PT87092B - Processo para a preparacao de derivados de milbemicina uteis como parasiticidas e insecticidas - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de milbemicina uteis como parasiticidas e insecticidas Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula (I)
(I)
CIBA-GEIGY AG.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE MILBEMICINA UTEIS COMO PARASITICIDAS E INSECTICIDAS em que
A representa um grupo -CHI
0R1
-c- ou -C- , onde
II II
0 N-ORn
R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector e R^ significa hidrogénio, um grupo hidroxi-protector, um grupo alquilo, cicloalquilo ou acilo,
R2 representa metilo, etilo, isopropilo, sec.-butilo ou o grupo -C(CH2)=CH-E, onde E representa metilo, etilo ou isopropilo, Rg e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em conjuri to, representam o grupo -C(X')(Z')-, onde X1 e Z1, indepen dentemente um do outro representam hidrogénio ou halogénio, e
X e Z, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou halogénio.
Estes compostos são uteis no comba te de parasitas que infestam animais úteis e no combate de insectos nocivos.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formula (II)
(II), τ
com um carbeno de formula (Illa)
C(X) (Z) (Illa) formado in situ e dissolvido num solvente inerte.
presente invento refere-se a derivados de milbemicinas de fórmula I h3c h3
(I) em que
A representa um grupo -CHor1
-CII ou -CN-OR11 onde
R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector e representa hidrogénio, um grupo hidroxi-protector, ou repre senta um grupo alquilo, cicloalquilo ou acilo,
Rg representa metilo, etilo, isopropilo, sec.-butilo ou o grupo -C(CH3)=CH-E, onde E representa metilo, etilo ou isopro pilo,
R3 e R4, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão unidos, ou, em conjunto, representam o grupo -C(X')(Z')-, onde X1 e Z', independentemente um do outro, representam hidrogénio ou halogénio, e
X e Z, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou halogénio.
Além disso, o invento refere-se à preparação dos compostos da fórmula I e à sua utilização no combate de parasitas que infestam animais úteis ou no combate de insectos patogénicos, e bem assim se refere a composições agroquímicas que contêm pelo menos um dos referidos compostos como substância activa.
Também os compostos, em que R2 representa sec.-butilo, serão incluídos na categoria dos derivados de miIbemicinas, muito embora, segundo o método sistemático habitualmente adoptado, sejam considerados como sendo derivados de avermectinas. No entanto, segundo as indicações da patente norte-americana ns 4.173.571, as avermectina-agliconas (contendo um grupo OH na posição 13aIfa) podem ser trans formadas nos homólogos de miIbemicinas.
As milbemicinas que ocorrem na Natureza (R1 = H; R2 = CH3, C2H5 ou iso-C^Hy) correspondem à seguinte fórmula M ( ligação dupla em C14-C^):
(M)
r2 = ch3 = ^2^5
R2 = ÍSOCgHy
R2 = sec.-C^Hg milbemicina A^ (US-PS 3,950,360) milbemicina A^ (US-PS 3,950,360) milbemicina D (US-PS 4,346,171)
13-desoxi-22,23-di-hidro-C-076-Blaaglicona (US-PS 4,173,571, GB 1,573,955 e DE-OS 2717040).
Nas avermectinas, encontra-se na posição 13 um radical de alfa-L-oleandrosil-alfa-L-oleandrose, que está ligado através de oxigénio, na confirmação alfa, à molécula principal (macrólido1). Além disso, quanto à sua estrutura, as avermectinas distinguem-se das milbemici nas pela presença de um grupo 0H na posição 23 ou de uma ligação dupla em & 6j geralmente, pela existência de um substituinte R2 = sec.-H^Hg. Mediante hidrólise do radical glicídico das avermectinas obtêm-se fácilmente as correspondentes avermectina-agliconas, que possuem um grupo 13 alfa-hidroxi, em posição adjacente a uma ligação dupla de C=C. Como já se referiu, as avermectina-agliconas podem ser con vertidas nos homólogos de milbemicinas. No caso dos deriva dos de milbemicinas de acordo com o presente invento, o átomo C-22 e o átomo C-23 formam, em conjunto, o elemento estru_ tural -CH2-CH2-, tal como existe também na fórmula M.
