PT876501E

PT876501E - Mascara impermeavel a sinais quimicos

Info

Publication number: PT876501E
Application number: PT96924546T
Authority: PT
Inventors: Janet Tamada; Ronald T Kurnik; Michael Tierney
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-07-16
Publication date: 2001-07-31
Also published as: US20030120138A1; GR3036141T3; CA2229509A1; DE69612398T2; JP3366646B2; US5827183A; EP0876501A1; WO1997010356A1; US5735273A; US6771995B2; AU6497396A; US6201979B1; US20010020125A1; JPH11512316A; ES2155615T3; US6529755B2; US20020062073A1; ATE200305T1; US6370410B2; EP0876501B1

Description

DESCRIÇÃO “MÁSCARA IMPERMEÁVEL A SINAIS QUÍMICOS”

Campo da invenção A presente invenção diz respeito genericamente à detecção de sinais químicos que se difundem através de um sólido ou de um semi-sólido, ou através de uma superfície de um líquido quiescente, em particular no caso de os sinais químicos estarem associados a uma molécula importante sob o ponto de vista médico.

Antecedentes da invenção

Um eléctrodo é o componente de uma pilha electroquímica em contacto còm um electrólito através do qual a corrente flui por movimento electrónico. Os eléctrodos, componentes essenciais das pilhas galvânicas (produtoras de corrente) e das pilhas electrolíticas (utilizadoras de corrente), podem ser feitos de diversos materiais electricamente condutores, v.g. chumbo, zinco, alumínio, cobre, ferro, níquel, mercúrio, grafite, ouro ou platina. Os diversos tipos de eléctrodos podem ser observados nas pilhas eléctricas onde estão mergulhados no electrólito; em dispositivos médicos onde os eléctrodos são utilizados para detectar impulsos eléctricos emitidos pelo coração ou pelo cérebro; e em dispositivos semicondutores onde desempenham uma ou várias funções emissoras, colectoras ou reguladoras dos movimentos dos electrões e dos iões. O electrólito pode ser qualquer substância que tenha condutividade iónica e através da qual possam ser transportadas (v.g., por difusão) espécies electroquimicamente activas. Os electrólitos podem ser sólidos, líquidos ou semi-sólidos (v.g., podem apresentar-se sob a forma de um gel). Entre os electrólitos vulgares refere-se o ácido sulfúrico e o cloreto de sódio que ionizam em solução. Os electrólitos utilizados no campo médico devem ter um pH que seja suficientemente próximo dos valores do pH do tecido em contacto com o eléctrodo (v.g. a pele) para não provocar lesões ao tecido ao longo do tempo.

As espécies electroquimicamente activas que se encontram no electrólito podem experimentar reacções electroquímicas (oxidação ou redução) à superfície do eléctrodo. A velocidade a que decorrem as reacções electroquímicas está relacionada com a reactividade das espécies, com o material do eléctrodo, com o potencial eléctrico aplicado ao eléctrodo e com a eficiência com que as espécies electroquimicamente activas são transportadas para a superfície do eléctrodo.

Num electrólito não agitado, tal como os electrólitos de gel ou de soluções de líquidos quiescentes, a difusão é o processo principal de transporte de espécies electroquimicamente activas para a superfície dos eléctrodos. A natureza exacta do processo de difusão é determinada pela geometria do eléctrodo (v.g., disco plano, forma cilíndrica ou forma esférica) e pela geometria do electrólito (v.g. grande volume semi-infinito, disco delgado de gel, etc.). Por exemplo, a difusão de espécies electroquimicamente activas para um eléctrodo esférico num volume semi-infinito de electrólito é diferente da difusão de espécies electroquimicamente activas para um eléctrodo de disco plano. A existência de um padrão de difusão constante e previsível (isto é, um padrão de difusão que possa ser descrito por uma equação simples) é um factor crítico na determinação de uma correlação entre a corrente electroquímica recolhida e a concentração das espécies electroquimicamente activas no electrólito.

No entanto, a difusão de espécies electroquimicamente activas em direcção a um eléctrodo pode não ser descrita por uma equação simples para cada situação. Por exemplo, se a espécie electroquimicamente activa se difundir através de um electrólito em forma de disco em direcção a um eléctrodo mais pequeno em forma de disco em contacto com o electrólito, a corrente observada no eléctrodo não pode ser traduzida por uma equação simples. Neste último caso, a inexactidão no modelo de difusão é devida à combinação de dois modelos de difusão simples. Em primeiro lugar, no centro do eléctrodo em forma de disco a difusão da espécie electroactiva para o eléctrodo tem lugar segundo uma direcção praticamente perpendicular. 2 /

Em segundo lugar, nos rebordos do eléctrodo em forma de disco a difusão provém simultaneamente de direcções perpendiculares e radiais. A combinação destes dois padrões de difusão diferentes faz com que seja difícil prever a corrente total recolhida no eléctrodo em forma de disco. Além disso, os contributos relativos dos fluxos de difusão provenientes das direcções axial e radiais podem variar ao longo do tempo, introduzindo novos factores de erro na corrente prevista.

Por exemplo, o dispositivo de amostragem iontoforético descrito no documento WO-A-96/OOllO dispõe de um reservatório de recolha com um material ionicamente condutor, um primeiro e um segundo eléctrodos de iontoforese e um detector para uma substância pesquisada e uma fonte de energia iontoforética. Este dispositivo de amostragem iontoforético pode ser utilizado para verificar em permanência uma substância pesquisada; no entanto, a inexactidão referida supra, relacionada com o modelo de difusão, origina erros na verificação contínua da substância pesquisada.

Descrição abreviada da invenção

Coloca-se uma máscara que seja praticamente impermeável ao transporte de um sinal químico num circuito de transporte do sinal químico, em movimento em direcção a um eléctrodo activo que detecta um sinal electroquimico difundido através de um material que é ionicamente condutor, sendo esse material constituído por água e por um electrólito. 0 sinal químico é levado para dentro do material ionicamente condutor por um eléctrodo electrosmótico. Coloca-se a máscara da invenção sobre o material ionicamente condutor ou dentro dele, por exemplo, um gel que contenha iões, entre uma zona a partir da qual o sinal químico irá ser transportado e a face catalítica do eléctrodo útil utilizado para detectar o sinal químico. A configuração da máscara (v. g., forma, espessura, componentes da máscara) é tal que esta evite o transporte de praticamente todos os sinais químicos (provenientes da fonte de sinais químicos) que tenham um componente vectorial radial em relação a um plano da máscara e à face catalítica do eléctrodo activo, permitindo assim que apenas seja 3

transportado essencialmente o sinal químico (v.g., difusão) que é praticamente perpendicular ao local da máscara e à superfície catalítica do eléctrodo activo. A máscara minimiza assim o transporte radial do sinal químico até ao eléctrodo activo e a acumulação de sinal químico na periferia do eléctrodo activo. Deste modo, a máscara reduz de forma significativa ou elimina os efeitos dc bordo, uma vez que o sinal químico que chega ao eléctrodo é essencialmente apenas o sinal químico que é transportado numa direcção praticamente perpendicular à face catalítica do eléctrodo activo. A máscara impede praticamente todo o transporte de sinal químico até à superfície do eléctrodo activo segundo um circuito em que há um componente vectorial radial (isto é, não é um circuito praticamente perpendicular à superfície catalítica do eléctrodo activo), uma vez que a máscara bloqueia na fonte a entrada do sinal químico transportado em sentido potencialmente radial. Graças ao facto de reduzir praticamente os efeitos de bordo criados pelo transporte radial do sinal químico, é possível conseguir uma medição mais correcta da intensidade (v. g., a concentração) do sinal químico que é transportado a partir de uma dada área de material emissor. Assim, a presente invenção proporciona uma unidade que serve para ser utilizada num dispositivo de verificação permanente de um sinal químico, a qual é constituída por: um material ionicamente condutor que possui um perímetro, uma primeira face e uma segunda face oposta à primeira face; um eléctrodo activo que possui uma superfície catalítica com um perímetro, em que o contacto entre a primeira face do material ionicamente condutor e a superfície catalítica define uma área química relevante; uma máscara que possui um perímetro, sendo essa máscara caracterizada pelo facto de ser praticamente impermeável a um sinal químico, em que (i) a máscara define uma abertura que tem praticamente a mesma forma e dimensões do eléctrodo activo, (ii) o perímetro exterior da abertura fica praticamente inscrito no perímetro exterior da superfície catalítica do eléctrodo activo, (iii) o perímetro exterior da máscara tem um perímetro praticamente igual ou maior do 4

que o perímetro do material ionicamente condutor e (iv) o contacto entre o material ionicamente condutor e a máscara ocorre na segunda face do material ionicamente condutor; e um eléctrodo electrosmótico que possui uma superfície, em que (i) o contacto entre o material ionicamente condutor e a superfície do eléctrodo electrosmótico ocorre na primeira face do material ionicamente condutor e (ii) tanto o eléctrodo activo como o eléctrodo electrosmótico possuem uma superfície específica total inferior à do material ionicamente condutor. . De preferência, o sinal químico vai passar pela abertura da máscara segundo uma direcção praticamente perpendicular à área pesquisada, em que o perímetro exterior da máscara se prolonga para além do perímetro exterior da área pesquisada situada sobe a primeira face do material ionicamente condutor oposta à abertura da máscara, possuindo essa abertura da máscara um perímetro que é igual, ou que está inscrito, ao perímetro exterior da área pesquisada.

