JPH01186867A - 新規なβ−アドレナリン性アゴニスト - Google Patents

新規なβ−アドレナリン性アゴニスト

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JPH01186867A
JPH01186867A JP63298419A JP29841988A JPH01186867A JP H01186867 A JPH01186867 A JP H01186867A JP 63298419 A JP63298419 A JP 63298419A JP 29841988 A JP29841988 A JP 29841988A JP H01186867 A JPH01186867 A JP H01186867A
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JP
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amino
formulas
formula
compound according
methyl
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JP63298419A
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Michael H Fisher
マイケル　エツチ．フイツシヤー
Jr Matthew J Wyvratt
マシユー　ジエー・ウイヴラツト，ジユニヤ
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アトキンソン等による米国特許第４．３５８．４５５号
にはアミノ置換基が種々の基で任意に置換されたフェニ
ルアルキル基である特定のアラルキルアミノエタノール
複素環化合物が開示されている０本発明の化合物はアリ
ールまたはフェニル基を排除している点で先行技術の化
合物と非常に異なる。
本発明は、アミン基が種々のアルキルおよび不飽和アル
キル基で置換されさらにヒドロキシまたはアルコキシ基
で任意に置換された特定のα−複素環式エタノールアミ
ンに関する。この化合物は有効なβ−アゴニスト剤であ
る。従って本発明の目的は、かかるα−複素環式エタノ
ールアミン誘導体を提供することである。さらに本発明
の目的＼はかかる化合物の製造に有用な種々の方法を提
供することである。なおさらに目的は動物の成長促進剤
としてかかる化合物の用途を提供することである。さら
に目的はその有効成分としてかかる誘導体の組成物を提
供することである。さらに目的は次の説明を解釈するこ
とで明白となる。
本発明の化合物は、次の構造式で表わされるのが最も好
ましい。
〔式中Ｒ１，’　ｐｇおよびＲ８は水素、低級アルキル
、低級アルケニルまたは低級アルキニル（任意によりヒ
ドロキシまたは低級アルコキシで置換することができる
）から独立に選択されるかまたはＲｅとＲ８が結合して
３〜６員環を形成することができ環はさらに低級アルキ
ルで置換することができ、Ｂｅｔは υ ｌａ）　　　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　　　
　（０）（ｄ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（ｅ）（ｆ） （ＲｅおよびＲ１は独立に水素、低級アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、フェニル低級アルキルまたは置換フ
ェニル低級アルキルであり、置換基は低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロである）である、〕 本発明において１低級アルキル”なる用語はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどで例示される１〜６個の炭
素原子を有する直鎖あるいは分枝鎖配置のアルキル基を
包含することを意味する。
１個級アルケニル”なる用語は、エチニル、プロペニル
、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルな
どで例示される２〜６個の炭素原子を有する直鎖あるい
は分枝鎖配置のアルケニル基を包含することを意味する
。
“低級アルキニル”なる用語はエチニル、プロピニル、
ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどで例示される２
〜６個の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝鎖配置のア
ルキニル基を包含することを意味する。
“低級アルコキシ３なる用語はメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イ
ソペントキシ、ヘキソキシなどで例示される１〜６個の
炭素原子を有する直鎖あるいは分枝鎖配置のアルコキシ
基を包含することを意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素
、臭素およびヨウ素のハロゲン原子を包含することを意
味する。
上記構造式における立体特異的配置は本化合物がＲ−立
体化学配置を有することを示している。
本発明の好適な化合物は上記構造（式中Ｒ１，Ｒｇおよ
びＲ１は水素ミ低級アルキル、低級アルケニルまたは低
級アルキニルから独立に選択されるかまたはＲ１とＲ２
が結合して３〜６員環を形成することができ、 Ｈｅｔは構造（ａｌ、　（ｂｌ、　（Ｃ）、　（ｄ）ま
たは（ｅ）から選択され、Ｒ４は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ３は１〜３個の炭素原子を有する低級アル
キルである）において認識される。
さらに好適な化合物は上記構造（式中 Ｒ，，ＲｔおよびＲ３は低級アルキルから独立に選択さ
れるかまたはＲ８が水素または低級アルキルであり、Ｒ
，とＲ２が結合して３または４員環を形成し、Ｈｅｔは
構造（ａ）、　（ｂ）または（Ｃ）から選択され、Ｒ４
は水素または１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル
である）において認識される。
なおさらに好適な化合物は、上記構造（式中Ｒ，，Ｒ，
およびＲ８は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキ
ルから独立に選択され、 Ｈｅｔは、上記の構造（ａ）の番号で示される通り３位
でエタノールアミン部分に付加される構造（ａ）であり
、Ｒ＃は水素である）においそ認識される。
本発明の化合物は、ヒドロキシ基を有するエタノールア
ミンの炭素原子で１個の不均斉中心を有し、Ｒｔ、　Ｒ
ｚおよびＲ１基が異なる場合２個目の不均斉中心を有す
ることができる。不均斉中心は化合物に光学活性を与え
る。
個々の鏡像異性体は一般にそれらが作用する旋光に従っ
て記号（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（１
）および（ｄ）またはその組み合わせによって示される
。これらの異性体はまたそれらの空間絶対配置に従って
各々左（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）及び右（ｒｅｃｔｕｓ）　
　を表わす（Ｓ）及び（Ｒ）によって示すことができる
。
個々の光学異性体は通常の分割操作を使用して例えば光
学的に活性な適当な酸で処理し、ジアステレオマーを分
離し次に所望のＲ−異性体を分割して製造することがで
きる。他方鏡像異性体は、光学的に活性な支持体を含む
クロマトグラフィカラムで分離することができる。さら
に個々の光学異性体は不斉合成によって製造することが
できる。
具体的にはエタノールアミン鎖の不斉中心は、（Ｒ）−
アルプス（Ａｌｐｉｎｅ）ボランのような不均斉還元剤
を使用することによって制御することができる。
エタノールアミン基の１位におけるＲ−立体化学は本発
明の化合物に特に有利であることが見い出されている。
Ｒ−立体化学は本化合物の平面より上にあるヒドロキシ
基を示すために次の通り使用される。
Ｒ−異性体（分子平面より上のヒドロキシ基を有する）
は本化合物が成長促進剤として使用される場合Ｓ−異性
体（平面より下のヒドロキシ基を有する）より予期しな
いことに著□しく活性である。
このように本発明はＳ−異性体がほとんどないＲ−立体
異性体に関するものである。このＲ−立体異性体はＳ−
異性体の数倍ものレベルで活性を有する化合物の利点を
提供し、更に、単独の実質的に純粋な異性体においては
、市場に放出される以前に動物の健康薬剤の安全性と効
率を検討している調整機関にとっては常に関心事である
薬剤の残留を、ラセミ混合物より著しく低減するという
利点をもたらす。
Ｈｅｔが構造（ａ）、　（ｂ）　（Ｒｅが水素の時）ま
たは（ｆ）である場合本発明の化合物は、次の反応図式
に従って製造される。　。
前述の反応図式において、出発物質２−クロロ−アセチ
ルピリジン（１）はアジ化ナトリウムで処理されてアセ
チルテトラシロ［１，５−ａｌ　ピリジン（２）が製造
される。反応は酸好ましくは塩酸の存在下水性アル］−
ルのようなプロトン性溶媒中で５０℃から反応混合液の
還流温度までの温度で行なわれる。反応は一般に約５〜
２４時間で完結する。この工程および次の工程は、アト
キンソン等の特許にも記載されている。
次の工程では、化合物（２）のアセチル側鎖が酢酸生臭
化水素または三臭化アルミニウムのような酸性条件下、
元素の臭素で臭素化されて化合物（３）が製造される。
反応はまた類似のクロロ試薬を使用して行なわれクロロ
置換アセチル基を有する化合物（３）を製造することが
できる０反応は１〜５時間で完結し、一般に０℃から室
温までの温度で行なわれる。室温が好ましい。化合物（
３）は次にアミノ化され還元されて化合物（４を生成す
るかまたは化合物（３）を還元し、塩基で処理してエポ
キシド（５）を生成した後アミノ化されて化合物（４）
を製造することもできる。この段階での不均斉還元剤の
使用は化合物（４）のヒドロキシを有する炭素原子が不
斉であるため特異的立体異性体を製造せしめる。
化合物（４）を製造する化合物（３）の反応において出
発物質はアセトニトリルおよび過剰アミン（ＩｈＮ−Ｃ
Ｒ＋ＲＪｓ）のような非プロトン性溶媒中に置き、１０
分から２時間攪拌する。溶媒を除去し、アミノ化ケトン
中間体を含む残渣を分離せずにアル］−ルのようなプロ
トン性溶媒に溶解し、緩和な還元剤好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムと０〜１０℃で１５分から２時間混合す