Conhece-se a constituição de antibióticos naturais (S 541) da primeira publicação da patente alemã (DE-OS 35 32 794), que apresenta a seguinte forma:
(antibióticos S541)
Factor A E*=isoC3H7 R*=H
Factor B e*=ch3 R*=CH
Factor C e*.ch3 R*=H
Factor D e*=c2h5 R*=H
Factor E E*=c2H5 R*=CH
Factor F e*=ísoC3h2 RÍ=CH-
Consoante a presença de um factor determinado e para fins de simplificação na denominação dos compostos, os derivados de antibiótico S 541 serão designa dos por derivados de S 541 A, S 541B, S 541C, S 541D, S 541E ou 541F.
Os compostos de fórmula II, em que R9 representa o grupo -C=CH-E e E tem o significado
C I
CH3 referido na fórmula II, e <jue podem ser utilizados como compostos de partida no âmbito do processo do invento, são pre-8-
parados de maneira usual a partir dos antibióticos naturais (S 541).
grupo hidroxi que se encontra na posição 23, nos antibióticos S 541, pode ser removido aná. logamente ao método descrito na patente norte-americana n5. 4.328.335 e, desta maneira, os antibióticos S 541 podem ser transformados nos corespondentes derivados de 23-desoxi. Neste caso, os compostos contendo um grupo OH livre na posição 5 (5-OH) (r| = H) têm de ser protegidos de forma selecti_ va mediante reacção com um dos seguintes reagentes de sililação Y-Si(Rg)(Ry)(Rg) ou com cloreto de terc.-butildimetilsi1iloxiacetilo. A reacção destes compostos protegidos, em que R* está substituído por Si(Rg)(R?)(Rg) ou C(=0)CH20Si(CH3)2-t-C^Hg, e o átomo C-23 está substituído por OH, com clorotio noformato de p-metilfenilo resulta na formação de derivados dos antibióticos S 541 que, na posição 23, estão substituídos por p-CH3:CgH4-0-C(=S)-0-.
Em seguida, estes derivados de 23-0-(4-metilfenoxi)-tiocarbonilo dos antibióticos S 541 são reduzidos com hídreto de tributi1-estanho em tolueno, na presença de azo-bis-isobutironitrilo, a 80-1202 c, obtendo-se os correspondentes derivados de 23-desoxi (Posição 23 sem subs tituição).
Preferem-se compostos de fórmula I, em que R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo, em especial, aqueles, em que A representa o grupo -CHÍOR^)- e -C(=N-OR^)- e R^ e R^ representam hidrogénio.
Entendem-se por grupos hidroxi-protectores para os substituintes R^ e/ou R^, no âmbito do presente invento, todas as funções protectoras usuais na Química Orgânica. Trata-se, nomeadamente, de grupos acilo e grupos sililo. Grupos acilo apropriados são, por ex., os radicais R5-C(0)-, em que Rg representa -C^-alqui lo, C^-C^g-halo
9alquilo ou representa um radical insubstituído ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C1-C3-alquilo, C1-C3-haloalqui10, C^-Cg-alcoxi CpCg-haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo e, de preferência, significa C1-Cg-alquilo, C1-Cg-haloalquilo ou fenilo insubstituído ou substituído por halogénio, C-C3-a 1qui1 o, CF3 ou nitro. Um grupo sililo adaquado para o radical R1 é o radical -Si-(Rg)(Ry)(Rg)» onde Rg, R? e Rg, de preferência independentemente um do outro, representam C-C4-a 1qui1 o, benzilo ou fenilo e, por ex., juntamente com o átomo de silício, forma um dos grupos trimetilsililo, difenil-terc.-butilsililo, bis-(isopropi 1 )-meti 1 si 1 ilo, trifenilsi 1 ilo e, em especial, terc_. -butil-di-metil-sililo. 0 grupo 5-OH pode também estar presen^ te sob a forma eterificada, como éter benzílico ou éter metoxietoxi-metí1ico ou, segundo a publicação da patente europeia ne 185 623, pode estar ligado a um radical de hidrato de carbono que, doravante, será denominado simplesmente resíduo açu^ car.
