PT88449B

PT88449B - Processo de preparacao do di-n-propilacetonitrilo

Info

Publication number: PT88449B
Application number: PT88449A
Authority: PT
Inventors: Andre Bousquet; Alain Heymes; Christian Forquy; Michel Bouisset
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1987-09-15
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1992-10-30
Also published as: NO884079D0; DK511388D0; JPH01110660A; IL87671A0; JP2557493B2; PT88449A; CA1316166C; AU2198988A; DK511388A; DE3866838D1; KR890005038A; AU605352B2; US5075486A; ATE70260T1; FI87767C; EP0308325B1; EP0308325A1; FI884226A; KR0139645B1; FI884226A0

Description

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO DI-n-PROPILACETONITRILO τ

-2-n-propil-n-butilformamida em presença de um catalisador cons tituído de uma silica impregnada de 0,1 a 10% em peso de catiões metálicos alcalinos.

É também referido o processo para preparar o referido catalisador.

V

-30 presente invento relaciona-se de uma maneira geral, com um novo processo de preparação de um derivado de acetonitrilo.

Em particular, o invento diz respeito a um processo para a preparação do di-n-propilacetonitrilo de formula:

CH₃-CH₂-CH₂, ^CH3^CH2^CH2 'CH-CN di-n-propilacetonitrilo é um produto conhecido, particularmente interessante para a preparação de compostos possuindo preciosas propriedades farmacológicas. Por exemplo, o di-n-propilacetonitrilo pode ser empregue para a preparação do di-n-propilacetamida ou valpromida ou ainda para a obtenção do acido di-n-propilacético ou acido valproico tal como descrito nas paten tes FR-A 2 383 918 e FR-A-2 383 907.

Estes compostos são actualmente largamente utilizados pelas suas propriedades neurotrópicas e especialmente pelas suas propriedades antiepilépticas.

Os processos clássicos para preparar o di-n-propilacetonitrilo são geralmente complicados e necessitam do emprego de reagentes perigosos para o pessoal

de fabricação. Por exemplo, a preparação do di-n-propilaceto nitrilo a partir do di-n-propilcefcna necessita de cianeto de sodio produto extremamente toxico. Além disso, certas fases de preparação consistem numa hidrogenação sempre dificil de conduzir em grande escala.

A procura de um processo industrial para a obtenção do di-n-propilacetonítrilo, à partida, para exemplo, de di-n-propilcetona torna-se então de um inte resse primordial.

Conhece-se já processos de prepara, ção de nitrilos alifaticos a partir de derivados de formamida por reacção destes em fase gasosa em contacto com cata lisadores, catalisadores à base de silica, dopada ou não. Contudo, a maior parte dos documentos anteriores relativos a estes processos não descrevem especificamente que a desidratação dos derivados de formamida não podem nem formar olefinas por ruptura das ligações C-N nem formar isómeros.

Com este efeito, pode-se citar a patente US-A-3 256 311 que mostra a preparação de nitrilos alifaticos a partir de formamidas a uma temperatura compreendida entre 460°C e 560°C em contacto com ácido silicico activo ou silicatos eventualmente activados com oxidos meta, licos dos grupos III a VI da classificação periódica dos elementos, por exemplo o oxido de titanio. O acido silicico activo pode por outro lado ser combinado, o caso, sendo,com os oxidos básicos tais como o oxido de cálcio, o óxido de magnésio, o óxido de aluminio. Contudo, esta combinação não apresenta nenhuma importância. A preparação de acetonitrilo a partir de N-metilformamida está ai especificamente descrita, este composto não podendo contudo formar produtos

secundários do tipo isomerico ou etilénico.

Do mesmo modo, relatou-se a preparação de nitrilos alifaticos igualmente a partir de forma, midas por reacção de desidratação-rearranjo a 400-650°C em presença de um catalisador de fosfomlibdato de bismuto em presença de pequenas quantidades de oxigénio. Uma tal reacção foi descrita na Patente FR-A-2 341 562 e o seu certifica do de adição FR-A-2 418 223.

Estas referencias dizem respeito essencialmente à desidratação do N-etilformamida em propioni trilo mas não evocam em nada a formação de produtos secundários tal como o etileno.

Contúdo, pode-se salientar que os ensaios efectuados com o N-tertiobutilformamida dão maus resultados em selectividade.