る。生成物は既知の手法を用いて分離される。
また化合物（３）は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムなどの緩和な還元剤を使用してエポキシド
に転化することができる。かかる還元剤は立体異性体の
ラセミ混合物を生成する。Ｒ−アルプスボランのような
立体特異性還元剤を使用することが好ましく、これによ
り実質的にＳ−異性体のないエポキシドのＲ−異性体を
製造する。
反応は不活性溶媒中で０℃から室温で、好ましくは室温
で行なわれる。反応は一般に１〜１０日で完結する。反
応の進行は一般に反応混合液のアリ］−トを取り、例え
ば薄層クロマトグラフィを用いて出発物質の存在を分析
することによって行なわれる。還元剤は必要に応じてさ
らに添加することができる０次いで反応混合液は、アル
カリ金属水酸化物のような塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムでアル］−ルのようなプロトン性溶媒中または第
三級アミンの存在下でまたは過剰のアミン反応物（ＨＪ
ＣＲ＋ＲＪｓ）と共に処理される。反応は一般に０℃か
ら室温までの温度で好ましくは室温でＮＡ〜２４時間で
完結する。
エポキシドは５０℃から還流までの温度で加熱したアル
］−ル中で過薊のアミンを使用してアミノ化される。反
応は一般に１〜２４時間で完結する。化合物（５）を立
体特異的方法で光学純度の生成物を製造した場合、化合
物（４）は保護される。アミン成分が不斉中心を含む場
合（Ｒ＋、　ＲｓまたはＲ５はいずれも一致しない）は
ジアステレオマーが生成される。これらのジアステレオ
マーの分離は、クロマトグラフィ操作または分別結晶に
よって行なうことができる。他方光学的に純粋なアミン
を使用することができる。化合物（４）は構造（ｆｌの
Ｈｅｔ基を有する。
化合物（４）のテトラゾ′−ル環は塩化スズ（ｎ）を有
するメタノールのようなアル］−ル溶媒中で除去して２
−アミノピリジン、化合物（６）を製造することができ
る。１当量の塩化水素の添加は反応を促進する。反応は
５０℃から還流までの温度で好ましくは還流で１〜２４
時間加熱してＲ４が水素である場合構造（ａ）を生成す
る。
化合物（６）は酸化されてｎｅｔが構造（ｂｌであり、
Ｒ４が水素であるピリジン−１−オキシドを生成する　
−ことができる０反応はアミンおよびヒドロキシ基をア
シル官能基、好ましくはアセチルのような低級アルカノ
イル基で保護することによって行なわれる。アシル保護
基は、アシル無水物好ましくは酢酸無水物のような標準
のアシル化手法を使用して製造される。酸化は塩素化炭
化水素、好ましくは塩化メチレン中でｍ−クロロ遇安息
香酸のような緩和な酸化剤を使用して行なわれる。反応
は一般に０℃から室温までの温度で好ましくは室温で１
〜４時間で完結する。しかしながらより大きくまたはか
さのある保護基が使用される場合、わずかに長い反応時
間が必要とされる。保護アシル基は、酸または塩基を触
媒にした加水分解好ましくは塩基を触媒にした加水分解
を使用して除去され、次の操作は当業者によ（知られて
いる。
Ｈｅｔが構造（ａ）、　（ｂ）、　（０）、（ｄ）また
は（ｅ）　？ある本発明の化合物は複素環中のＡが環炭
素原子または窒素環へテロ原子を表わす次の反応図式に
従って製造される。
この反応系に対する出発物質は２−アミノブロモピリジ
ンまたはピリミジン化合物（８）で出発する。
この化合物は、２−アミン基でアシル化して化合物（９
）が製造される。反応は、触媒として４−ジメチルアミ
ノピリジンを用いピリジン中で無水物または酸塩化物の
ようなアシル化試薬を使用して行なわれる。反応は一般
に０〜１００℃、好ましくは１００℃で１〜４８時間で
完結する。
化合物（９）は、臭素をエチレンに置換するために圧力
容器中で反応させる０反応はエチレン雰囲気巾約２００
ｐｓｉｇ　（１４，０００ｇ／ａ！Ｉ）の圧力下トリエ
チルアミンを有するアセトニトリル、酢酸パラジウムの
ような触媒パラジウムを有するトリス（−〇−）リル）
ホスフィンのような不活性溶媒中で行なわれる０反応は
約８０℃で行なわれ、一般に約１２〜２４時間で完結す
る。
反応図式中のこの点で、水素以外のＲ＃置換基が所望さ
れるならば、かかる櫨作は、化合物（至）で行なわれる
。反応は、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナ
トリウムおよびＲ４−ハロゲン化物の存在下ジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性溶媒中で行なわれる０
反応は０℃から室温までの温度好ましくは室温で行なわ
れ、一般に５〜２４時間で完結する。
次の工程では、化合物αＤは環外二重結合に臭素および
水を添加することによって化合物（２）に転化される。
　　（Ｒオが水素の場合は、この反応は化合物α呻で直
接行なわれる。）この反応は水およびＮ−ブロモスクシ
ンイミドの存在下テトラヒドロフランのような不活性溶
媒中で行なわれる。反応は約（ｌから室温までの温度で
、好ましくは室温で行なわれ一般に１２〜２４時間で完
結する。
次いで化合物（２）はアル］−ル溶媒中または第三級ア
ミンの存在下塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物で処理することによってエポ
キシド（至）に転化される。反応は、一般に０℃から室
温までの温度、好ましくは室温で５０分から２４時間で
完結する。
また化合物（２）は二酸化マンガンまたはジッーンズ試
薬好ましくは二酸化マンガンのような酸化剤を使用して
ブロモケトン化合物α船に酸化することができる。反応
は、非プロトン性溶媒好ましくは塩化メチレンのような
塩素化炭化水素中で行なわれ、一般に３０分から２４時
間で完結する。
化合物Ｑ埠および（２）は上述した化合物（３）または
（５）から化合物（４）を製造するために使用した機作
に従ってｌｅｔが構造（ｄ）または（ｅ）であるアミノ
化生成物に転化される。
化合物（５）は酸または塩基触媒による加水分解を使用
してＨｅｔが構造（ａ）または（０）である場合の生成
物である化合物（至）に加水分解される。
所望されるＲ−異性体は、光学的に純粋な酸を用いて分
別結晶あるいは不均斉カラムによるクロマトグラフィ分
離によって分離することができる。
本発明の化合物は種々の無機および有機酸を用いて塩を
形成することができ、かかる塩もまた本発明の範囲内で
ある。典型的な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸
、フマル酸、樟脳スルホン酸などである。他の塩も生成
物を分離または精製するように有用であるが、無毒性の
生理学的に使用し得る塩が好ましい。
塩は、塩が不溶性の溶媒または媒質中でまたは真空中で
除去される水のような溶媒中で、生成物の遊離塩基形態
を１当量以上の適当な酸と反応させるか、または凍結乾
燥させるか、または適当なイオン交換樹脂により存在す
る塩のアニオンを別のアニオンに交換するといった通常
の手段によって生成することができる。
本発明の化合物は動物の成長促進剤として有用である。
これらは、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ニワトリ
などの反鍔および非反提動物の成長および食餌効率を高
めるために使用することができる。有効化合物は、動物
飼料または飲料水に混和して食べさせるか、または飲薬
、錠剤、巨丸薬または持続放出巨丸薬として経口的にあ
るいは注射または皮下移植の非経口的に単位用量形態で
投与することができる。有効化合物の投与は、体重の驚
（べき増加、体脂肪の減少および同じ食物摂取に対して
体タンパク質の増加が生じる。
有効化合物は、体重１　ｋｇ当り０．００１〜１０■を
毎日の割合で動物に投与することができるが、治療され
る個々の動物並びに動物の年令および全身状態によりか
えることができる。好適には日用量０．０１〜１．０■
／ｋｇが利用される。動物飼料または飲料水の一部とし
て投与される場合、有効化合物は成長促進剤化合物の適
当な日用量を供給するため゛に決定される０、０１〜１
１００ｐｐの割合で存在させる。
また成長促進効果に対する上記で挙げたのと同じ用量で
食餌効率の実質的な増加が観察される。
大息皿上 （Ｒ）−２−（テトラシロ［１，５−ａｌ　ピリド二１
ニコ」ｄ二１Ｌ乙”ｙ−一一−−−−−−−−−窒素下
１２βの３つロフラスコ中で６−ブロモアセチルテトラ
シロ［１，５−ａｌとリジン３０４ｇ（１，２６モル）
を水浴で冷却した。大きい管腔のカニユーレによりテト
ラヒドロフラン（アルドリッヒ）中の市販の０．５Ｍ（
Ｒ）−アルプスボラン４．８１＜２．４モル）を６−ブ
ロモアセチルテトラシロ［１，５−ａｌピリジン混合物
に徐々に添加した。窒素導入管を反応溶液に浸漬し、反
応混合液を３０℃に加温しておいた（温水浴）。反応混
合液が元の約１７３量になるまで窒素を溶液に通過させ
た。暗赤色溶液を室温で３日間攪拌しておいた。反応混
合液のＴｌｃ　　（シリカゲル）は出発物質が残存して
いることを示した。０．５Ｍ（Ｒ）−アルプスボラン２
００ｎ＋１をさらに添加し、最初の容量まで上記の通り
濃縮した。反応混合液を室温でさらに２日間攪拌した。
次に反応混合液を水酸化ナトリウム（２，５Ｎ）の冷却
水溶液１０２に激しく攪拌しながら添加した。この混合
液に、塩化メチレン８Ｅを添加し、層を分離した。水層
をさらに塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を２．
５　Ｎ　ＮａＯＨ，水および食塩水で逆洗浄した。塩化
メチレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲ
ルプラグにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次
に残渣をシリカゲル（５瞳）カラムでクロマトグラフィ
処理した。カラムをまず塩化メチレンで次に酢酸エチル
：ヘキサン（２：３〜３；２）で溶離した。適当な両分
を濃縮して純粋な（Ｒ）−エポキシド１２１ｇを得た。
ＩＲ（ヌジョール）−１６４０，１５１０，１２４５゜
１２００．１１５０．１０９５および８３００１１−’
。
［α］　”ｏ　＝＋６．５　（Ｃ＝　１．アセトン）、
光学純度は（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと反応さ
せてチエツクした。’ＨＮＭＲによる粗生成物の試験は
わずか３％の（Ｓ）−異性体を示した。
１隻■１ １ｌ （Ｒ）−α−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
メチル］テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メ　
ノール 無水エタノール１Ｏ−１中（Ｒ）−２−（テトラシロ［
１，５−ａｌピリ′ドー６−イル）オキシラン５１７■
（３，１９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン１
．５　ａｌｌ　（１４，９ミリモル）の溶液を窒素下で
２時間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮した。
残渣を最少量の塩化メチレンに溶解した後、混濁するま
でヘキサンで希釈した。生成した沈殿を濾過によって集
めて結晶生成物６４６■を得た。この物質を９０：１０
：１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
濃縮水溶液でシリカゲルによりクロマトグラフィ処理し
た。
適当な画分を合わせ、エーテル／ヘキサンで結晶化して
純粋な生成物５３８■（７２％）を得た。
遊離塩基のエタノール性溶液を気体Ｈ１で処理して塩酸
塩を得た。［α］”ｏ＝−３９，３”（ＭｅＯＨ，（、
−０，１４８） Ｃ＋＋ＨｔＪｓＯ−１（ＣＪに対する分析計算値　Ｃ，
４８，６２：　Ｈ，６，，６８３Ｎ、　２５．７？　。
Ｃ４！、　　１３．０５ 測定値　Ｃ，４８，５５；　　Ｅｌ、　６．４３ｉ　Ｎ
、　２５．８２　；Ｃｊｌ、１２．７８ 去ｌピ１１ Ｏ■ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールＺ−２
−ゾーンジオエート１：２メタノール１５ １−ジメチルエチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１
．　　５−ａ］ピリジン−６−メタノール５３８■（２
．２９ミリモル）の溶液を濃塩酸０．１９ｍＡ（２．２
９ミリモル）および５ｎＣｊｔ　＊　　・２　８ｇ０　
１．０３ｇ（４．５８ミリモル）で処理した０反応混合
液を１時間加熱還流し、この点でＴｊｌｃ　　（シリカ
ゲル）は完結を示した．混合液を減圧下で容量を減少さ
せた後、塩化メチレンで希釈した。有機溶液を２、　５
　Ｎ　ＮａＯＨ溶液１５−ｌで洗浄した．水層を生成物
が全て回収されるまで２０％メタノール性塩化メチレン
溶液で逆洗浄した０合わせた有機層を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄（２回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮乾固した．粗生成物は溶離剤として８０：２０
：２の塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア水でシ
リカゲルによりクロマトグラフィ処理して純粋な生成物
４３４■を得た．無水エタノールａ　ｔａｌｌ中この遊
離塩基（２．０７ミリモル）の溶液に無水エタノール５
ｍｌウマレイン酸５０６■（４．３６ミリモル）の溶液
を徐々に添加した。不均一混合液をさらに１時間攪拌し
ておいた．沈殿を濾過で集め、エタノール−エーテル次
にエーテルで洗浄して塩６９０■を得た．濾液をエーテ
ルで希釈してさらに固形物を生成して集め、エタノール
−エーテルおよびエーテルですすいで生成物１１０■を
得た（全収率８８％）。試料をエタノールて再結晶した
。−１ｐ。
１６７〜１６ｇ℃（分解）、［（ｒ］　”ａ　＝−３５
，０（ＭｅＯＨ） Ｃ＋＋Ｈ＋ＪｓＯ・２ｃＪ４ｏ４に対する分析計算値　
Ｃ，５１，６９；Ｈ，６，１７；Ｎ、　　９．５２測定
値　Ｃ，５１，３７、Ｈ，６，１５；Ｎ、　　９．６３
１施１− Ｈ （Ｒ）−α−［［（１−メチルエチル）アミノ］メチル
］テトラシロ［１，５−ａ］ピリジン−６−メ　ノール 反応封管中で無水エタノール０．６ｍｊｔ中（Ｒ）−２
−（テトラシロ［１，５−ａ］　ピリド−６−イル）オ
キシラン２５０ｗ（１，５４ミリモル）およびイソプロ
ピルアミン４５０■（７，６ミリモル）を１００℃（浴
温）で２時間攪拌しながら加熱した０反応部合液を減圧
下で濃縮し、残渣を分取用Ｔｌ１ｃ　　（シリカゲル、
９０：１０：２の酢酸エチル：メタノールニトリエチル
アミン）で精製して純粋なテトラゾール２ヤ１■（７９
％）を得た。
裏施班工 Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルエチル）ア
ミノコメチル］−３−とリジンメタノール二 メタノール２５ｍｍ！中（Ｒ）−α−［［（１−メチル
エチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１゜５−ａ］ピ
リジン−６−メタノール２６０■（１，１８ミリモル）
の溶液を５ｎＣＩｌｚ　　・２Ｈｚ００．５３ｇ（２，
３５ミリモル）で処理した。混合液を２８時間加熱還流
した後減圧下で濃縮乾固した。
残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液で
処理した。２相系を１５分間振盪し、層を分離した。水
層を塩化メチレンで繰り返し抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した
。残渣を分取用Ｔｌｃ　　（シリカゲル、８０：２Ｏ：
ａの酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）で精
製して生成物１８０■（６７％）を得た。この物質を無
水エタノールに溶解し、気体ＨＣ１で処理して塩酸塩を
生成した。減圧下で濃縮して非常に湿った固形物を生成
した（２３２■）。［α］　”！＋　＝　−４５，３（
ＭｅＯＨ）Ｃ＋ＪＩ＋ｖｌｌｌｓＯ・　２１（ＣＡ！に
対する分析計算値　Ｃ，４４，７９；　　Ｈ，７，１４
；　Ｎ、　１５．６７　　；ｃｔ、　　２６．４４ 測定値　Ｃ，４５，０４；Ｈ，７，４８；　　Ｎ、　１
５．４５　　ｉＣ１、２６，０１ １１■工 （Ｒ）−α−［［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１゜５−ａ　　
ピＳジン−６−メ　ノール 反応封管中の無水エタノールｌ　ｔａｉｌ中（Ｒ）−２
−（テトラシロ［１，５−ａコピリド−６−イル）オキ
シラン（０，２５ｇ、　　１．５４ミリモル）および２
−アミノ−２−メチル−１−プロパツール（０，２７５
ｇ、　　３．０８ミリモル）の溶液を１２０℃（浴温）
で２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した後分
取用ＴＪｃ　　（シリカゲル、８０：２０：０．５の塩
化メチレン：メタノール：濃ＮＨ＃ＯＨ）で精製して生
成物３５５■（９２％）を得た。
直１皿１ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチル−２
−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］−３−ピ１ジン
メ　ノールニ メタノール２５ｇｅＩｌ中（Ｒ）−α−［［（１゜１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］テ
トラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メタノールおよ
びＳｎＣ１，・　２ｎｚｏ　６３６■の溶液を４８時間
加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を１
０％ＮａＯＨ溶液６０ｗ１１で処理した。この溶液を塩
化メチレンで１８時間連続して抽出して粗生成物２４０
■を得た０分取用７ｊ！ｃ　　（シリカゲル、８０：２
０：１．５の塩化メチレン；メタノール；濃ＮＨ，０［
４）で精製して生成物１６８■（５３％）を生成して無
水エタノール中二塩酸塩に転化した。濃縮して湿った固
形物２１１■を得た。
［α］　”ｏ　＝−３５，２（Ｍｅ２０Ｈ，Ｃ＝０．８
４）１隻■工 （Ｒ）−α−［［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ
］メチル］テトラシロ［１，５−ａ］ピリジン−６−メ
　ノール 圧力管中で無水エタノール０．６ａ＋ｊｉ中（Ｒ）−２
−（テトラシロ［１，５−ａ］　ピリド−６−イル）オ
キシラン２５０■（１，５４ミリモル）およびｔｅｒｔ
−アミルアミン６６３■（７，６１ミリモル）の溶液を
１００℃（浴温）で２時間加熱した。反応混合液を減圧
下で濃縮して粗生成物３６９■を生成し精製せずに次の
反応で使用した。
１１■工 （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルプロ
ピル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメノールニ メタノール３２Ｉ１１中粗（Ｒ）−α−［［（１゜１−
ジメチルプロピル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，
５−ａｌピリジン−６−メタノール（３６４ｗ）の溶液
に５ｎＣｊ！、　　１　２Ｈｘ０６８３＊を添加し、得
られた混合液を２４時間加熱還流した。反応混合液を減
圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンと１０％ＮａＯＨ水
溶液に分配した。アルカリ相を塩化メチレンで繰り返し
抽出した。合わせた有機相をＮａＣｊ飽和溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残
渣（３４７■）をシリカゲルブレー）（８７：１０：３
の酢酸エチル；メタノール：トリエチルアミン）により
クロマトグラフィ処理して生成物２８１■を得た。この
物質を無水エタノールに溶解し、過剰のエタノール性Ｈ
Ｃｊｌで処理した後エーテルで希釈した。塩酸塩を濾過
で集めた（１６８■）。
［α］　”ｅ　＝　−４３，５（ＭｅＯＨ）ＣｓＪ＋９
Ｎ３０・２ＨＣｊｌ！・’ＡＨ＊Ｏに対する分析計算値
　Ｃ，４７，５３；　Ｈ，７，３１；　Ｎ、　１３．８
６　　。
Ｃ１，２３，３Ｂ。
測定値　Ｃ，４７，７０；　Ｈ，７、５４；　Ｎ、　１
３．５４　ｉＣｌ、、　　２３．４４ １蓋貫１工 Ｈ （Ｒ）−α−［［（１，１−ジメチル−２−プロピニル
）アミノ］メチル］テトラシロ［１，５−ａ　ピ１ジン
−６−メ　ノール エタノール０．６ｗｌ中（Ｒ）−２−（テトラシロ［１
，５−ａｌピリド−６−イル）オキシラン２５０■およ
び１．１−ジメチルプロパルギルアミン７０３■の溶液
を封管中１００℃（浴温）で２時間加熱した。反応混合
液を濃縮してゴム状固形物３５１■を生成した。Ｔｉｃ
および’ＨＮＭＲは良好な純度および構造認定と一致し
た。
皇鳳■土上 Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチル−２
−プロピニル）アミノ］メチル］−３−ビ１ジンメ　ノ
ールニ メタノール３０ｍＪ中粗（Ｒ）−α−［［（１゜１−ジ
メチル−２−プロピニル）アミノ］メチル］テトラシロ
［１，５−ａ］　ピリジン−６−メタノール（３５１■
、１．４３ミリモル）の溶液に５ｎＣ１ｔ　・２Ｈｚ０
　６４２　Ｎ　（２，８５ミリモル）を添加し、反応混
合液を窒素下で２４時間加熱還流した。反応混合液を濃
縮し残渣を塩化メチレンと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配
した。層を分離し、水層を塩化メチレンで繰り返し抽出
した０合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で逆洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して粗物質２９６■
を生成した。生成物をシリカゲルにより分取用Ｔｊ！ｃ
（７７：ＺＯ：３の酢酸エチル：メタノールニトリエチ
ルアミン）゛で精製して純粋な生成物２０９■を得た。
この物質を無水エタノールに溶解し、ＨＣｌのエタノー
ル性溶液で処理した０次に得られた溶液をエーテルに添
加し、生成した沈殿を濾過で集め五酸化リンにより真空
デシケータ−で乾燥して塩酸塩２３７■を生成した。
［α］　”ｅ　”　　３４．５　（ＭｅＯＩＩ）Ｃ１ｘ
Ｈ＋Ｊｓ０　　・２ＨＣ＃に対する分析計算値　Ｃ，４
９，３２；Ｈ，６，５５：　Ｎ、　１４．３Ｂ　。
Ｃｆｆ１．２４．２７ 測定値　Ｃ，４９，５４：　　Ｈ，６，２０；　Ｎ、　
１４．０６　；Ｃ１，２３，７４ スＵ Ｈ （Ｒ）−α−［［（１，１−ジメチルブチル）アミノ］
メチル］テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メ　
ノール 無水エタノール１０ｍ１中（Ｒ）−２−（テトラシロ［
１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン４９０■お
よびｔｅｒｔ−ヘキシルアミン６００■の溶液を５．５
時間加熱還流した０反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣
を塩化メチレンに再溶解した。この溶液にテトラゾール
を析出させるためにヘキサンを添加し、濾過により集め
て粗生成物５３０■を得た。シリカゲルにより（９０：
１０：１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモ
ニウム）精製してテトラゾール４６３■を生成した。こ
の物質を塩化メチレンに溶解し、木炭で処理し、無水硫
酸マグネシウムにより濾過した。
濾液をヘキサンで希釈し、沈殿を濾過で集めた。
３９６■、ｍ、ｐ、１２２〜１２４℃。
ＣＣ５５Ｈ＋ＮｓＯに対する分析　　。
計算値　Ｃ，５９，２９ｉ　　Ｈ，８，０４；　Ｎ、　
２６．６０測定値　Ｃ，５９，３５；　Ｈ，８，０１；
　Ｎ、　２６．７０１Ｕ上１ Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−（（（１，１−ジメチルブチ
ル）アミノ）メチル）−３−ピリジンメタノールニ メタノール１０１１１中（Ｒ）−α−［：［（１゜１−
ジメチルブチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，５
−ａｌピリジン−６−メタノールの懸濁液にｌｕｃ＊溶
液０．１２　ａｌｌ　（１，４４ミ’Ｊモル）および５
ｎＣＩｌ　ｔ　・２Ｂｇ０　６９５１ｆ　（３，０９ミ
リモル）を添加し、得られた溶液を１７時間加熱還流し
た。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン
４５＊ｆｆｉと２．５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液３１１１に分
配した０層を分離し、水層を２０％メタノール／塩化メ
チレンでさらに抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽
和溶液で逆洗浄し、木炭で処理した後、無水硫酸マグネ
シウムパッドにより濾過した。濾液を濃縮して生成物３
３０■を得た。この物質をエタノールに溶解し、ＨＣｊ
！のエタノール性溶液で処理した。溶液を濃縮乾固し残
渣をメタノールに再溶解し、エーテルで希釈して結晶性
塩酸塩を得た。３２８■、ｍ、ｐ、１８７〜１８８℃（
分解）［α］”！＋＝　　４０．０ Ｃ＋３ＨｚｓＮｓＯ・２ＨＣ１に対する分析計算値　Ｃ
，５０，３２；　Ｈ，８，１２；　Ｎ、　１３．５４測
定値　Ｃ，５０，２９；　Ｈ，８，４３：　　Ｎ、　１
３．４５スｍ圭 Ｈ （Ｒ）−α−［［（Ｒ，５）−１−メチル−２゜２−ジ
メチルプロピル）アミノ］メチル］テトラシロ　１５−
ａ　ピ１ジン−６−メ　ノール無水エタノール０．９ｍ
ｌ中（Ｒ）−２−（テトラシロ［１，５−ａｌピリド−
６−イル）オキシラン３７５■および２−アミノ−３，
３−ジメチルブタン１．５３ｍ１の溶液を窒素下で５時
間加熱還流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルにより分取用Ｔｉｃ　　（９５：５：１の塩
化メチレン：メタノール：　　ＮＨ４０Ｈ）によって精
製して２種の異性体を生成した。異性体Ａ、２６３■、
異性体Ｂ２４３■ １鳳■エエ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（Ｒ，５）−１−メチル
−２，２−ジメチルプロピル）アミノコメチル　−３−
ピ１ジンメ、　ノールニ メタノール２０＋＋Ｊｉ中（Ｒ）−α−［［（１−メチ
ル−２，２〜ジメチルプロピル）アミノ］メチル］テト
ラシロ［１，５−ａ］ピリジン−６−メタノール（異性
体Ａ、実施例１６）、！ＨｃＪ０．０８ｍｊ！および５
ｎＣＪ！ｚ　・２　Ｈｚｏ　４５５１１の溶液を１６時
間加熱還流した。反応混合液を濃縮乾固し２．５　Ｎ　
ＮａＯＨ溶液と８０：２０の塩化メチレン：メタノール
混合液に分配した。水層を繰り返し抽出し、合わせた有
機層を塩化ナトリウム飽和溶液で逆洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルにょる分取用Ｔｉｃ　
　（９０：１０：１の塩化メチレン：メタノール：　Ｎ
ｌＩ４０Ｂ）で精製して生成物９１ｍｇを得、エタノー
ル性ＨＣｆｆｉで塩酸塩に転化した（１２０　Ｎ）　。
同様にメタノール２０ｍ１中異性体Ｂ（実施例１６）２
４３ｗ、濃ＨＣｌ０．０Ｂ＋ｗｊ！およびＳｒＣ：１ｚ
　８２　Ｈｚｏ　４２０■の溶液を１６時間加熱還流し
た。溶液を濃縮し、２．５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液と８０：
２０の塩化メチレン：メタノールに分配した後、シリカ
ゲルによる分取用Ｔｉｃで精製して生成物１７６■を得
た。エタノール性ＨＣＩ！で処理して塩酸塩を生成した
。
ス皇■エエ Ｈ （Ｒ）−α−［［（シクロプロピル）アミノ］メチル］
テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メ　　　）　
−ル 反応封管中黒水エタノール０．９＋＋Ｉｔ中（Ｒ）−２
−（テトラシロ［１，５−ａｌ　ピリド−６−イル）オ
キシラン３７５■（２，３１ミリモル）お上びシクロプ
ロピルアミン６５２■（１１，４ミリモル）の溶液を１
００℃で３時間加熱した。反応混合液を濃縮乾固して粗
生成物４５２■を生成した。
シリカゲルによりクロマトグラフィ処理（９０：１０：
１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム
）して生成物３５６■を得た。繭、ｐ。
１３７〜１３９゜ 叉ｌ廻エユ Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（シクロプロピル）アミ
ノコメチル］−３−ピリジンメタノールニ塩メタノール
３２ａｌ中（Ｒ）−α−［［（シクロプロピル）アミノ
コメチル−テトラシロ［１゜５−ａ］ピリジン−６−メ
タノール（３３６■。
１．５３ミリモル）の溶液に１２Ｎ　ＨＣｊｌｏ、１３
　ｍｌおよび５ｎＣ１！＝　　６　２Ｈｚ０６９５■（
３，０８ミリモル）を添加した。混合液を２４時間加熱
還流した後２．５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液５　ｔａｌおよび
８０：２０の塩化メチレン：メタノール混合液５０＋＋
１で処理した。
層を分離し、水相を８０：２０の塩化メチレン：メタノ
ールで繰り返し抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮乾固した、３７６■。シリカ
ゲルによる分取用Ｔｊ！ｃ　　（９０：１０：１の塩化
メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）で精製
して純粋な生成物１４６■を得た。この物質をエタノー
ルに溶解し、エタノール性ＨＣ１溶液で処理した。この
溶液をエーテルで処理して塩酸塩１５５■を生成した。
［α］　■ｏ　＝　　３８．５　（ＭｅＯＨ）Ｃ＋ｏＨ
＋５Ｎｓ０　・２　ＨＣｊ！の分析計算値　Ｃ，４５，
１２：　　Ｈ，６，４４ｉ　　Ｎ、　１５．７９　；ｃ
　ｉ　、　　２６．６４ 測定値　Ｃ，４５，３４；Ｈ，６，４８；　Ｎ、　１５
．８３　；Ｃ１，２６，７７ 去ＩＬＬＬ （Ｒ）−α−［［（１−メチルシクロプロピル）アミノ
］メチル］テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メ
　ノール 無水エタノールｌ　ｔａｌｌ中（Ｒ）−２−（テトラシ
ロ［１，５−ａｌピリド−６−イル）オキシラン３７５
ｓ＋ｒ（２，３１ミリモル）および（１−メチルシクロ
プロピル）アミン９５０■の溶液を反応封管中７０℃で
４時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルプレートによりクロマトグラフィ処理（９５
：５：１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモ
ニウム）して生成物３３８■を得た。　ａｅ、ｐ、　７
２〜７３℃宜皇■上主 （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルシクロプロ
ピル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメノールニ メタノール２５ｓ＋ｊｌ中（Ｒ）−α−［［（１−メチ
