PT89260B - Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica granular a base de cimetidina e de comprimidos a partir daquela - Google Patents

Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica granular a base de cimetidina e de comprimidos a partir daquela Download PDF

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Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica granular, o qual compreende a granulação da cimetiàina e, como agente granulante e dissimu lante do sabor, de um éster de um. composto de poli-hidroxilo, e quando desejado, de um emulsionante farmaceuticamente aceitável palatável. Os ésteres de glioerol são ésteres partícula res que se podem usar na composição do presente invento. Os grânulos do presente invento podem ser usados na preparação de pastilhas mastigáveis que têm um bom paladar e uma boa cio disponibilidade .
Estas composições são úteis no tratamento da ulceração duodenal, gástrica, recorrente e estomacal, e do refluxo esofágico, bem como r.o tratamento de pacientes que estão em elevado risco de hemorragias do tracto gastrointestinal superior.
577
CASE 11357
-2EEVÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de grânulos de cimetidina que são úteis na preparação de pastilhas e que têm um sabor melhorado.
λ cimetidina é um antagonista de descrito na latente do U.K. ns. 1 337 que a cimetidina é útil no tratamento gástrica, recorrente e estomacal, e do refluxo como no tratamento de pacientes que estão em elevado risco de hemorragias do tracto gastrintestinal
A cimetidina é conhecida como tendo nunciado. Este facto não é usualmente um histamir.a que foi 436. lem-se mostrado da ulceração duodenal, esofágico, oe superior.
u;;i sabor amargo proproblema quando a forma de dosagem utilizada é a de uma cápsula ou de um corapri_ mido destinados a ser engolidos e que depois se desintegram ao atingirem o estômago. Contudo estas formas de dosagem podem ser pouco prácticas quando se deseja administrar uma gran de quantidade de ingrediente activo, ou co-adrainistrar um segundo ingrediente activo relativamente volumoso tal como um antiácido ou um alginato.
Além disso, muitos indivíduos têm dificuldade em ^ma abordagem engolir uma forma de dosagem convencional λ administração s ó1 ida .
de quantidades relativamente elevadas de ingrediente activo numa forma de dosagem sólida consiste numa pastilha mastigável, i.e. uma pastilha que se desintegra na boca após ser mastigada. Esta pastilha evita também o problema de uma dosagem sólida ser difícil de engolir.
óerá de ter em conta que um requisito fundamental desta forma de dosagem é que ela tem de ser palatável uma vez que uma formulação não palatável aumenta o risco de ura paciente negligenciar a toma da pastilha. Esta não adesão ao regime de dosagens terá como consequência retardar ou evitar que o paciente recupere da condição que está a ser tratada.
Um outro requisito desta composição consiste no facto de, tendo a pastilha desintegrada atingido o estômago, as partículas individuais devem libertar o ingrediente activo, rápida e completamente, de modo a assegurar que substancial
7
mente todo o ingrediente activo é absorvido; o que equivale a dizer que a formulação deverá ser biodisponível.
i.'o caso da cimet idir.a, em virtude do seu saber bastante amargo, a preparação de uma tal forma de dosagem representa um problema considerável.
/ara este problema têm sido propostas várias soluçCes. lo Pedido de Patente Japonesa n~. 67575/bO ir.dica-se uma proposta de solução na qual se descreveu grânulos de c imet idir.a contendo etiIcelulose, preferivelmente na gama das 15 a bõz i p/p; e em particular, preferivelmente, 51kp/p) em relação a cimetidina. bstes grânulos são descritos como tendo boa estabilidade a luz, boas características de dissolução e afirma -se que não têm um gosto amargo, «firma-se que estas propriedades são específicas dos grânulos contendo etiIcelulose; aes creve-se que a metiIcelulose não confere estas propriedades.
lio Pedido de Patente Japonesa n = 85228/78 descreve-se uma outra solução proposta que, simiLarmente, descreve grãos de cimetidina contendo uma substância poliuérica; neste caso, es pecificamente o diecilaminoacetato de polivir.i laoetal.
Ima abordagem geral a dissimulação do sabor de medicamen tos amargos tem sido revestir o medicamento com uma substância cerosa, gordurosa ou oleosa.