No quadro da elaboração do presente invento, efectuaram-se ensaios de preparação do di-n-propilacetonitrilo por desidratação do 1-N-propil- n-butilformamida segundo os métodos anteriores descritos anteriormente, quer dizer utilizando um catalisador constituído de silica não dopada, com cloreto de titanio ou ainda de um fosfomolibdato de bismuto.

Em todos os casos, obteve-se, em seguida à ruptura das ligações C-N, os produtos secundários etilenicos em quantidade superior a 10% podendo atingir, nalguns casos, mais de 20%, assim como mais de 2% de isomeros

-6do di-n-propilacetonitrilo a saber o e 2-etil hexanonitrilo e o 2-metil- heptanonitrilo.

Por exemplo, efectuou-se a desidra tação do N-propil n-butilformamida usando uma silica não dopãda como catalisador por aplicação do processo em baixo:

Coloca-se na parte média de um reac 3 tor tubular em vidro pyrex de 200 cm (diâmetro 2 cm, compri3 mento 32 cm), 13,5 cm de gel de silica em pastilhas ( 2x 3 mm) de caracteristicas seguintes:

- superfície especifica: 320 m /g

- volume poroso 1,75 ml/g

- pH de uma suspensão a 5% 6,0

- conteúdo de/em SiO₂ 99,6%

- conteúdo em A1₂O₃ 0,15%

- conteúdo em Na₂O 0,04%

Coloca-se o reactor num forno elec trico e efectua-se um pretratamento do catalisador durante 20 horas sob refluxo de azoto (10 1/h) a 350°C, depois faz-se chegar, pelo topo do recator, 12 g (13,5 ml/h) de 1-N-propil n-butilformamida e 101/h de azoto. Recupera-se em baixo do recator os produtos formados por intermédio de dois recipientes de dupla cobertura uma mantida a 50°C e a outra a -10°C. Efectua-se periodicamente a analise por cromatografia, em fase gasosa da mistura bruta dos produtos obtidos.

-ΊApós 7 horas de funcionamento, constata-se que a conversão do N-propil-l-n-butilformamida e a selectividade em produtos expressos em % em relação à formamida convertida não evolue.

A mistura bruta tem então a seguin

te composição:
- Heptenos	22,5%
-D-n-propilmetilamina	3,0%
-Di-n-propilacetonitrilo	66,5%
- 2-etil hexanonitrilo	1,9%
- 2-metil heptanenitrilo	0,5%

- 1-N-propil n-butilformamida não convertida 5,6%

A conversão da 1-N-propil n-buti_l formamida é então de 94,4% para um rendimento de di-n-propil -acetonitrilo de 66,5%. Por outro lado, constata-se uma produção de heptenos superior a 20% (dupla ligação em posição 1 ou 2 minoritária, em posição 3 maioritaria) e isómeros do di-n-propilacetonitrilo de cerca de 2,5%.

Em consequência, o processo assim descrito não pode ser utilizado para a preparação futura de di-n-propilacetamida ou de acido di-n-propilacetièo, o di-n-propilacetonitrilo obtido estando sujo de uma quantidade demasiado importante de produtos secundários. Com efeito seguindo as normas farmacêuticas em vigor, o di-n-propilace-8-

tamida ou o ácido di-n-propilacetico não pode conter mais de 0,4% de impurezas.

Encontrou-se agora, de modo imprevisível, que é possível de preparar o di-n-propilacetonitrilo segundo um processo continuo executando a desidratação a alta temperatura do 1-N-propil n-butilformamida em presença de um catalisador à base de silica dopada por meio de um el£ mento básico, reduzindo consideravelmente a formação de produtos secundários.

Assim, prepara-se segundo o invento o di-n-propilacetonitrilo levando a uma temperatura compreendida entre 350°C e 550°C, preferencialmente entre 400°C e 500°C, e na ausência de oxigénio, o 1-n-propil n-butilformamida de formula:

CH-NH-CH il em presença de um catalisador constituído de uma silica impregnada de 0,1 a 10% em peso, preferencialmente de 0,25 a 2% em peso de catiões metálicos alcalinos tais como, por exem

-L + pio, Na ou K , o que fornece o composto desejado.

Os catalisadores usados no processo do invento são preparados a partir de geles de silica de superfícies especifica compreendida, de preferencia, entre

200 e 500 m /g e de volume de poros compreendido preferenci almente entre 0,8 e 2,0 ml/g.

Os geles de silica deste tipo estão disponiveis no comercio ou podem ser preparados a partir de soluções aquosas de silicato de sodio por precipitação com o amoniaco.