De acordo com uma variante preferível da unidade referida, o eléctrodo activo é um polígono fechado ou um círculo fechado. A máscara possui um perímetro exterior que é igual ou superior ao perímetro exterior (isto é, prolonga-se para além dele) do eléctrodo activo. A máscara possui uma abertura, sendo essa abertura suficientemente pequena para que o sinal químico passe por ela até à superfície catalítica do eléctrodo activo segundo uma direcção que é praticamente perpendicular ao plano da máscara e consequentemente praticamente perpendicular à face catalítica do eléctrodo activo.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, o eléctrodo activo é anelar e a máscara é constituída por uma peça sólida circular montada concentricamente em relação ao eléctrodo activo, de tal modo que o perímetro exterior da peça circular sólida fique praticamente Inscrito no perímetro interior do eléctrodo activo anelar. Deste modo, o sinal químico que passa com o fluxo de electrólito, através do plano da máscara, é praticamente o sinal químico que é transportado de uma fonte de sinais químicos numa 5

direcção. que é praticaioente perpendicular à face catalítica do eléctrodo activo.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, o material ionicamente condutor contém glicose-oxidase e o sinal químico é a glicose.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, o eléctrodo activo mede o sinal químico transportado desde uma fonte sua até uma superfície catalítica do eléctrodo activo.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, a máscara impermeável ao sinal químico fica localizada entre o material ionicamente condutor e uma fonte do sinal químico, sendo a máscara concêntrica relativamente ao eléctrodo activo, e o sinal químico que passa através de um plano da máscara é o sinal químico que é transportado desde a fonte até à superfície catalítica segundo uma trajectória que é praticamente perpendicular à superfície catalítica.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, esta possui as particularidades seguintes: o material ionicamente condutor é constituído por água, um electrólito e uma enzima; o eléctrodo activo possui uma superfície catalítica constituída por platina, paládio ou níquel, ou pelos seus óxidos, dióxidos ou ligas, ficando a superfície catalítica em contacto com a primeira face do material ionicamente condutor; e a máscara impermeável ao sinal químico está localizada na segunda face do material ionicamente condutor oposta à superfície catalítica do eléctrodo, possuindo essa máscara um perímetro exterior que é igual ou que se prolonga para além do perímetro exterior do eléctrodo activo e em que a máscara possui uma abertura que tem um perímetro que é igual, ou está inscrito, ao perímetro exterior do eléctrodo activo.

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, o material ionicamente condutor é um hidrogel que possui uma enzima e a superfície catalítica é constituída por platina, paládio ou níquel ou pelos seus óxidos, dióxidos ou ligas. 6

De acordo com outra variante preferida da unidade referida, esta compreende também um suporte para um detector para formar uma unidade detectora em que: o suporte do detector tem uma parte superior e uma parte inferior, possuindo a parte inferior uma abertura; a máscara impermeável ao sinal químico está situada entre a parte superior e a parte inferior, possuindo a máscara uma área igual ou superior à área da abertura da parte inferior, havendo aí uma abertura, ficando a máscara localizada de modo a que a sua abertura e a abertura da parte inferior fiquem alinhadas; e o eléctrodo activo fica localizado na parte superior do suporte do detector; o material ionicamente condutor é um hidrogel que é inserido, antes de ser utilizado, entre a parte do fundo do suporte do detector e a parte superior, de tal modo que ao ser fechada a unidade detectora, a parte superior fique localizada directamente sobre a parte inferior, de tal modo que a primeira face do hidrogel entre em contacto com o eléctrodo activo, ficando a máscara em contacto com uma segunda face do hidrogel oposta à primeira face do hidrogel e ficando o eléctrodo activo colocado directamente numa posição oposta à abertura da parte inferior.

De acordo com outra variante preferida da unidade detectora, a área do hidrogel em contacto com a máscara e a área do hidrogel em contacto com o eléctrodo activo estão compreendidas no intervalo entre 0,5 cm2 e 10 cm2, a máscara tem uma espessura compreendida entre 1,3 x 10~3 cm e 25 x IO'3 cm (0,5 mils a 10 mils), o hidrogel tem uma espessura compreendida no intervalo entre 25 x IO-3 cm e 130 x 10'3 cm (10 mils a 50 mils) e a unidade detectora tem uma espessura total compreendida entre 13 x 10'3 cm e 150 x 10'3 cm (5 mils a 60 mils) . A presente invenção proporciona também um método para medir a intensidade de um sinal químico presente na corrente sanguínea de um mamífero, consistindo tal método nos passos seguintes: fazer contactar com a pele de um mamífero uma unidade detectora constituída por a) um material ionicamente condutor que 7

possui um perímetro, uma primeira face e uma segunda face oposta à primeira face; b) um eléctrodo activo que possui uma superfície catalítica que tem um perímetro, em que o contacto entre a primeira face do material ionicamente condutor e a superfície catalítica define uma área pesquisada de sinal químico; c) uma máscara que possui um perímetro, sendo essa máscara caracterizada pelo facto de ser praticamente impermeável a um sinal químico, em que (i) a máscara define uma abertura que tem praticamente a mesma forma e dimensões do eléctrodo activo, (ii) o perímetro exterior da abertura fica praticamente inscrito no perímetro exterior da superfície catalítica do eléctrodo activo, (iii) o perímetro exterior da máscara é praticamente igual ou maior do que o perímetro do material ionicamente condutor e (iv) o contacto entre o material ionicamente condutor e a máscara tem lugar na segunda face do material ionicamente condutor; e (d) um eléctrodo electrosmótico que possui uma superfície, em que (i) o contacto entre o material ionicamente condutor e a superfície do eléctrodo electrosmótico ocorre na primeira face do material ionicamente condutor e (ii) tanto o eléctrodo activo como o eléctrodo electrosmótico possuem uma superfície total inferior à do material ionicamente condutor; gerar uma corrente eléctrica através do eléctrodo electrosmótico para se retirar um sinal químico do paciente para o interior do material ionicamente condutor através do material ionicamente condutor e em direcção à face catalítica do eléctrodo activo; e verificar continuamente um sinal eléctrico gerado no eléctrodo activo por conversão catalítica do sinal químico num sinal eléctrico na face catalítica do eléctrodo activo, em que o sinal eléctrico gerado no eléctrodo activo está correlacionado com a intensidade do sinal químico existente na corrente sanguínea do mamífero em causa.

Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema para medir correcta e consistentemente a intensidade de um sinal químico presente numa amostra, minimizando o erro criado pelo sinal químico que se desloca para o eléctrodo com uma componente vectorial radial. 8

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema para medir rápida, correcta e continuamente um sinal quimico transportado através de um electrólito que contenha um material condutor de iões, v.g. um hidrogel. Mediante a utilização da máscara da presente invenção com um eléctrodo activo, tal como aqui descrito, consegue-se medir, num período compreendido entre alguns segundos e alguns minutos, o sinal químico transportado através do material num circuito perpendicular ao eléctrodo.

Um objecto da invenção consiste em proporcionar uma unidade descartável que possibilite medir proporcionalmente um sinal químico por conversão num sinal eléctrico, podendo o sinal eléctrico ser medido e correlacionado correctamente com a intensidade do sinal químico presente numa determinada fonte [v.g. a intensidade do sinal químico existente numa secção de pele e/ou sob uma secção de pele, ou num emplastro de hidrogel em contacto com o eléctrodo activo).

Uma vantagem da unidade da presente invenção reside no facto de a máscara com o eléctrodo activo e o hidrogel permitirem medir quantidades muito pequenas de um sinal electroquímico. Por exemplo, a unidade da presente invenção pode ser utilizada em conjunto com um sistema formado por um eléctrodo activo, um eléctrodo electrosmótico e um hidrogel para observar continuamente os níveis de glicose num paciente. É possível utilizar um eléctrodo electrosmótico (v.g., um eléctrodo para iontoforese inversa) para extrair electricamente glicose para entro do hidrogel. A glicose-oxidase (GOD) contida no hidrogel catalisa a conversão da glicose para gerar um produto de reacção (peróxido de hidrogénio) que pode ser convertido proporcionalmente num sinal eléctrico. Desliga-se o eléctrodo electrosmótico e liga-se o eléctrodo activo da invenção. 0 eléctrodo activo converte o sinal químico resultante num sinal eléctrico que está correlacionado com a quantidade de sinal químico. 0 sistema permite a medição contínua e rigorosa de um influxo de uma quantidade muito pequena de glicose (v.g., concentrações de glicose da ordem de 10, 500, 1000 ou mais vezes inferiores à concentração da glicose no sangue). 9

Uma particularidade da máscara e da unidade com ela utilizada é o facto de ser plana (v.g., um disco com superfícies praticamente planas), delgada (v.g. da ordem de 0,5 a 10 mils), impermeável a um fluxo de sinal químico e em que a unidade constituída pelo eléctrodo/ /máscara/hidrogel tem uma superfície em cada face variável no intervalo aproximado entre 0,5 cm2 e 10 cm2. Há uma particularidade da máscara que está relacionada com o facto de quando esta possui uma abertura, a abertura tem praticamente as mesmas dimensões ou é menor do que o eléctrodo activo, isto é, o perímetro exterior da abertura fica inscrito no perímetro exterior da superfície catalítica do eléctrodo activo.

Estes e outros objectos, vantagens e particularidades da presente invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na matéria após a leitura dos pormenores da composição, dos componentes e dimensões da invenção, tal como a seguir descrita, tomando como referência os desenhos anexos que fazem parte integrante da invenção e em que números iguais identificam sempre componentes iguais.

Descrição abreviada dos desenhos A figura 1 é uma representação esquemática em perfil, visto por cima, de uma variante em forma de disco ou de toro da máscara da invenção.

