JP4061381B2

JP4061381B2 - グルコース抽出装置用パッチおよびその製作方法

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Publication number: JP4061381B2
Application number: JP2004532788A
Authority: JP
Inventors: リ、ギチャ
Original assignee: バイオチェックカンパニーリミテッド
Priority date: 2002-08-30
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2022-08-30
Also published as: AU2002326190A1; EP1540351A1; US20060235284A1; EP1540351A4; JP2005537482A; WO2004021011A1

Description

本発明は、グルコース抽出装置用パッチおよびその製作方法に係り、特に製作が簡便で使用が便利なグルコース抽出装置用パッチおよびその製作方法に関するものである。

既存の血糖測定器は、針で指を傷付けて採決を行い、高分子を用いて酵素を電極の表面に固定したセンサ部位に血液を吸収させて血糖量を測定する。この種の採血血糖測定器を使用すると、採血の苦痛と怖さが相当である。特に周期的な血糖測定が要求される糖尿病患者の場合は、相当な不快感により採血血糖測定器の使用を忌避することもある。また、血糖が瞬間的に高くなって患者が危険に処することもあるので、持続的な血糖値のモニタリングが必要な場合が多いが、既存の採血式血糖測定方法では持続的なモニタリングが難しいという欠点がある。

かかる問題点を勘案し、採血することなく血中分析物の濃度を測定する様々な方法が開発されている。例えば、Ｙａｎｇ等の米国特許第５，２６７，１５２号には、近赤外線放射拡散−反射レーザ分光法を用いて血中グルコース濃度を測定する非侵入式技術が開示されている。類似の近赤外線分光装置は、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ等の米国特許第５，０８６，２２９号およびＲｏｂｉｎｓｏｎ等の米国特許第４，９７５，５８１号に開示されている。ところが、これらの方法は技術的な問題により未だ実用化されていない。

一方、Ｓｔａｎｌｅｙの米国特許第５，１３９，０２３号には、間質液と水溶媒質との間に確立された濃度勾配に応じてグルコースの経皮移動を促進するための浸透性増強剤（例、胆汁酸塩）に依存する経皮的血中グルコースモニタリング装置が開示されている。Ｓｅｍｂｒｏｗｉｃｈの米国特許第５，０３６，８６１号には、コリン作動性作用剤が外分泌汗腺から汗の分泌を刺激するのに用いられる、皮膚パッチを介して汗を収集する受動的グルコースモニターが開示されている。これと類似している汗収集装置は、Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆｅｒの米国特許第５，０７６，２７３号およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒの米国特許第５，１４０，９８５号に開示されている。

また、Ｇｌｉｋｆｅｌｄの米国特許第５，２７９，５４３号には、皮膚を介して物質を皮膚表面の貯蔵器へ非侵入式でサンプリングするのにイオン泳動（電気浸透圧）を使用することが開示されている。Ｇｌｉｋｆｅｌｄは、このサンプリング方法が、血中グルコースをモニタリングするためにグルコース特異的バイオセンサまたはグルコース特異的電極と結合できることを提案している。また、Ｔａｍａｄａの国際公開ＷＯ９６／００１１０には、イオン泳動電極が収集貯蔵器への分析物の移動に使用されるとともにバイオセンサが貯蔵器の標的分析物の検出に使用される、標的物質の経皮モニタリング用イオン泳動装置が開示されている。

ところが、このような装置は、患者が簡便に使用することが可能な構成を提示しておらず、かつ連続的に血糖値をモニタリングすることが難しいという欠点がある。

このような点を勘案し、韓国特許公開第１９９７−７００３７９０号には２つのパッチを用いた装置が提示されたが、同様に、患者が付着したまま活動するには難しさがある。これを解決するために、韓国特許公開第１９９９−００７７８３３号には、一つのパッチを用いた装置が提示された。ところが、この装置も、その構成が複雑であって組立が難しく、コストが高いという欠点がある。その上、測定性能においても実用化には足りないという欠点がある。

本発明はこのような問題点に鑑みてなされたもので、その目的とするところは、患者が付着したまま活動できるように簡単な構成からなるグルコース抽出装置のためのパッチおよびそれに用いられる電極とその製作方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、製作が簡便でコストの低いグルコース抽出装置用パッチおよびそれに用いられる電極とその製作方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、測定性能を高めることが可能な電極の組成とその前処理方法を提供することにある。

