mL). A solution of methyl isothiocyanate (1.5 g) in dimethyl sulfoxide (with 7.5% water) (2.5 ml) was added over 2 minutes maintaining the temperature at 20-26 ° C. The solution was stirred for a further 0.5 hours at room temperature and methyl iodide (3.19 g) was added dropwise over 2 minutes keeping the temperature at 22-24 ° C. Stirring was continued for 1 hour at room temperature and then the solution was diluted with water (200 ml) and extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with water, evaporated to dryness and the residue crystallized from 2-propanol to give the title compound (1.5 g), yield: 49.4 %, m.p. 113 to 116.5 ° C.
(ii) Nitrometaania (1,32 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 %) (5 ml) lisättiin 5 minuutin aikana 0 - 5°C:ssa natrium-hydridiin (0,52 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 30 minuutin jälkeen lisättiin 5 minuutin aikana metyyli-isotio-syanaattia (1,58 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml). Seos käsiteltiin metyylijodidi11 a (3,07 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml) pitämällä lämpötila alle 30°C, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin, lisättiin jäännökseen vettä (50 ml) ja 7 90061 seos työstettiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,88 g), saanto: 58,7 %, sp. 112 - 114°C.(ii) Nitromethane (1.32 g) in dimethyl sulfoxide (containing 7.5%) (5 ml) was added over 5 minutes at 0-5 ° C to sodium hydride (0.52 g) in dimethyl sulfoxide (containing 7.5% water). ) (20 ml). The mixture was allowed to warm to room temperature and after 30 minutes methyl isothiocyanate (1.58 g) in dimethyl sulfoxide (with 7.5% water) (5 ml) was added over 5 minutes. The mixture was treated with methyl iodide (3.07 g) in dimethyl sulfoxide (with 7.5% water) (5 ml) keeping the temperature below 30 ° C, after which the resulting solution was stirred overnight. The solvent was removed, water (50 ml) was added to the residue, and the mixture was worked up by the method of Example 1 (i) to give the title compound (1.88 g), yield: 58.7%, m.p. 112-114 ° C.
(iii) Nitrometaania (0,62 g) lisättiin tipoittain 2 minuutin aikana kalium-tert.-butoksidin (1,1 g) suspension kuivassa dimetyy1isulfoksidissa (9 ml) typpikaasukehässä pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja 2 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyyli-isotio-syanaatin (0,715 g) liuos dimetyy1isulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (3 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tipoittain metyylijodidin (1,52 g) pitämällä lämpötila 20 - 25°C:ssa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja työstettiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,196 g), saanto: 66,1 %, sp. 113 - 115°C.(iii) Nitromethane (0.62 g) was added dropwise over 2 minutes to a suspension of potassium tert-butoxide (1.1 g) in dry dimethyl sulfoxide (9 ml) under a nitrogen atmosphere maintaining the temperature at 20-25 ° C. The mixture was stirred for 10 minutes and a solution of methyl isothiocyanate (0.715 g) in dimethyl sulfoxide (containing 7.5% water) (3 ml) was added dropwise over 2 minutes. Stirring was continued at room temperature for 0.5 hours and then methyl iodide (1.52 g) was added dropwise over 2 minutes keeping the temperature at 20-25 ° C. The solution was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water (100 ml) and worked up by the method of Example 1 (i) to give the title compound (0.196 g), yield: 66.1%, m.p. 113-115 ° C.
(iv) Toimittiin esimerkin l(iii) menetelmällä, mutta kalium-tert . -butoksidi korvattiin natriumhydroksidi11 a (1,6 g), käyttämällä nitrometaania (2,44 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (35 ml) ja metyyli-isotiosyanaattia (2,92 g) dimetyylisulfoksidissa (jossa 7,5 % vettä) (5 ml), minkä jälkeen alkyloitiin metyylijodidi11 a (6,25 g).(iv) Supplied by the method of Example 1 (iii), but potassium tert. butoxide was replaced by sodium hydroxide11a (1.6 g) using nitromethane (2.44 g) in dimethyl sulfoxide (with 7.5% water) (35 ml) and methyl isothiocyanate (2.92 g) in dimethyl sulfoxide (with 7.5% water) (5 ml) followed by alkylation of methyl iodide11a (6.25 g).
Näin saatiin otsikkoyhdiste (2,64 g), saanto: 44,5 %, sp. 113-116°C.There was thus obtained the title compound (2.64 g), yield: 44.5%, m.p. 113-116 ° C.