As figuras 2A e 2B são vistas em corte de variantes de uma unidade de um emplastro formado por um eléctrodo electrosmótico/ /eléctrodo activo/hidrogel com uma máscara de acordo com a invenção. A figura 3 é uma vista em corte de uma unidade de um emplastro formado por um eléctrodo electrosmótico/eléctrodo activo/hidrogel com uma máscara de acordo com a invenção. A figura 4 é uma representação esquemática da reacção que a glicose-oxidase (GOD) catalisa para produzir ácido glucónico e peróxido de hidrogénio; o peróxido de hidrogénio é depois transformado cataliticamente no eléctrodo activo para dar origem ao oxigénio molecular, dois iões hidrogénio e dois electrões, gerando estes uma corrente eléctrica. 10 f\

H? A figura 5 é uma vista esquemática em corte de uma máscara da invenção aplicada por baixo de um emplastro de hidrogel. A figura 6 é uma representação esquemática, vista por cima, de um suporte de um detector que possui um eléctrodo electrosmótico e um eléctrodo activo e uma máscara. A figura 7 é um gráfico que ilustra a corrente eléctrica medida no eléctrodo activo na ausência da máscara para diferentes intervalos, em função do tempo. A figura 8 é um gráfico que ilustra a corrente eléctrica medida no eléctrodo activo na presença da máscara para diferentes intervalos, em função do tempo. A figura 9 é um gráfico que compara a corrente eléctrica medida no eléctrodo activo, quer em presença quer na ausência da máscara, em função do número de intervalos.

Descrição dos casos preferenciais

Antes de se descrever e explicar a unidade da presente invenção contendo uma máscara, faz-se observar que a presente invenção não fica limitada pelos componentes ou composições particulares enunciados, uma vez que estes, como é evidente, podem variar. Também se faz observar que a terminologia aqui utilizada tem por finalidade descrever apenas casos particulares e não pretende ser limitativa, uma vez que o âmbito da presente invenção apenas irá ficar limitado pelas reivindicações anexas.

Chama-se ainda a atenção, na presente memória descritiva e nas reivindicações anexas, para o facto de as formas singulares “um”, “uma” e “o, a” dizerem também respeito às correspondentes formas do plural, salvo quando o contexto nitidamente tenha outro significado. Assim, por exemplo, a referência a “uma molécula” compreende também um conjunto de moléculas e tipos diferentes de moléculas.

Salvo quando especificado de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizado possuem o mesmo significado que lhes é atribuído por um especialista no domínio em que se insere a presente invenção. Embora possam ser utilizados quaisquer materiais 11

e métodos semelhantes e equivalentes aos aqui descritos para a prática ou para testar a presente invenção, proceder-se-á seguidamente à descrição de métodos e materiais preferidos. Todas as publicações aqui mencionadas se consideram aqui incorporadas por referência para efeitos de descrição e de divulgação da informação particular a propósito da qual a referida publicação tenha sido citada.

Definições

As expressões “máscara”, “máscara impermeável” ou “máscara da invenção” designam uma peça delgada (com uma espessura inferior a 50 mils e de preferência compreendida entre 0,5 mil e 5 mils) e praticamente plana de um material que ao ser instalado na trajectória de transporte de um sinal químico que se desloque em direcção a um eléctrodo activo reduza ou impeça o transporte do sinal químico numa direcção radial proveniente de uma fonte de sinal químico. A máscara pode ser colocada numa face do material ionicamente condutor ou pode ser colocada em qualquer posição dentro do material ionicamente condutor (v. g., por forma a que a máscara fique em contacto com o material em cada uma das suas superfícies planas) . De acordo com uma configuração exemplificativa, a máscara possui uma abertura cuja forma e dimensões são praticamente iguais (v. g., menores ou iguais) às do eléctrodo activo. Assim sendo, o perímetro exterior da abertura fica praticamente circunscrito no perímetro exterior da superfície catalítica do eléctrodo activo. No caso de o orifício ser circular, o seu diâmetro é igual ou inferior ao diâmetro da superfície catalítica circular de um eléctrodo activo com o qual a máscara irá ser utilizada. De acordo com uma configuração exemplificativa e alternativa, a máscara é uma peça compacta de material (isto é, não possui nenhum orifício) e é utilizada, por exemplo, com um eléctrodo activo anelar. Este tipo de máscara é colocado concentricamente em relação ao eléctrodo activo, por forma a que o sinal químico não penetre na região praticamente concêntrica do eléctrodo activo anelar. A máscara é constituída por um material que é praticamente impermeável ao fluxo de sinal químico que se pretende detectar. A máscara e/ou o orifício da máscara têm dimensões 12

suficientes para permitir detectar a quantidade de sinal químico que chega ao eléctrodo activo, permitindo reduzir ou evitar simultaneamente a entrada do sinal químico no circuito do fluxo de electrólito que tem um potencial para ser transportado (v.g., por difusão) radialmente em direcção a um rebordo do eléctrodo activo. Assim, a máscara elimina praticaiuente o fluxo de “efeito de bordo”, isto é, a área da máscara impermeável ao sinal químico impede que tal sinal químico entre em contacto com o eléctrodo, a não ser que o sinal flua praticamente em direcção perpendicular à superfície do eléctrodo activo. A expressão “eléctrodo activo” designa um eléctrodo que detecta um sinal químico ao catalisar a conversão de um composto químico num sinal eléctrico (v.g., a conversão de peróxido de hidrogénio em dois electrões, oxigénio molecular e dois iões hidrogénio).

As expressões “superfície catalítica” ou “face catalítica” designam uma superfície do eléctrodo activo que: 1) fique em contacto com a superfície de um material ionicamente condutor que é constituído por um electrólito e que possibilita o fluxo de sinal químico/ 2) seja constituído por um material catalítico (v.g. carvão, platina, paládio, outro metal nobre ou níquel e/ou os óxidos e os dióxidos de qualquer destes materiais); e 3) catalise a conversão do sinal químico num sinal eléctrico (isto é, uma corrente eléctrica) que é verificado continuamente e correlacionado com a quantidade de sinal químico presente no eléctrodo.

As expressões “sinal químico”, “sinal electroquímico” ou “composto electroquimicamente activo” designam um composto químico que em última instância irá ser convertido num sinal eléctrico e medido pelo eléctrodo activo, em conjunto com um dispositivo de verificação permanente. 0 sinal químico que se desloca em direcção ao eléctrodo activo segundo um determinado ângulo, isto é, tem um componente vectorial radial, é bloqueado pela máscara. Os “sinais químicos” podem ser: 1) convertidos directamente num sinal eléctrico por reacção química na face catalítica do eléctrodo; ou 2) convertidos indirectamente num sinal eléctrico pela acção de um ou mais catalisadores. Por exemplo, o sinal químico glicose é convertido indirectamente 13

num sinal eléctrico por reacções comandadas por dois catalisadores. Um primeiro catalisador, a enzima glicose-oxidase (GOD), converte a glicose em ácido glucónico e peróxido de hidrogénio. O peróxido de hidrogénio é convertido depois num sinal eléctrico por um segundo catalisador que é um material catalítico (v.g. um metal ou um óxido de um metal sobre a face catalítica do eléctrodo activo). A expressão “material ionicamente condutor” designa um material que confere condutividade iónica e através do qual a espécie electro-quimicamente activa pode ser transportada (v.g. por difusão). 0 material ionicamente condutor pode ser, por exemplo, um material sólido, líquido ou semi-sólido (v. g., sob a forma de um gel) que contém um electrólito que é constituído fundamentalmente por água e por iões (v.g., o cloreto de sódio). De um modo geral, o material contém água numa proporção correspondente a 50%, ou superior, relativamente ao peso do material total. O material pode estar sob a forma de um gel, uma esponja ou uma almofada (v.g., embebido com uma solução electrolítica), ou pode ser qualquer outro material que possa conter um electrólito e que permita que através dele passem espécies electroquimicamente activas, em especial o sinal químico relevante. A título exemplificativo, refere-se o material ionicamente condutor, sob a forma de um hidrogel, que vem descrito no documento co-pendente WO-A-97/02811. A expressão “área de destino do sinal químico” é uma área sobre uma superfície de um material ionicamente condutor para onde se deseja que o sinal químico seja transportado. A área de destino do sinal químico é geralmente uma área do material ionicamente condutor que fica em contacto, durante a verificação permanente do sinal químico, com um dispositivo detector do sinal químico (v. g., uma face catalítica de um eléctrodo activo) e tem a mesma forma e dimensões da parte do dispositivo detector do sinal químico que está em contacto com a superfície do material ionicamente condutor (v. g., a mesma forma e dimensões da face catalítica do eléctrodo activo) . Por exemplo, no caso de o dispositivo detector do sinal químico, que venha a ser utilizado com o material ionicamente condutor, 14

ser um eléctrodo activo circular, a área de destino do sinal quimico é uma área circular da face do material ionicamente condutor que está em contacto com a superfície catalítica do eléctrodo activo circular durante a verificação permanente do sinal químico. De acordo com outro exemplo, se o dispositivo de detecção do sinal químico que venha a ser utilizado com o material ionicamente condutor for um eléctrodo activo anelar, a área de destino do sinal químico é uma área anelar da face do material ionicamente condutor que fica em contacto com a superfície catalítica do eléctrodo activo circular durante a verificação permanente do sinal químico. Máscara (geral) A invenção tem de proporcionar determinadas características básicas para poder ser útil para o fim em vista, o qual consiste em inibir o contacto entre um eléctrodo activo e um sinal químico transportado radialmente para o interior, em particular a forma do sinal químico que possa ser transformada cataliticamente num sinal eléctrico na superfície catalítica do eléctrodo (v.g., o peróxido de hidrogénio que resulta da conversão do sinal químico glicose).

Por exemplo, a máscara da invenção pode ser utilizada em conjunto com qualquer dispositivo de verificação permanente de metabolitos, possuindo esse dispositivo um eléctrodo activo que detecta um sinal químico que é transportado de uma área (v. g., a pele e os tecidos por baixo da pele) através de um material condutor de iões (v.g., um hidrogel) até à superfície do eléctrodo. Como exemplos de tais dispositivos refere-se os que vêm descritos no documento WO-A-93/24828. Como exemplos de outros dispositivos, hidrogeles e outros componentes utilizáveis com a presente invenção refere-se os que vêm descritos no documento co-pendente WO-A-97/02811 e no documento co-pendente EP-A-0850411.

Como exemplo de um material ionicamente condutor conveniente para ser utilizado com a invenção refere-se um hidrogel constituído por um composto hidrofílico, água e um sal. O composto hidrofílico forma um gel na presença de água e encontra-se presente geralmente 15

no gel numa proporção da ordem de 4%, ou mais, relativamente ao peso total do gel. 0 gel contém água numa proporção de cerca de 95%, ou menos, relativamente ao peso do hidrogel. 0 sal pode ser um sal qualquer que ionize facilmente em água e que facilite a condutividade eléctrica através do gel, de preferência um sal cloreto (v.g., NaCl, KC1, etc.),

Independentemente da composição do material ionicamente condutor, uma das faces do material possui uma área de destino do sinal químico. A área de destino é a área numa face do material para onde se deseja o transporte do sinal químico, v. g., a área da face do material que irá ficar em contacto com a superfície catalítica de um eléctrodo activo durante a detecção do sinal químico. De preferência, a área de destino situada no material ionicamente condutor é utilizada conjuntamente com um eléctrodo activo que possui uma face catalítica que tem aproximadamente a mesma forma e dimensões da área de destino (v.g., circular, anelar, etc.). Durante a verificação permanente, a máscara é colocada sobre uma segunda face do material ionicamente condutor oposta à primeira face do material que possui a área de destino, de tal modo que o sinal químico que se difunde a partir da fonte do sinal químico, através de um plano da máscara, através do material ionicamente condutor e em direcção à área de destino do sinal químico é praticamente apenas o sinal químico que é transportado numa direcção quase perpendicular à área de destino do sinal químico. Como exemplo de um dispositivo de verificação permanente que é possível utilizar em conjunto com a máscara da invenção refere-se um que é genericamente constituído por: 1) um emplastro de hidrogel, do qual uma face fica em contacto com uma fonte de moléculas biologicamente importantes, tal como a pele de um mamífero; 2) um eléctrodo electrosmótico que fica colocado sobre a face do emplastro de hidrogel oposta à face em contacto com a pele do mamífero; 3) um eléctrodo activo que possui um material catalítico pelo menos na sua face catalítica, sendo a face catalítica do eléctrodo aquela que fica em contacto com a mesma face do hidrogel com que contacta o eléctrodo electros- 16

mótico; 4) um dispositivo para gerar uma corrente eléctrica através do eléctrodo electrosmótico, servindo a corrente eléctrica para transportar electricamente moléculas através da pele do mamífero para dentro do emplastro de hidrogel e na direcção da face catalítica do eléctrodo activo; e 5) um dispositivo de verificação permanente para verificar permanentemente a corrente eléctrica gerada na face catalítica do eléctrodo activo. Em alternativa, o sinal químico pode penetrar no hidrogel por difusão passiva, isto é, a unidade pode ser utilizada sem um eléctrodo electrosmótico. É possível utilizar um dispositivo deste tipo de verificação permanente para verificar permanentemente os níveis de um composto metabolicamente importante, por exemplo, na corrente sanguínea de um mamífero (v. g., um ser humano). Tal como aqui utilizado, o composto metabólico deste exemplo recebe a designação de “sinal químico”. Por exemplo, o composto metabólico (e por conseguinte o sinal químico) pode ser a glicose. O sinal químico é convertido num sinal químico útil e depois é convertido num sinal eléctrico, conforme ilustrado na figura 4. Os eléctrodos electrosmóticos são utilizados para conduzir electricamente moléculas de glicose através da pele do mamífero, para dentro do hidrogel e em direcção à face catalítica do eléctrodo activo. 0 hidrogel contém a enzima glicose-oxidase (GOD) que converte a glicose em ácido glucónico e peróxido de hidrogénio. O peróxido de hidrogénio é depois convertido em oxigénio molecular, em dois iões hidrogénio e em dois electrões, indo estes gerar a corrente eléctrica no eléctrodo activo (ver a figura 4). Mede-se a corrente eléctrica através do dispositivo de verificação permanente que está acoplado e correlaciona-se com a quantidade de glicose presente na corrente sanguínea do paciente.

Utiliza-se uma unidade da invenção, constituída por um eléctrodo e por uma máscara localizada sobre qualquer dos lados de um hidrogel, conjuntamente com um dispositivo de verificação permanente, conforme descrito antes, aplicando a máscara entre a pele do paciente e a face do hidrogel em contacto com a pele do paciente, de tal modo que o sinal químico que se difunde a partir da pele do paciente e 17 atravp.ssa o plano da máscara é apenas o sinal quimico que é transportado num circuito praticamente perpendicular à face catalítica do eléctrodo activo. É importante que a máscara não obstrua completamente o contacto do material ionicamente condutor (v.g., o hidrogel) com a fonte de sinal químico (v.g., a pele do paciente).

Como exemplo de uma unidade da invenção refere-se a que está ilustrada na figura 2A, em que o eléctrodo activo 4 e a máscara 1 são circulares e em que a máscara possui um orifício 2 que está localizado de modo a ficar directamente por baixo do eléctrodo activo 4 sobre a face oposta do gel 3. Uma vez que a máscara é impermeável ao sinal químico (v.g., a glicose), este é electricamente conduzido por um circuito praticamente perpendicular que passa apenas pelo orifício da máscara. Ainda como um outro exemplo de uma unidade da invenção refere-se a que está ilustrada na figura 2B, em que o eléctrodo activo é anelar (é circular com um orifício circular no centro) e em que a máscara 1 é uma peça sólida circular montada concentricamente em relação ao eléctrodo activo, de tal modo que o perímetro exterior da máscara 1 fica praticamente inscrito no perímetro interior do eléctrodo activo anelar 4. Nesta variante, o eléctrodo activo anelar prolonga-se aproximadamente desde o perímetro exterior da máscara até ao perímetro exterior do material ionicamente condutor (v.g., o hidrogel) utilizado em conjunto com a máscara 1 e com o eléctrodo activo 4. Por exemplo, se o raio do hidrogel circular for de 0,95 cm, então o raio da máscara pode ser de cerca de 0,5 cm e a largura do eléctrodo activo é dé cerca de 0,45 cm. A posição da máscara e a inibição da entrada de glicose nas zonas do gel diferentes daquelas que estão directamente por baixo do eléctrodo activo minimizam a componente radial de transporte do sinal químico. A redução do transporte radial do sinal químico em direcção ao eléctrodo activo reduz a acumulação do referido composto, transportado radialmente, junto à periferia do eléctrodo, reduzindo consequentemente os efeitos de bordo associados a este fenómeno. É evidente que a máscara pode permitir o transporte de uma pequena quantidade de sinal químico radial desde a fonte de sinal quimico 18

até ao eléctrodo activo onde, por exemplo, o erro na corrente elêctrica medida que está associado à conversão electroquímica do sinal químico transportado radialmente é de uma amplitude que não vai afectar de forma significativa a exactidão da medição da quantidade de sinal químico (v.g., a concentração do sinal químico na corrente sanguínea do paciente). Assim sendo, por exemplo, se a máscara tiver um orifício, este pode ser ligeiramente maior do que o diâmetro do eléctrodo activo utilizado em conjunto com a máscara.

Os parâmetros (1) dimensões ou área da superfície geométrica do eléctrodo activo, (2) espessura do gel, (3) dimensões do orifício da máscara e (4) largura da máscara a envolver o orifício estão todos interrelacionados uns com os outros. Por exemplo, no caso de se aumentar a espessura do gel, é necessário diminuir as dimensões do orifício para se obter o mesmo grau de eliminação do sinal químico transportado radialmente. Quanto menor for o orifício existente na máscara tanto maior será a capacidade para bloquear o transporte radial dom sinal químico. Embora seja desejável fazer diminuir o transporte radial do sinal químico, também é desejável maximizar o sinal químico recebido e este diminui quando se faz diminuir o orifício existente na máscara.

Por razões que eventualmente podem estar relacionadas com factores tais como a acumulação de materiais indesejados e componentes tais como o hidrogel, a máscara e os eléctrodos devem ser facilmente substituíveis por um paciente de um modo conveniente. Assim sendo, uma unidade constituída por estes componentes deve possuir uma certa integridade estrutural e permitir a detecção do sinal químico relevante. Uma vez que o dispositivo é preferencialmente pequeno (v.g., cabe numa mão, tendo por exemplo o tamanho de um relógio de pulso para ser utilizado por um paciente), é necessário que a unidade com os componentes montados seja particularmente fina. De um modo geral, a máscara tem uma espessura de cerca de 0,5 a 10 mils (l mil é igual a 1 milésimo de uma polegada) e o hidrogel tem uma espessura compreendida sensivelmente entre cerca de 5 mils e 60 mils, geralmente entre cerca de 10 mils e 60 mils e normalmente tem cerca de 600 pm (cerca de 24 mils). 19 Γ\

? Λ '7

Para se poder medir rigorosamente a quantidade de um sinal químico (v.g., a quantidade de peróxido de hidrogénio gerado pela catálise da glicose por acção da GOD) e para que seja suficientemente grande para poder ser manipulado, o dispositivo não pode ser nem muito fino nem muito pequeno. A área total do hidrogel sobre uma única superfície deve estar compreendida no intervalo entre cerca de 0,25 cm2 e cerca de 10 cm2 e de preferência entre cerca de 0,50 cm2 e 5 cm2. Os eléctrodos do dispositivo de verificação permanente na sua totalidade, incluindo tanto os eléctrodos electrosmótico como o activo, devem ter uma área total que seja inferior à do emplastro de hidrogel. Em geral, a área da superfície de uma máscara (a área da máscara e do orifício, se aplicável) adequada para ser utilizada no dispositivo de verificação permanente está compreendida sensivelmente entre cerca de 0,1 cm2 e cerca de 6 cm2, de preferência entre cerca de 0,25 cm2 e 2,0 cm2 e mais preferencialmente é de cerca de 1,0 cm2.

Estrutura básica A figura 1 representa uma ilustração esquemática de um exemplo de uma máscara vista por cima. A máscara pode ter qualquer configuração, mas preferencialmente tem a forma de um toro, tal como ilustrado na figura 1, com um perímetro exterior que é igual ou superior ao do eléctrodo activo e/ou é praticamente igual ao do emplastro de hidrogel utilizado em conjunto com a máscara. 0 orifício da máscara possui geralmente dimensões que fazem com que seja igual a cerca de 50% da área do eléctrodo activo ± 20%. Em geral, o orifício da máscara constitui uma área que está compreendida no intervalo entre 1% e 90% da área abrangida pela máscara mais o orifício. A máscara 1 tem a forma de um disco e tem um diâmetro igual ou inferior ao diâmetro do emplastro de hidrogel utilizado em conjunto com a máscara, estando o diâmetro compreendido geralmente no intervalo entre cerca de 0,5 cm e 3,0 cm, sendo geralmente de cerca de 1,9 cm. Em geral, o intervalo de variação da área da superfície do emplastro de hidrogel utilizado em conjunto com a máscara está compreendido entre cerca de 0,5 cm2 e cerca de 10 cm2 e de preferência 20

está no intervalo entre cerca de 1 cm2 e cerca de 5 cm2. A máscara 1 define um orifício 2 localizado praticamente no centro da máscara 1. 0 diâmetro do orifício 2 é inferior ou igual ao diâmetro da superfície catalítica do eléctrodo activo que irá ser utilizado em conjunto com a máscara, sendo geralmente da ordem de 0,4 cm. Normalmente o orifício da máscara constitui uma área que é cerca de 5/8 ± 15% da área total abrangida pela face catalítica do eléctrodo activo, igual ou ligeiramente superior à face catalítica do eléctrodo activo (v.g., 100,5% a 105% da área da superfície catalítica).

Em alternativa, a máscara pode ser constituída por uma peça sólida circular utilizável, por exemplo, com um eléctrodo activo anelar. A máscara sólida circular é montada concentricamente em relação ao eléctrodo activo anelar, de tal modo que o perímetro exterior da peça sólida circular fique praticamente inscrito no perímetro interior do eléctrodo activo anelar. Assim sendo, o sinal químico que se difunde a partir da fonte do sinal químico e através da máscara é praticamente apenas o sinal químico que se difunde a partir da fonte do sinal químico numa direcção que é praticamente perpendicular ao plano da máscara e por tal motivo é praticamente perpendicular à face catalítica do eléctrodo activo anelar.

De preferência, a máscara é delgada, possuindo geralmente uma espessura compreendida no intervalo entre cerca de 0,01 mil e 10 mils, e mais normalmente entre cerca de 0,5 mil e 5 mils (1 mil é igual a um milésimo de uma polegada). O eléctrodo activo utilizado em conjunto com a máscara da invenção possui geralmente uma área da superfície geométrica compreendida entre cerca de 5% e 90% e de preferência entre cerca de 10% e 80% da área da superfície geométrica do hidrogel. A máscara é feita de um material que é praticamente impermeável ao sinal químico que se pretende detectar [v.g. a glicose) e que pode ser permeável a substâncias diferentes do sinal químico relevante. A expressão “praticamente impermeável” significa que o material da máscara reduz ou elimina o transporte do sinal químico (v.g., por difusão). A máscara pode contribuir para um nível exíguo de transporte 21

de sinal químico, com a condição de o sinal químico que passa através do material da máscara não originar efeitos de bordo significativos no eléctrodo activo utilizado em conjunto com a máscara. Como exemplos de materiais que é possível utilizar para fazer a máscara impermeável refere-se os materiais ‘mylar’, polietileno, ‘nylon’ e diversos outros materiais poliméricos sintéticos. A máscara pode ser feita de um só material ou pode ser constituída por dois ou mais materiais (v.g., a máscara pode ser feita de camadas múltiplas do mesmo material ou de materiais diferentes) para formar uma composição impermeável ao sinal químico.

Em geral, as dimensões da máscara (isto é, o diâmetro, a área, a espessura, etc.), a geometria da máscara (v.g., circular, oval, anelar, poligonal, etc.), as dimensões de um orifício (v.g., o diâmetro, a área,etc.) e/ou a geometria (v.g., anelar, circular, oval, poligonal) de uma máscara através do qual irá ser detectado o sinal químico, as composições da máscara (v.g., o tipo e o número de materiais, o número de camadas, o sinal químico ao qual a máscara é impermeável) , o número de máscaras utilizadas numa unidade da presente invenção (isto é, o número e a posição das máscaras montadas no circuito do fluxo do electrólito entre a superfície catalítica do eléctrodo activo e a fonte do sinal químico) e ainda outras características da máscara são parâmetros que irão variar de acordo com um conjunto diversificado de factores tais como, por exemplo, o diâmetro do emplastro de hidrogel, o diâmetro do eléctrodo activo, o diâmetro da unidade constituída pelos eléctrodos electrosmótico e activo, o sinal químico que se pretende detectar, as características do circuito de transporte do sinal químico (v.g., as características de difusão do sinal químico e a geometria e as dimensões do dispositivo de verificação permanente.

Os métodos para fazer a máscara compreendem o corte de um molde e a moldagem de acordo com um método bem conhecido na especialidade. Mais preferencialmente, faz-se a máscara da forma mais económica possível, sem se comprometer a sua utilidade (v.g., a impermeabilidade da máscara ao sinal químico relevante, a capacidade para manipular 22

a máscara manualmente sem a destruir ou sem se comprometer de nenhuma outra forma a sua funcionalidade). A máscara pode ter uma superfície adesiva, incluindo uma superfície adesiva sensível à pressão, revestida em um ou em ambos os lados. Além disso, a máscara pode ser recoberta com um material que absorva um ou vários compostos ou iões que fluam no hidrogel.

Conf i guraçôes A máscara pode ser fornecida em diversas configurações diferentes. Como exemplos de tais configurações refere-se: 1) a máscara fornecida conjuntamente com um emplastro de hidrogel; 2) a máscara fornecida como componente solidário de um dispositivo de verificação permanente; ou 3) a máscara fornecida enquanto componente independente. A figura 5 ilustra a forma como a máscara pode ser fornecida com um emplastro de hidrogel enquanto unidade 12 constituída por hidrogel/máscara. A máscara 1 é colocada sobre uma face do gel 3. A máscara pode ser fixada ao gel 3 por meio de qualquer meio químico adequado (v.g. uma cola) que não afecte a impermeabilidade da máscara ao sinal químico relevante ou a condutividade do gel ao movimento induzido electricamente do sinal químico através do orifício da máscara e para dentro e através do hidrogel. Estão previstos componentes de revestimento amovíveis 9 e 10 aplicados sobre as superfícies opostas da unidade 12 para que seja possível uma melhor manuseabilidade da unidade 12, visto que essa unidade 12 pode ser ligeiramente frágil (v.g. pode rasgar-se durante o transporte ou durante o manuseamento repetido) e/ou húmida e pegajosa. O revestimento amovível 10 pode ter um recorte perfurado (v.g. um recorte em forma de S) ou pode ter duas partes 11 e 13 com uma sobreposta sobre a outra para permitir a remoção fácil desse revestimento amovível 10. Antes da utilização da máscara retira-se os revestimentos amovíveis 9 e 10 da unidade 12 e coloca-se a unidade 12 no suporte do detector de um dispositivo de verificação permanente, por forma a que a máscara fique em contacto com a pele do paciente e o hidrogel fique em contacto com os eléctrodos electrosmótico e activo. 23

De acordo com outra variante, a máscara é um componente solidário do suporte do detector de um dispositivo de verificação permanente. Como exemplo de um suporte de detector de um dispositivo de verificação permanente refere-se aquele que está ilustrado na figura 6. 0 suporte do detector 16 do dispositivo de verificação permanente possui uma parte superior 15 que contém os eléctrudos electrosmótico 5 e activo 4 e possui uma parte inferior 14 que define um orificio 17, em que esse orifício tem um diâmetro que é pelo menos ligeiramente inferior ao da máscara 1, de tal modo que a máscara entra perfeitamente no encaixe 19. A parte superior 15 e a parte inferior 14 podem ser ligadas por uma charneira 18 que permite abrir e fechar o suporte do detector. A máscara 1 pode ser encaixada de forma permanente ou de forma amovível sobre este orifício 17 do suporte do detector. Os rebordos do orifício 17 do suporte do detector podem definir um encaixe 19 que permite instalar facilmente a máscara 1 e introduzi-la dentro do encaixe 19. A máscara pode ser fixada na sua devida posição na parte inferior 14 do suporte de detector 16 por qualquer meio químico adequado (v.g., uma cola) ou por meios físicos (v.g., fixando fisicamente a máscara ao orifício por fusão dos rebordos da máscara 1 com os rebordos do orifício 17), desde que a funcionalidade da' máscara, do hidrogel, do suporte do detector e/ou do dispositivo de verificação permanente não sejam afectados de forma significativa. A unidade completa é utilizada inserindo um emplastro de hidrogel (tal como se disse a propósito do gel da figura 3) sobre a máscara 1 na parte inferior 14 e colocando a parte superior 15 na sua posição correcta sobre a parte inferior 14, por forma a que o eléctrodo electrosmótico 5 e o eléctrodo activo 4 fiquem em contacto com a parte central do hidrogel. A parte superior 15 e a parte inferior 14 podem ser unidas entre si por meio de elementos de interligação pertencentes a um dispositivo de fixação 19 (v.g., um trinco) que pode ser aberto e fechado repetidas vezes, de preferência durante o período de vida do suporte do detector. A parte inferior 14 é então colocada sobre a pele do paciente de modo a que o hidrogel 24

contido dentro da parte inferior 14 fique em contacto com a pele através do orifício 2. Quando se encontra adequadamente alinhado, o orifício 2 existente na máscara 1 fica localizado por baixo do centro aproximado da face catalítica 6 do eléctrodo activo 4, por forma a que o sinal químico que é transportado axialmente através do hidrogel fique acessível através do orifício 2 da máscara e vá ficar em contacto com a parte central da face catalítica 6 do eléctrodo activo 4. De acordo com outra variante, a máscara é fornecida enquanto componente independente (v.g., para inserção num suporte de detector, conforme exemplificado na figura 6). A máscara é inserida no dispositivo antes da sua utilização, conforme descrito anteriormente e na figura 6, o hidrogel é inserido na parte inferior do suporte do detector e na parte de cima da máscara e o dispositivo é montado conforme descrito antes.

Independentemente da variante utilizada, todas as máscaras da invenção satisfazem os requisitos seguintes: 1) são impermeáveis ao sinal químico que se pretende detectar; 2) possuem um diâmetro que é pelo menos tão grande ou maior do que o diâmetro do emplastro de hidrogel utilizado em conjunto com a máscara; e ainda 3) são configuradas para serem utilizadas com um eléctrodo activo, de tal modo que ao serem colocadas no circuito do fluxo de electrólito proveniente da fonte do sinal químico, em termos práticos apenas o sinal químico proveniente da fonte segundo uma direcção praticamente perpendicular ao eléctrodo activo consegue penetrar no circuito do fluxo de electrólito. A máscara é utilizada geralmente em conjunto com um eléctrodo electrosmótico (v.g., um eléctrodo de iontoforese ou de iontoforese inversa). Como exemplo de um eléctrodo electrosmótico adequado para ser utilizado com a invenção refere-se aquele que vem descrito no pedido de patente de invenção norte-americana co-pendente com o n° 08/265 844 depositado a 24 de Junho de 1995 (pedido este de patente de invenção que aqui se considera incorporado na sua totalidade por referência e que descreve uma invenção concebida com a obrigatoriedade de ser atribuída à mesma entidade à qual irão ser atribuídos os direitos do presente pedido de invenção). 25

0 eléctrodo electrosmótico tem por objecto criar um campo eléctrico que transporte material, por exemplo, iões e moléculas não polares, de uma zona (v.g., pele, sangue e músculos) para a zona do eléctrodo activo. É importante que o eléctrodo electrosmótico e o eléctrodo activo sejam utilizados alternadamente (isto é, mede-se a corrente presente no eléctrodo electrosmótico ou a corrente eléctrica gerada no eléctrodo activo, e nunca ambas simultaneamente).

Os eléctrodos activos adequados para serem utilizados com a invenção compreendem todos os eléctrodos que possuam uma superfície catalítica para a detecção de um sinal químico. Como um exemplo de um eléctrodo activo adequado refere-se aquele que vem descrito no pedido de patente de invenção norte-americana co-pendente, com o título “Electrode”, depositado a 11 de Setembro de 1995, como certificado por procuração com o n° 07498/003001, que aqui se considera 0 incorporado por referência. É possível utilizar um circuito bipotenciostático convencional para polarizar independentemente os eléctrodos activo e de depuração face ao eléctrodo de referência.

Com base na descrição anterior e nas figuras, faz-se observar que o eléctrodo activo da invenção pode ser configurado segundo um conjunto de formas diferentes e a partir de um conjunto de materiais diferentes. A máscara irá ser diferente, consoante o eléctrodo activo, de modo a manter determinadas características mecânicas, eléctricas, químicas e de transporte bem definidas (v.g., difusão).

Em termos mecânicos, a máscara irá ter uma robustez estrutural suficiente, por forma a que possa ser facilmente manuseada pelos dedos humanos sem que haja significativas dificuldades de manuseamento ou sem que seja comprometida de forma significativa a sua utilidade. De preferência, a máscara irá ter uma determinada flexibilidade, de modo a poder dobrar-se pelo menos ligeiramente durante o manuseamento sem formar pregas, sem quebrar ou sem que tique comprometida, por exemplo, a sua impermeabilidade ao sinal químico relevante. Os requisitos mecânicos relativos da máscara podem variar com a variante particular de máscara utilizada. Por exemplo, se a máscara for uma peça solidária do suporte do detector, pode ser desejável concebê--la de modo a que possa ser separada do emplastro sem o rasgar de 26

forma significativa ou sem aderir ao emplastro e sem fazer com que seja difícil remover completamente todo o material do emplastro da face da máscara. A máscara deve conservar a sua impermeabilidade ao sinal químico relevante. De preferência, a máscara irá trabalhar de forma óptima a valores de pH relativamente próximos dos valores dos tecidos de onde provém o sinal químico (v.g., a pele humana (cerca de 7)) e pelo menos no intervalo aproximado entre pH 4 e pH 9.

Utilidade A presente invenção é útil para efeitos de detecção de moléculas biologicamente significativas, tais como a glicose, que se desloquem através da pele humana, utilizando uma técnica conhecida pela designação de electrosmose. 0 conceito básico de fazer deslocar uma molécula, tal como a glicose, através da pele humana vem descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 362 307 concedida a 8 de Novembro de 1994 e na patente de invenção norte-americana n° 5 279 543 concedida a 18 de Janeiro de 1994 que explicam o conceito básico de se fazer deslocar moléculas, tais como a glicose, através da pele humana por meio de electrosmose. O conceito de conversão de quantidades muito pequenas de moléculas, tais como a glicose, que podem ser extraídas através da pele, para se criar uma corrente mediante a utilização de glicose-oxidase, está descrito no pedido de patente de invenção já depositado (documento de prioridade para EP-A-0 766 578); os emplastros de hidrogel e os eléctrodos activos adequados para utilização com a presente invenção estão descritos no pedido de patente de invenção co-pendente WO-A-9702811 e no documento EP-A-0 850 411. A figura 2A ilustra o modo de utilização de uma máscara exem-plificat.iva da invenção, em conjunto com um sistema constituído por hidrogel/eléctrodo electrosmótico/eléctrodo activo, idêntico ao utilizado num dispositivo de verificação permanente de metabolitos (v.g., um dispositivo de verificação permanente da glicose). A máscara 1 é aplicada sobre uma face do gel 3 com o orifício 2 praticamente no centro do gel 3. Aplica-se um eléctrodo activo 4 e 27

um eléctrodo electrosmótico 5 sobre a face do gel 3 oposta à máscara 1. A superfície catalítica 6 do eléctrodo activo 4 é aplicada sobre o gel 3, de modo a que o eléctrodo activo 4 fique directamente oposto ao orifício 2 da máscara 1. A face do gel 3 fixada à máscara 1 é colocada sobre a superfície 7 através da qual o sinal químico irá ser difundido (v.g., a pele de um mamifero, v.g., a pele de um ser humano).

Durante a fase de utilização para verificação permanente dos níveis de um sinal químico relevante (v.g., a glicose), é enviada uma corrente eléctrica através do eléctrodo electrosmótico, assim se retirando moléculas através da pele do paciente para dentro do emplastro de hidrogel. A máscara permite a entrada do sinal químico no gel apenas pelo orifício 2, reduzindo pois a quantidade de sinal químico que é transportado radialmente para dentro do emplastro e reduzindo também a quantidade de sinal químico que pode ser transportado radialmente para o eléctrodo activo. A máscara cria um fluxo em forma de coluna através do gel, até ao eléctrodo activo, e impede praticamente que qualquer material flua para o eléctrodo, se no movimento desse material houver um componente vectorial radial, isto é, o material tem de se mover axialmente ou perpendicularmente ao eléctrodo activo. O sinal químico que pode penetrar no emplastro, entrando através do orifício existente na máscara, é transportado num sentido praticamente axial em direcção à superfície catalítica 6 do eléctrodo activo 4 onde é convertido num sinal eléctrico. Em alternativa, o sinal químico é convertido num composto intermediário por meio de um componente existente no gel 3. Por sua vez, o composto intermediário é transportado até à superfície catalítica 6 do eléctrodo activo 4 onde é convertido num sinal eléctrico. 0 sinal eléctrico é detectado desligando o eléctrodo activo e verificando a corrente eléctrica gerada no eléctrodo activo. A utilização da máscara e as vantagens que lhe estão associadas são ilustradas melhor comparando o fluxo de glicose num sistema de verificação permanente com utilização (figuras 2A e 2B) ou sem utilização (figura 3) da máscara da invenção. A figura 3 ilustra uma unidade constituída por eléctrodo electrosmótico/eléctrodo activo/ 28 • * (

/emplastro de hidrogel (sem uma máscara da invenção) para verificar permanentemente os níveis de glicose num mamífero (v.g., um ser humcJno) . Conforme descrito antes, os eléctrodos electrosmóticos 5 (v.g., os eléctrodos de iontoforese) são activados para extraírem electricamente glicose 8 através da pele 7 do paciente para dentro do hidrogel 3. 0 eléctrodo de iontoforese 5 serve para extrair electricamente glicose 8 através da pele 7 do paciente e para dentro do hidrogel 3. A glicose 8 pode penetrar no gel 3 sobre toda a face do gel 3 em contacto com a pele 7 do paciente. Em consequência, a glicose encontra-se presente e distribuída por todo o gel 3, em vez de ficar só numa região praticamente perpendicular à face catalítica 6 do eléctrodo activo 4. O gel 3 contém a enzima glicose-oxidase (GOP) que converte a glicose em peróxido de hidrogénio e ácido glucónico. A conversão da glicose em peróxido de hidrogénio por acção da GOD está ilustrada de forma esquemática na figura 3. O peróxido de hidrogénio é transportado (v.g., por difusão) em direcção à face catalítica 6 do eléctrodo activo 4 onde é convertido em oxigénio molecular, dois iões hidrogénio e dois electrões, sendo estes que vão constituir um sinal eléctrico.