本発明に係るグルコース抽出装置用パッチは、グルコースと反応して過酸化水素を生成することが可能な酵素をそれぞれ含有する２つの親水性ゲルディスクと、このゲルディスクを収容することが可能な２つの孔を有する枠と、ゲルディスクに対向する位置に設けられた電極、測定装置との接続のための端子、および前記電極と前記端子との間を電気的に接続させる回路手段が形成されており、前記枠の上部に取り付けられるフレキシブル回路基板とを備える。

また、ゲルディスクの支持のために、枠の孔の直径より小さい直径を有し且つ枠の２つの孔に対応して設けられる２つの切取部を有するフィルムを枠の下部に取り付けることもできる。あるいは、枠の２つの孔の下部に、孔の内方に突出した翼部が親水性ゲルディスクを支えるために設けられることもできる。

電極としては、白金金属と炭素を含むインクまたはＡｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成され、グルコースを皮膚から抽出するための第１および第２の引き出し電極と、白金金属と炭素を含むインクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための電圧を印加する作用電極と、Ａｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するときの基準電位として使用される基準電極と、白金金属と炭素を含むインクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための対極とがある。この際、作用電極の白金と炭素の重量比は９５：５であることが好ましい。

第１の引き出し電極は環状を有し、親水性ゲルディスクのいずれか一つに対応するところに位置し、第２の引き出し電極は一部分が切り取られた環状を有し、親水性ゲルディスクの他の一つに対応するところに位置し、作用電極は円形の形状を有し、第２の引き出し電極の環状の内方に位置し、基準電極と対極は第２の引き出し電極の切り取られた部分に一列に位置するように構成することができる。または、基準電極と対極を第２の引き出し電極の切り取られた部分に並列に配置することも可能である。

または、第１の引き出し電極は環状を有し、親水性ゲルディスクのいずれか一つに対応するところに位置し、第２の引き出し電極は環状を有し、親水性ゲルディスクの他の一つに対応するところに位置し、作用電極は円形の形状を有し、第２の引き出し電極の環状の内方に位置した基準電極と対極は第２の引き出し電極の環状の外周を略半分ずつそれぞれ取り囲むように配置して構成することも可能である。

一方、電極と端子と回路手段はフレキシブル回路基板上の同一の面に形成されており、端子が形成されている基板部位は切り取られているために端子が基板の反対面に露出されていることが好ましい。

このようなパッチは、親水性ゲルディスクを収容するための枠に親水性ゲルディスクを入れる第１段階と、フレキシブル回路基板用フィルム上に銅線(copper wire)で端子と回路パターンを形成する第２段階と、前記回路パターンの形成された面に第１の材質からなる電極パターンを有するマスクを整列させ、第１の材質からなるインクを塗布しキュアリングする第３段階と、各電極材質に対して第３段階を繰り返し行う第４段階と、電極の形成されたフィルムを所定の時間キュアリングする第５段階と、前記キュアリングされたフィルムの電極を除いた部位に接着剤を塗布し、前記親水性ゲルディスクを収容した枠に接着させる第６段階とを経て製作される。

この際、第５段階以後、前記電極を０．０１〜１０Ｍの硫酸溶液に浸漬し、その後サイクリックボルタンメトリー(Cyclic Voltammetry)を用いて０．０〜１．２Ｖの範囲で酸化反応を行う段階をさらに含むと、性能向上効果を得ることができる。また、第５段階におけるキュアリング時間は３時間であることが好ましい。

また、枠のフレキシブル回路基板が取り付けられる面の反対面に、前記親水性ゲルディスクの直径より小さい直径の孔が前記親水性ゲルディスク対応部位に形成されたフィルムを付着させる段階をさらに含むこともできる。

次に、図面を参照して本発明の好適な実施例について詳細に説明する。

本発明のパッチは、グルコースモニタリング装置に装着して使用される。グルコースモニタリング装置は、図１ａに示すように、腕時計の形を取ることができる。装置の前面には、測定されるグルコース値を表示するためのＬＣＤなどのディスプレイと、使用者の装置操作のためのボタンとが配列される。

装置の後面には、図１ｂに示すように、使い捨てパッチ２００が取り付けられる。このために、装置にはロッカー１０２が設けられている。また、バッテリーを収納することが可能な空間１０１ａ、１０１ｂが設けられてもよい。

患者が装置を腕につけると、パッチの後面が患者の皮膚に接触する。装置がパッチ２００に電流を印加すると、電気浸透圧によって患者の皮膚からグルコースがパッチへ抽出される。抽出されたグルコースはパッチの親水性ゲルと電気化学的反応を起こす。これにより、電流が発生する。装置は、発生する電流を測定することにより、血糖値をモニタリングする。