«ssim, por exemplo, a rater.te britânica n^. 2 ugi 0y£ des creve o uso de substâncias cerosas para dissimular o sabor a
...argo de certos medicamentos, bão substâncias cerosas particulares referidas a cera de carnaúba, a cera de abelha, gorduras sólidas e óleos tais como a cera de rícino, acetoglicérido, ácidos gordos de cadeia longa tais como o áoido esteárico e o ácido p-lmít ico, e álcoois de cadeia lor.ga tais como álcool cetílico e álcool estearílico . Pontudo a lo 2 081 092 descre ve também que, por forma a evitar o proclema conhecido d-s substâncias cerosas retardarem a dissolução e a absorção do ingrediente activo, é necessário incluir tamoém na formulação um material, que inche com a água, de alto peso molecular, tal como polivinilpirrolidona reticulada.
As gorduras e os óleos são compostos principalmente por
58’7
CASE 11958 t riglicéridos, i.e. glicerol no qual tocos os três grupos hidroxilo foram. esterifiçados com ácidos gordos. i>o campo farmacêutico, estes triglicéridos são usados principalmente como bases de supositório ou como constituintes de pomadas e de cre me 3 .
Conhecem-se também glicéridos parcialmente bidrolisados tais colo moro- e di-glicéridos como sendo usados na preparação de composições farmacêuticas, mas estes são em geral usados como emulsion.antes e como estabilizadores de emulsão, por exemplo, em emulsões de óleo-em-água e de água-em-óleo.
Ima outra utilização conhecida dos ésteres de glicerol consiste na sua utilização como revestimentos retardadores da libertação, em formulações de libertação retardada, tor exemplo, o Pedido de Patente britânica GB 2 119 247À descreve um comprimido, de libertação retardada, de carbonato de lítio no qual o agente retardador da libertação é uma mistura de mono-, di- e tri-ésteres de glicerilo de um ou mais ácidos gordos de cadeia linear. As formulações de libertação retardada que se descrevem na Gd 2 119 247A contêm facultativamente um surfactar.te tal οοαο o sulfato delaurilo e sódio.
Burpreendentemente, verificou-se agora que se pode preparar um grânulo de cimetidina, que tem boa palatabilidade mas que tem também boas características de dissolução, por granulação da cimetidina com um éster de um composto de poii-hidroxilo. Estes grânulos não necessitam de conter uma substância que incha com a água, de elevado peso molecular do tipo da descrita na GB 2 081 092.
Por composto de poli-hidroxilo entende-se um composto de hidrocarboneto ou de carbo-hidrato, não polimêrico, não aromático, com pelo menos dois e, preferivelmente, com não ...ais do que dez grupos hidroxilo por molécula. Exemplos de compostos de poli-hidroxilo incluem os polióis de ^lcano tais como o glicerol, os acúçar-á 1c oois, p.e. o mar.itol, e mono- e di-sacáridos tais como a glucose e a sacarose.
Por éster entende-se um composto de poli-hidroxilo no qual pelo menos um dos grupos hidroxilo foi esterifioado com
CASE 11957
5?7
UK: ácido gordo C„_5, , part icuiarmer.t e, sop um ácido gordo U tal como o ácido esteárico ou o ácido paimítico. Ústeres particulares são as misturas de mor.o-ést eres e/ou de diésteres e/ou de triésteres, ou os mor.oésteres e os diésteres sutstancialmente puros.
Cs ésteres preferidos são os ésteres de glicerol e os és teres de sacarose.
tipo e a quantidade dos ésteres utilizados nos grânulos do presente inverto são seleccionados de modo a que o sabor amargo da cimetidina seja dissimulado e, preferivelmente, de modo a que os grânulos tenham características de dissolução tais, que 90/ em peso da cimetidina de um grânulo se dissolva em 50 minutos tal como é determinado usando o U.ó. Pharmacopoeia Paddle test (velocidade da pá, 100 r.p.m.) IUSP XaI , págs. 1213-1244).