Uma vez que a glicose se encontra presente e distribuída pela totalidade do gel 3, o peróxido de hidrogénio resultante da conversão enzimática da glicose também se encontra presente e distribuído pela totalidade do gel 3. Uma vez que a área da superfície do gel é maior do que a do eléctrodo activo, o peróxido de hidrogénio não catalisado vai acumular-se na periferia no eléctrodo activo 4 devido ao transporte radial do composto em direcção à superfície catalítica 6. A acumulação do peróxido na periferia do eléctrodo activo produz um fluxo variável de peróxido de hidrogénio (isto é, a quantidade de peróxido existente sobre o eléctrodo activo num dado momento não está directamente correlacionada com o fluxo real de peróxido através do hidrogel) e por tal motivo produz um fluxo ou um erro na corrente eléctrica medida no eléctrodo activo.

Pelo contrário, conforme ilustrado nas figuras 2A e 2B, a máscara 1 da invenção permite a entrada da glicose 8 apenas pelo 29

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orifício 2 (na figura 2A) ou pela parte da máscara que não está em contacto com o gel 3 (conforme ilustrado nas figuras 2A e 2B) . 0 orifício e/ou a superfície do gel que não está em contacto com a máscara fica directamente oposta à superfície catalítica 6 do eléctrodo activo 4. A glicose 8 é convertida em peróxido de hidrogénio e ácido glucónico pela GOD que está contida no gel 3. O peróxido de hidrogénio produzido fica geralmente localizado dentro do gel numa região que fica por baixo e praticamente perpendicular à face catalítica 6 do eléctrodo activo 4. Assim, o componente de transporte radial do peróxido de hidrogénio ilustrado na figura 3 é eliminado e já não ocorre um aumento do fluxo ou do erro na corrente medida na periferia do eléctrodo activo 4. A composição, o tamanho e a espessura da máscara e outros componentes podem variar e tais variações podem afectar o período durante o qual é possível utilizar os componentes. Por exemplo, é possível ligar os emplastros de hidrogel à máscara e tais emplastros são concebidos geralmente de modo a serem úteis durante um período de cerca de 24 horas. A partir desse momento é possível que haja uma certa deterioração das características, sensibilidade e exactidão das medições efectuadas no eléctrodo (v.g., devido a uma eficácia reduzida de uma enzima no hidrogel). Devido a outros problemas, é necessário substituir o eléctrodo activo e o emplastro de hidrogel e de preferência todo o dispositivo. A invenção também contempla componentes, unidades e dispositivos utilizáveis durante um intervalo de tempo mais curto, v.g. 8 a 12 horas, ou durante um período mais longo, v.g. la 30 dias.

No seu sentido mais amplo, é possível utilizar uma máscara da invenção para levar à prática um método que consiste em extrair qualquer substância significativa sob o ponto de vista biomédico através da pele de um ser humano e fazer reagir essa substância com uma ou várias substâncias diferentes (sendo essa reacção bastante acelerada mediante a utilização de uma enzima, v.g., 10 a 100 vezes ou mesmo mais) para formar um produto detectável electroquimicamente, graças â produção de um sinal que é gerado proporcionalmcnte com 30 r\ \ \

base na quantidade de uma substância biologicamente importante ou significativa, sob o ponto de vista biomédico, que penetra no emplastro. Conforme indicado nas patentes anteriormente referidas, a capacidade para se obter substâncias significativas sob o ponto de vista biomédico, tais como a glicose, fazendo-as passar através da pele, foi já definida (ver as patentes de invenção norte-americanas n— 5 362 307 e 5 279 543). No entanto, a quantidade de composto retirado é normalmente tão pequena que não é possível utilizar de forma significativa tal metodologia, uma vez que o material obtido não pode ser medido com exactidão nem comparado com nenhum padrão.

Além do mais, as unidades convencionais, constituídas por hidrogel/ eléctrodo activo, ficam com a sua capacidade gravemente comprometida, não permitindo verificar continuamente, com exactidão e rapidez, o sinal químico. Conforme descrito antes, nos dispositivos que não contenham uma máscara, o sinal químico é transportado radialmente em direcção à superfície catalítica do eléctrodo activo e acumula-se na periferia desse eléctrodo activo, fazendo pois com gue o fluxo ou o erro de medição do sinal químico seja maior nos rebordos do eléctrodo do que no seu centro, fenómeno este que recebe a designação de “efeito de bordo”. Os efeitos de bordo dão origem a sinais eléctricos variáveis e consequentemente originam medições variáveis e inadequadas do fluxo de sinal químico. A presente invenção proporciona um eléctrodo que é capaz de detectar o sinal electroquímico com níveis bastante exíguos, segundo uma forma que permite uma correlação directa e rigorosa entre a quantidade de sinal gerado e a quantidade da molécula (v. g., a glicose) na zona donde proveio (v.g., no paciente humano). A invenção é notável na medida em que permite a detecção e a medição não invasivas de quantidades de um composto relevante sob o ponto de vista biomédico, v. g., a glicose, segundo níveis que são 1, 2 ou mesmo 3 ordens de grandeza inferiores aos da concentração do composto, por exemplo, no sangue. Por exemplo, a glicose pode estar presente no sangue numa concentração de cerca dc 5 milimolar. 31 Γ

y v ν'

No entanto, a concentração da glicose num emplastro de hidrogel que retire a glicose através da pele, conforme acontece no sistema anteriormente descrito, é da ordem de 2 a 100 micromolar. As quantidades micromolares são 3 ordens de grandeza inferiores às quantidades milimolares. A capacidade para se detectar rigorosa e rapidamente a glicose em concentrações tão pequenas é conseguida graças à construção do eléctrodo activo com a máscara e com os outros componentes aqui descritos.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são apresentados com o intuito de proporcionar aos especialistas na matéria uma explicação e uma descrição completas da forma de fazer e de utilizar as diversas unidades específicas da presente invenção, não se pretendendo com eles limitar o âmbito da invenção tal como concebida pelos seus inventores. Os dados apresentados nestes exemplos são simulados por computador (isto é, os dados são gerados por um modelo informático da unidade aqui descrita de máscara e eléctrodos). No modelo informático da invenção são utilizados os parâmetros seguintes: difusividade da glicose: 1,3 x 10'6 cm2/s; difusividade do peróxido: 1,2 x IO'5 cm2/s; constante de velocidade da enzima: 735 s'1;

Km para a glicose: 1,1 x 105 nmol/mL;

Km para a glicose: 200 nmol/mL; concentração inicial do oxigénio: 240 nmol/mL; carga de enzima no gel: 100 U/mL; fluxo de glicose: 5 nmol/ (cm2.hr) .

Foram feitos esforços para garantir a exactidão no que diz respeito aos números utilizados (v.g., quantidades, componentes particulares, etc.), mas é necessário tomar em consideração alguns desvios. Salvo quando indicado de outro modo, todas as partes são indicadas em relação ao peso, a área da superfície é a área da superfície geométrica, a temperatura é dada em graus Celsius e a pressão é a atmosférica ou um valor próximo dela. 32

EXEMPLO 1 (dispositivo de verificação permanente da glicose - sem máscara)

Simulou-se por computador o erro de corrente ou de fluxo do peróxido à superfície de um eléctrodo activo de platina no dispositivo de verificação permanente da glicose, constituído por uma unidade com eléctrodo de iontoforese/eléctrodo activo de platina/hidrogel (sem máscara). As experiências realizadas com o computador foram concebidas para simular a utilização do dispositivo in vivo {v.g.r o modo como o dispositivo é utilizado para verificar permanentemente a glicose num ser humano) . A simulação em computador baseou-se num fluxo contínuo da glicose para o interior do hidrogel (5 nmol/(cm2.hr)), com uma carga de glicose-oxidase, à razão de 18 U/mL, introduzida no gel, uma espessura do gel de 600 pm e intervalos alternados de: 1) iontoforese (isto é, os eléctrodos de iontoforese são activados e as moléculas de glicose são extraídas electricamente através da pele do paciente, indo penetrar e atravessar o emplastro de hidrogel); e 2) detecção de uma corrente eléctrica no eléctrodo activo (isto é, o eléctrodo de iontoforese é desligado e é ligada a unidade detectora que vai detectar a corrente eléctrica no eléctrodo activo). O protocolo experimental é o que consta do quadro 1.

Quadro 1: protocolo experimental para a simulação em computador N° de Extensão do Eléctrodo de Eléctrodo intervalos intervalo (min.) iontoforese activo 1 15 ligado desligado 2 5 desligado ligado 3 15 ligado desligado 4 5 desligado ligado 5 15 ligado desligado 6 5 desligado ligado

Repetiu-se este protocolo durante um total de 20 intervalos. Os resultados obtidos com o modelo informático estão ilustrados na figura 7. 33

Estes dados indicam que a corrente eléctrica medida no eléctrodo activo é uma função do número de intervalos, isto é, o fluxo de peróxido no eléctrodo activo aumenta à medida que aumenta o número de intervalos. Isto é uma consequência directa da acumulação de peróxido de hidrogénio à periferia do eléctrodo activo, devido ao transporte radial do peróxido de hidrogénio para dentro do gel, em direcção ao eléctrodo. Em consequência, o dispositivo nunca consegue proporcionar um perfil de medição estacionário na presença de um fluxo contínuo de glicose e de peróxido de hidrogénio. EXEMPLO 2 - com uma máscara

Repetiu-se com os mesmos parâmetros a simulação do modelo informático descrito no exemplo 1, com a excepção de o dispositivo dispor de uma máscara da invenção colocada entre a pele do paciente e o hidrogel. A posição da máscara permite transportar a glicose em direcção ao eléctrodo activo apenas segundo uma direcção que é praticamente axial em relação à face catalítica do eléctrodo activo, sendo apenas produzido peróxido de hidrogénio numa região do hidrogel que fica directamente por baixo do eléctrodo activo. Assim sendo, a quantidade de peróxido de hidrogénio que é produzido numa posição fora do perímetro do eléctrodo activo é praticamente eliminada.