Nos compostos de fórmula I, em que R-Ι representa um grupo sililo, em especial terc.-buti ldimetilsililo, ou um grupo acilo, por ex., um grupo Rg-C(O)-, em que Rg tem os significados atrás referidos e, em especial metilo, os substituíntes R2, R3, R4 X e Z têm preferentemente os significados válidos para as tabelas 1 e 2. Nos compostos de fórmula I, em que R^ representa um grupo sililo, em especial, terc.-butildimetilsililo, ou um grupo acilo, por ex., um grupo Rg-C(O)-, onde Rg tem os significados atrás indicados e, em especial, significa metilo, os substituíntes R2, Rg, R4, X e Z têm preferentemente os significados válidos para as tabelas 5 e 6.
Compostos de fórmula I, em que R1 e/ou representa um grupo protector, podem ser transformados nos derivados de 5-hidroxi (R^ = H) ou derivados de 5-hidroxi-imino (R^ = H), livres altamente reactivos, por
meio da separação simples, por ex., separação hidrolítica, da função protectora, desta maneira, estes compostos têm também carácter de compostos intermédios. De resto, o valor biologico destes compostos não é afectado pela presença do grupo protector ou do resíduo acucar.
Consoante o número de átomos de carbono indicado, alquilo como substituinte ou como parte integrante de um substituinte, poderá significar, por ex., os seguintes grupos: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, ou decilo, bem como os seus isómeros, por ex., isopropilo, isobutilo, terc.-butilo ou iso -pentilo.
Se R^ representar um grupo alqu/ lo, este grupo conterá, por ex., 1 a 8 átomos de carbono, em especial 1 a 4 átomos de carbono.
Grupos cicloalquilo podem ser grupos mono- a tetra-cíclicos, como, por ex., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiIo, ciclo-hexilo, deca-hidronaftaleno, hidrindano, biciclo-heptano, biciclo-octano, nor-bornano, bor. nano ou adamantilo. De preferência, estes grupos ciclo-alifáticos estão insubstituídos ou estão mono- ou poli- substituídos por metilo. Caso R^ representar um grupo cicloalquilo, este grupo contém, de preferência, 3 a 6 átomos de carbono.
Os referidos grupos acilo e sililo não apenas servem de grupos protectores para os grupos hidroxi presentes no substituinte A, mas também para todos os restantes grupos hidroxi existentes nos compostos do invento ou nos compostos progenitores desses compostos.
Halogénio como substituinte nos símbolos X, X1, Z e Z', representa flúor, cloro, bromo e iodo de preferência, significa flúor, cloro e bromo. De preferência, os átomos de halogénio ligados ao mesmo átomo de carbono
são idênticos entre si. Preferem-se diclorometileno e dibromometileno como grupo di halometileno -C(X)(Z)- e -C(X1)(Z1)-.
Em virtudeda sua acentuada acção sobre parasitas, preferem-se os seguintes sub-grupos de compostos de fórmula I:
Grupo Ia: Compostos de fórmula I, em que A representa um dos grupos -CH(OR1)-, -C(0)- ou -C(=N-OH)- onde R^ representa hidrogénio, um grupo sililo ou um grupo mono-sacarídeo, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R^, em conjunto, formam uma ligação entre dois átomos de carbono aos quais estão unidos, ou, juntamente, representam o grupo -C(X')(Z1)-, onde X1 e Z1, independentemente um dooutro, representam hidrogénio ou halogénio e X e Z, independentemente um do outro, representam hidrogénio;
Grupo Ib: Compostos de fórmula I, em que A representa um dos grupos -CH(OR.|)-, -0(0)- ou -C(=N-OH)-, onde R^ representa hidrogénio, acetilo, terc.-butildimetilsililo ou 2,3,4,6-tetra-acetilglucopiranosilo, R2 representa metilo ou etilo, Rg e R^, em conjunto, formam uma ligação entre ambos os átomos de carbono aos quais estão unidos, ou, em conjunto, representam o grupo -C(C12)~, X representa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor e Z representa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, sendo que nos compostos em que X representa cloro, bromo ou flúor, Z é preferentemente idêntico a X.