パッチ２００には、装置との電気的接続のための端子２１１が設けられている。パッチ２００が装置に取り付けられると、端子２１１は装置の後面に設けられた端子１０３との電気的な接続を行う。装置はこれらの端子を介して電流を印加し、電気化学的反応による電流を測定する。

次に、図２ａおよび図２ｂを参照してパッチの構成について詳細に説明する。

図２ａは本発明の一実施例に係るパッチの構成を示す分解図である。

パッチ２００は、２つのゲルディスク２２０ａ、２２０ｂと、これらゲルディスクを収容するための枠２３０と、ゲルディスクを支えるためのフィルム２４０と、プリント回路２１０とを備える。プリント回路２１０には、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂとの接触のための電極が設けられており、この電極は銅線などの伝導性回路によって端子２１と連結されている。

ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂは、酵素を含む親水性ゲルが使用される。これについては米国特許５，１３９，０２３号、韓国公開特許第１９９９−０２８８８４号、韓国公開特許第１９９９−００７７８３３号などに言及されており、本発明は特定の組成のゲルに限定されるものではない。

枠２３０には、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂを収容するためにゲルディスク２２０ａ、２２０ｂと同一サイズの孔が設けられている。枠２３０の材質はテフロンなどのように人体に無害な材質であればいずれでもよい。

フィルム２４０は、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂが枠２３０から抜けないように支える役割をする。フィルム２４０には、身体とゲルディスク２２０ａ、２２０ｂとの接触のための孔２４１が設けられている。孔２４１の大きさは、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂが抜けないようにするため、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂより小さくなければならない。

一方、図２ｂにはフィルム２４０を使用しない実施例が示されている。図２ｂでは、フィルム２４０を使用する代わりに、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂの形態を下面の面積が上面の面積より小さくなるようにし、枠の孔の形態をそれと対応するようにすることにより、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂが枠２４０から抜けないようにしている。

また、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂの形態は図２ａのようにし、枠２３０の孔の形態は図２ｃのようにすることにより、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂが孔から抜けないようにすることも可能である。すなわち、枠２３０の孔の下部にゲルディスク２２０の支持のための翼部２３１を設けることにより、ゲルディスク２２０ａ、２２０ｂが抜けないようにすることが可能である。この際、翼部２３１の厚さは、ゲルディスクが皮膚に密着できるよう、できる限り薄くすることが好ましい。

プリント回路２１０は、ポリイミドフィルム２１２、銅線２１４および電極２１５からなる。図３にはプリント回路２１０の構成を示す分解斜視図が示されている。

フィルム２１２は、フレキシブル回路基板に使用される基板材質であればいずれでもよい。フィルム２１２には孔２１３が設けられているため、銅線によって形成された端子２１６がパッチ２００の上側に露出できるようにする。銅線２１４は一般なフレキシブル回路基板の製作方法によってフィルム２１２上に形成できる。

銅線２１４の形成されたフィルム２１２上には電極２１５が形成される。電極２１５はシルクスクリーン方式でフィルム上に形成させることができる。図４はシルクスクリーン方式による電極形成プロセスを説明するための図である。

電極は、その用途によってお互い異なる材質を持つことができる。まず、一つの材質を有する電極の形態を有するマスク３１１をフィルム２１２上にのせる（ａ）、その後、該当材質のインク３２１をマスク３１１上に塗布する（ｂ）。次に、マスク３１１を除去した後、高温、例えば１３０℃でキュアリング(curing)する（ｃ）。この際のキュアリング条件は、一般的なシルクスクリーン方式におけるある色度の印刷と他の色度の印刷間のキュアリング条件と類似である。実験によれば、１３０℃で１０分間キュアリングすることで十分であったが、本発明はこれに限定されるものではない。

キュアリング後には、さらに他の材質に対して（ａ）〜（ｃ）段階を繰り返し行う。このように全ての材質に対して段階（ａ）〜（ｃ）を行った後、最終的に１３０℃で３時間キュアリングする。すると、（ｄ）に示されているように、いろいろの材質のインク３２１、３２２、３２３からなる電極がフィルム２１２上に形成される。

表１はグルコースによる電流変化値が最終のキュアリング時間によってどのように変わるかを示す。この表から分かるように、３時間キュアリングを行うとき、最も多い電流変化があった。したがって、最終のキュアリング時間を３時間とすると、最も敏感な反応が得られることが分かる。

図５ａ〜図５ｃには電極の形態が例示されている。パッチ２００には５つの電極、すなわち２つの引き出し電極(extraction electrode)２１５ａ、２１５ｂ、作用電極(working electrode)２１５ｃ、基準電極(reference electrode)２１５ｄ、対極(counter electrode)２１５ｅが形成される。

引き出し電極２１５ａ、２１５ｂは、グルコースを皮膚から抽出する電極であって、炭素を含む白金インクまたはＡｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成される。

作用電極２１５ｃは、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための電圧を印加する電極であって、白色金属と炭素を適切な割合で混合したインクを用いて形成される。表２は白金と炭素の重量比による電流変化値を測定した結果である。測定のために製作された電極は、後述の前処理過程を経たものである。

この表２から分かるように、白金と炭素の重量比が９５：５の場合が最も敏感である。

基準電極２１５ｄは、親水性セルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するときの基準電位として用いられ、Ａｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成される。

対極２１５ｃは、親水性セルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための電極であって、炭素を含む白金金属インクを用いて形成される。

この際、電極に対して前処理を行うと、その性能がさらに向上できる。前処理過程は、まず、電極の一定の部分を０．０１〜１０Ｍの硫酸溶液に浸漬した後、サイクリックボルタンメトリー(Cyclic voltammetry)を用いて０．０〜１．２Ｖの範囲で酸化反応を行うことによりなされる。

表３は０．５Ｍ硫酸溶液を用いた前処理を行った場合と前処理を行っていない場合の電流変化値を示す。ここでは、グルコース酸化酵素を一定量だけ溶解させた生理食塩水溶液３ｍｌを、一定の温度（３８℃）が保たれる恒温セルに入れた後、ストリップ状の電極の一定の部分を浸漬する。このように前処理された電極にポテンシオスタット(potentiostat)によって０．４Ｖを加えて５００μＭ濃度のグルコースとグルコース酸化酵素との反応による電流変化を察してみた。

表３から分かるように、白金の重量比が９５％でありながら前処理を行った場合が最も優れた分析性能を示し、全般的に前処理を行った場合が前処理を行っていない場合に比べてさらに効果的にグルコースによる電流変化を感知することができた。

このように電極が形成されたフレキシブル回路基板２１０は、接着剤などによって枠２３０に取り付けられる。接着剤によって基板２１０を枠２３０に接着させる場合には、電極の形成された部位、すなわち電極と親水性ゲルとの接触部位を除いた基板部位に接着剤を塗布した後接着させる。

以上、本発明を幾つかの実施例によって説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、本発明の思想から逸脱することなく多くの修正と変更を加えることができることを理解するであろう。

以上述べたように、本発明によれば、電極と親水性ゲルが一つのパッチとして構成され、グルコース抽出装置に対して容易に着脱可能なので便利であるという効果がある。また、電極、端子、回路線をシルクスクリーン方式とプリント回路基板製作方式を応用した方式を用いて製作することができるので、製作が容易であるという効果がある。また、電極に特殊な組成の物質を使用し、前処理を経ることにより、優れた測定性能を持つ。

グルコースモニタリング装置の外観を示す図である。グルコースモニタリング装置の外観を示す図である。本発明の一実施例に係るパッチの構成を示す分解斜視図である。本発明の他の実施例に係るパッチの構成を示す分解斜視図である。本発明の別の実施例に係る枠の形態を示す断面図である。プリント回路の構成を示す分解斜視図である。シルクスクリーン方式による電極形成プロセスを説明するための図である。電極のいろいろの形態を示す図である。電極のいろいろの形態を示す図である。電極のいろいろの形態を示す図である。

Claims

グルコースと反応して過酸化水素を生成することが可能な酵素をそれぞれ含有する２つの親水性ゲルディスクと、
前記ゲルディスクを収容することが可能な２つの孔を有する枠と、
前記ゲルディスクに対応する位置に設けられた電極、測定装置との接続のための端子、および前記電極と前記端子との間を電気的に接続させる回路手段が形成されており、前記枠の上部に取り付けられるフレキシブル回路基板とを備え、
前記電極は、
炭素を含む白金金属インクまたはＡｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成され、グルコースを皮膚から抽出するための第１および第２の引き出し電極と、
白金金属と炭素を含むインクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための電圧を印加する作用電極と、
Ａｇ／ＡｇＣｌを含むインクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するときの基準電位として使用される基準電極と、
炭素を含む白金金属インクを用いて形成され、親水性ゲルと抽出されたグルコースとの反応によって生成される電流を測定するための対極とから構成され、
さらに、前記電極は、０．０１〜１０Ｍの硫酸溶液に浸漬した後、サイクリックボルタンメトリーを用いて０．１〜１．２Ｖの範囲で酸化反応を行う前処理過程を経ることを特徴とするグルコース抽出用パッチ。
前記枠の下部に取り付けられ、前記枠の前記２つの孔に対応する位置に前記２つの孔の直径より小さい直径の２つの切取部を有するフィルムをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のグルコース抽出用パッチ。
前記枠の前記２つの孔の下部には、前記親水性ゲルディスクを支えるために、孔の内方に突出した翼部が設けられていることを特徴とする請求項１に記載のグルコース抽出用パッチ。
前記ゲルディスクは下面の面積が上面の面積より小さく、
前記枠の前記２つの孔は前記ゲルディスクに対応する形態を有することを特徴とする請求項１に記載のグルコース抽出用パッチ。
前記作用電極の白金と炭素の重量比は９５：５であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のグルコース抽出用パッチ。
前記第１の引き出し電極は環状を有し、前記親水性ゲルディスクのいずれか一つに対応するところに位置し、
前記第２の引き出し電極は一部分が切り取られた環状を有し、前記親水性ゲルディスクの他の一つに対応するところに位置し、
前記作用電極は円形の形状を有し、前記環状の第２の引き出し電極の内側に位置し、
前記基準電極と前記対極は前記第２の引き出し電極の切り取られた部分に一列に位置することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のグルコース抽出用パッチ。
前記第１の引き出し電極は環状を有し、前記親水性ゲルディスクのいずれか一つに対応するところに位置し、
前記第２の引き出し電極は一部分が切り取られた環状を有し、前記親水性ゲルディスクの他の一つに対応するところに位置し、
前記作用電極は円形の形状を有し、前記第２の引き出し電極の環状の内側に位置し、
前記基準電極と前記対極は前記第２の引き出し電極の切り取られた部分に並列に位置することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のグルコース抽出用パッチ。
前記第１の引き出し電極は環状を有し、前記親水性ゲルディスクのいずれか一つに対応するところに位置し、
前記第２の引き出し電極は環状を有し、前記親水性ゲルディスクの他の一つに対応するところに位置し、
前記作用電極は円形の形状を有し、前記第２の引き出し電極の環状の内側に位置し、
前記基準電極と前記対極は前記第２の引き出し電極の環状の外周を略半分ずつそれぞれ取り囲むように位置することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のグルコース抽出用パッチ。
前記電極と前記端子と前記回路手段は前記フレキシブル回路基板上の同一の面に形成されており、前記端子が形成されている基板部位は切り取られているため、前記端子が前記基板の反対面に露出していることを特徴とする請求項１に記載のグルコース抽出用パッチ。
前記フレキシブル回路基板は絶縁性接着剤によって前記枠に取り付けられ、前記接着剤は前記電極を除いた部分に塗布されることを特徴とする請求項９に記載のグルコース抽出用パッチ。
請求項１記載のグルコース抽出用パッチを製作する、グルコース抽出パッチの製作方法において、
親水性ゲルディスクを収容するための枠に前記親水性ゲルディスクを入れる第１段階と、
フレキシブル回路基板用フィルム上に銅線で端子と回路パターンを形成する第２段階と、
前記回路パターンが形成された面に、第１の材質からなる電極パターンを有するマスクを整列させ、第１の材質からなるインクを塗布した後、キュアリングする第３段階と、
各電極材質に対して第３段階を繰り返し行う第４段階と、
前記第４段階以後、所定の時間キュアリングする第５段階と、
前記キュアリングされたフィルムの電極を除いた部位に接着剤を塗布し、前記親水性ゲルディスクを収容した枠に接着させる第６段階と、
前記第５段階以後、前記電極を０．０１〜１０Ｍの硫酸溶液に浸漬した後、サイクリックボルタンメトリーを用いて０．０〜１．２Ｖの範囲で酸化反応を行う段階とを備えるグルコース抽出用パッチの製作方法。
前記第５段階における前記キュアリング時間は３時間であることを特徴とする請求項１１に記載のグルコース抽出用パッチの製作方法。
前記フレキシブル回路基板用フィルムの端子に対応する部位は切り取られていることを特徴とする請求項１１に記載のグルコース抽出用パッチの製作方法。
前記枠のフレキシブル回路基板が取り付けられる面の反対面に、前記親水性ゲルディスクの直径より小さい直径の孔が前記親水性ゲルディスク対応部位に形成されたフィルムを付着させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載のグルコース抽出用パッチの製作方法。