ルシクロプロピル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，
５−ａ］ピリジン−６−メタノール３１９■（１，３７
ミリモル）の溶液に１２ＮＩＣ！０．１２ｓｊ！および
５ｎＣｊ？ｔ　・２Ｈｚ０６２２１ｇ（２，７５ミリモ
ル）を添加した。この混合液を８時間加熱還流した後濃
縮乾固した。残渣を８０：２０の塩化メチレン：メタノ
ールと２．５　Ｎ　Ｍａｉｌ溶液５０１Ｉｌに分配した
。層を分離し、水層を８０：２０の塩化メチレン：メタ
ノールで繰り返して抽出した。合わせた抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した、重量３５
５＋ｑｒ、精製は、シリカゲルにより分取用Ｔｊ！ｃ（
９０：１０：１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸化
アンモニウム）処理して生成物１１６■を得　、エタノ
ール性ＨＣＩ中で塩酸塩に転化した。塩をエーテルで沈
殿した。１０５■、［α］　！！１．−一２８．５　（
ＭｅＯＨ，Ｃ＝　１．５　）Ｃ１＋Ｈ＋Ｊｓ０・２ＨＣ
Ｉに対する分析−計算値　Ｃ，４７，７１；Ｈ，６，７
８；　Ｎ、　１４．９９測定値　Ｃ，４７，３７；Ｈ，
６，９３；　Ｎ、　１４．８７実ｍ （Ｒ）−α−［［（シクロブチル）アミノ］メチル］テ
トラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メノール 無水エタノール１．８ｍ−＃中（Ｒ）−２−（テトラシ
ロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン０．７
５　ｇ　（４，６２ミリモル）およびシクロブチルアミ
ン１．８３８　ａｉｌ　（２２，８ミリモル）の溶液を
反応封管中で１００℃で２時間加熱した。反応混合液を
減圧下で濃縮乾固した。重量０．９９７ｇｏ　　ＴＪ！
ｃ、質量スペクトルおよびＩＨＮＭＲスペクトルは良好
な純度および化学構造と一致する。
スｍ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（シクロブチル）アミノ
］メチル］−３−ピリジンメタノールニ塩メタノール８
９＋ｊｔ中粗（Ｒ）−α−［［（シクロブチル）アミノ
］メチル］テトラシロ［１゜５−ａ］ピリジン−６−メ
タノール０．９９７　ｇおよび５ｎＣｊ！ｚ　　Ｉ　２
ＨｚＯ１，９１８ｇの溶液を攪拌しながら不活性雰囲気
下で３０時間加熱還流した。
反応混合液を濃縮乾固した後、塩化メチレンと１０％Ｎ
ａＯＨ溶液に分配した０層を分離し、水相を塩化メチレ
ンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後濃縮乾固した。重量９１９■。生
成物をシリカゲルによる分取用Ｔｌｃ　　（７７：　２
０　：　３の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミ
ン）で精製して生成物５２９曜を得た。この物質をエタ
ノール性ＨＣ１溶液で処理し次にエーテルで希釈して塩
酸塩を生成した。５５５＊、［α］　”！＋　−−３３
，８（ＭｅＯＨ）ＣＩ　ＩＩＩフＮ３０・２ＨＣｌに対
する分析計算値　Ｃ，４７，１５；　Ｈ，６，８３；　
　Ｎ、　１５．００Ｃｍ！、　２５．３１ 測定値　Ｃ，４７，３１：　　Ｈ，７，１６：　　Ｎ、
　１４．７９ＣＬ　　２５．０５ スＷ （Ｒ）−α−［［（１−メチルシクロブチル）アミノ］
メチル］テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−メ　
ノール 無水エタノール０．９ｍｌ中（Ｒ）−２−（テトラシロ
［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン３７５■
（２，３１ミリモル）および（１−メチルシクロブチル 第８３巻，２７２３頁（１９６１年）１　９７２■（１
１．４２ミリモル）を窒素下で攪拌しながら７０℃で３
時間加熱した。次に反応混合液を濃縮乾固（重量５４７
■）し、残渣をシリカゲルによる分取用Ｔｉｃ　　（９
５：　５　：　１の塩化メチレン：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）で精製して生成物４０２■を得た。
（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルシクロブチ
ル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールニ メタノール３１ｔａｌ中（Ｒ）−α−［［（１−メチル
シクロブチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，５−
ａｌピリジン−６−メタノール３７２■および１２Ｎ　
ＨＣｌ０．１３１１１１の溶液にＳｎＣ１ｇ−２Ｈ！０
６８１■を添加し、得られた混合液を１６時間加熱還流
した０反応混合液を減圧下で濃縮した後、８０：２０の
塩化メチレン：゛メタノールと２、５　Ｎ　ＮａＯＨに
分配した。層を分離し、水層をさらに同じ有機混合液で
抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後濃縮した。残渣（重量３９２ｍｇ）をシリカゲ
ルによる分取用Ｔｉｃ　　（９０：１０：１の塩化メチ
レン：メタノール：濃水酸化アンモニウム）で精製して
生成物２０４■を得、塩酸塩（エタノール性ＨＣβ／エ
ーテル）に転化した。重量２２０■、 ［α］ｔ％ｏ　−−２８，４（ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．５５
）Ｃ＋ｇＨ＋ｅＮｓＯ・２ＨＣ１に対する分析計算値　
Ｃ，４８，９９；Ｈ，７，１９；　　Ｎ、　１４．３４
測定値　Ｃ，４９，２９；　Ｈ，７，３１：　Ｎ、　１
３．９８ｍ土 （Ｒ）−α−［［（３，３−ジメチルシクロブチル）ア
ミノ］メチル］テトラシロ［１，５−ａ］ピ！ジン−６
−メ　　−ル 無水エタノール０．８ｍｊｌ中（Ｒ）−２−（テトラシ
ロ［１，５−ａｌピリド−６−イル）オキシラン（３７
５■、２．３１ミリモル）および（３゜３−ジメチルシ
クロブチル）アミン（１，１４ｇ。
１１．５ミリモル）の溶液を反応封管中で７０℃におい
て３時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルによる分取用Ｔｉｃ　　（９０：１０：１の塩化メ
チレン：メタノール：　ＮＨ４０Ｈ）で精製して生成物
６２８■を得た。
Ｃ＋ａｌｌ＋ＪｓＯに対する分析 計算値　Ｃ，５９，７５、Ｈ，７，３３；　　Ｎ、　２
６．８０測定値　Ｃ，５９，７５、Ｈ，７、０４　、　
　Ｎ、　２６．４３案隻■１ｌ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（３，３−ジメチルシク
ロブチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメ　ノール メタノール３２Ｉｌ１１中（Ｒ）−Ａ−［［（３゜３−
ジメチルシクロブチル）アミノ］・メチルコテトラシロ
［１，５−ａｌ　ピリジン−６−メタノール４０３＋ｇ
（１，５４ミリモル）、５ｎＣｊ！ｔ　＋　２Ｈｚ０７
０１■および１２Ｎ　ＩＣ１０，１３ｔａｌの溶液を攪
拌しながら１６時間加熱還流した。この時間の終わりに
反応混合液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を２、５　Ｎ　
ＮａＯＨおよび塩化メチレン：メタノールの８０：２０
の混合液で処理した。層を分離し水層をさらに同じ溶媒
系で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。残渣３０７■をシリカゲルによる分
取用Ｔｉｃ　　（９０：１０：１の塩化メチレン：メタ
ノール：　　ＮＨ４０Ｈ）で精製して遊離塩基２１４■
を得た。この物質をエタノールに溶解し、エタノール性
Ｈ１溶液で処理した後エーテルを有する溶液から塩酸塩
として沈殿した０重量２２２■、 ［α］ｔｓｏ　＝　　２８．９　　（？ｔｅＯＨ，Ｃ−
１，５２）ス１■［Ｌｌ （Ｒ）−α−［［（シクロペンチル）アミノ］メチル］
テトラシロ［１，５−ａｌ　ピリジン−６−メ　ノール
　　　　　　　　　、 無水エタノール０．６ａｌ中（Ｒ）−２−（テトラシロ
［１，５−ａｌピリド−６−イル）オキシラン２５０■
（１，５４ミリモル）およびシクロペンチルアミン０．
７５１５ｆ（７，６１ミリモル）の溶−液を反応封管中
で１００℃で３時間加熱した。反応混合液を濃縮乾固し
、残渣（３７５■）をシリカゲルによる分取用Ｔｉｃ　
　（９０：　１０　：　２の酢酸エチル：メタノール：
トリエチルアミン）で精製して純粋な生成物２８７■を
得た。
去ＪＩＬＬＬ Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（シクロペンチル）アミ
ノ］メチル］−３−とリジンメタノールニ塩メタノール
２４−ｌ中（Ｒ）−α−［［（シクロペンチル）アミノ
］メチル］テトラシロ［１゜５−ａ］ピリジン−６−メ
タノール２７１■（１，１６ミリモル）の溶液にＳｎＣ
ｌ　ｚ　　・２１１ｚ０５２１■（２，３１ミリモル）
を添加し、得られた懸濁液を２０時間加熱還流した。反
応混合液を−ａ５縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液と
塩化メチレンに分配した。層を分離し水層を塩化メチレ
ンで繰り返し抽出した０合わせた有機抽出液をＮａＣｌ
飽和溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮し、溶離液として？７：２０：３の酢酸エチル：メ
タノール：トリエチルアミンを用いてシリカゲルにより
（分取用ＴＪｃ　）精製して生成物１５７弯を生成した
。この遊離塩基をエタノール性ＨＣ１溶液で塩酸塩に転
化し、エーテルで沈殿して標記生成物１６４■を得た。
［α］　”ｏ　＝−３４，９（ＭｅＯＨ，Ｃ−１，８６
）１隻班１１ Ｈ （Ｒ）−α−［［（１−メチルシクロペンチル）アミノ
］メチル］テトラシロ［１，５−ａｌ　ピリジン−６−
メ　ノール 無水エタノール１０ｍｊ！中（Ｒ）−２−（テトラシロ
［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン（３７５
■、２．３１ミリモル）および（１−メチルシクロペン
チル）アミン（２２９■、　２．３１ミリモル）の溶液
を２０時間加熱還流した。反応混合液を濃縮乾固し、残
渣（５３２■）をシリカゲルにより分取用Ｔβｃ　　（
９０：１０：１の塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ，
０１（＞で精製して生成物３゛７５■を得た。
皇１皿１工 Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルシクロペン
チル）アミノ］メチル］−３−ビリジンメノールニ メタノール２８ａ＋ｊ！中（Ｒ）−α−［［（１−メチ
ルシクロペンチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，
５−ａ］ピリジン−６−メタノール３４９■および１２
Ｎ）ＩＣＩＯ，１１個ｌの溶液にＳｎＣＪｇ　　・２Ｈ
ｔ０６０９ａｇを添加し、得られた混合液を攪拌しなが
ら１６時間加熱還流した。反応混合液を濃縮乾固し、残
渣を８０：２０の塩化メチレン：メタノール２５ｓｊ！
と２．５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液５Ｉｌ１１に分配した。層
を激しく攪拌した後分離した。
水層を塩化メチレン／メタノールで繰り返し抽出した。
合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、：ａ
縮して粗生成物４７３■を得た。精製は、シリカゲル分
取用Ｔｌｃプレー）（８０：２０：１の塩化メチレン：
メタノール：　ＮＨ＃０１１　）により行ない生成物１
５３■を得た。エーテル性ＨＣＪ溶液で処理した後エー
テルで沈殿させて塩酸１４０■を生成した。
Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ３０・２）１ｃｊ！に対する分析計算値
　Ｃ，５０，６５；　Ｈ，７、５２ｉ　　Ｎ、　１３．
６３測定値　Ｃ，５０，７７；　　Ｈ，７，６３ｉ　　
Ｎ、　１３．６３２−クロロ−４−アセチルビｌジン 室温において無水エーテル２９０＋＋ｌ中２−クロロ−
４−シアノピリジン２０．４　ｇの溶液にエーテル中３
．０Ｍ臭化マグネシウムメチル２９０ｍｊ！を窒素下で
徐々に添加した。混合液を２０時間攪拌した後、冷却水
性塩酸に徐々に注いだ。層を分離し水層をさらにエーテ
ルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液
を濃縮し、残渣をシリカゲルによりクロマトグラフィ処
理（６０：４０の塩化メチレン：ヘキサン）して生成物
１１．４２ｇを得た。
裏施皿主上 ５−アセチルート−ゾロ　１５−ａ　ビ１ジン１：１の
エタノール：水混合液８６Ｉｌｌｌ中２−クロロ−４−
アセチルピリジン１１．４２ｇ、アジ化ナトリウム９．
５１ｇおよび１２Ｎ　ＨＣｊ！　９．２　ｔａｉｌの溶
液を３時間加熱還流した。アジ化ナトリウム９．２ｇを
さらに添加し、反応混合液を一晩加熱還流した。炭酸ナ
トリウム（３，９２ｇ）の水溶液を添加し、混合液を塩
化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた抽出液を水お
よび塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して生成物１０．２
　ｇを得た。
１舅±工叉 ５−ブロモアセチルテトラシロ［１，５−ａ］ピ！ジン 氷酢酸１２０　ｍ　ｇ中５−アセチルテトラシロ［１，
５−ａ］ピリジン１０ｇの冷却溶液に臭素３．２　曙１
．臭化アルミニウム４．２ｇおよびメタノール２．０ｗ
ｊ！を添加し、反応混合液を室温で３時間攪拌した。水
４００　ｍｌで希釈して沈殿を生成し、濾過で集め水洗
した。固形物を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮して生成物２．２ｇを得た。
１施■１１ ２−（テトラシロ［１，５−ａｌ　ピリド−５−イル　
オキシーン メタノール４０＋＋１中５−ブロモアセチルテトラシロ
［１，５−ａ］ピリジン１０ｇの冷却（−３５℃）溶液
にホウ化水素ナトリウム（１，０ｇ）を分けて添加した
。反応混合液を徐々に室温になるようにしておいた。２
０分後反応混合液を濃縮し、残渣を塩化メチレン５０Ｉ
ＩＩｌに溶解した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％
ＮａＯＨ溶液３０Ｉ１１を激しく攪拌しながら添加した
。４０分後層を分離し、水層をさらに塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液
で逆洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し
てエポキシド生成物５．３０　ｇを得た。
裏旌■エエ α−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］
テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−５−メ　ノール 無水エタノール２．Ｏａ＋ｊ！中２−（テトラシロ［１
，５−ａｌピリド−５−イル）オキシラン１．２ｇおよ
びｔａｒｔ−ブチルアミン３．５＊ｊ！の溶液を６０℃
で３時間加熱した。次に混合液を濃縮して褐色の固形物
１．６４　ｇを生成した。この物質をシリカゲルによる
カラムクロマトグラフィ　（９５：５の塩化メチレン：
メタノール次に９５：５：１の塩化メチレン：メタノー
ル：　ＮＨ４０Ｈ）で精製して生成物１．２８ｇを得た
。
１隻舅主ｌ ＮＨ！ （Ｒ）−２−アミノ−α−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ］メチル］−４−ピリジンメタノールニ メタノール５０ｍｊｊ中α−［［（１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］メチル］テトラシロ［１゜５−ａ］ピリ
ジン５−メタノール１．２０　ｇおよび５ｎＣｊ２ｚ　
＋　２Ｈｚ０　２．５　ｇの溶液を窒素下で１６．５時
間加熱還流した。反応混合液を濃縮乾固した後、塩化メ
チレン：メタノール（８０：２０）と２．５Ｎ　ＮａＯ
Ｈ溶液に分配した。混合液を激しく振盪した後層を分離
した。水層を塩化メチレン：メタノール（８０：２０）
で繰り返し抽出した０合わせた有機抽出液を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮して粗生成物８４９■を得た。シリカゲルに
よりクロマトグラフィ　（９５：　５　：　２の塩化メ
チレン：メタノール：　ＮＨ，ＯＨ）処理して純粋なラ
セミ生成物５４９■を生成した。この物質をエタノール
性ＨＣ１で処理して塩酸塩に転化した。所望の（Ｒ）−
異性体を光学的に純粋な酸で分別結晶あるいは不均斉カ
ラムによるクロマトグラフィ分離で単離することができ
る。
直ｍ 塩化メチレン１２０＋＋１１中２−アミノ−５−ブロモ
ピリジン７９ｇおよびイン酪酸無水物１１０ｔａｇの溶
液を室温で２４時間攪拌した。この混合液に５０％Ｎａ
ＯＨ？８液１００＋＊Ｊ！を徐々に添加して過剰の無水
物を加水分解した。水およびさらに塩化メチレンを添加
し層を分離した。さらに水層を塩化メチレンで抽出し、
合わせた有機抽出液を水で逆洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。
溶液を濃縮して生成物１０６．５ｇを得た。
１蓋■ユユ ２−イソブチラミド−５−ブロモピリジン９．７２ｇ、
）リス−（０−トリル）ホスフィン０．４９ｇ。
酢酸パラジウム１１０■、トリエチルアミン１０ｍ１お
よびアセトニトリル３０１１１の混合液をエチレン２０
０ｐｓｉのガラス内張り容器中で８０’Ｃで１８時間加
熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルによりクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル／塩
化メチレン）処理して純粋な生成物６．６７　ｇを得た
。−、ｐ、　７７〜７ｆ”ＣＣ＋＋Ｈ＋ａＮｔＯに対す
る分析 計算値　　Ｃ，６９，４４；　Ｈ，７，４２；　　Ｎ、
　１４．７３測定値　　Ｃ，６９，７１；　ｎ、　７、
３２；　Ｎ、　１４．９２１隻■主工 （Ｒ）−６−イソブチラミドーα−［（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメ　ノール テトラヒドロフラン８　ａｉｌ中２−イソブチラミド−
５−エチニルピリジン１．０ｇの溶液に水４ｍｌおよび
Ｎ−ブロモスクシンイミド０．９４　ｇを添加し、反応
混合液を室温で３時間攪拌した。ｔｅｒｔ　−ブチルア
ミン（１ｍｌ）を反応混合液に添加した後、室温で２０
時間攪拌した。次に反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣
を塩化メチレンと水に分配した。有機層を濃縮した後シ
リカゲルによる分取用Ｔｊｃ　　（塩化メチレン中１０
％酢酸エチル）で精製してエポキシド０．２６　ｇを得
た。この物質をエタノール４　ａｌｌに溶解し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン１　ｗｉｌｌで８０℃４．５時間処理
した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルによる分
取用Ｔｉｃ（酢酸エチル中２５％アセトン）で精製して
２種の異性体生成物を得た、２−イソブチラミド−５−
［１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒ
ドロキシ］エチルピリジン１３２■および６−イソブチ
ラミドーα−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
メチル］−３−ピリジンメタノール８０■である。標記
生成物（３９■）を無水エタノールに溶解し、２．０Ｍ
エタノール性ＨＣ１で処理してｓｔａ時に塩酸塩４７■
を生成した。所望のＲ−異性体を光学的に純粋な酸を用
いる分別結晶または不均斉カラムによるクロマトグラフ
ィ分離で単離することができる。
（Ｒ）−６−メチルアミノ−α−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメ　　−ル 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　２０　ｖａｌｌ
中５−エチニル−２−（イソブチラミド）ピリジン１．
８７　ｇの溶液を不活性乾燥雰囲気下で鉱油中５０％水
素化ナトリウム０．５１　ｇで処理した０反応混合液を
室温で４５分間攪拌した後コラ化メチル１．２５ｇＪ！
で処理した。混合液を１５時間攪拌した後減圧下で濃縮
した。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルプラグ
（２５ｇ）に通過させ、２５％酢酸エチル／塩化メチレ