Grupo Ic: Compostos de fórmula I, em que A representa um dos grupos -CHÍORp-, -C(0)- ou -C(=N-OH)-, onde representa hidrogénio, terc.-butildimetilsililo ou 2,3,4,6-tetra-acetilglucopiranosilo, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R4» em conjunto, formam uma ligação entre dois átomos de carbono aos quais estão unidos ou, em conjunto, representam o grupo
-12-CÍC]^)-» X representa hidrogénio, cloro ou bromo e Z representa hidrogénio, cloro ou bromo, sendo que nos compostos em que X significa cloro ou bromo, Z é preferivelmente idêntico a X.
Grupo Id: Compostos de fórmula I, em que A representa o grupo -CH(OH)-, ou -C(=N-OH)-S R2 representa metilo ou etilo, R3 e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados, X significa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor e Z representa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor.
Grupo Ie: Compostos de fórmula I, em que A representa o grupo -CH(OH)- ou -C(=N-OH)-, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R4, em conjunto, representam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão unidos, e X e Z são idênticos e representam hidrogénio, cloro ou bromo, ou X significa hidrogénio e Z representa cloro ou bromo.
Grupo If: Compostos de fórmula I, em que A representa o grupo -CH(OH)-, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R^; em conjunto representam uma ligação entre ambos os átomos de carbono aos quais estão unidos, ou em conjunto, representam o grupo -C(C12)-, X representa hidrogénio, cloro ou bromo e Z significa hidrogénio, cloro ou bromo.
No âmbito da presente especificação, o elemento estrutural
Halogeneo.
alogeneo
-V—W (14) (15)
vem definido através da designação 14,15-dihalometileno-14,15-di-hidro;
o elemento estrutural
(14) (15) é designado pela denominação 14,15-meti 1 eno-14,15-di-hidro11; o elemento estrutural
(14) (15) vem definido pela denominação 14,15-monohalometileno-14,15-di-hidro;
o elemento estrutural (5)
I! 0 é definido pela designação 5-oxo;
o elemento estrutural
ê definido pela designação 5-hidroxi-imino.
As designações para o grupo C^-C^-metileno, eventualmente halogenado, vêm referidas análogamente às adoptadas para C14-C15*
Compostos individuais preferidos são:
5-0-(terc.-butildimeti1si1i1)14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^,
5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-3,4-diclorometileno-14,15-diclo rometileno-3,4,14,15-tetra-hidro-milbemicina-A^,
3,4-diclorometileno-14,15-diclorometileno-3,4,14,15-tetra-hidromilbemicica-A^,
5-0-(terc.-butildimetilsi1i 1)-14,15-dibromometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
5-0-(2,3,4,6-tetra-acetilglicopiranosi1)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^,
5-OXO-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
5-hidroxi-imino-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
14.15- Diclorometileno-14,15-di-hidro-miIbemicina-A3,
5-0-(terc.-butildimetilsi1il)-14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4,
5-0-(terc.-butildimetilsi1i1) -14,15-metileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
14.15- Metileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4 e, em especial,
14.15- Dibromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^,
14.15- Diclorometileno-14,15-di-hidro-miIbemicina-A^,
14.15- Monoclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^ e
14,15-Monoclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^.
A preparação de compostos de fórmula I pode realizar-se em analogia aos métodos adoptados para a adição de carbeno a estruturas alefinicamente insaturadas na literatura científica respeitante a carbenos, por ex., em (cf. pag. 10), nomeadamente no capítulo 8S, incluindo a bibliografia especializada, citada na literatura atrás referida.
Para a preparação de compostos de fórmula I, faz-se reagir um composto de fórmula II
(II), em que A, e R2 têm os significados indicados na fórmula I, com um carbeno in sito, dissolvido num solvente inerte, de fórmula Illa
C(X)(Z) (Illa) , em que X e Z têm os significados indicados na fórmula I e,ca so se desejar, se faz reagir um composto assim obtido, de fórmula I, em que R3 e R4, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão unidos, com um carbeno formado in situ, dissolvido num solvente inerte, de fórmula Illb
C(X')(Z') (Illb) em que X1 e Z‘ têm os significados indicados na fórmula I.
Solventes inertes nas condições reaccionais são, por ex., 1,2-dimetoxietano, éter bis-2-meto xi-etílico, acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e alcanos, tais como pentano ou hexano. A temperatura de reacção são largamente determinados pelas condições es colhidas para a preparação dos carbenos.
De uma maneira geral, as temperaturas oscilam entre -70sC e +180sC, de preferência, entre 0ρ e 40eC, e os tempos reacçionais poderão variar entre cerca de 10 minutos e 2 dias, no máximo. Enquanto a escolha de tem peraturas baixas resulta, de preferência, na formação de com postos de fórmula I, em que R3 e R^, em conjunto, formam uma ligação entre dois átomos de carbono aos quais estão unidos (produto de mono-adição), predominará com temperaturas mais elevadas a proporção dos compostos, em que R3 e R^, em conjunto, formam o grupo de fórmula -C(X')(Z')- (produto de di-adição).
A preparação de carbenos de fórmulas Illa e Illb poderá realizar-se de maneira usual, por ex.:
- a partir de um sal de mercúrio, tal como, por ex., fenil-(trifluorometil)-mercúrio, a cerca de 80eC;
- a partir de difluorocloroacetato de sódio, a 100 a 140sC;
- a partir de tricloroacetato de etilo e de uma base, tal como, por ex., metóxido de sódio, a cerca de 0-202C;
- a partir de clorofórmio ou bromofôrmio e de uma base (por ex., hidróxido de sódio aquoso, a 30-50%, terc.-tutóxido de potássio ou buti1-1ítio), com ou sem catalizador de transferência de fases (como, por ex., cloreto ou brometo de tetra-alqui1-amónio), a temperaturas entre cerca de -40s e +60sC, sendo que clorofórmio ou bromofôrmio servem ao mesmo tempo de solventes (preparação de di-halo-carbenos);
- a partir de cloreto de metileno ou brometo de metileno e uma base (por ex., hidróxido de sódio aquoso, a 30-50%, terc.-butóxido de potássio ou buti1-1ítio), com ou sem catalizadores de transferência de fases (como, por ex., cloretos ou bro meto de tetra-alquilamónio) a temperaturas entre cerca de -409 e +60sC, sendo que cloreto de metileno ou brometo de metileno podem também servir de solventes (Preparação de mono-halocarbenos);
- a partir de clorofórmio, bromofôrmio, cloreto de metileno ou brometo de metileno, com hidróxido de sódio ou potássio sólido, e aplicação de ultrassons.
Nos compostos de fórmula I, os grij pos mono- e di-halogeno-metileno podem ser transformados, por redução, em grupos metileno insubstituídos, e grupos dihalogenometileno podem ser reduzidos a grupos monohalogenometileno. A redução pode efectuar-se análogamente a métodos conhecidos, por ex., mediante hidreto de tributi1-estanho ou zinco e ácidos.
Podem obter-se os compostos de fór mula I, por ex., transformando uma milbemicina de fórmula M ou o derivado de 23-desoxi de S 541A, S541C ou S 541D num com posto de fórmula II, em que A tem um significado distinto de -CH(OH)-, e, em seguida, fazendo reagir o composto obtido com um carbeno, ou fazendo reagir primeiro um composto de fórmula M ou o derivado de 23-desoxi de S 541A, S 541C ou S 541D, com
-18•ee.«»5eauv-·' ’i
um carbeno e transformando o composto assim obtido num composto de fórmula I, em que A tem um significado diferente de -CH(OH)-.