Os resultados obtidos com o modelo informático, expressos em termos da corrente eléctrica medida em função do número de intervalos, estão ilustrados na figura 8. Estes dados indicam que a seguir ao segundo intervalo, a corrente é independente do número de intervalos. Posto isto, decorridos apenas 2 a 4 intervalos, o dispositivo proporciona um perfil estacionário da medição de um fluxo contínuo de peróxido de hidrogénio. EXEMPLO 3 - com e sem uma máscara

Os dados obtidos com as simulações em computador respeitantes à medição de um fluxo de glicose constante (5 nmol/ (cm2.hr)), utilizando um dispositivo de verificação contínuo da glicose sem a máscara (exemplo 1) e com a máscara (exemplo 2) foram analisados 34 para se traçar a variação da corrente eléctrica medida no eléctrodo activo ao fim de 5 minutos de medição em função do número de intervalos (figura 9). Esta análise prova que na ausência da máscara há uma forte dependência entre a corrente eléctrica medida e o número de intervalos. Quando a máscara da invenção é introduzida no dispositivo, o perfil da corrente eléctrica medida é praticamente linear e consequentemente é independente do número de intervalos (ver a linha “com máscara” da figura 9).

Lisboa, 4 de Maio de 2001

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Claims

7 (— V

REIVINDICAÇÕES 1. Unidade utilizável num dispositivo de verificação permanente para verificar um sinal químico (8), a qual compreende: um material ionicamente condutor (3) que possui um perímetro, uma primeira face e uma segunda face oposta à primeira face; um eléctrodo activo (4) que possui uma superfície catalítica (6) que possui um perímetro, em que o contacto entre a primeira face do material ionicamente condutor (3) e a superfície catalítica (6) define uma área de destino do sinal químico; uma máscara (1) que possui um perímetro, sendo essa máscara (1) caracterizada pelo facto de ser praticamente impermeável a um sinal químico (8), em que (i) a máscara (1) define uma abertura (2) de forma e dimensões praticamente idênticas às do eléctrodo activo (4), (ii) o perímetro exterior da abertura (2) fica praticamente inscrito no perímetro exterior da superfície catalítica (6) do eléctrodo activo (4), (iii) o perímetro exterior da máscara (1) é praticamente igual ou superior ao perímetro do material ionicamente condutor (3) e (iv) o contacto entre o material ionicamente condutor (3) e a máscara (1) tem lugar na segunda face do material ionicamente condutor (3); e um eléctrodo electrosmótico (5) que possui uma superfície, em que (i) o contacto entre o material ionicamente condutor (3) e a superfície do eléctrodo electrosmótico (5) ocorre sobre a primeira face do material ionicamente condutor (3) e (ii) tanto o eléctrodo activo (4) como o eléctrodo electrosmótico (5) têm uma área total da sua superfície que é inferior à do material ionicamente condutor (3).
2. Unidade de acordo com a reivindicação 1, em que o sinal químico (8) flui através da abertura (2) da máscara (1) numa direcção praticamente perpendicular à área de destino, em que o perímetro exterior da máscara (1) se prolonga para além do perímetro exterior da área de destino localizada sobre a primeira face do 1

- Ç>\ ·**> / material ionicamente condutor oposta à abertura (2) da máscara, possuindo o orifício (2) da máscara (1) um perímetro que é igual ou fica inscrito no perímetro exterior da área de destino.
3. Unidade de acordo com a reivindicação 1, em que a máscara (1) é sólida e a área de destino é anelar. 4. Unidade de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, em que o material ionicamente condutor (3) contém glicose--oxidase e o sinal químico (8) é a glicose.
5. Unidade de acordo com a reivindicação 1, em que o eléctrodo activo (4) mede o sinal químico (8) transportado desde uma sua fonte até uma superfície catalítica (6) do eléctrodo activo (4).

Unidade de acordo com a reivindicação 1, em que a máscara (1) impermeável ao sinal químico é colocada entre o material ionicamente condutor (3) e uma fonte do sinal químico (8) e em que a máscara (1) é concêntrica cora o eléctrodo activo (4) e em que o sinal químico (8) que passa através de um plano da máscara (1) é o sinal químico (1) que é transportado desde a fonte até à superfície catalítica (6), segundo uma trajectória que é prati-camente perpendicular à superfície catalítica (6).
7. Unidade de acordo com a reivindicação 5, em que: o material ionicamente condutor (3) contém água, um electrólito e uma enzima; o eléctrodo activo (4) possui uma superfície catalítica (6) que contém platina, paládio ou níquel ou os seus óxidos, dióxidos ou ligas, ficando essa superfície catalítica (6) em contacto com a primeira face do material ionicamente condutor (3); e a máscara (1) impermeável ao sinal químico é colocada sobre a segunda face do material ionicamente condutor (3) oposta à superfície catalítica (6) do eléctrodo (4), possuindo a máscara 2

(1) um perímetro exterior que é igual ou se prolonga para além de um perímetro exterior do eléctrodo activo (4) e em que a máscara (1) possui uma abertura (2) que tem um perímetro que é igual ou fica inscrito no perímetro exterior do eléctrodo activo (4) ·
8. Unidade de acordo com a reivindicação 5, a qual compreende também um suporte (16) para um detector para formar uma unidade detectora, em que: o suporte (16) do detector tem uma parte superior (15) e uma parte inferior (14), havendo na parte inferior (14) uma abertura (17); a máscara (1) impermeável ao sinal químico é colocada entre a parte superior (15) e a parte inferior (14), possuindo essa máscara (1) uma área igual ou superior à área da superfície da abertura (17) da parte inferior, havendo nessa máscara uma abertura (2), ficando a máscara (1) colocada de modo a que o orifício (2) existente na máscara e a abertura (17) da parte inferior fiquem alinhados; e o eléctrodo activo (4) é colocado na parte superior (15) do suporte (16) do detector; o material ionicamente condutor (3) é um hidrogel (3) que é inserido, antes da utilização, entre a parte inferior (14) e a parte superior (15) do suporte do detector, de tal modo que ao ser fechada a unidade detectora, a parte superior (15) fica colocada directamente sobre a parte inferior (14), por forma a que uma primeira face do hidrogel fique em contacto com o eléctrodo activo (4) e a máscara (1) fique em contacto com uma segunda face do hidrogel oposta à primeira face do hidrogel, ficando o eléctrodo activo (4) colocado directamente em posição oposta à abertura (17) da parte inferior.
9. Unidade detectora de acordo com a reivindicação 8, em que a área da superfície do hidrogel (3) que fica em contacto com a máscara (1) e a área da superfície do hidrogel (3) que fica em 3

contacto com o eléctrodo activo (4) estão compreendidas no intervalo entre 0,5 cm2 e 10 cm2, a máscara (1) possui uma espessura compreendida no intervalo entre 1,3 x IO'3 cm e 25 x 10-3 cm (0,5 mils a 10 mils), o hidrogel (3) tem uma espessura compreendida no intervalo entre 25 x 10'3 cm e 130 x 10~3 cm (10 mils a 50 mils) e a unidade detectora teiu uma espessura total compreendida entre 13 x 10"3 e 150 x 10~3 cm (5 mils a 60 mils) .
10. Método para medir a quantidade de um sinal químico (8) presente na corrente sanguínea de um mamífero, compreendendo tal método os passos seguintes: fazer contactar com a pele de um mamífero uma unidade detectora constituída por a) um material ionicamente condutor (3) que possui um perímetro, uma primeira face e uma segunda face oposta à primeira face; b) um eléctrodo activo (4) que possui uma superfície catalítica (6) que possui um perímetro, em que o contacto entre a primeira face do material ionicamente condutor (3) e a superfície catalítica (6) define uma área de destino do sinal químico; c) uma máscara (1) que possui um perímetro, sendo essa máscara (1) caracterizada pelo facto de ser praticamente impermeável a um sinal químico (8), em que (i) a máscara (1) define uma abertura (2) de forma e dimensões praticamente idênticas às do eléctrodo activo (4), (ii) o perímetro exterior do orifício (2) fica praticamente inscrito no perímetro exterior da superfície catalítica (6) do eléctrodo activo (4), (iii) o perímetro exterior da máscara (1·) é praticamente igual ou superior ao perímetro do material ionicamente condutor (3) e (iv) o contacto entre o material ionicamente condutor (3) e a máscara (1) tem lugar na segunda face do material ionicamente condutor (3); e (d) um eléctrodo electrosmótico (5) que possui uma superfície, em que (i) o contacto entre o material ionicamente condutor (3) e a superfície do eléctrodo electrosmótico (5) ocorre sobre a primeira face do material ionicamente condutor (3) e (ii) tanto o eléctrodo activo (4) como o eléctrodo electrosmótico (5) têm uma área total da 4 sua superfície que é inferior à do material ionicamente condutor (3), gerar uma corrente eléctrica através do eléctrodo electrosmótico (5) para se extrair um sinal químico (8) do paciente, para dentro do material ionicamente condutor (3), através do material Ionicamente condutor (3) e em direcção à face catalítica do eléctrodo activo (4); e verificar continuamente um sinal eléctrico (8) gerado no eléctrodo activo (4) pela conversão catalítica do sinal químico (8) num sinal eléctrico na face catalítica (6) do eléctrodo activo (4), em que o sinal eléctrico gerado no eléctrodo activo (4) está correlacionado com uma quantidade de sinal químico (8) presente na corrente sanguínea do referido mamífero.
11. Unidade de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, 6 e 7, em que o material ionicamente condutor (3) é um hidrogel (3) que contém uma enzima e em que a superfície catalítica (6) é constituída por platina, paládio ou níquel ou pelos seus óxidos, dióxidos ou ligas. Lisboa, 4 de Maio de 2001

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