ンで溶離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
（塩化メチ１７９０〜２５％酢酸エチル）によりクロマ
トグラフィ処理してメチル化物質１．７５ｇを得た。こ
の物質をテトラヒドロフラン１４ｇＪ！に溶解し、Ｎ−
ブロモスクシンイミド１．５２ｇおよび水’Ｉａｌで°
処理した０反応混合液を室温で一晩攪拌した後、一部濃
縮した。水性残渣を塩化メチレンで繰り返し抽出した。
有機層を濃縮し、残渣（４ｇ）をシリカゲルによりクロ
マトグラフィ処理（塩化メチレン中０〜ＳＯ％）してブ
ロモヒドリン１．１９ｇを得た。このブロモヒドリンを
エタノール６　ｔｓｌｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミン１．Ｏｎｌで処理した。
反応混合液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した
。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理（酢酸
エチル次に２５ニア５：２のメタノール：塩化メチレン
：濃アンモニア）して粗生成物０．７８　ｇを得た。こ
の物質をさらにシリカゲルによる分取用Ｔｌｃ　　（塩
化メチレン中２０％メタノール）で精製して純粋な生成
物０．５２　ｇを得た。
この物質（０，４４ｇ）をエタノール５Ｉｌｌ中でＫＯ
Ｈｏ、５３ｇで７０℃１５時間処理することによって脱
閉塞した０反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルによ
る分取用Ｔｊ！ｃ　　（９０：１０：１の塩化メチレン
：メタノール：濃アンモニア水）で精製（２回）して６
−メチルアミノ−α−［［（１，１−ジメチルエチル）
アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノール１６２■を
得た。この物質をエタノールに溶解し、過剰のエタノー
ル性Ｈ１で処理して塩酸塩１６５■を生成した、ｍ、ｐ
、　２００℃（分解）。所望のＲ−異性体を光学的に純
粋な酸を用いる分別結晶あるいは光学的に活性なカラム
によるクロ、マドグラフィ分離で単離することができる
。
裏隻■工立 （Ｒ）−６−アミノ−α−［［＜１．１−ジメチルエチ
ル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノール−１−
オキシ゛ ピリジン２０＊１中遊離塩基（Ｒ）−６−アミノ−Ａ−
［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−３
−ピリジンメタノール（実施例３）１．７６ｇおよび酢
酸無水物１０ｍｊ！の溶液を窒素下室温で１４時間攪拌
した０次に反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルによりクロマトグラフィ処理（１：１の酢酸エチル
：塩化メチレン次に５％メタノール／酢酸エチル）して
三酢酸塩１．８５ｇを得た。
塩化メチレン１５ｎ＋Ｊｔ中この三酢酸塩１．５３ｇお
よびｍ−クロロ過安息香酸０．９５ｇの溶液を室温で２
時間攪拌した。次に反応混合液をシリカゲルにより直接
クロマトグラフィ処理（０〜２５％のメタノール／酢酸
エチル）してＮ−オキシド１．３４ｇを生成した。
メタノール１０＋ｓｊｌ中Ｎ−オキシド（１，５５ｇ。
複数実験）を室温で３時間メタノール性ＫＯＨ溶液（メ
タノール１０＋１１中に００３９７■）０．６２請！で
処理した０反応混合液を減圧下で一部濃縮した後シリカ
ゲルによりクロマトグラフィ処理（３５％メタノール／
酢酸エチル）して−酢酸塩１．１８ｇを得た。この物質
（２１７■）をメタノール性ＫＯＨ溶液２．３−Ｉｌで
１５分間再処理し、こ゛の点で↑ｌｃは一酢酸塩の消失
を確認した０反応混合液を一部濃縮した後シリカゲルに
よる分取用Ｔｉｃ（８Ｇ：２０：２の塩化メチレン：メ
タノール二ＮＨ，ＯＲ）で精製して最終生成物１５６■
を得た。
１崖１よ りｒ ピリジン２００蒙ｌ中２−アミノ−５−ブロモピリミジ
ン（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　　第５４巻、　１１０
３７頁（１９６０年））２０ｇおよび４−ジメチルアミ
ノピリジン１４．７８ｇの懸濁液をイン酪酸無水物８０
ｍｊ！で処理した０次に反応混合液を１００℃で２３時
間加熱した。混合液を冷却した復水１５００１１１で希
釈した。混合液を３０分間十分に混合した後、エーテル
で抽出した（３００ｍＪｌずつで３回）、エーテル抽出
液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した（３００ｗｊず
つで３回）後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶
液を濃縮して粗生成物２２．３９　ｇを生成し、ベンゼ
ン（５０＋＋１１）で再結晶して純粋な生成物１４．５
　ｇを生成した０ｍ、ｐ、　１４５〜１４８℃ １隻±１１ ５−エチニル−２−（イソブチラミド）ピリミジガラス
内張り圧力容器を５−ブロモ−２−（イソブチラミド）
とリミジン４．８５ｇ、）リエチルアミン５．０　鵬１
１アセトニトリル１５−１、トリ′　ス（０−）リル）
ホスフィン２４５＊および酢酸パラジウム５５曜で充填
した。容器を２００ｐｓｉでエチレン雰囲気下に置き、
８０℃で１８時間振動オートクレーブで加熱した。容器
を冷却した後通気した。残渣をエーテル５０Ｉｌｌｊ！
で処理し、得られた混合液を濾過した。固形物をさらに
エーテルで洗浄した（２５ｍｊｊずつで２回）、有機濾
液を濃縮した後シリカゲルによりクロマトグラフィ処理
した。塩化メチレン：メタノール（９５：　５）で溶離
して生成物２．９９　ｇを生成した。ｍｐＨＯ〜１１２
℃ 実施班土ｌ Ｈ ２−イソブチラミド−５−（１−ヒドロキシル−２−ブ
ロモエチル　ピ１ミジン 水３　ｍｌおよびテトラヒドロフラン７　ｍｌの混合液
中５−エチニル−２−（イソブチラミド）ピリミジン７
６４■の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド７１０■を添
加した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した後減圧下
で一部濃縮した。水性残渣に塩化メチレン２５ｇ１１を
添加し、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（２
０ｓＪ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水２０ｓｉ
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し
てガラス状生成物９７７■を得た。この物質をシリカゲ
ルによりクロマトグラフィ処理（９５：５の塩化メチレ
ン：メタノール）して純粋なブロモヒドリン４９１■を
得た。
裏施■土工 ２−イソブチラミド−５−（ブロモアセチル）ピ１ミジ
ン 塩化メチレン３５＋＋ｌおよびヘキサン２０＋Ｊ！中２
−イソブチラミド−５−（１−ヒドロキシル−２−ブロ
モエチル）とリミジン２．２９　ｇの溶液に酸化マンガ
ン（■）　　（ＭｎＯｇ）　７．５　ｇを添加した。
得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液をク
ロロホルム１２５ｍｍ！で希釈した後濾過した。濾液を
濃縮して油状物質１．７９ｇを得、シリカゲルによりク
ロマトグラフィ処理（塩化メチレン／エーテル９０／１
０）して結晶性生成物１．０３ｇを得た・ｍｐ１６１〜
１６３℃ ｌ１班玉工 ２−イソブチラミド−α−（［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコメチル）−５−ピリミジンメノール 乾燥アセトニトリル２００ｍ１！中ｔｅｒｔブチルア′
　ミン１．１４６　ｇの溶液に固体２−イソブチラミド
−５−（ブロモアセチル）ピリミジン２．０５　ｇを添
加した。反応混合液を３０分間攪拌した後気体塩酸を反
応混合液に泡立てた０次に反応混合液をエーテル３００
ｍｊ！で希釈し、得られた沈殿を濾過で集めた。沈殿を
無水メタノール４３＋＊ｊに溶解し、得られた溶液を５
℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１，４６ｇ）
をこの溶液に徐々に添加（激しい反応）し、得られた混
合液を冷所で１時間攪拌した。酢酸（５１１１）を添加
した後、反応混合液のｐＨを濃アンモニア水で約ｐＨ６
に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出した（５０
ｍＪずつで３回）。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾艙した。抽
出液を濃縮し、残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ
ィ処理（９０／１０／１の塩化メチレン／メタノール／
アンモニア）して生成物９８０■を得た。
ｌ崖貫ｌ亙 （Ｒ）−２−アミノ−α−（［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコメチル）−５−ピリミジンメノール エタノール３０ｍｊｔ中４−イソブチラミド−α−（［
（１，１−ジメチルエチル）アミノコメチル）−３−ピ
リミジンメタノール９８０■の溶液にメタノール４．５
　鴎β中水酸化カリウム１．５１ｇを添加した。得られ
た混合液を７０℃で１．５時間加熱して反応混合液を減
圧下でｆｉｌｉｆした。残渣を水１０−１に溶解し、塩
化メチレン／メタノール混合液（８０／２０）で繰り返
し抽出した０合わせた有機層を塩化テト・υクハ飽和溶
液で逆洗浄し、濃縮して生成物２３０■を得た。この物
質をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理（塩化メチ
レン／メタノール／アンモニア９０／１０／１）して結
晶性生成物２０８■を得た。この物質をエタノール２鵬
ｌに溶解し、エタノール性塩酸飽和溶液１　ｍｌで処理
した。この溶液にエーテル５１１１を添加し、得られた
沈殿を集め乾燥して塩酸塩１９８■を得た。所望のＲ−
異性体を光学的に純粋な酸を用いる分別結晶あるいは不
均斉カラムによるクロマトグラフィ分離によって単離す
ることができる。
去ＩＬ虹工 Ｈ （Ｒ）−α−［［（２−（１−メトキシ）ブチル）アミ
ノ］メチル］テトラシロ［１，５−ａｌピリジン−６−
メ　ノール 無水エタノール１０ｓｊｉ中（Ｒ）−２−（テトラシロ
［１，５−ａｌピリド−６−イル）オキシラン３７５■
（２，３１ミリモル）および２−アミノ−１−メトキシ