Além disso, nos compostos de fórmulas I e II, os substituintes presentes no átomo de C-5 podem ser separados e, caso se desejar, ser substituídos por outros substituintes, desde que estes substituintes correspoii dam às definições do invento.
As operações de separação e introdução de substituintes correspondentes às definições atrás referidas, podem realizar-se segundo métodos conhecidos. Para a inserção de grupos acilo, sililo e sacarídeos é convennientes partir-se de compostos de fórmulas I e II, em que A representa -CH(OH)- ou -C(=N-OH)-S ou de compostos de fórmula M; ou se parte dos derivados de 23-desoxi de S 541A, S 541C ou S 541D. A preparação de compostos de fórmulas I ou II, em que A representa -C(=N-OR^)-, pode realizar-se, por ex., fazendo reagir compostos de fórmulas I ou II, em que A significa -C(0)-, com hidroxilamina ou um dos seus sais, e, caso se desejar, introduzindo, seguidamente, o substituinte R^, em que R^ tem os significados indicados na fórmula I, excepto hidrogénio, ou ainda realizando-se a reacção com um composto de fórmula NHg-OR^, em que R^ tem os significados referidos na fórmula I, excepto hidrogénio, ou com um dos seus sais.
Sais apropriados são, por ex., aqueles sais dos referidos compostos aminados, com ácido sulfúrico, ácido nítrico e, sobretudo, ácido clorídrico. Há vantagem em efectuar a reacção num solvente apropriado, por ex., num alcanol inferior, tal como metanol, etanol, propanol; num composto eterificado, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; num ácido carboxílico alifático, tal como ácido acético ou ácido propiónico; na água um em misturas destes solventes entre si, ou com outros solventes usuais, inertes. As temperaturas reaccionais podem variar dentro de largos limites. Tra-
balha-se convenientemente numa gama de +10a a 100sC. Ao empre gar a hidroxilamina sob a forma de um dos seus sais, por ex., sob a forma do cloridrato, há vantagem em adicionar uma das bases normalmente utilizadas para a neutralização do ácido, e em trabalhar na presença de um composto desidratante, por ex., na presença de um crivo molecular. Bases apropriadas são bases orgânicas ou inorgânicas, por ex., aminas terciárias, como trialquilaminas (trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, etc.), piridina e bases piridínicas (4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidilaminopiridina, etc.), óxidos, hidretos e hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos e alcalinoterrosos (cf. pag. 13), bem como acetato de metais alcalinos, tais como CH^COONa ou CHgCOOK. Além disso, são também apropriados alcoolatos de metais alcalinos, tais como CgHgONa, r^-CgHyONa, etc. Prefere-se trietilamina.
Compostos de fórmulas I ou II, em que A representa -C(0)-, podem preparar-se, por ex., tratando compostos de fórmulas I ou II, em que A representa -CH(OH)com um reagente apropriado para a oxidação. Agentes oxidantes apropriados são, por ex., dióxido de manganês activado, cloreto de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina ou trióxido de cromo/piridina. Um processo adequando constitui também a oxidação de Oppenhauer, segundo a qual se fazem reagir compostos de fórmula I e II, em que A representa -CH(OH)-, com uma cetona, de preferência, ciclohexanona ou acetona, na presença de um alcoolato de alumínio, de preferência isopropóxido de alumínio ou terc.-butóxido de alumínio.
Com vantagem, a oxidação realiza-se num solvente inerte. Solventes adequados são, por ex., alcanos, tais como hexano, heptano ou octano, hidrocarbonetos aromáticos, por ex., benzeno, tolueno ou xilenos, ou, de preferência, hidrocarbonetos clorados, em especial cloreto de metileno.
Há vantagem em efectuar a oxidação a temperaturas compreendidas entre ~80sC e +60eC, de preferência, entre -60sC e +30sC.