éster, por exemplo um éster de glicerol ou um éster de sacarose esta usualm ente presente numa quantidade corresponder te a pelo menos 15% e adequadamente, de lõg a 100;. em peso em relação a cimetidina, particularmente, de aproximadamente 20;. quando o éster é um éster de glicerol.
Os ésteres de glicerol comercialmer.t e disponíveis são fre quentemerte fornecidos na forma de uma mistura de mono-, die tri-glicéridos de vários ácidos gordos. Por exemplo, o monoestearato de glicerilo comercialmente disponível é muitas vezes fornecido na forma de uma mistura compreendendo essencialmente monoestearato de glicerilo e monopalmitato de glicerilo, bem como quantidades variáveis de di- e de tri-glicéridos. a definição da U.S. Pharmacopoeia (USP aaI/NI aVI , pág. 1565) de mono estearato de glicerilo refere-se a uma mistura conter do não menos do que 20% de monoglicéridos de ácidos gordos saturados, enquanto que a British Pharmacopoeia (SP 1980, págs. 212-213) define o monoestearato de glicerilo como sendo uma mistura contendo não menos do que 35% de monoglicéridos. Em virtude dos ésteres de glicerol serem usualmente fornecidos na forma de mistura, é muito conveniente defini-los em termos das suas propriedades globais e, em particular, em termos õ?7
CASE 11957 reagent es para deo valor das suas reactividades químicas padrão. Uma destas propriedades fin ir os ésteres de glicerol do eu relação a certos que bera oresente acui uscida inverto, e de hidroxilo.
valor de hidroxilo de um éster de glicerol é uma medida do r.úmero de grupos hidroxilo livres e é definido na US
Pharmacopoeia (USP Xxl, pág. 1200) como sendo o número de mg de hidróxido de potássio equivalentes ao teor em hidroxilo de
1,0 g da substância.
Esteres de glicerol particulares são os seleccionados en t re :
a) ésteres de glicerol cora um valor de hidroxilo superior a 120;
u) ésteres de glicerol com um valor de hidroxilo superior a 60 e com um teor em triglicéridos inferior a 30½ em peso; e
c) ésteres de glicerol com um valor de hidroxilo superior a 5 e ura ponto de fusão inferior a 40°0 .
Exemplos de ésteres de glicerol r.a categoria a) são aqueles que são compostos principdmente por monoglicéridos, tais como o monoestearato de glicerilo, e que têm um valor de hidro xilo de pelo menos 195. Preferivelmente, o teor em monoglicérido é pelo menos de 50% em peso do peso total do éster. Exemplos particulares destes ésteres são os comercializados com as designações comerciais de Dur 3i>. e Líonomuls.
Dur EDl· é uma mistura de X - e de -monoestearatos e diglicéridos; estando ο <X -monoestearato presente numa quantidade de aproximadamente 52%, em peso de éster.
Aonomuls é uma mistura conter.do aproximadamente 57-62% de monoestearato de glicerilo.
Exemplos de ésteres de glicerol da categoria b) incluem diestearato de glicerilo substancialmerte puro e exemplos de ésteres de glicerol da categoria c) são os vendidos sob a marca comercial de Witepsol tais como o «/itepsol H15, o >Vitepsol H19 e o Witepsol W45. 0s Witepsol anteriormente referidos têm um ponto de fusão ascendente na gama dos 33,5-35,5 e
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CASE 1195?
-7valores de hidroxi lo de 15 (máximo), 20-50 e 4'0-50, respectivaxente.
vitepsol ί45 é composto aproximadamente por 8/· (p/pi de xor.oglicérido , por 10-12% ( p/p) de diglioérido, aproximadamente por 80% ( p/p) de triglicérido e por menos do que 0,2% (p/p) de glicerol.
0s ésteres de glicerol preferidos são os seleccionados entre a categoria a).
Exemplos de ésteres de sacarose são misturas de mono-, di- e tri-ésteres, particularmente os formados a partir dos ácidos palmítico e esteárico, por exemplo, os ésteres formados a partir de uma mistura 30:70 de ácido palmítico:ácido esteárico. Ssteres particulares são os que têm um valor de hidro xilo superior a 130, e pontos de fusão r.a gama dos 70-80 C, por exemplo os que são vendidos com os nomes comerciais de Oro desta EõO e Crodesta F160 pela Croda Chemicals Ldt . , Goole, North Humberside, U.Á.. Os Crodesta i50 e 9160 têm pontos de fusão de 74-78°C e de 70-74°0, respectivamente, e têm um teor em monoéster de 29/ e 75%, respectivamente.