Estes geles de silica são então impregnados de catiõès matálicos alcalinos, quer dizer postos em contacto, à temperatura ambiente, com uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino ou de um sal de metal alcalino tal como por exemplo um carbonato de metal alcalino. Os geles de silica assim impregnados podem então, após secagem durante 10 a 24 horas a 150°C-200°C, ser postos em forma extrusão ou pastilhamento segundo as técnicas usuais .

A regeneração do catalisador em questão após um tempo de funcionamento suficientemente longo para permitir restaurar a sua actividade iriciàl é realizado por tratamento sob oxigénio diluído a uma temperatura permitindo a combustão do coque formado. Um tratamento deste tipo restaura integralmente a actividade e a selectividade deste catalisador.

A desidratação catalítica do 1n-propil-n-butilformamida efectua-se de preferencia segundo uma reacção em fase gasosa sobre leito fixo de catalisador a alta temperatura, geralmente 400 a 500°C. A execução de uma tal reacção necessita, a estas temperaturas, a ausência de oxigénio o qual conduz a reacções sucessivas de decomposição das moléculas organicas presentes. É por conse

quência necessário conduzir o processo do invento sob gás iner te tal como o azoto ou argon.

Os catalisadres à base de gel de silica usados no processo do invento apresentam um interesse considerável pelo facto de que permitem perparar o di-n-propilacetonitrilo com rendimentos da ordem de 80 a 85% evitando sempre a produção de heptenos e reduzindo o teor em isomeros do di-n-propilacetonitrilo a um valor inferior a 0,1%.

Em consequência., um outro objectivc do invento diz erspeito a um catalisador para pôr em execução do processo segundo o invento constituído de uma silica impregnada de 0,1% a 10% em peso de catiões metálicos alcali^ nos tal como descrito anteriormente.

O 1-n-propil n-butilformamida é uma produto conhecido, descrito na química Terapêutica No,5 pp. 388-391 (1972) como sendo um composto dificil de preparar e de natureza instável porque evolue no tempo.

Constatou-se no quadro do presente invento que o 1-n-propil n-butilformamida pode ser preparado facilmente por acção do calor por exemplo a uma temperatura de 130° a 150°C de um formato de alquilo em excesso tal como o formato de etilo, sobre a di-n-propilmetilàmina. Obtém-se deste modo, um composto perfeitamente definido e puro com um rendimento superior a 95%, este composto sendo estável à temperatura ambiente.

Quanfo à di-n-propilmatilarnina, tra ta-se igualmente de um composto conhecido em seguimento à

-11Quimica Terapêutica citada anteriormente. Esta amina pode ser obtida de modo particularmente vantajoso por reacção do di-n-propilmetanol ou da di-n-propilacetona com o amoniaco e o hidrogénio em presença de um catalisador de niquel por exemplo o niquel de Raney, a reacção tendo lugar a uma temperatura compreendida entre 150 e 180°C.

Segundo este processo, obtêm-se um rendimento em di-n-propilmetilamina superior a 95%.

Os Exemplos não limitativos seguin tes ilustram o invento:

-12Exemplo 1

Preparação do di-n-propilacetonitrilo

A) Di-n-propilmetilamina

Faz-se passar através de um reactor tubular (diâmetro: 2,5 cm, comprimento : 60 cm) conten3 do 50 cm de catalisador de niquel (55%) suportado sobre Kieselguhr, uma mistura constituída de di-n-propileetona/amo^ niaco/hidrogenio na relação molar 1/5/5 a uma pressão de 4,5 10^ Pa. 0 débito horário de di-n-propilcetona é de 25 cm /h e a temperatura de regulação do forno é de 175°C.

Recupera-se à saida do reactor, o efluente reaccional num condensador mantido a 10°C.

A analise cromatografica da mistura mostra que é constituído por 97% de di-n-propilmetilamina, 1% de tri-(di-n-propilamino) heptano e de 1% de di-n-propilcetona.

B) N-propil-1 n-butilformamida

Faz-se passar através de um reactor tubular cheio de bolas de vidro (diâmetro: 2,5 cm, comprimento: 60 cm), uma mistura constituída de um mole de di-n-propilmetilamina e de quatro molesde formato de metilo, 3 num débito de 50 cm /h. A zona aquecida do reactor corres3 ponde a 100 cm .