Esimerkki 2 N-metyyli-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiiniExample 2 N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine
Kaliumhydroksidia (20,88 g) vedessä (12,4 ml) lisättiin sekoitettuun metyyli-isotiosyanaatin (27,22 g) ja nitrometaanin (22,75 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (185 ml) pitämällä lämpötila 10 - 15°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 60 minuuttia 10 - 15°C:ssa, minkä jälkeen liuos jaettiin kahteen yhtä suureen osaan (jokainen 120 ml).Potassium hydroxide (20.88 g) in water (12.4 ml) was added to a stirred solution of methyl isothiocyanate (27.22 g) and nitromethane (22.75 g) in dimethyl sulfoxide (185 ml) maintaining the temperature at 10-15 ° C. Stirring was continued for 60 minutes at 10-15 ° C, after which the solution was divided into two equal portions (120 ml each).
8 90061 (i) Ensimmäistä osaa sekoitettiin 10 - 15°C:ssa samalla, kun lisättiin 15 minuutin aikana dimetyylisulfaattia (17,62 ml). Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä (90 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin l(i) mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (12,45 g) saanto: 45,1 %, sp. 112,5 - 114°C.8,90061 (i) The first portion was stirred at 10-15 ° C while dimethyl sulfate (17.62 mL) was added over 15 minutes. Stirring was continued for 30 minutes, after which time water (90 ml) was added and the mixture was treated according to the method of Example 1 (i) to give the title compound (12.45 g) in yield: 45.1%, m.p. 112.5-114 ° C.
(ii) Toinen osa käsiteltiin metyy1ijodidi11 a (11,66 ml) ja työstettiin samalla tavoin, jolloin saatiin otsikkovhdiste (14,61 g), saanto: 52,9 %, sp. 112,5 - 114°C.(ii) A second portion was treated with methyl iodide (11.66 ml) and worked up in the same manner to give the title compound (14.61 g), yield: 52.9%, m.p. 112.5-114 ° C.
Esimerkki 3 N-metvvli-l-metvvlitio-2-nitroeteeniamiiniExample 3 N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine
Nitrometaania (1,05 g) ja metyyli-isotiosyanaattia (1,26 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (6,71 g) lisättiin 70 minuutin aikana natriumhydroksidin (0,41 g) sekoitettuun suspensioon dimetyyliformamidissa (4,3 1) pitämällä lämpötila alle 25°C. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen 15 minuutin aikana lisättiin metyy1ijodidia (2,45 g) pitämällä lämpötila alle 30°C. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, lisättiin - - vettä (9 ml) ja liuos käsiteltiin esimerkin l(i) mukaisella 1 menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,30 g), saanto: 50,8 %, sp. 113,5 - 115,5°C.Nitromethane (1.05 g) and methyl isothiocyanate (1.26 g) in dry dimethyl sulfoxide (6.71 g) were added over 70 minutes to a stirred suspension of sodium hydroxide (0.41 g) in dimethylformamide (4.3 L) keeping the temperature below 25 ° C. Stirring was continued for 3 hours, after which methyl iodide (2.45 g) was added over 15 minutes keeping the temperature below 30 ° C. The resulting solution was stirred for 30 minutes, water (9 ml) was added and the solution was treated by the method of Example 1 (i) 1 to give the title compound (1.30 g), yield: 50.8%, m.p. 113.5-115.5 ° C.
"'· Esimerkki 4 N-metwl i-l-metvvl i tio-2-nitroeteeni amiini"'· Example 4 N-methyl-1-methylthio-2-nitroethylene amine
Nitrometaania (22,7 g) lisättiin 8 minuutin aikana hiutalemaisen kaliumhydroksidin (20,86 g) sekoitettuun suspensioon dimetyylisulfoksidissa (157,5 ml) ja vedessä 6,4 ml) pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. 20 minuutin aikana lisättiin tipoittain metyyli-isotiosyanaatin (27,19 g), dimetyylisulf-oksidin (27 ml) ja veden (1 ml) liuos pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunti huoneen 9 90061 lämpötilassa ja 10 minuutin aikana lisättiin metyy1ijodidia (52,78 g) pitämällä lämpötila 15 - 20°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vielä (178 ml) ja seos käsiteltiin esimerkin l(i) menetelmällä, jolloin saatiin otsikkovhdiste (25, 86 g), saanto 46,6 %, sp. 113 - 116°C.Nitromethane (22.7 g) was added over 8 minutes to a stirred suspension of flaky potassium hydroxide (20.86 g) in dimethyl sulfoxide (157.5 ml) and water (6.4 ml) maintaining the temperature at 15-20 ° C. A solution of methyl isothiocyanate (27.19 g), dimethyl sulfoxide (27 ml) and water (1 ml) was added dropwise over 20 minutes maintaining the temperature at 15-20 ° C. Stirring was continued for a further 1 hour at room temperature 99061 and methyl iodide (52.78 g) was added over 10 minutes keeping the temperature at 15-20 ° C. The resulting mixture was stirred for a further 1 hour at room temperature, after which further (178 ml) was added and the mixture was treated by the method of Example 1 (i) to give the title compound (25, 86 g), yield 46.6%, m.p. 113-116 ° C.