ブタン２３８■（２，３１ミリモル）の溶液を６時間加
熱還流した０反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣（重
量５８９■）をシリカゲルによる分取用Ｔｉｃ　　（９
５１５／Ｉ　Ｏの塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４Ｏ
Ｈ’）で精製してジアステレオマー混合物４２４■を得
た。
ＣＩＪＩ雫Ｎｓｏ雪に対する分析 計算値　　Ｃ，５４，３２；　ｎ、　７．２２：　Ｎ、
　２６．４０測定値　　Ｃ，５４，１５；　Ｉｌ、　７
．１９；　Ｎ、　２６．２３スＪＩＪＬ虹ｌ Ｈ （Ｒ）−６−アミノ−α−［［（２−（１−メトキシ）
ブチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメ　ノール二 メタノール１７ＩＩＮ中（Ｒ）−α−［［（２−（１−
メトキシ）ブチル）アミノ］メチル］テトラシロ［１，
５−ａ］ピリジン−６−メタノール２２４ｍの溶液に濃
ＨＣｊ！　０．０７　ａｌｌおよび５ｎＣｌｔｚ　・２
ｔｌｚＯ３８９ｍｇ　（１，７２ミリモル）を添加し、
混合液を１６時間加熱還流した。反応混合液を濃縮乾固
し、残渣を８０：２０の塩化メチレン：メタノールに溶
解した。この溶液を２．５ＮＮａＯＨ溶液で５回洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、
粗生成物をシリカゲルによる分取用Ｔ１ｃ　　（９０：
１０：１の塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ，ＯＲ、
３回溶離する）で精製してジアステレオマー混合物１４
２■を生成した。生成物をエタノールに溶解し過剰のエ
タノール性ＨＣｌで処理してエーテルで希釈時に塩酸塩
１２０■を得た。［ｆｆｌ　”ｏ　−−３９，３Ｃ，Ｊ
ｔＪｓＯｚ・２ＨＣｊｌに対する分析計算値　　Ｃ，４
６，１６；　Ｈ，７，４２；　Ｎ、　１３．４６　；Ｃ
ｊ！　、　　２２．７１ 測定値　　Ｃ，４５，８９：　Ｈ，７，５１；　Ｎ、　
１３．６５　；Ｃ１，２２，９１ 出１１１　　人　；　メルク　エンド　カムノ々ニーイ
ン］−ボレーテンド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素、低級アルキ
    ル、低級アルケニルまたは低級アルキニル（いずれもヒ
    ドロキシまたは低級アルコキシで任意に置換することが
    できる）から独立に選択されるかまたはＲ＿１とＲ＿２
    が結合して３〜６員環を形成することができ、環はさら
    に低級アルキルで置換することができ、 Ｈｅｔは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｅ） または▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） （Ｒ＿４およびＲ＿５は独立に水素、低級アルキル、フ
    ェニル、置換フェニル、フェニル低級アルキルまたは置
    換フェニル低級アルキルであり、置換基は低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロである）である。〕 を有する化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩
    。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素、低級アルキル
    、低級アルケニル、低級アルキニルから独立に選択され
    るかまたはＲ＿１とＲ＿２が結合して３〜６員環を形成
    することができ、 Ｈｅｔが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
    から独立に選択され、Ｒ＿４が水素または低級アルキル
    であり、Ｒ＿５が１〜３個の炭素原子を有する低級アル
    キルである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が低級アルキルから独
    立に選択されるか、またはＲ＿３が水素または低級アル
    キルでありＲ＿１とＲ＿２が結合して３〜４員環を形成
    し、 Ｈｅｔが構造（ａ）、（ｂ）または（ｃ）から選択され
    、Ｒ＿４が水素または１〜３個の炭素原子を有する低級
    アルキルである請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が１〜３個の炭素原子
    を有する低級アルキルから独立に選択され、 Ｈｅｔが３位でエタノールアミン部分に付加される構造
    （ａ）であり、Ｒ＿４が水素である請求項３記載の化合
    物。 ５、塩酸塩またはマレイン酸塩である請求項１記載の化
    合物。 ６、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチル
    エチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールで
    ある請求項１記載の化合物。 ７、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルエチル
    ）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールである請
    求項１記載の化合物。 ８、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチル
    プロピル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノール
    である請求項１記載の化合物。 ９、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（シクロプロピル）
    アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールである請求
    項１記載の化合物。 １０、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルシク
    ロプロピル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノー
    ルである請求項１記載の化合物。 １１、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（シクロブチル）
    アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノールである請求
    項１記載の化合物。 １２、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１−メチルシク
    ロブチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノール
    である請求項１記載の化合物。 １３、（Ｒ）−６−アミノ−α−［［（１，１−ジメチ
    ルエチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンメタノール
    −１−オキシドである請求項１記載の化合物。 １４、（Ｒ）−２−アミノ−α−｛［（１，１−ジメチ
    ルエチル）アミノ］メチル｝−５−ピリジンメタノール
    である請求項１記載の化合物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を塩化スズ（II）と反応させることを特
    徴とする構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１で定義し
    た通りである）を有する請求項１記載の化合物の製造方
    法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる適当に保護された化合物を緩和な酸化剤で
    処理することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１で定義し
    た通りである）を有する請求項１記載の化合物の製造方
    法。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を過剰のアミンＨ＿２ＮＣＲ＿１Ｒ＿２
    Ｒ＿３で処理し、中間体アミノ化ケトンを還元するかま
    たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエポキシ化合物を過剰のアミンＨ＿２ＮＣＲ＿
    １Ｒ＿２Ｒ＿３で処理することを特徴とする式▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１で定義し
    た通りである）を有する請求項１記載の化合物の製造方
    法。 １８、エポキシド化合物がＲ−異性体である請求項１７
    記載の方法。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を過剰のアミンＨ＿２ＮＣＲ＿１Ｒ＿２
    Ｒ＿３で処理し、中間体アミノ化ケトンを還元するかま
    たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を過剰のアミンＨ＿２ＮＣＲ＿１Ｒ＿２
    Ｒ＿３で処理することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    請求項１で定義した通りでありＡは炭素または窒素環原
    子である）を有する請求項１記載の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５は請求項１で定義した通りである）を有す
    る化合物を酸または塩基触媒で加水分解することを特徴
    とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１
    で定義した通りでありＡは炭素または窒素原子で ある）を有する請求項１記載の化合物の製造方法。 ２１、請求項１記載の化合物の有効量を動物に投与する
    ことを特徴とする動物の成長を促進し食餌効率を高める
    方法。 ２２、不活性担体および請求項１記載の化合物を包含し
    ている動物の成長を促進し、食餌効率を高めるのに有効
    な組成物。
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