Verificou-se também que incluindo nos grânulos um emulsionante palatável, farmaceuticamente aceitável, pode aumentar -se ainda mais a sua velocidade de dissolução sem reduzir a sua palatabilidade. Tipicamente, o emulsionante pode estar pre sente numa quantidade de até aproximadamente 200% em peso, por exemplo, de até aproximadamente 100% em peso, em relação ao éster de glicerol. bma classe de emulsionantes farmaceuticamen te aceitáveis é a das lecitinas.
Preferivelmente, a lecitina não contêm ácidos gordos insaturados. iaa tal lecitina é a lecitir.a de soja, particularmente a lecitina de soja NO 95 h, que contém mais do que 87% de fosfatidilcolina, não mais do que 5% de lisolecioina e um componente ácido gordo consistindo de 8-12% de ácido palmítico e de 84-88% de ácido esteárico.
Num aspecto preferido da invenção, o agente de granulação é uma mistura de um éster de glicerol contendo pelo menos
50% em peso de um monoglicérido e com um valor de hidroxilo
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de pelo meros 19o, e fosfatídeo de soja, cada ura dos quais está presente numa quantidade de aproximadamente 20>. em peso, em relação a cimetidina.
Os grânulos compreendendo cimetidir.a, um éster tal como um éster de sacarose ou de glicerol, e facultativamente um emulsionante tal como a lecitina, tal descreveu, são mastigáveis, e estes grânulos ser.te inverto.
como anteriormente se particularmente úteis na preparação de pastilhas assim as pastilhas mastigáveis compreendendo representam uma concretização adicional do pre as pastilhas mastigáveis do presente invento contêm normalmente pelo menos 7õ mg de cimetidina. Como valor máximo, a pastilha não conterá r.ormalmente mais do que 800 mg de cimeti. dina. Preferivelmente, contêm 100 ou 200 mg de cimetidina.
xvs pastilhas da invenção podem também conter um antiácido de hidróxido ou de carbonato. Exemplos de antiácidos adequados incluem, o hidróxido de alumínio, o hidróxido de magné sio, o carbonato de magnésio, o carbonato de cálcio e geles co-secos, por exemplo, gel de hidróxido de alumínio- carbonato de magnésio co-secos. Na prática a quantidade de antiácido está usualmer.te compreendida entre δ miliequivalentes por pastilha e 40 miliequivalentes, e é tipicamente de aproxima damente 15 miliequivalentes.
As pastilhas podem também conter diluentes sólidos, por exemplo, açúcares tais como a sacarose e a lactose, e açúcar-álcoois tais como xilitol, sorbitol e manitol. suando o diluen te sólido é um açúcar-álcool particularmente o sorbitol ou o manitol, prefere-se que os grânulos de cimetidina contenham também um emulsionante tal como a lecitina.
As pastilhas podem também conter adoçantes, aromas e melhoradores tais como, glicirrizinato de amónio, aspartamo, ciclamato de sódio e sacarinato de sódio, cloreto de sódio, glutamato de sódio e Gontramarun; e amido de melhorar a palatabilidade e o contacto cora a às pastilhas podem também conter outros past ilhagem boca.
exci pient es para de pastilhagem convencionais, por exemplo, um aglutinante e um
Õ77
-9119Õ7 éster/lecitina, temperatura ligeiramen e aquecendo a mistura, de alta velocidade, a mistura durante desintegrante .
Quando a pastilha contém um antiácido, o ar.tiáeido é preferivelmente pré-prensado ou granulado antes de ser misturado com os grânulos de cimetidina.
Os grânulos de cimetidina podem ser preparados adicionando o éster ou uma mistura de éster/lecitina, à cimetidina ique facultativamente foi pré-aquecida a uma te inferior ao ponto de fusão do éster; por aquecimento externo ou por agitação até o éster começar a fundir. Oon.tir.ua-se um curto período de tempo até a mistura começar a granular. Obtêm-se deste modo, em alguns minutos, grânulos revestidos substancialmente isentos de aglomerados.