Esimerkki 5 N-Γ2-Γ5-(dimetyyliamino Imetvvli-2-furanyylimetvvlitioletyyli 1 -N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini 2-[5-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli)-2-furaanimetyylitiö]etyyli-amiinin (32,1 g) liuos vedessä (25 ml) lisättiin 4 tunnin aikana tipoittain N-metyyli-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiinin (23 g) sekoitettuun liuokseen vedessä (40 ml) 50°C:ssa. Reak-tioseosta kuumennettiin vielä 2 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen kuumennettiin 90°C:een. Liuokseen lisättiin metyy1i-isobutyy-liketonia (150 ml) ja vesi poistettiin tislaamalla aseotroop-pisesti. Liuos jäähdytettiin, hiili jäännös pestiin metyyli-isobutyyliketoni11 a (50 ml) ja yhdistetty suodos ja pesuliuok-set jäähdytettiin 0°C:een. Otsikkoyhdiste (39 g), sp. 68 - 70°C kiteytyi ja erotettiin suodattamalla.Example 5 N- [2- [5- (Dimethylamino) methyl] -2-furanylmethylthiolethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine 2- [5- (Ν, Ν-dimethylaminomethyl) -2-furanmethylthio] ethyl A solution of the amine (32.1 g) in water (25 ml) was added dropwise over 4 hours to a stirred solution of N-methyl-1-methylthio-2-nitroethyleneamine (23 g) in water (40 ml) at 50 ° C. The reaction mixture was heated. for a further 2 hours at 50 [deg.] C. and then heated to 90 [deg.] C. To the solution was added methyl isobutyl ketone (150 ml) and the water was removed by azeotropic distillation. ) and the combined filtrate and washings were cooled to 0. The title compound (39 g), mp 68-70, crystallized and was separated by filtration.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848415254A GB8415254D0 (en) | 1984-06-15 | 1984-06-15 | Amine derivatives |
GB8415254 | 1984-06-15 | ||
FI852366A FI82239C (en) | 1984-06-15 | 1985-06-14 | FRAMSTAELLNING AV AMINDERIVAT. |
FI852366 | 1985-06-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI900831A0 FI900831A0 (en) | 1990-02-20 |
FI90061B FI90061B (en) | 1993-09-15 |
FI90061C true FI90061C (en) | 1993-12-27 |
Family
ID=26157776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI900831A FI90061C (en) | 1984-06-15 | 1990-02-20 | Process for the preparation of amine derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI90061C (en) |
-
1990
- 1990-02-20 FI FI900831A patent/FI90061C/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI90061B (en) | 1993-09-15 |
FI900831A0 (en) | 1990-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1044241A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
KR890011904A (en) | Synthesis of 6-methylene derivative of androstar-1,4, -diene-3,17-dione | |
FI82239C (en) | FRAMSTAELLNING AV AMINDERIVAT. | |
NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
FI90061C (en) | Process for the preparation of amine derivatives | |
KR0147820B1 (en) | Preparation of substituted ethenes | |
KR100674098B1 (en) | Process for manufacture of N-alkenoxyor aryloxycarbonyl isothiocyanates and their derivatives in the presence of N,N-dialkylarylamine catalyst | |
FI88292B (en) | FRAME STARTING FOR N- (SULPHONYLMETHYL) FORMAMIDER | |
CA1171096A (en) | Process for the preparation of a furan derivative | |
KR920007232B1 (en) | Bevantolol preparation | |
CA1130305A (en) | Process for the preparation of n,n'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
US4868319A (en) | Process for the preparation of monoalkylcarbamate group-containing compounds | |
US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
KR930006198B1 (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
SU499807A3 (en) | The method of producing sulfonylaminopyrimidines | |
KR900003882B1 (en) | Process for the preparation of compounds with h2 antihistamine activity | |
KR790001309B1 (en) | Process for prepaing uracil derivatives | |
KR790001667B1 (en) | Process for the preparation of bis-trimethoxy benzyl piperazyno alkanes | |
HU218502B (en) | 4-hydroxy-2`-nitrobutyrophenone and tetrahydro-2-(2-nitrophenyl)-2-furanol and method for their preparation | |
JPS6411630B2 (en) | ||
HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |