PT89085B - Processo para a preparacao de alfa-heterociclil (contendo azoto)-etanolaminas uteis como agonistas beta-adrenergicos - Google Patents

Processo para a preparacao de alfa-heterociclil (contendo azoto)-etanolaminas uteis como agonistas beta-adrenergicos Download PDF

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Description

Fundamentos do Invento
Na Patente dos EUA No.4.358.455 de Atkinson et al.,são apresentados certos compostos heterocíclicos etanol amino aralquilos, em que o substituinte amino é um grupo fenil alquilo substituído facultativamente com vários grupos. Os presentes compostos são significativamente diferentes dos compostos das técnicas anteriores pela eliminação do grupo arilo ou fenilo.
Het é
-5em que, R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, fenil alquilo inferior ou fenil alquilo inferior substituído em que o substituinte é alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo.
No presente invento a expressão alquilo inferior pretende incluir os grupos alquilo com configuração linear ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono exemplificados por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, etc.,
A expressão alquenilo inferior pretende incluir os grupos alquenilo com configuração linear ou ramificada com de 2 a 6 átomos de carbono exemplificados por etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, etc.,
A expressão alquinilo inferior pretende incluir os grupos alquinilo com configuração linear ou ramificada com de 2 a 6 átomos de carbono exemplificados por etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc.,
A expressão alcoxi inferior pretende incluir os grupos alcoxi com configuração linear ou ramificada com de 1 a 6 átomos de carbono exemplificados por metoxi, etoxi, propoxi, isopeopoxi, butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, etc.,
A expressão halogénio ou halo pretende incluir os átomos halogenios de fluor, cloro, bromo e iodo.
-6A configuração estereoespecifica na formula estrutural atrás indicada indica que os presentes compostos possuem a configuração R-estereoquimica.
Os compostos preferidos deste invento são realizados nas estruturas atrás indicadas, em que:
Rp R2 e Rg são independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, ou alquinilo inferior ou e R1 e R2 podem ser reunidos para formarem um anel cíclico com de 3 a 6 membros:
Het é seleccionado entre estruturas (a), (b), (c), (d), e ou (e);
é hidrogénio ou alquilo inferior; e Rg é alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono.
São realizados outros compostos preferidos com as estruturas atras referidas em que:
Rp R2 e Rg são seleccionados independentemente a partir de alquilo inferior ou Rg é hidrogénio ou alquilo inferior e Ri e R2 são reunidos para formarem um anel ciclico com 3 ou 4 membros;
Het é seleccionado a partir de estruturas (a), (b) ou (c); e
R^ é hidrogénio ou alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono.
São realizados ainda outros com postos preferidos com as estruturas atrás referidas, em que
-7R^, R2 e Rg são seleccionados independentemente a partir de alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono;
Het é estrutura (a) ligada â metade amina etanolica na posição tal como é indicado na numeração da estrutura (a) atrás referida; e
R4 é hidrogénio.
Os compostos deste invento possue um centro quiral no átomo de carbono da etanolamina que possu (transporta) 0 grupo hidroxi e podem ter um segundo centro quiral quando os grupos R1, R2 e Rg são diferentes. Os centros quiraris conferem actividade optica sobre os compostos.
Os enantiómeros individuais são habitualnente designados de acordo com a rotação óptica que eles efectuam pelos simbolos (+) e (-), (L) e (D), (1) e (d) ou suas combinações. Estes isómeros podem também ser designados de acordo com a sua configuração especial abso luta por (S) e (R), que indica respectivamente situado â esquerda e rectus.
Os isomeros opticos individuais podem ser preparados usando processos de separação convencio nais, por exemplo, tratamento com um ácido apropriado optica mente activo, separando os diastereomeros e recuperando então 0 desejado isomero -R. Alternativamente, os enantiomeros podem ser separados numa coluna cromatografica conten_ do um suporte optico activo. Além disso, os isomeros opticos individuais podem ser preparados por sintese assimétrica.
Por exemplo, o centro assimétrico na cadeia de etanolamina pode ser controlado usando um agente de redução quiral tal como borano(R)-Alpino.
A estereoquimica-R na posição
-1 do grupo etanolamina que se verificou era particularmente vantajosa em compostos deste invento.
A estereoquimica_R é usada para indicar o grupo hidroxi como situando-se acima do plano do presente composto como se segue:
OH ▼
HeC-CHCH2-NHÇ-R2 isomero-R (com o grupo hidroxi acima do plano molecular) ê inesperadamente e significativamente mais activo do que o isomero -S (com o grupo hidroxi abaixo do plano) quando os presentes compostos são usados como agentes promotores do crescimento. Assim o presentes invento dirige-se ao estereoisómero-R significativamente livre do isomero-S o qual oferece a vantagem de um composto possuindo uma actividade muitas vezes múltipla da do isomero -S e ainda a vantagem adicional de, com um unico isomero substancialmente puro, os residuos da droga, que constituem sempre uma fonte de procupação para as entidades reguladoras que consideram e segurança e a eficacia de uma droga para a saude animal, antes do seu lançamento comercial, se-9rão significativamente reduzidos em erlação aos da mistura racémica.
Os compostos deste invento quando Het é estruturas (a), (b), quando R4 é hidrogénio, ou (f) são preparados de acordo com o esquema de reacção que se segue
No esquema de reacção anterior o material de partida 2-cloro-aceti1 piridina (1) é tratado com azida de sodio para preparar a acetil tetrazolo /1,5-a7piridina (2) . A reacção é realizada num solvente protico tal como um álcool aquoso na presença de um acido, de preferencia acido clorídrico a de 50°C até a temperatura de refluxo da mistura da reacção. A reacção fica geralmente completa ao fim de cerca de 5 a 24 horas. Este passo e o passo que se segue são também descritos na patente de Atkinson et al.
No passo que se segue a cadeia lateral ace tilo do composto (2)e'bromina do ccm o elemento bromo em condições acidicas tal como brometo de hidrogénio ou tribrometo de aluminio em acido acético para preparar o compo£ to (3). A reacçpao também pode ser realizada usando reageii tes cloro analogos para preparar o composto (3) com um grupo acetilo substituido com cloro. A reacção fica comple ta ao fim de cerca de 1 a 5 horas e é geralmente realizada a de 0°C até à temperatura ambiente. E preferida a temperatura ambiente. 0 composto 3 pode ser sequencialmente aminado e reduzido para formar o composto (4) ou o composto (3) pode ser reduzido e tratado com base para formar um epoxido (5) o qual ê então aminado para também preparar posto(4). A utilização de agentes de redução quirais nesta sequencia permite a preparação de etsereoisomeros específicos visto o átomo de carbono que transporta o hidroxi no composto (4) ser assimétrico.
Na reacção do; composto (3) para preparar o composto (4) o material de partida é colocado num solvente aprótico tal como acetonitrilo e amina (H^N-CR^R2R3) excesso e é agitado durante a/de 10 minutos a 2 horas.
solvente é removido e o residuo contendo o intermediário cetona aminada, que não é isolado, é dissoj^ vido num solvente protico, tal como álcool e combinado com um agente redutor suave de preferencia borohidreto de sodio a de 0 a 10°C, durante de 15 minutos a 2 horas. 0 produto é isolado usando técnicas conhecidas, composto (3) pode também ser convertido no epoxido usando um agente de redução suave tal como borohidreto de sodio, borohidreto de litio, etc., Esses agentes redutores vão produzir uma mistura racemica de estereoisomreos. De preferencia uma agente de redução estereoespe cifico tal como borano de R-alpino que pode ser usado e o qual irá preparar o isomero-R do epoxido substancialmente livre do isomero-S. A reacção é realizada num solvente inerte de 0°C até â temperatura ambiente, de preferencia à temperatura ambiente. A reacção fica geralmente completa em de 1 a 10 dias. 0 progresso da reacção é geralmente seguido recolhendo parets aliquotas da mistura da.reacção e analisando-as quanto â presença de material de partida usando, por exemplo, cromatografia de placa delgada. Pode ser adicionado de acordo com as necessidades agente de red£ ção adicional. A mistura da reacção é então tratada com base, tal como um hidroxido de metal alcalino, de preferencia hidroxi de sodio num solvente protico tal como um álcool ou na presença de uma amina terciaria ou com reagente amina (F^NCR^Rg) em excesso. A reacção fica geralmente completa em de 1/2 a 24 horas a de 0°C até â temperatura ambiente, de preferencia à temperatura ambiente.
epoxido é aminado usando amina em exce£ so num álcool aquecido a de 50°C até â tempertaura de reflu xo. A reacção fica geralmente completa em de 1 a 24 horas
Se o composto (5) for preparado de um modo estereoespecifico de/a pureza optica do produto, composto (
4) será preservada. Se o componente amina contiver um centro assimétrico (em que nenhum dos R^, R^ ou R^ são idênticos) será então produzida uma mistura de diastereômeros. A separação destes diastereômeros pode ser efectuada por pro cessos cromatograficos ou por cristalização fraccioanda. Alternativamente, pode ser usada uma amina opticamente pura. 0 composto (4) tem o grupo Het da estrutura (f).
t anel tetrazole do composto (4) pode ser removido para preparar 2-amino-piridina, composto (6) num solvente álcool tal como metanol com cloreto de estanho (II). A adição de um equivalente de cloreto de hidrogénio vai ace lerar a reacção. A reacção é aquecida a 50°C até â tempera tura de refluxo, de preferencia até â temperatura de refluxo, durante 1 a 24 horas, proporcionando a estrutura (a) quando R4 é hidrogénio.
compostos (6) pode ser oxidado para pro duzir o oxido de 1-piridina em que Het é estrutura (b) e R^ é hidrogénio. A reacção é realizada protegendo a amina e os grupos hidroxi com uma função acilo, de preferencia um grupo alcanoilo inferior tal como acetilo. Os grupos protectores acilo são preparados usando técnicas de acilação normais tais como anidrido de acilo, de preferencia anidrido acético. A oxidação é realizada usando um agente de oxidação suave tal como acido meta-cloroperbenzoico num hidro carboneto clorinado, de preferencia cloreto de metileno.
A reacção fica geralmente completa em de 1 a 4 horas e a de 0°C até â temperatura ambiente, de preferencia â temperatura ambiente, de preferencia â temperatura ambiente. Podem * k
contudo ser necessários tempos de reacção ligeiramente mais longos, se se usarem grupos de protecçâo maiores ou de maior massa. Os grupos de protecçâo acilo são removidos usando hidrólise catalisada por acido ou base, de preferencia hidrólise catalitisada por base, seguindo processos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica.
Os compostos deste invento em que Het é representado por estruturas (a), (b), (c), (d), ou (e) são preparados de acordo com o esquema de reacção que se segue em que A no anel heterocíclico representa um atomo de carbo no do anel ou um heteroátomo azoto do anel.
rx
R.CR.N N ’l I *
O
CH,NH-C-R, ’ I 3 R,
¢15)
06)
-150 material de partida para estas series de reacçôes começa com uma 2-amino-bromo piridina ou pirirrn dina, composto (8). Este composto é acilado no grupo 2-amina para preparar o composto (9). A reacção ê realizada usando reagentes de acilação tais como anidridos ou cloretos ácidos em piridina com 4-dimetilaminopiridina como um catalisador. A reacção fica geralmente completa em de 1 a 48 horas a de 0°C a 100°C de preferencia a 100°C.
composto (9) é feito reagir num vaso de pressão para fazer a permuta do bromo com etileno. A reacção é realizada num solvente inerte tal como acetonitrj_ lo com trietilamina, tris-(0-tolil)fosfina com paládio catalitico tal como acetato de paládio numa atmosfera de e tileno com uma pressão de cerca de 200 psig (libra por pop legada quadrada) (14.000 g/cm ). A reacção é realizada a cerca de 80°C e fica geralmente completa em cerca de 12 a 24 horas.
Neste ponto no esquema de reacção, se se desejar um substituinte de R4 diferente de hidrogénio, esse processo é realizado no composto (10). A reacção é realizada num solvente aprotico tal como dimetilformamida na presença de um hidreto de metal alcalino, de preferencia hidreto de sodio e um R^-haleto. A reacção é realizada a de 0°C até â temperatura ambiente, de preferencia â tempe ratura ambiente, e fica geralmente completa em de 5 a 24 horas.
No passo que se segue, o composto (11) é convertido no composto 12 adicionando bromo e água através
TÂ
da dupla ligação exocíclica. (Se R4 for hidrogénio, esta reacção será realizada directamente no composto (10)).
Este reacção é realizada num solvente inerte tal como tetra hidrofurano na presença de agua e de N-bromosuccinimida.
A reacção é realizada a cerca de 0°C atê à temperatura ambiente, de preferencia â temperatura ambiente, e fica geralmente completa em de 12 a 24 horas.
composto (12) é então convertido no epoxido (13) por tratamento com base, de preferencia um hidro xido de metal alcalino tal como hidroxido de sodio num solvente álcool ou na presença de uma amina terciaria.
A reacção fica geralmente completa em de 50 minutos a 24 horas e a de 0°C até à temperatura ambiente, de preferencia â temperatura ambiente.
composto (12) pode também ser oxidado no composto bromocetona (14) usando um agente de oxidação tal como dioxido de manganesio ou reagente de Jones, de preferencia dioxido de manganésio. A reacção é realizada num solvente aprotico de preferencia um hidrocarboneto clorinado tal como cloreto de metileno e fica geralmente completa em de 30 minutos a 24 horas.
Os compostos (13) e (14) são convertidos nos produtos aminados em que Het tem a estrutura (d) ou (e) seguindo os processos usados para preparar o composto (4) a partir dos compostos (3) ou (5) através descritos.
composto (15) ê hidrolisado originando o composto (16), oq aul é o produto quando a estrutura de Het é (a) ou (c), usando hidrólise catalisada por acido
-17> *
ou base. E preferida a hidrólise catalisada por base.
desejado isomero-R pode ser isolado ou por cristalização fraccionada com um acido opticamente puro ou por separação cromatografica numa coluna quiral.
Os compostos deste invento são capazes de formar sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos e esses sais situam-se também no âmbito deste invento. Os ácidos tipicos são acido cloridrico, bromídrico, sulfurico fosforico, metanossulfonico, toluenossulfonico , maleico, fumarico, canforsulfonico, etc., São preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis não toxicos, embora também sejam uteis outros sais, para o isolamento ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, tais como fazendo reagir a forma livre do produto com um ou mais equivalentes do acido apropriado num solvente ou meio em que o sal seja insolúvel, ou num solvente tal como a agua, o qual é removido in vacuo, ou por secagem por congelação ou por permuta dos aniões de um sal existente por um outro anião em resina apropriada de permuta iõnica.
Os compostos deste invento são uteis como promotores do crescimento animal. Podem ser usados para aumentar o crescimento e a eficacia dos alimentos dos animais ruminantes e não-ruminantes tais como carneiros, gado bovino, cabras,, cavalos, porcos (suinos), galinhas, etc.
-180 composto activo pode ser administrado ao animal incorporando-se na ração alimentar do animal ou não água para beber ou pode ser administrado sob uma forma de unidade de dosagem quer oralmente numa porção, comprimido, bolus de libertação prolongada ou parentericamente por injecção ou a partir de um implante subcutâneo.
A administração dos compostos activos vai produzir um aumento surpreendentemente no peso corporal, diminuição da gordura corporal e aumento da proteína corporal para a mesma ingestão de alimentos.
Os compostos activod podem ser administra dos aos animais com taxas diarias que variam entre 0,001 e 10 mg/kg de peso corporal variação essa que depende do animal particular a ser tratado assim como da idade e situação fisica geral do animal.
De preferencia, são utilizados doses diarias que variam entre 0,01 e 1,0 mg/kg.. Quando administrado como parte da ração alimentar ou água para beber do animal o composto activo está presente em taxas que variam entre 0,01 a 100 ppm que são determinadas para proporcionar as quantidades diarias apropriadas do composto promotor do crescimento.
Com as mesmas doses atrás indicadas para efeitos de promoção do crescimento, são também observados aumentos substanciais da eficacia dos alimentos.
Exemplo 1
(R)-2-(tetrazolo /1,5-a7pirid-6-i1)oxirano
Num frasco com 3 gargalos de 12 litros sob azoto, foram arrefecidos com um banho de gelo 304 g (1,26 mol) de 6-bromoacetiltetraolo/-1 ,5-a7piridina. Por meio de uma cânula de diamentro grande, 4,8 litros (2,4 mol) de Borano de (R)-Alpino 0,5 M em tetrahidrofurano (Aldrich) foram adicionados lentamente à mistura
6-bromoacetiltetrazolo-/1,5-a7piridina. Um tubo de entrada de azoto foi submerso na solução da reacção e a mistura da reacção foi deixada aquecer até 30°C (banho de agua quente). Fez-se passar azoto através da solução até a solu ção da reacção atingir aproximadamente um terço do seu volume original. A solução vermelho escuro foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 3 dias. A cromatografia de placa delgada (gel de silica6 da mistura da reacção indicou que permaneceu material de partida. Adicionaram -se mais 200 ml de Borano (R-Alpino 0,5M e fez-se a concentração tal como foi atrãs indicado até ao seu volume original. A mistura de reacção foi agitada durante dois dias adicionais â:temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então adicionada a 10 litros de uma solução aquosa fria de hidroxido de sodio (2,5N) com agitação vigorosa.
A esta mistura, adicionaram-se 8 litros de cloreto de metile no e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi depois extraída com cloreto de metileno e as camadas organicas foram combinadas e lavadas de novo com NaOH 2,5N, água e solução salina. A solução do cloreto de metileno foi seca com sulfa^ to de sodio anidra e filtrada através de um tampão de gel de silica.
filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi então cromatografado sobre uma coluna de gel de silica (5kg). A coluna foi eluida primeiro com cloreto de metileno e depois com acetato de etilo: hexano (2:3 a 3:2).
A concentração das fracções apropriadas deu origem a 121 g de (R)-epoxido puro; IV (NujOl) = 1640, 1510, 1245, 1200, 1150, 1095 e
830 cm1; /eZ 725 = +6.5 (C= 1, acetona).
’ D
A pureza optica foi avaliada por reacção com (R)-c/-metil benzilamina. 0 exame do proΊ duto crú por H RMN revelou apenas 3% do isomero-(S).
-21(R.)-ο//711 ,1-dimetileti1)amino7metil7tetrazolo/1,5-a7pirg dina-6-metanol
Uma solução de 517 mg (3,19 mmol) de (R)-2-(tetrazolo/1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 1,5 ml (14,9 mmol) de terc.-butil amina em 10 ml de etanol absoluto foi aquecida sob refluxo durante 2 horas são sob azoto. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida.
residuo foi dissolvido numa quantidade de cloreto de metileno sendo então diluido com hexano até se presentar turvo. Formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração para dar origem a 546 mg de produto cristalino. Este material foi cromatografado sobre gel de silica com cloreto de metileno: metanol: solução de hidroxido de amonio aquosa concentrada, (10:10:1). As fracções apropriadas foram combinadas e cristalizadas a partir de éter/hexano para dar origem a 538 mg (72%) do produto puro. 0 tratamento de uma solução etanolica da base livre com HC1 gasoso deu origem ao sal clorohidreto ;
-22Ê' gjSSSSZS® rbCJ 25d = -39,3° (MeOH, c=0,748) Analise: calculada para CpHpNgO.HCl
C 48,62; H 6,68; N 25,77; Cl 13,05
Encontrado:
C 48,55 ; H 6,43; N 25,82; Cl 12,78.
-23(R)-6-amino- oô-/7“(1,1-dimeti1eti1)amino7meti17-3-piridino metanol -Ζ-2-butenodioato (1:2)
Uma solução de 538 mg (2,29 mol) de (R)-o6/7T1, 1-dimetileti1)-amino7metiI7tetrazolo /1 ,5-a7-piridina -6-metanol em 15 ml de metanol foi tratada com 0,19 ml (2,29 mol) de acido clorídrico concentrado e 1,03 g (4,58 mol) de SnCl2.2H2O. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante a uma hora altura em que a cromatografia de placa delgada (gel de silica) indicou que a reacção tinha terminado.
A mistura foi reduzida em volu me sob pressão reduzida sendo então diluida com cloreto de metileno. A solução organica foi lavada com 15 ml de so lução de NaOH 2,5N. A camada aquosa foi lavada de novo com uma solução de cloreto de metileno metanolico a 20% até todo o produto ter sido recuperado. As camadas organicas combinadas foram lavadas Qom solução de cloreto de sodio saturado (2 x), secas com sulfato de magnésio anidro, e concentra das até à secura. 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de silica com cloreto de metileno: metanol: amónia aquo sa concentrada 80:20:2 como eluente até cinco 434 mg do produto puro. A uma solução desta base livre (2,07 mmol) em 3 ml de etanol absoluto adicionou-se lentamente uma solução de 506 mg (4,36 mmol) de acido maleico em 5 ml de etanol absoluto. A mistura heterogenea foi deixada agitar durante uma hora adicional. 0 precipitado foi recolhido por filtra ção e lavado com etanol-eter e depois com éter para dar ori gem a 690 mg de sal. 0 filtrado foi diluido com eter para proporcionar solido adicional o qual foi recolhido e lavado com etanol-êter e éter para proporcionar 110 mg do produto (rendimento total 88%). Foi recristalizado uma amostra a partir de etanol, p.f. 167-68°c (dec);
-24/^725d =-35,0 (MeOH);
Analise: Calculada para C1 ^H^NgO^C^H^O^
C 51 ,69; H 6,17; N 9,52;
Encontrado: C 51,37; H 6,15; N 9,63.
Exemplo 4
(R)- <V -/7”(1-Meti 1 eti 1 )amino7ieti 1 )7tetrazolo /1,5-a _7 piridina-6-metanol
Num tubo de reacção selado,
250 mg (1,54 mmol) de (R)-2-(tetrazolo/1 ,5-a7pirid-6-i 1) oxirano e 450 mg (7,6 mol) de isopropil amina em 0,6 ml de etanol absoluto foram aquecidos a 100°C (temperatura de banho) durante duas horas com agitação. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa (gel de silica); acetato de etilo: metanol: trietilamina 90:10: ;2) para dar origem a 271 mg (79%) de tetrazole puro.
Exemplo 5
ara-.
Diclorohidreto de (R)-6-amino- oZ-/7“(1-meti1 eti1)amino7 meti 17-3-piridina metanol
Uma solução de 260 mg (1,18 mmol de (R)- o4-/7(1-metileti1)amino7metiI7tetrazolo/~1,5-a7piH dina-6-metanol em 25 ml de emtanol foi tratada com 0,53 g (2,35 mmol) de SnCl^.ZI-^O. A mistura foi aquecida sob reflu xo durante 28 horas sendo então concentrada até â secura sob pressão reduzida.
residuo foi dissolvido em cio reto de metileno e tratado com uma solução de NaOH a 10% aquosa. 0 sistema de duas fases foi agitado durante 15 minutos e as camadas foram sepradas. A camada aquosa foi extra da repetidamente com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sodio anidro e combinadas. 0 residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparartiva (gel de silica) acetato de etilo:metanolrtrietilamina 80:20:3) para dar origem a 180 mg (67%) do produto. Este material foi dissolvido em etanol absoluto e tratado com HC1 gasoso para formar o sal clorofu dreto. A concentração sob pressão reduzida proporcionou um solido extremamente hidroscópico (232 mg):
/õz_72q= -45,3 (MeOH); Analise Calculada para c10H17N3°-2HC1:
C 4479; H 7,14; N 15,67; Cl 26,44 C 45,04; H 7,48; N 15,45; Cl 26,01
Ermntrado :
Exemplo 6 ch3 ,hn-c-ch2oh ch3
N
(R)- c£-/7~(1 ,1-dimeti 1-2-hidroxietil )amino7meti 17-tetrazolo /“1,5-a7piridina-6-metanol
Uma solução de (_R)-2-(tetrazolo /~1,5-a_7pirid-6-i1)oxirano (0,25 g, 1,54 mmol) e 2-amino-2-meti1-1-propanol (0,275 g, 3,08 mmol) em 1 ml de etanol absoluto num tubo de reacção selado foi aquecida a 120°C (temperatura do banho) durante duas horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida sendo então purificada por cromatografia de placa delgada (gel de silica cloreto de metileno; metanol; NH^OH concentrado 80:20:0,5) para proporcionar 355 mg (92%) do produto.
-28Exemplo 7
Diclorohidreto de (R)-6-amino- -/7~(1,1-dimetil-2-hidroxie ti 1)amino7-meti17-3-piridinometanol
Uma mistura de 355 mg de (R)- /7^(1J-dimeti1-2-hidroxietil)-amino7meti17tetrazolo/1,5-a7 piridina-6-metanol e 636 mg de SnCl2.2H20 em 25 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com 60 ml de solução de NaOH a 10%. Esta solução foi então extraída continuamente com cloreto de metileno durante 18 horas para dar origem a 240 mg de produto crú.
A purificação por cromatografia de placa delgada preparativa (gel de silica, cloreto de meti leno:metanol:NH^OH concentrado 80:20:1,5) proporcionou 168 mg (53%) do produto o qual foi convertido no seu sal diclorohidreto de etanol absoluto.
A concentração deu origem a 211 mg de um solido hidroscópico; /“oó_7 25d = -35,2 (Me20H, c= 0,84).
-29Exemplo 8
(R)-oó-/7~(1,1-dimeti1propi1)amino7metiI7tetrazolo/1 ,5-a 7 piridina-6-metanol
Uma solução de 250 mg (1,54 mmoL de (Rj-2-(tetrazolo/~1,5-a7-pirid-6-i1)oxirano e 663mg (7,61 mmol) de terc.-amilamina em 0,6 ml de etanol absoluto num tubo de pressão foi aquecida a 100°C (temperatura do banho) durante duas horas. A mistura da reacção foi conceii trada sob pressão reduzida para proporcionar 369 mg do produto crú o qual foi usado na reacção seguinte sem posteri_ or purificação.
Diclorohidreto de (R)-6-amino--77(1,1 -dimetilpropi 1 )ami no7meti17-3-piridinometanol
Uma solução de (R)-c^-/7~(1s1-dimetilpropi1)amino7metil7tetrazolo /1 ,5-a7piridina-6metanol crú (364 mg) em 32 ml de metanol, adicionaram-se a 683 mg de SnC^^^O e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura de reacção foi con centrada sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre cloreto de metileno e solução de NaOH aquosa a 10%. A fase alcalina foi extraida repetidamente com cloreto de metileno. As camadas organicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada e secas com sulfato de magnésio anidro. A solução foi concentrada e o residuo (347 mg) foi cromatografada sobre placas de gel de silica (acetato de etilo: metanol:trietilamina 87:10:3) para dar origem a 281 mg do produto. Este material foi dissolvido em etanol absoluto, tratado com HC1 etanolico em excesso sendo então diluido com éter. 0 sal clorohidreto foi recolhido por fi ltração (168 mg);
W D ’
Analise
Encontrado:
43,5 (MeOH);
Calculada para C12H19N3°*2HC1‘1^2H20:
C 47,53; H 7,31 ; N 13,86; C 23,38
C 47,70; H 7,54; N 13,54; Cl 23,44
Exemplo 10
(£)- có-/7(1,1-dimeti 1-2-propini1)amino7meti17-tetrazolo /“1,5-a7 piridina-6-metanol
Uma solução de 250 mg de (£)-2-(tetrazolo/1,5-a7pirid-6-i1)-oxirano e 703 mg de 1,1-dimetilpropargilamina em 0,6 ml de etanol foi aquecida a 100°C (temperatura de banho) durante duas horas num tubo selado.
A mistura da reacção foi concen trada para proporcionar um solido gomoso, 351 mg.
A cromatografia de placa delgada e H RMN foram consistentes com boa pureza e com a atribuição estrutural.
Diclorohidreto de (R)-6-amino- <t-/7(1,1-dimeti1-2-propini1) amino7-meti17-3-piridinometanol
A uma solução de (R)-qf-/7(1>-1-dimeti1-2-propi1)amino7metil7tetrazolo/1,5-a7piridina-6-metanol cru (351 mg, 1,43 mmol) em 30 ml de metanol, adicionaram-se 642 mg (2,85mmol) de SnCl2.2H20 e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo sob azoto durante 24 horas.
A mistura da reacção foi conceii trada e o residuo foi dividido entre cloreto de metileno e solução de NaOH aquoso a 10%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida repetidamente com cloreto de metileno. As camadas organicas combinadas foram lavadas de novo com solução de CINa saturada, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas para proporcionarem 296 mg do material crú. 0 produto foi purificado por cromatografia de placa delgada preparartiva sobre gel de silica (acetato de etilo:metanol:trietilamina 77:20:3) para dar origem a 209 mg do produto puro. Este material foi dissolvido em etanol absoluto e tratado com uma solução etanólica de HC1.
-34A solução resultante foi filtra ção e seca num secador de vacuo sobre pentaoxido fosforoso para proporcionar 237 mg do sal clorohidreto;
Γψΐ 2p = ~34’5 (Me0H); Analise
Calculado para : C27N30.2HC1;
C 49,32; H 6,55; N 14,38; Cl 24,27
Encontrados: C 49,54; H 6,20; N 14,06; Cl 23,74
E xemplo 12
OH
CH2CH2CH3
ch3ch3 \\
-35(R)- õ£ -/7(1.1 “dimeti 1 buti 1)amino7meti 17tetrazolo-/“ 1,5-a7 piridina-6-metanol
Uma solução de 490 mg de (R)-2-(tetrazolo/1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 600 mg de terc.-hexilamina em 10 ml de etanol absoluto foi aquecida sob refluxo durante 5,5 horas. A mistura da reacção foi concen trada sob pressão reduzida e o residuo foi redissolvido em cloreto de metileno. Adicionou-se hexano e a esta solução a fim de separar por filtração o tetrazole que foi recolhido por filtração para dar origem a 530 mg do produto crú.
A purificação sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:hidroxido de amonio concentrado 90:10:1) proporcionou 463 mg de tetrazole. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno, tratado com carvão e filtrado através de sulfato de magnésio anidro 0 filtrado foi diluído com hexano e o precipitado foi recolhido por filtração, 396 mg,; p.f. 122-24°C;
Analise: Calculado para C^l^NgO:
C 59,29; H 8,04; N 26,60
Encontrados:
C 59,35; H 8,01 ; N 26,70
-36Exemplo 13
,ch2ch2ch3 ch3ch3
Diclorohidreto de (R)-6-amino- W -£ í(1,1-dimetilbuti1)ami no ^meti1-3-piridinometanol
A uma suspensão de 380 mg (1,45 mmol) de (R)-od- /7~(1 ,1-dimetilbutil)amino7metil7tetrazolo /“1 ,5-a7piridina-6-metanol em 10 ml de metanol foram adicio nados 0,12 ml de solução concentrada de HC1 (1,44 mmol) e 695 mg (3,09 mmol) de SnCl2.2H20 e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura da rea£ ção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre 45 ml de cloreto de metileno e 3 ml de solução de NaOH 2,5N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída posteriormente com 20% de metanol/cloreto de metrileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas de novo com solução de NaCl saturada, tratada com carvão sendo então filtradas através de uma camada de sulfato de magnésio anidro.
filtrado foi concentrado para dar origem a 330 mg do produto. Este material foi dissolvi do em etanol e tratado com uma solução etanolica de HC1. A solução foi concentrada até â secura e o residuo foi redis^ solvido em metanol e diluido com éter para dar origem ao sal clorohidreto cristalino, 328 mg, p.f. 187-88°C (dec).
/_~^J d = “40,0; Analise : Calculada para
Encontrados
C,oHooNo0.2HCl:
23 3
C 50,32;
C 50,29;
H 8,12; N 13,54
H 8,43; N 13,45.
Exemplo 14
OH
ch3ch3
-38✓
(R)- Φ-/7(R,S)-1-meti 1-2,2-dimetiIpropi1)amino7-meti17 tetrazolo-/“1,5-a7 piridina-6-metanol
Lima solução de 375 mg de (R)-2-(tetrazolo /“1,5-a7pirid-6-i1)-oxirano e 1,53 ml de 2-amino-3,3-dimetilbutano em 0,0 ml de etanol absoluto foi aquecido sob refluxo durante 5 horas sob azoto.
A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno: metanol: NH^OH 95:5:1) para proporcionar dois isomeros: Isomero A, 263mg Isomero B 243 mg.
Diclorohidreto de (R)-6-amino- oí-/7(R,S)-1-metil-2,2-dime tilpropil )-amino7metil7-3-piridinometanol
Uma solução de 263 mg ( de (R)-/7(1-metil-2,2-dimetilpropi1)amino7metil7tetrazolo/1,5-a7piridina-6-metanol (Isomero A, Exemplo 16), 0,08 ml de HCl concentrado e 455 mg de SnCl2.2H20 em 20 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi concentrada até. â secura e dividida entre solução de NaOH 2,5N e uma mistura de cloreto de metileno: metanol 80:20.
A fase aquosa foi extraida repetidmanete e as camadas organicas combinadas foram lavadas de novo com solução de cloreto de sodio saturado e secas com sulfato de megnesio anidro. A solução foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:NH^OH 90:10:1) para dar origem a 91 mg do produto 0 qual foi convertido no seu sal clorohidrato com
-40com HC1 etanolico (120 mg).
De um modo semelhante, uma solu ção de 243 mg de Isómero B (Exemplo 16) 0,08 ml de HC1 concentrado e 420 mg de SnCl2.2H20 em 20ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A solução foi concentrada, dividida entre solução de NaOH 2,5N e cloreto de metileno: 80:20 sendo então purificada por cromatografia de placa delgada preparartiva sobre gel de silica para dar origem a 176 mg de produto. 0 tratamento com HC1 etanolico proporcionou o sal clorohidreto.
I
Exemplo 16
(R)- oZ- j~ (ciclopropi 1) am ino/met i 17tetr azo lo/” 1 s 5-a7-p Ir i d i_ na-6-metanol
Uma solução de 375 mg (2,31 mmol) de (R)~2-(tefcrazolo/1,5-a7-pirid-6-i1)oxirarw e S52 mg (11,4 mmol) de ciclopropi! amina em 0,9 ml de etanol absoluto num tubo de reacção selado foi aquecida a 100°C.5 durante 3 horas,
A mistura da reacção foi concen trada até à secura para proporcionar 452 mg do produto crú.
A cromatografia sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:hidroxído de amonio conc. 90:10:1) proporcionou 356 mg de produto, p.f. 137-139OC„
Exemplo 17
Diclorohidreto de (R)-6-amino-oó-/7_(ciclopropi1)amino7meti l7-3-piridi.no-metanol
A uma solução de (R)- t/7_(cíclopropi1)amino7meti1-tetrazole/1,5-a7piri dina-6-metanol (336 mg 1,53 mmol) em 32ml de metanol, foram adicionados 0,13 ml de HCl 12N e 695 mg (3,08 mmol) de SnCl2.2H20. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas sendo então tratada com 5 ml de solução de NaOH 2,5N e 50 ml de uma mistura de cloreto de metilenormetanol 80:20. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi repetidamente extraída com cloreto de metileno:metanol 80:20. As camadas organicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até â secura 376mg. A purificação por cromato grafia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol;hidroxido de amonio conc. 90:10:1) deu origem a 146 mg do produto puro.
-43Este material foi dissolvido em etanol e tratado com uma solução etanolica de HC1. 0 tratamento desta solução com éter proporcionou o sal clorohidreto, 155 mg:
/oa7 2g = -38,5 (MeOH)
Analise Calculada para CθΗ5NgO.2HC1
Encontradas
C 45,12; H 6,44; N 15,79; Cl 26,64
C 45,34; H 6,48; N 15,83; Cl 26,77
Exemplo 18
-44(R)-^-/7(1-metilciclopropi1)amino7meti17tetrazolo-/“1 ,5-a 7 piridina-6-metanol
Uma solução de 375 mg (2,31mmol) de (R)-2-(tetrazole/1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 950 mg de (1-metilciclopropi1)amina em 1 ml de etanol absoluto foi aquecida a 70°C durante 4 horas num tubo de reacção selado.
A mistura da reacção foi concen trada sob pressão reduzida e o residuo foi cromatografado sobre placas de gel de silica (cloreto de metileno:metanol: hidroxido de amonio conc. 95:5:1) para dar origem a 338 mg de produto, p.f. 72-73°C.
Exemplo 19
-45Diclorohidreto de (R)-6-amino-c/,-/7~(1-meti lciclopropi 1) amino7meti17-3-piridinometanol
A uma solução de 319 mg (1,37 mmol) de (R)-oZ-/7(1 -metilciclopropi 1 )amino7meti 17tetrazo lo/“1,5-a7piridina-6-metanol em 25 ml de metanol, foram adicionados 0,12 ml de HC1 12N e 622 mg (2,75 mmol) de SnCl2.2H20. Esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 8 horas sendo então concentradas até â secura. 0 residuo foi dividido entre cloreto de metileno:metanol 80:20 e 5 ml de solução de NaOH 2,5.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída repetidamente com cloreto de me ti leno:metanol 80:20. Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida, peso 355 mg. A purificação foi realizada por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metilenormetanol:hdiroxido de amonio, conc). para dar origem a 116 mg do produto o qual foi con vertido no seu sal clorohidreto em HC1 etanolico.
sal foi precipitado com éter, 105 mg:
/</ 7 25 = -28,5 (MeOH c= 1,5/).
D
Analise calculada para CH17N30.2HC1 C 47,71; H 6,78; N 14,99
Encontradas
C 47,37; H 6,93; N 14,87
(R)- o6-/7~(ciclobutil)amino7meti17tetrazolo/1,5-a7piridina-6-metanol.
Uma solução de 0,75 g (4,62 mmol de (R)-2-tetrazolo/~1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 1,838 ml (22,8mmol) de ciclobutil amina em 1,8 ml de etanol absoluto foi aquecida a 100°C num tubo de reacção selado durante 2 horas.
A mistura da reacção foi concentrada até à secura sob pressão reduzida, peso 0,997 g.
A cromatografia de placa delgada o espectro de massa e espectros de 1H RMN são consistentemente com boa pureza e com a estrutura quimica.
Exemplo 21
Diclorohidreto de (R)-6-amino- -/7”(ciclobuti1)amino7 meti17-3-piridinometanol
Uma solução de 0,997 g de '(R)- cZ- -/7“(ciclobuti 1 )amino7meti 17-tetrazolo/1 ,5-a7piridina-6-metanol crú e 1,918 g de SnCl2.2H20 em 89 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 30 horas com agitação e sob uma atmosfera inerte.
A mistura de reacção foi concentrada atê â secura sendo então dividida entre cloreto de metileno e solução de NaOH a 10%. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída repetidamente com cloreto de ;metileno. As camadas organicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro sendo então concentradas até â secura, peso 919 mg.
produto foi purificado por' cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (acetato de etilo:metanol:trietilamino 77:20:3) para
-48dar origem a 529 mg do produto. 0 tratamento deste material com uma solução etanólica, de HC1 seguido por diluição com éter proporcionou o sal clorohidreto, 555 mg:
r^J 23 = -33,8 (MeOH);
Analise Calculada para
Encontrados
C 47,15; H 6,83;
C 47,31; H 7,16;
C11H17N3O.2HC1
N 15,00; Cl 25,31
N 14,79; Cl 25,05
Exemplo 22
(R) - -/7“(1-metilciclobutil)amino7metil7tetrazolo-/1,5-a 7 piridina-6-metanol
Uma solução de 375 mg (2,31 mmol) de (R)-2-(tetrazolo/”1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 972 mg (11, mmol) de 1 -(metilciclobuti1)amina / J.Am.Chem. Soc.
83, 2723 ( 1961 )_7 em 0,9 ml de etanol absoluto foi aquecida a 70oC durante 3 horas com agitação sob azoto.
A mistura da reacção foi então concantrada até â secura (peso 547 mg) e o residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparartiva sobre gel de silica (cloreto de metileno :metanol :hidroxido de amonio,, conc., 95:5:1) para dar origem a 402 mg de produto.
Exemplo 23 h2n oh
•NHCH,
-50Diclorohidreto de (R)-6-amino-o6-/7~(1-metilciclobuti1) amino7metil7-3-piridinometanol
A uma solução de 372 mg de (R)-oó-/7”(1-metilciclobutil)amino7meti17tetrazole /1,5-a^/piridina-ô-metanol e 0,13 ml de HC1 12N em 31 ml de metanol, adicionaram-se 681 mg de SnCl2.2H20, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas.
A mistura da reacção foi conceri trada sob pressão reduzida sendo então dividida entre clore to de metileno: metanol 80:20 e NaOH 2,5N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extrai da com a mesma mistura organica. Os extractos combinados foram secos com sulfato de megnesio anidro sendo então concentrados .
residuo (peso 392 mg) foi purj_ ficado por cromatografia de placa delgada preparartiva sobre gel de silica (cloreto de meti leno:metanol :hidroxido de amonio conc. 90:10:1) para dar origem a 204 mg do produto o qual foi convertido no seu sal clorohidreto (HC1 etanolico/ /éter), peso 220 mg:
25 D= -28,4 (MeOH, c = 1 ,55);
Analise Calculada para C2H1gN30.2HC1
C 49,99; H 7,19; N 14,34
Encontrado:
C 49,29; H 7,31; N 13,98
Exemplo 24
(rj_i/_/7~(3 53-dimet i lciclobuti 1 )amino7meti 17tetrazolo /“1,5-a7piridina-6-metanol
Uma solução de (R)-2-(tetrazolo / 1,5-a7pirid -6-i 1 )oxirano (375 mg, 2,31 mmol) e (3,3-dime ti lciclobuti 1 )amina (1,14g, 11,5 mmol) em 0,8 ml de etanol absoluto foi aquecida a 70°C num recipiente de reacção selado durante 3 horas.
A mistura da reacção foi concen trada e o residuo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno: metanol: NH^OH 90:10:1) para dar origem a 628 mg do produto; Analise calculada para : C^H^N^O:
C 59,75; H 7,33; N 26,80
Encontrado:
C 59,75; H 7,04; N 26,43
-52(R)-6-amino- o/ - /7-(3,3-dimetilciclobuti1)amino7meti17-3-piridinometanol
Uma solução de 403 mg (1,54 mmol) de (R)-A-/7“(3,3-dimetilciclobuti1)amino7metiI7tetrazolo /“1,5-a7piridina-6-metanol, 701 mg de SnCl2.2H20 e 0,13 ml de HC1 12N e 32 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante 16 horas com agitação. No final deste periodo de tempo, a mistura de reacção foi concentrada até à secura de sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com NaOH 2,5N e uma mistura de cloreto de metielno:metanol 80:20.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi posteriormen te extraída com o mesmo sistema solvente. As fases organicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e con centradas. 0 residuo 307 mg, foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (clore to de meti leno:metanol rNH^OH' 90:10:1) para dar origem a 214 mg de base livre. Este material foi dissolvido em etanol, tratado com uma solução etanolica de HC1 sendo então precipitado sob a forma do seu sal clorohidreto a partir de solu ção com éter, peso 222 mq: /“</7 =-28,9 (MeOH, c=1 ,52)
Exemplo 26
(R)- oô“/7(ciclopenti1)amino7metil7tetrazolo/“1,5-a7-pifidi na-6-metanol
Uma solução de 250 mg (1,54 mmol) de (R)-2-(tetrazolo/“1 ,5-a7pirid-6-i 1 )oxirano e 0,751 ml (7,61 mmol) de ciclopentil amina em 0,6 ml de etanol absolu ta foi aquecido a 100°C durante 3 horas num tubo de reacção selado. A mistura da reacção foi concentrada até â secura e o residuo (375 mg) foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (acetato de etilo :metanol:trietilamino 90:10:2) para dar origem a 287 mg de produto puro.
-54Exemplo 27
diclorohidreto de (R)-6-amino- /7(ciclopentil)amino7 meti17-3-piridina metanol
A uma solução de 271 mg (1,16 mmol) de (R)-oê-/7“(ciclopenti1)amino7metiI7tetrazolo /1,5-a7piridina-6-metanol em 24 ml de metanol, adicionou-se 521 mg (2,31 mmol) de SnCl2.2H20 e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi concentrada e o residuo foi dividido entre solu ção de NaOH aquosa a 10% e cloreto de metileno. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída repetidamente com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaCl e secos com sulf£ to de magnésio anidro. A concentração de/e purificação sobre gel de silica cromatografia de placa delgada preparativa com acetato de etilo:metanol:trietilamina 77:20:3 como eluente proporcionou 157 mg de produto. Esta base livre foi convertida no seu sal clorohidreto com solução etanólica de HC1 e precipitada com éter para dar oirgem a 164 mg do produ to do titulo //J 2jj =-34,9 (MeOH, c= 1,86).
-55Exemplo 28
(R)-<£-/7~(1-metilciclopenti1)amino7metil7tetrazolo/1,5-a 7 piridina-6-metanol
Uma solução de (R)-2-(t-etrazolo /1,5-a7piridi-6-i1)oxirano (375 mg 2,31 mmol) e (1-metilciclopenti1)amina (229mg 2,31 mmol) em 10 ml de etanol abso luto foi aquecida sob refluxo durante 20 horas.
A mistura da reacção foi conceii trada até à secura e o residuo (532 mg ) foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de met i leno -.metanol: NH^OH 90:10:1) para proporcionar 375 mg do produto.
Diclorohidreto de (R)-6-amino-</-/7”(1-metilciclopenti1)amino7 meti17-3-piridinometano 1
A uma solução de 349 mg de.(R)-^-/7-(1-metilciclopenti1)amino7metiI7tetrazolo/1,5-a7 piridina-6-metanol e 0,11 ml de HCl em 28 ml de metanol, adicionaram-se 609 mg de SnCl2.2H20 e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo com agitaçãi durante 16 horas. A mistura da reacção foi concentrada até à secura e 0 residuo foi dividido entre 25 ml de cloreto de meti leno :metanol 80:20 e 5 ml de solução de NaOH 2,5N. As camadas foram agitadas vigorosamente sendo então sepcradas. A camada aquosa foi extraída repetidamente com cloreto de metileno/metanol. Os? extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e concentrados para dar origem a 473 mg de produto crú. A purificação foi efectuada sobre gel de silica placas de para cromatografia de placa delgada preparativa (cloreto de metileno:metanol:NH^OH 80:20:1) para dar origem a 153 mg de produto. 0 tratamento com HCl etanolico seguido por precipitação com éter proporcionar 0 sal clorohidreto, 140 mg Analise Calculada para C13H2N30.2HC1
C 50,65; H 7,52; N 13,63 C 50,77; H 7,63; N 13,63
Encontrados:
Exemplo 30
-572-cloro-4-acetilpiridina
A uma solução de 20,4 g de
2-cloro-4-cianopiridina em 290 ml de éter anidro â temperatura ambiente, adicionaram-se lentamente sob azoto,'100 ml de brometo de magnésio metilico 3,0M em éter. A mistura foi agitada durante 20 horas sendo então mergulhada lentamen te em acido clorídrico aquoso frio. As camadas foram sepa' radas e camada aquosa foi posteriormente extraída com êter. As camadas organicas combiandas foram lavadas com solução de cloreto de sodio saturada sendo então secas com sulfato de magnésio anidro.
A solução foi concentrada e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica cloreto de meti leno:hexano 60:40) para dar origem a 11,42 g de produto.
Exemplo 31 'c-ch3
5-Acetiltetrazolo /1,5-a7piridina
Uma solução de 11,42 g de 2cloro-4-acetilpiridina, 9,51 g de azida de sodio e 9,2ml de HC1 12N em 86 ml de uma mistura etanol: água 1:1 foi aquecida sob refluxo durante três horas. Acrescentáram-se 9,2 g adicionais de azida de sodio e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante a noite.
Adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sodio (3,92g) e a mistura foi extraída repe tidamente com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram lavados com água com solução de cloreto de sodio saturada sendo então secos com sulfato de magnésio anidro.
A concentração sob pressão reduzida proporcionou 10,2 g de produto.
Exemplo 32
5-Bromoacetiltetrazolo/1,5-a7piridina
A uma solução de frio de 10 g de
5-aceti1tetrazolo /1 ,5-a7piridina em 120 ml de acido a-cetico glacial adicionaram-se-lhe 3,2ml de bromo, 4,2 g de brometo de alumínio e 2,0 ml de metanol e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A diluição com 400 ml de agua proporcionou um precipitado o qual foi recolhido por filtração e lavado com água. 0 solido foi dissolvido em cloreto de metileno e seco com sulfato de mganesio anidro. A concentração deu origem a 2,2 g de produto.
7·Exemplo 33
2-(tetrazolo/1,5-a7pirid-5-il)oxirano
A uma solução fria (-35&C) de 10 g de 5-bromoacetiltetrazolo/~1,5-a7piridina em 40 ml- de metanol, adicionou-se borohidreto de sodio (1,0 g) fraccionadamente. Deixou-se a mistura da reacção voltar len tamente â temperatura ambiente. Após 20 minutos a mistura da reacção foi concentrada e o residuo foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção foi arre fecida até 0°C e adicionou-se solução de NaOH a 10% com agitação vigorosa. Após 40 minutos as camadas foram separadas e a camada aquosa foi posteriormente extraida com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados de novo com solução de cloreto de sodio saturado e secos com sulfato de magnésio anidro. A concentração proporcionou 5,30 g de produto epóxido.
-61CC35
Exemplo 34
oò - /7”(1,1-dimetileti1)amino7metiI7tetrazolo/1,5-a7-Piridi_ no-5-metanol
Uma solução de 1,2 g de 2-(tetr<a zolo/1 ,5-a7 pirid-5-i1)oxirano e 3,5 ml de terc.-butilamina em 2,0 ml de etanol absoluto foi aquecida a 60°C durante 3 horas.
A mistura foi então concentrada para proporcionar um solido castanho, 1,64 g . Este mate rial foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (cloreto de meti leno -.metanol 95:5) e depois com meti leno :metanol NH^OH 95:5:1) para dar origem a 1,28 g de produto.
62Exemplo 35
Diclorohidreto de (R)-2-amino-o>/7(1,1-dimetileti1)amino7 meti 17-4-piridiηo metanol
Uma solução de 1,20 g de o£-77 (1,1-dimeti 1 eti 1 )amino7meti 17tetrazolo /1,5-a7piridino-5-meta_ nol e 2,5 g de SnCl2.2H20 em 50 ml de metanol foi aquecida sob refluxo e sob azoto durante 16,5 horas. A mistura da reacção foi concentrada até â secura sendo então dividida entre cloreto de metileno:metanol (80:20) e solução de NaOH 2,5N. A mistura foi agitada vigorosamente separando-se então as camadas. A fase aquosa foi extraida repetidamente com cloreto de meti leno:metanol (80:20). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sodio sendo então secos com sulfato de magnésio anidro. A concentração deu origem a 849 mg de produto crú.
A cromatografia sobre gel de silica (cloreto de metileno: metanol:NH^OH 95:5:2) proporcionou 549 mg de produto racémico Este material foi convertido no seu sal clorohidreto por tra tamento com HC1 etanolico. O isomero-(R) desejado pode ser isolado quer por cristalização fraccionada com um ácido optj_ camente puro quer por separaçao cromatografica numa coluna quiral.
-63Exemplo 36
2-Isobutiramido-5-bromopiridina
Uma solução de 79 g de 2-amino-5-bromopiridina e 110 ml de anidrido isobutirico em 120 ml de cloreto de metileno foi agitada â temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se lentamente a esta mistura 100 ml de solução de NaOH a 50% a fim de hidrolisar o exces; so de anidrido. Adicionaram-se água e cloreto de metileno adicional separando-se entre as camadas.
A camada aquosa foi depois extraida com cloreto de metileno e os extractos orgnaicos combinados foram lavados de novo com água e secos com sulfato de magnésio anidro. A solução foi concentrada para proporei^ nar 106,5 g de produto.
t
-64Exemplp 37
o H
2-Isobutiramido-5-etenilpiridina
Uma mistura de 9,72 g de 2-isobutiramido-5-bromopiridina 0,49 g de tris-(0-toli1 )fosfina, 110 mg de acetato de paládio, 10 ml de trietilamina e 30 ml de acetonitrilo foi aquecida a 80°C num recipiente revestido por vidro a 200 psi(libras por polegada quadrada) de etileno durante 18 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi cromatografado sobre gel, de silica (acetato de etilo/cloreto de metileno 0-25%) para dar origem a 6,67g de produto , p.f. 77-8°C.
Analise Calculada para C^H^F^O:
C 69,44;
H 7,42; N 14,73
Encontrados:
C 69,71;
H 7,32; N 14,92
Clorohidreto de (R)-6-isobutiramido-cC- /7~(1,1-dimetileti1) amino7meti17-3-piridinometanol
A uma solução de 1,0 g de
2-Isobutiramido-5-etenilpiridina em 8 ml de tetrahidrofurano, foram adicionados 4 ml de agua e 0,94 g de N-bromosuccinimida e a mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se terc.-butilamina (1ml) â mistura da reacção a qual foi então agitada durante 20 horas a temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A fase organica foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (acetato de etilo a 10% em cloreto de metileno) para dar origem a 0,26g de epoxido. Este material foi dissolvido em 4 ml de etanol e tratado com 1 ml de terc.-butilamina e a 80°C durante
4,5 horas.
A mistura da reacção foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia de pia ca delgada preparativa spbre gel de silica (25% de acetona em acetato de etilo)para dar origem a dois produtos isomé-
ricos:132 mg de 2-isobutiramido-5-/“1-/”(1,1-dimeti1eti1)ami no7-2-hidroxi7etiIpiridina e 80 mg de 6-isobutiramido-/7( 1,1 -dimetileti 1 )amino7meti 17-3-piridina metanol. 0 pro duto intitulado (39 mg) foi dissolvido em etanol absoluto e tratado com HC1 etanolico para proporcionar apôs concentra ção, 47 mg do sal clorohidreto.· isomero-R desejado pode ser isolado quer por cristalização fraccionada com um ácido optj_ camente puro ou por separação cromatografica numa coluna quiral.
Exemplo 39
OH
CH
H ch. i ·
-67Clorohidreto de (R)-6-metilamino-q^-/7(1,1-dimetileti1) amino7meti17-3-piridinometanol
Uma solução de 1,87 g de 5-etenil -2-(isobutiramido)piridina em 20 ml de dimetilformamida seca (DMF) foi tratada com 0,51 g de hidreto de sodio e 50% em óleo mineral sob uma atmosfera seca inerte. A mistura da reacção foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente sendo então tratada com 1,25 ml de iodeto de metilo. A mistura foi agitada durante 15 horas; sendo então concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em cloreto de metileno e feito passar através de um tampão de gel de silica (25 g) e eluido com acetato de etilo a 25% cloreto de metileno. 0 filtrado foi concentrado e o residuo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de silica (acetato de etilo a 0-25% em cloreto de metileno) para dar origem a 1,75 g do material metilado. Este material foi dissolvido em 14 ml de tetrahidrofurano e tratado com1,52 gA de N-bromosuccinimida e 7 ml de agua. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então parcialmente concentrada. 0 residuo aquoso foi extrai_ do repetidamente com cloreto de metileno.
As camadas organicas foram coin centradas e o residuo (4 g) foi cromatografado sob gel de silica (acetato de etilo a 0-50% em cloreto de metileno) ara dar origem a 1,19 g de bromohidrine. Este bromohidrine foi dissolvido em 6 ml de etanol e tratado com 1,0 ml de terc .-butilamina. A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante a noite sendo então concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi cromatografado sobre gel de silica (acetato de etilo e depois metanol:cloreto de metileno: ámonia concentrada 25:75:2) para dar origem a 0,78 g de produto crú.
7\
Este material foi depois purificado por cromatografia delgada preparativa sobre gel de silica (metanol a 20% emcloreto de metileno) para dar origem a 0,52 g de produto puro. Este material (0,44 g) foi desbloqueado por tratamento com 0,53 g de KOH e em 5 ml de etanol durante 15 horas a 70°C. A mistura da reacção foi concentrada e o residuo foi purificado (2X) por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:amonia concentrada aquosa 90:10:1) para dar origem a 162 mg de 6-metilamino- -/7(1 ,1-dimetH eti1)amino7meti17-3-piridinometanol. Este material foi dissolvido em etanol e tratado com HC1 etanolico em excesso para proporcionar 165 mg do sal clorohidreto, p.f. 200°C (dec).
isomero-R desejado pode ser isolado quer por cristalização fraccionada com um acido opti camente puro quer por separação cromatografica numa coluna ópticamente activa.
-69Exemplo 40
(R)-6-amino-iZ-/7~(1 J -dimeti 1 eti 1 )amino7met i 17-3-pir idinometanol 1-oxido
Uma solução de 1,76 g de base livre (R)-6-amino-c/-/7_(1,1-dimeti1 eti1)amino7meti17-3-piridinometanol (Exemplo 3) e 10 ml de anidrido acético em 20 ml de piridina foi agitada sob azoto â temepratura ambiente durante 14 horas. A mistura de reacção foi então concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi cromatogra fado sobre gel de silica (acetato de etilo:cloreto de metj_ leno 1:1 e depois metanol a 5% acetato de etilo)para dar origem a 1,85 g de triacetato.
Uma solução de 1,53 g deste triacetato a 0,95 g de acido m-cloroperbenzoico em 15 ml de cloreto de metileno foi agitada â temperatura ambiente durante duas horas.
-70A mistura da reacção foi então cromatografada directamente sobre gel de silica (metanol a 0-25% acetato de etilo) para proporcionar 1,34 g de N-oxido.
N-óxido (1,55 g, experiencia múltiplas) em 10 ml de metanol foi tratado com 0,62 ml de uma solução metanolica de KOH (397 mg KOH em 10 ml de metanol â temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada parcialmente sob pressão reduzida sendo então cromatografada sobre gel de silica (metanol a 35% acetato de etilo)para dar origem a 1,18 g de monoacetato
Este material (217mg) foi trat£ do de novo com 2,3 ml de solução metanolica de KOH durante 15 minutos e nesse ponto a cromatografia de placa dej. gada confirmou a desaparição do monoacetato.
A mistura da reacção foi concentrada parcialmente sendo então purificada por cromatografia de placa delgada preparartiva sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:NH^OH 80:20:2) para dar origem 156 mg do produto final.
Exemplo 41
5-Bromo-2-(isobutiramido)pirimidina
Uma suspensão de 20 g d.e 2-amino-5-bromopirimidina /“Chem. Abstr. 54, 11037 (1960)7 e 14,78 g de 4-dimetilaminopiridina em 20 ml de piridina foi tratada com 80 ml de anidrido isobutírico. A mistura da reac ção foi então aquecida até 100°C durante 23 horas. A mistura foi arrefecida sendo então diluida com 1.500 ml de água.
A mistura foi misturada cuidadosamente durante 30 minutos sendo então extraída com êter ( 3 χ 300 ml). Os extractos de éter foram lavados com solução de cloreto de sodio saturado (3 χ 300 ml) sendo então secos sobre sulfato de magnésio anidro. A concentração da solução organica proporcionou 22,39 g de produto crú o qual após recristalização a partir de benzeno (50 ml) proporcionou 14,5 g de produto? puro, p.f. 145-148°C.
I
Exemplo 42 ch3-ch-c-n
O H ch3
5-Etenil-2-(isobutiramido)pirimidina
Um recipiente de pressão revestido por vidro foi carregado com 4,85 g de 5-bromo-2-(isobu tiramido)pirimidina, 5,0 ml de trietilamina, 15 ml de aceto nitrilo. 245 mg de tris-(0-toli1)fosfina, e 55 mg de acetato de paládio. 0 recipiente foi colocado sob uma atmosfera de etileno e a 200 psi(libras por polegada quadrada) e aquecida a 80°C durante 18 horas num autoclave oscilante.
recipiente foi arrefecido e depois foi ventilado.
residuo foi tratado com 50 ml de éter e a mistura resultante foi filtrada. 0 solido foi depois lavado com éter (2 χ 25 ml). 0 filtrado orgânico foi concentrado sendo então cromatografado sobre gel de silica. A eluição com cloreto de metileno: metanol (95:5) proporcionou 2,99 g de produto, p.f. 110-112°C.
-73Exemplo 43
2-Isobutiramido-5-(1-hidroxi1-2-bromoetil)pirimidina
A uma solução de 764 mg· de 5eteni1-2-(isobutiramido)pirimidina numa mistura de 3 mí de água e 7 ml de tetrahidrofurano, adicionaram-se 710 mg de N-bromosuccinimida. A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas sendo então parcialmente concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo aquoso 25 ml de cloreto de metileno e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi posteriormente extraída com cloreto de metileno (20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 20 ml de agau sendo então secos so bre sulfato de magnésio anidro. A concentração proporcionou 977 mg de um produto vítreo.
Este material foi cromatografado sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol 95:5) para dar origem a 491 mg de bromohidrine puro.
-14Exemplo 44
2-Isobutiramido-5-(bromoaceti1)pirimidina
A uma solução de 2,29 g de' 2-isobutiramido-5-(1-hidroxi-2-bromoetil)pirimidina em 35ml de cloreto de metileno e 20 ml de hexanos, adicionaram-se
7,5 g de oxido de Manganésio (IV).(MnO2).
A mistura resultante foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluida com 125 ml de cloroformio sendo então filtra da. 0 filtrado foi concentrado para dar origem a 1 ,79 g de um óleo o qual foi cromatografado sobre gel de silica (cloreto de metileno/ éter 90/10) para dar origem a 1,03 g de produto crsitalino, p.f. 163°C.
-75w
Exemplo 45
2-Isobutiramido- 06(1,1-dimetileti1)amino7meti1 J-5-pirimidinometanol
A uma solução de 1,146 g dé terc-butilamina em 200 ml de acetato nitrilo seco, foram adicionados 2,05 g de 2-isobutiramido-5-(bromoaceti1)pirimidina se ca. A mistura da reacção foi agitada durante 30 minutos fa_ zendo-se então borbulhar ácido cloridrico gasoso na mistura da reacção. A mistura da reacção foi então diluida com 300 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi dissolvido em 45 ml de metanol anidro e a solução resultante foi arrefecida até 5°C. Adicionou-se lentamente borohidreto de sodio (1,46 g) (reacção vigorosa) a esta solução e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora no frio.
Adicionou-se ácido acético (5ml) e em seguida o pH da mistura da reacção foi ajustado com amónia aquosa concentrada até aproximadamente pH6. Esta solução foi extraida com cloreto de metileno ( 3 χ 50 ml).
Os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sodio e secos com sulfato de magnésio anidro.
-76Os extractos foram concentrados e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica (cloreto de metileno/metanol/amonia 90/10/1) para proporcionar 980 mg do produto.
Exemplo 46
çn,
H-C-CH, I 3 CH,
Clorohidreto de (RJ-2-Amino- oó- j /(1, 1-dimetileti1)amino7 metil ^-5-piridinometanol
A uma solução de 980 mg de 4-iso butiram ido -ot-j/(1,1-dimetileti1)amino7meti lj- -3-pi rimidinometanol em 30 ml de etanol, 1,51 g de hidroxido de potássio em 4,5 ml de metanol adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 1 ,5 horas e nesse ponto a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida.
residuo foi dissolvido em 10 ml de agua e extraido repetidamente com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (80/ 20). As camadas organicas combinadas foram lavadas de novo
com solução saturada de cloreto de sodio e concentradas para darem origem a 230 mg do produto. Este material foi cromatografado sobre gel de silica (cloreto de meti leno/metanol/amonia 90/10/1) para proporcionar 208 mg de produto cris talino.
Este material foi dissolvido em ml de etanol e foi tratado comlml de uma solução etanólica saturada de acido clorídrico. A esta solução adicionaram-se 5 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido e seco para dar origem a 198 mg do sal clorohidreto. 0 isomero-R desejado pode ser isolado quer por cristalização fraccionada com um ãcido ópticamente puro quer por separação cromatografica numa coluna quiral.
Exemplo 47 oh
ch2och3 \\
-78(R)-ft4-/7“(2-(1-metoxi)buti1)amino7meti17tetrazolo/~1,5-a 7 piridina-6-metanol
Uma solução de 375 mg (2,31 mmol) de (R)-2-(tetrazolo/1,5-a7pirid-6-i1)oxirano e 238 mg (2,31 mmol) de 2-amino-1-metoxibutano em 10 ml de etanol absoluto foi aquecido sob refluxo durante 6 horas.
A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo (peso 589 mg) foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno/metanol/NH^OH 95/5/10) para dar origem a 424 mg de uma mistura de diastereómeros .
Analise Calculada para ci2H19N5°2:
C 54,32; H 7,22; N 26,40
Encontrada:
C 54,15; H 7,19; N 26,23
Exemplo 48
Diclorohidreto de (R)-6-aminOô/ -/7(2-(1-metoxi)buti1)amino7 meti17-3-piridinometanol
A uma solução de 224 mg de (R)-<6-/7~(2-(1 -metoxi )buti1 )amino7-meti 17tetrazolo/1 ,5-a 7 piridino-6-metanol em 17 ml de metanol, foram adicionados 0, 07 ml de HCL concentrado e 389 mg (1,72 mmol) de SnCl2.2H20 e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas.
A mistura da reacção foi conceii trada até à secura e o residuo foi dissolvido em cloreto de meti leno:metanol 80:20 . Esta solução foi lavada 5 vezs com solução de NaOH 2,5N sendo então seca com sulfato de magnésio anidro. A solução foi concentrada e o produto cru foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa sobre gel de silica (cloreto de metileno:metanol:NH^OH 90:10:1) fazendo-se a eluições 3 vezes para proporcionar 142 mg de uma mistura de diastereômeros.
produto foi dissolvido em etanol e tratado com HC1 etanólico em excesso para dar origem ao sal clorohidreto após diluição com éter, 120 mg, L~óbJ 25 = -39,3; Calculada para C-|2H21N302 -2HC1
C 46,16; H 7,42; N 13,46; C122,7

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇOES
    1-.- Processo para a preparação de um composto tendo a formula
    OH R ▼ I1
    Het-C-CH,-NH-C-R-, I I 2
    H R, em que Rp R^ e Rg são seleccionados independentemente -a partir de hidrogénio alquilo inferior, alquenilo inferior, ou alquinilo inferior podendo qualquer um deles ser substituí_ do facultativamente com hidroxi ou alcoxi inferior, ou R1 e R2 podem ser reunidos para formarem um anel cíclico com de 3 a 6 membros em que o anel pode ainda ser substituído por alquilo inferior;
    Het é:
    em que e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo in ferior, fenilo, fenilo substituído, feni1-alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior substituído em que o substituinte é alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo, e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:
    a) para a preparação de um composto tendo a formula;
    h2n n
    oh ch-ch2 nh-c-r2
    -83em que Rp R^ e Rg são tal como foram anteriormente definidos a reacção de um composto tendo a formula com cloreto de estanho (II); ou
    b) para a preparação de um composto tendo a formula:
    -nh-c-r2 r3 em que Rp e Rg são tal como foram anteriormente definidos, o tratamento com um agente de oxidação suave de um composto apropriadamente protegido com a formula:
    OU
    Η,Ν' Ν
    ΟΗ «ι h-ch,-nh-ç-r2
    -84c) para a preparação de um composto tendo a formula ;m que . R2 e Rg são tal como foram anteriormente defini los, o tratamento de um composto tendo a formula ·' Τ' com a amina H2NCR1R2R3 em excesso e reduç’ao da cetona amina da intermediária, ou o tratamento de um composto obtido epoxido tendo a formula:
    com amina H2NCR1R2R3 em excesso; ou
    d) para a preparação de um composto tendo a formula o
    .N
    OH fH-CH2-NH-C-R2 em que R^, R2, R^, R^ e Rg são tal como foram anteriormente ./
    -86definidos, e A é um átomo de carbono ou azoto, o tratamento de um composto tendo a formula r5cr4n' k<£ k'.
    ¼ •CH,
    Br com amina H^NCR^RgRg em excesso e a redução de cetona amina da intermediária ou tartamento de um composto tendo a formula r5cr4n com amina HgNCR^Rg; ou
    e) para a preparação de um composto tendo a formula em que , R2 s R3 e R^ são tal como foram anteriormente definidos e A ê um ãtomo de carbono ou de azoto a hidrólise catalisada por acido ou base de um composto tendo a formula em que R$ ê tal como foi anteriormente definido.
    23.- Processo de acordo com a reivindicação 1c) caracterizado por o composto epóxido ser o isómero R.
  2. 3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Rp R2 e Rg são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou R^ e R2 podem ser reunidos para forma rem um anel cíclico com de 3 a 6 membros; Het é seleccionado entre estruturas (a), (b), (c), (d), ou (e);
    R4 é hidrogénio ou alquilo inferior; e
    Rg alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono.
    43,- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que Rp R2 e Rg são seleccionados independentemente entre alquilo inferior para/ou Rg é hidrogénio ou alquilo inferior, e R^ e R2 são reunidos para formarem um anel cíclico com de 3 a 4 membros;
    Het é selecionado entre estruturas (a), (b), ou (c); e
    R4 é hidrogénio ou alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono.
    -895a.- Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que R^, R2 e R3 são seleccionados independentemente entre alquilo inferior com de 1 a 3 átomos de carbono;
    Het é estrutura (a) ligada â porção etanolamina na posição 3; e R^ é hidrogénio.
  3. 6a.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é o seu sal de acido clorídrico ou de acido maleico.
  4. 7a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino- -/7(1 ,1-dimetileti1)amino7meti17-3-piridinometanol.
  5. 8a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que ê (R)-6-amino-&2-/7“(1-metileti1)amino7metiI7-3-piridinometanol.
  6. 9a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino-o/-/7“(1,1-dimetilpropi1)amino7meti17-3-piridinometanol.
  7. 10â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino-Z -/7“(cic 1 opropi 1 )amino7nieti 17-3-piridinometanol.
  8. 11-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino- oC/7(1-metilciclopropil)amino7metil7-3-piridinometanol.
  9. 12§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino-</-77“(ciclobuti1)amino7meti17-3-piridino metanol.
  10. 13â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-6-amino- <-/7~(1-metilciclobuti1)amino7meti17-3-piridinometanol.
  11. 14â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparara um composto que ê (R)-6-amino-</-/72(1,1-dimetileti1)amino)meti17-3-piridinometanol-1- óxido.
    V,
    -9115â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que é (R)-2-amino-06-J/( 1,1-dimetileti 1 )amino7fneti 1'j -5-pj. ridinometanol.
  12. 165.- Processo para a preparação de uma composição util para a promoção de crescimento e aumen to da eficacia dos alimentos caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo inerte e um composto obtido de acordo com a reivindicação 1.
  13. 17â _ Método para a promoção do crescimento e aumento da eficácia dos alimentos caracterizado por compreendera administração a esses animais de uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com a rei_ vindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal por dia, de preferencia de 0,01 a 1,0 mg por kg de peso corporal por dia.
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