Os grânulos podem também ser preparadas por granulação num secador por aspersão de acordo com ténicas convencionais.
Prefere-se que, antes da granulação, 90% das partículas de cimetidina tenham um diâmetro aparente de menos do que 70 micra.
Podem peneirar-se os grânulos para remover partículas fi nas e partículas de maior diâmetro. Preferivelmente, os grânu los passam através de um peneiro de 1 mm mas ficam retidos r.u pereiro de 0,2 mm.
l.isturam-se depois os grânulos de cimetidina e o antiáci do (preferivelmente granulado) cora excipientes convencionais, tal como anteriormente se descreveu e prensam-se em pastilhas usardo os cunhos e os moldes apropriados.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento.
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-ΙΟ-
Ι-?
Pastilha mastigável contendo granules de éster de glicerol/ /cimetidina e antiácido __12 3__4__5_____7
Cimetidina 100,0 100,0 200,0 10 5,0 100,0 200 ,0 200,0
Dur FM 20,0 - 40,0 20 ,0 20 ,0 40,0 40,0
Oiestearato de Gli - 20,0 - - - - -
cerol (90/0
iosfatídeo de soja - - - - 20 ,0 - 40,o
11 * 300,0 300,0 300,0 300 ,0 300 ,0 300 ,0 300,0
...e(0^2 200,0 200,0 200,0 200 ,0 2υθ ,0 200 ,0 200 ,0
Manitol 676,5 676,5 jÕ'/ , O - 6oô, 5 - -
Aílitol - - - 576,o - - -
sacarose - - - - - 556,5 51c ,õ
Celulose luicrocris
t alina/Carboximetil
celulose de sódio
(ávicel K0 581) 50,0 50,0 50,0 50,C 50,0 50,0 50 ,w
Glicira 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25 ,0 2o,0
Ciclamato de sódio 50,0 50,0 50,0 50,0 0/ j 50,0 50 ,0
Carboximet ilcelu- 5,0 5,0 5,0 õ ,0 5,0 5,0 5,0
lose de sódio
Cloreto de sódio 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12, õ
Glutamato de sódio 5,0 5,0 5,0 5 ,0 5 ,0 5,0 5,0
Hidroxi propilmet il-
celulose
G-ethocel E 5) 25,0 25,0 25,0 25 , 3 0 i 3 25,0 2o ,0
Araquinato de cálcio 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Àerosil 200 3,0 3,0 3,0 2,0 3,0 3,0 3,0
Aromas 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0 8,0
co-secos.
xi-Ma 11 é um gel de hidróxido de alumínio-carbonato de magnésio •38 ο 7 7
CASE 11957 l-úra cada uma das formulações, o processo de preparação é o seguir t e :
-isturam-se a cimetidina, o éster de glicerol <ou o éster de sacarose- vêr os Exemplos 8-9) e, quando apropriado, a lecitina de soja (fosfatídeo de soja) num misturador de vácuo, cod aquecimento, por forma a fundir o éster de glicerol. Penei, ram-se os grânulos resultantes através de um peneiro de 1 mm.
Preparam-se os grânulos de antiáciào pré-misturando o illA-11, Llg(OE)p, Avicel, Glicina e ciclamato de sódio e adicio nardo depois a hlanose, cloreto de sódio, aspartamo, glutamato de sódio e Methocel, e água quanto baste. 8603.11-56 os grâr.ulcs resultantes num secador de leito fluido.
.úisturam-se os grânulos de cimetidina com os grânulos de antiácido, o manitol, xilitol, ciraquinato de cálcio, n.erosil e com o agente aromatizante por forma a obter-se uma mistura que é prensada em pastilhas de um modo convencional.
577
Pastilha mastigável contendo grânulos de éster de sacarose/' /ciir.etidir.a e um antiácido as pastilhas seguintes foram preparadas de acordo com c método que se descreveu nos Exemplos 1-7.
8 9
C imet idira 100 200
0 - Orodesta i’aO 25 -
°Crodesta i’16O - 50
x —j.a 11 ό 'ϋ V 300
DigíOli) , 200 200
òacarose Ó71,õ o4o , 5
Celulose microcristalina/Carboxj.
metilcelulose de sódio (Avicel hC 581) 50 oO
u 1 i c i n a 2o 2u
Ciclamato de sódio 50 bò
Carboximetilcelulose de sódio 5 5
Cloreto de sódio 12,0 12,5
Clutamato de sódio 5 5
hidroxi propilmet ilcelulose
(Methocel 35) 25 25
Araquinato de cálcio 20 20
Aerosil 200 3 3
ironias 8 8
9Orodesta í50 e F160 são misturas de moro-, di- e tri-ésteres de ácido palmítico:esteárico 30:70.
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Os Exemplos 11 6 13 tem essencialmentc a mesma composição do Exemplo /}? com a eaceoção de no pio 13? o Dur EM ter sido substituído por llonomuls.
Case 1195?
-14Influênciu de vários materiais de revestimento e de varies processos de revestimento r.a dissimulação do sacor e r.a dissolução da cimetidir.a
Tabela 1
mg Naterial de mg de Cranulaçã 3 Jissimul _ ~ 0 _ 00 ^7e;O .9C/_ UU
Cimet idir.a revestimento r evestimento e~ d C 7 Ί / :r /Xin./
100 Prec irol* 50 misturadcr > > cO
— ·3 L·1 Precirol 100 misturador óO
100 kollidon 2p 5 misturador - ? 60
1 o Dur EX 10 misturador - 20
1 GO Dar EE 15 misturador + 15
1C0 Dur EX 20 misturador + 30 - 40
1CO Dur EX 50 misturador + 30 - 4 0
2 GO Dur EX 40 misturador 30 - 40
c' 00' Xor.omul s 40 misturadcr -¼ 3C - 40
lUv Fosiatídeo de soja NO 95 H 100 misturador + 7· ÓO
ICO Dur EX/ 20+20 misturador -+· 15 - 20
NC 95 H
1 Uc Dur EX 20 secador por aspe rsao - 15
100 Dur EX. óp secador por aspe rsao - 3p - 40
100 Dur E.l 100 secador por aspe rsáo + Lr V — -r ')
1 00 Witepsol n 5 20 misturador
100 hitepsol W 45 20 misturador -U 30 - 35
± Uu Diestearato de glicerol 20 misturador 40 - 45
Crodesta FIO 25 misturador + >> 60
- C ó' Crodesta ?50 25 misturador + 4 0 - 5 0'
1 '00 Crodesta PlóO 25 misturador + 40 - 50
* 0 Precirol tem um valor de hidroxilo na gama de 90· —110 e θ c omposto por 40%
(p/p) de tripalmitoestearato de glicerilo, 4'5% (p/p) de dipalmitoestearato de glicerilo, 11/ (p/p) de monoestearato de glicerilo e por 1/ (p/p) de gl icerol.
0 + indica que não tem gosto amargo ± indica algum sabor amargo residual mas ainda palatável
- indica um sabor amargo não palatável
Os resultados foram obtidos a partir de um painel de quatro provadores que mastigaram pastilhas com uma composição similar às que se descreveram nos Exemplos.
00 Cim. é o tempo necessário para 90% da cimetidina nos grânulos se dissolver soo as condições especificadas nas págs. 1243-1244 da US Pharmacopoeia” XXI.
Q *7 rf
1195?
-15n/.n*..PLC o 1¾-lo
Pastilha maspigável contendo grânulos de éster de glicerol/
/cimetidina e antiácido paradas de acordo com o 1-7 .