Mantem-se uma temperatura de 150°

C nesta parte do recator e condensa-se o efluente reaccional à saida do reactor em dois recipientes em cascata, um mantido a 35°C e o outro a 0°C.

Obtem-se por análise do primeiro condensador uma mistura de 98% de N-propil-1 n-butilformamida e 2% de di-n-propilmetilamina.

No segundo condensador, recupera-se uma mistura de metanol e de formato de metilo.

C) Di-n-propilacetonitrilo

a) Catalisador

Impregna-se, de modo clássico, 50g de gel de silica com as seguintes caracteristicas:

superfície especifica volume poroso pH de uma suspensão a 5% conteúdo em SiO₂ conteúdo em A1₂O₃

Conteúdo em Na₂O

320 m²/g 1,75 ml/g

6,0

99,6%

0,15%

0,04% numa solução compreendendo 10,8 ml de hidroxido de sodio IN e 150 ml de agua desmineralizada. Evapor.a-se a solução sob o vazio a 70°C e coloca-se a silica impregnada de 0,54% de

Na assim obtida, na parte mediana de um reactor tubular em 3 pirex de 200 cm (diâmetro 2 cm, comprimento 32). Coloca-se o reactor num forno electrico e trata-se então o catalisador sob fluxo de azoto (10 1/h) durante 20 horas a 350°C.

b) Nitrilo

Pelo cimo do reactor injecta-se então através de um difusor 12g (13,5 ml/h) de 1-N-propil n-butilformamida e 10 1/h de azoto e leva-se à temperatura a 500°C. Após 7 horas de funcionamento, recupera-se o produto bruto obtido em baixo do reactor, por intermédio de dois potes de dupla parede, um mantido a 50°C e o outro a -10°C. Durante este funcionamento, efectua-se periodicamente a análise por cromatografia em fase gasosa da mistura de produtos brutos obtidos.

Deste modo, obtém-se o di-n-propil -acetonitrilo sob a forma bruta, quer dizer uma composição contendo:

Heptenos 0%

Di-n-propilmetilamina 4,3%

Di-n-propilacetonitrilo 78,3%

Isomeros de di-n-propilacetonitrilo <0,1%

1-N-propil n-butilformamida não convertido 17,4%

Após a separação por lavagem ácida da di-n-propilmetilamina e destilação do di-n-propil-acetonitrilo, pode-se recuperar a di-n-propilmetilamina para restituir a formamida da partida e o 1-N-propil n-butilformamida não convertida para o reciciar':na reacção de desidra tação.

-16Exemplo 2

Preparação do di-n-propilacetonitrilo

a) 1-N-propil n-butilformamida

Num reactor de 1,5 1 munido de um sistema de aquecimento, de um agitador, de um termómetro e de um refrigerante, introduz-se sob varredura de azoto, 600 g (5,06 moles) de di-n-propilmetilamina e 520 g (7,01 moles) de formato de etilo. Aquece-se o conjunto a 50°C durante 13 horas depois concentra-se, no evaporador rotativo, o produto bruto da reacção de modo a elimibar o excesso de formato de etilo e a di-n-propilmetilamina que não reagiu. Retoma-se com 2000 ml de eter diisopropilico e o residuo assim obtido e lava-se sucessivamente com 3 vezes de acido cloridrico aquoso a 10% e 2 vezes 200 ml de água. Seca-se a fase orgânica sob sulfato de sodio e concentra-se no evaporador rotativo.

Deste modo, obtém-se 656 g de N-propil-l-n-butilformamida titulando a 98,6%. Este composto pode ser obtido analiticamente puro por destilação.

P.E.: 86°C (0.66 Pa).

Análise centésimal %

	C	H	N
Calculado	67,09	11,96	9,78
Encontrado	66,74	12,22	9,69
Espectro I.V. (filme):
NH associado	3300 cm	(m)	3060 cm l(m)
HC=O	2860 cm	-¹ (m)
C=O	1680 cm	-! _(f)

b) Di-n-propilacetonitrilo

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 1 usando um catalisador à base do memo gel de silica mas impregnado desta vez de 0,8% de K levado sob a forma de hidroxido de potássio, preparado nas mesmas condições que no Exemplo 1.

funcionamento, uma composição

Obtem-se assim, após 12 horas de o di-n-propilacetonitrilo bruto, a saber contendo:

Heptenos

0%

Di-n-propilmetilamina 3,1%

Di-n-propilacetonitrilo 83,1%

Isomeros de di-n-propilacetonitrilo <0,1%

1-N-propil n-butilformamida não sonvertido 13,8%

Exemplo 3

Preparação do di-n-propilacetonitrilo

Utiliza-se o processo descrito no

Exemplo 1 usando um catalisador à base de gel de silica resultando da precipitação do silicato de sodio. Este gel 2 de superficie especifica igual a 260 m /g e de volume poroso igual a 1,08 ml/g, é impregnado em seguida de 2,14% de Na⁺.

Obtem-se assim a 450°C e após 92 horas de funcionamento, o di-n-propilacetonitrilo bruto, a saber a composição seguinte:

-19Heptenos 2,1%

Di-n-propilmetilamina 4,8%

Di-n-propilacetonitrilo 64,2%

Isomeros de di-n-propilacetonitrilo -ζθ’;1%

1-n-propil n-butilformamida não convertido

28,8%

Submete-se então o catalisador a uma regeneração durante 4 horas a 450°C sob uma mistura gasosa compostas de 99,5% de azoto e 0,5% de oxigénio a um débito de 13,5 1/h e 16 horas sob uma mistura oxigenio/azo to 1,5% /98,5%. Após este tratamento, retoma-se a injecção de N-propil-1 n-butilformamida em azoto e obtém-se após 155 horas, o di-n-propilacetonitrilo bruto, quer dizer uma composição de formula:

Heptenos 0%

Di-n-propilmetilamina 4,5%

Di-n-propilacetonitrilo 71,6%

Isomeros de di-propilacetonitrilo <0,1%

1-n-propil n-butilformamida não convertido 23,9%

Efectua-se então uma regeneração do catalisador seguindo o mesmo processo que anteriormente.

Após retoma da injecção dos reagen tes nas mesmas condições que anteriormente (temperatura: 450° C), obtém-se após 7 horas de funcionamento, o di-n-propilacetonitrilo bruto a saber a seguinte composição:

Heptenos 0%

Di-n-propilmetilamina 8,2%

Di-n-propilacetonitrilo 85,5%

Isómeros de di-n-propilacetonitrilo <0,1%

1-N-propil-n-butilformamida não convertido: 6,2%

Claims

REIVINDICAÇOES lã.- Processo de preparação de di-n-propilacetonitrilo de formula ch₃-ch₂-ch₂

CH-CN ch₃-ch₂-ch₂ caracterizado por se levar a uma temperatura compreendida entre 350°C e 550°C, e na ausência de oxigénio, o l-^n-propil -n-butilformamida de formula:

ch₃-ch₂-ch₂_ ch₃-ch₂

CH, em presença de um catalisador constituído por uma silica impregnada com 0,1 a 10% em peso de catiões metálicos alcalinos de modo a obter o composto desejado.
2ã.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a temperatura estar compreendida entre 400 e 500°C.
3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador ser obtido por impregnação de um gel de silica tendo uma superficie 2 especifica compreendida entre 200 e 500 m /g e um volume de poros compreendido entre 0,8 e 2,0 ml/g.
4â.- Processo, de acordo com a rei vindicação 1, ou com a reivindicação 3, caracterizada por o catalisador ser obtido por impregnação de um gel de silica com uma solução aquosa de um hidroxido de metal alcalino ou de um sal de metal alcalino.
5ã.- Processo segundo a reivindica ção 1, 3 ou 4 caracterizada por a silica estar impregnada com 0,25 a 2% em peso de catiões metálicos alcalinos.
6§.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4 ou 5, caracterizado por o metal alcalino ser o sodio ou o potássio.
7ã.- Processo para a preparação, de um catalisador, para por em execução o processo de acordo: com qualquer uma das reivindicações 1. a 6, caracterizado por se proceder à impregnação de um gel de silica com uma solução aquosa de um hidroxido de metal alcalino ou de um sal de metal alcalino, de modo a obter-se um catalisador, confi tituído por silica impregnada de 0,1 a 10% em peso de catiões metálicos alcalinos.

-238ê._ Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a silica gel estar impregnada de 0,25 a 2% em peso de catfões metálicos alcalinos.
9ã.- Processo de acordo com a reivindicação 7, ou com a reivindicação 8, caracterizado por o catalisador ser obtido por impregnação de um gel de silica tendo uma superficie especifica compreendida entre 200 e 500 m /g e um volume poroso compreendido entre 0,8 e 2,0 ml/g.
10ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por o catião / + + metálico alcalino ser Na ou K .