Âs pastilhas seguintes foram pre método que se descreveu nos Exemplos
14 15
0 imetidina 100,0 100,0
Jur Eli 20,0 20 ,0
losfatídeo de soja - 20,0
Ε-Γ.ΙΑ 11 X 330,0 ουυ , u
?.:g(Ch)2 200 ,0 200,0
mari t o 1 - 642,5
dacarose 670,3 -
Celulose microcristalina/ 50,0 50 ,0
/CarboximetiIcelulose de sódio
(xivicel nC 581)
jlicina 2o ,0 2o ,0
Ciclamato de sódio 5o , 0 50,0
Carboximetilcelulose de sódio 5,0 5 ,0
(blanose 7 hi)
Cloreto de sódio 12,5 12,5
clutamato de sódio 5,0 5,0
Plidroxipropilmeti lcelulose 25 ,0 25,0
(-ethocel E õ)
Araquinato de sódio 3 J , 0 20 ,0
Âerosil 200 o,0 3,0
Aromas 4,2 25,0
x o e-.-â 11 é um gel co-seco de hidróxido de alumínio-carbonato de magnésio.

Claims (11)

  1. PEIVINUlCAÇgES
    1®. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica grar.ular compreendendo cimetidina e, coco agente granulan te e dissimularte de sabor, um éster de um composto de pcli-r.idroxilo, e quando desejado, um emulsionante palatável farlucea;icamerte aceitável, caracterizado por compreender a granulação da cimetidina com o éster.
  2. 2-. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica granular compreendendo cimetidina, um éster de um composto de poli-hidroxilo e, facultativamente, um emulsionante palatável farmaceuticamente aceitável, sendo o éster e qualquer emulsionante seleccionados por forma a que o sabor amargo da cimetidina seja substancialmente dissimulado e de modo a que 90/, em peso, da cimetidina se liberte da composição granular em cerca de 50 minutos determinados utilizando o teste da pá da Pnarmacopoeia dos Estados Unidos ^velocidade da pá: 100 r.p.m.) caracterizado por compreender a granulação da cimetidina com o éster.
  3. 3= . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender a adição do éster e faX cultativamente, de um emulsionante, a cimetidina, o aquecimen to da mistura resultante até o éster fundir e depois, a cont_i r.uação da mistura até se formarem os grânulos.
    49. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por o éster de um composto de poli-hidroxilo ser um éster de glicerol ou um éster de sacarose.
  4. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o éster de glicerol estar presente numa quantidade correspondente a pelo menos 15/, em peso, em relação à cimeti. dina e, facultativamente, um emulsionante sendo o éster de glicerol seleccionado entre:
    a) ésteres de glicerol com um valor de hidroxilo superior a L20;
    b) ésteres de glicerol coe ura valor de hidroxilo superior a 60 e coe um teor de trigiicéridos ir.ferior a 30%;
    θ
    0' ésteres de glicerol com ura valor de hidroxilo superior a 5 e um ponto de fusão ir.ferior a 40°C .
  5. 6-. - rrocesso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o éster de glicerol estar presente numa quantidade de 15% p/p a 100% p/p ea relação a cimetidina.
  6. 7'4. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por 0 éster de glicerol estar presente numa quantidade de aproximadamente de 20% p/p ea relação a cimetidina.
    Ô-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 5 a 7 , caracterizado por o éster de glicerol ter um valor de hidroxilo superior a 120.
  7. 9-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 0 a 5, caracterizado por o éster de glicerol ser composto por mais do que 50/, em peso, de monoestearat0 de glicerilo.
    105. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por compreender a granulação, com a cimetidina e com 0 éster, de um emulsionante palatável farmaceuticamente aceitável.
  8. 11- . - Processo de acordo cora a reivindicação 10, Caracterizado por o emulsionante ser a lecitina.
  9. 12- . - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a lecitina est<ar presente nuraa quantidade de até aproximadamente 200%. p/p, por exemplo, de aproximadamente 100% p/p, em relação ao éster.
    58 5??
    -1S
  10. 13=. - ?rocesso de acordo com a reivindicação 4, eciraccerizado por o éster ser um éster de sacarose que compreende uma mistura de moro-, di-, e tri-ésteres com os ácidos palmí z ico e esteárico, com um valor de hidroxilo superior a 130.
  11. 14= . - Processo de preparação de uma composição r.a forma de um comprimido mastigável, caracterizado por compreender a formação de grânulos, de acordo com um processo definido como em qualquer das reivindicações de 1 a 15 e depois compressão dos grânulos e facultativamente de um antiúcido e de quaisquer outros excipientes, para formar um comprimido.
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