Mediante redução habitual podem obter-se novamente aqueles compostos em que A representa o grupo -CHOH-, partindo-se de compostos de fórmulas I ou II, em que A significa o grupo -C(0)-. A redução poderá realizar-se, por ex., mediente hidrogenação catalítica, com catalisadores de platina ou de níquel de Raney, ou de acordo com a redução segundo Meerwein-Ponndorf, com isopropilato de alumínio, em isopropanol.
A introdução de um radical sacarídeo em compostos de fórmula M, em derivados de 23-desoxi de S 541A, S 541C ou S 541D, ou em compostos de fórmulas I e II, em que A representa -CH(OH)-, pode realizar-se mediante reacção destes compostos com o correspondente sacarídeo, utilizando-se convenientemente métodos análogos, conhecidos geralmente na química dos sacarídeos para as reacções de acoplamen to, por ex., de acordo com o método de Koenigs-Knorr, segundo o processo com Ag-Triflato, segundo o chamado método do orto-éster, segundo a síntese de compostos de feniltio ou de acor do com o método de 2-piridiltio (segundo a publicação da memória descritiva da Patente Europeia ns185.623).
Para a preparação de compostos de fórmula II, em que R^ representa um grupo acilo, procede-se à acilação 5-OH de uma milbemicina de fórmula M ou de um derivado de 23-desoxi de S 541A, S 541C ou S 541D. Geralmente, a introdução do grupo acilo efectua-se com os correspondentes haletos de acilo ou anidridos de acilo, sendo que o termo haleto de acilo1 representa cloreto de acilo ou brometo de acilo, e, de preferência, utiliza-se para introduzir o grupo R5-C(0)-, atrás mencionado.
Para a preparação de compostos de fórmula II, em que Rj representa um grupo sililo, procede-se 3 sililação do grupo 5-OH de uma milbemicina de fórmula M ou de um derivado de 23-desoxi de S541A, S 541C ou S541 D. Para a sililação utiliza-se, com vantagem, um silano de fórmula Y-Si(Rg)(Ry)(Rg), em que Rg, R? e Rg têm os significados atrás mencionados e Y siginifica um grupo fácilmente separável do radical sililo. Fazem parte dos grupos Y, por ex., bromo, cio ro, ciano, azido, acetamida, trifluoroacetoxi e trifluorometanossulfoniloxi. No entanto, esta enumeração não esgota todas as hipóteses, e o técnico deve conhecer ainda outros grupos prontamente separáveis de radicais sililo.
As 5-0-acilações e 5-0-si1ilações realizam-se em meio anidro, de preferência, em solventes iner tes e, sobretudo, em solventes apróticos. Com vantagem, a reacção decorrerá numa gama de temperaturas entre O2 e + 802C de preferência entre +102 e +40sC. De preferência, adicionase uma base orgânica. Bases orgânicas apropriadas são, por ex., aminas terciárias, como trietilamina, trietilenodiamina, triazole e, de preferência, piridina, imidazole ou 1,8-diaza-biciclo/”5,4,07-undec-7-eno (DBU).
A remoção destes radicais sililo e acilo R^ ou R^ na posição 5, efectua-se por hidrólise selectiva moderada (-----> Rj ou R^ = H), por ex., com ácidos diluídos, tal como HC1, HF diluído, ou ácido ari1-sulfÓnico, em solução alcoólica ou aquosa, ou de acordo com um dos outros métodos que os técnicos do ramo conhecem. De preferência, os radicais acilo são separados mediante bases (por ex., em solução alcoólica de amoníaco).
Segundo o processo do invento para a síntese de compostos de fórmula I, em que A, R2, Rg, R^, X e Z têm os significados indicados na fórmula I, faz-se reagir um composto de fórmula II
(II)/
em que A e Rg têm os significados referidos na fórmula I, com um carbeno formado in situ, dissolvido num solvente inerte, de fórmula Illa
C(X)(Z) em que X e Z têm os significados indicados na fórmula I, e em compostos obtidos, se reduz, caso se desejar, i) um grupo -C(halogeno)(halogeno)-, representando -C(X)(Z)-, ao grupo -CH(halogeno)- ou -CH2-, ou ii) se reduz um grupo -CH(halogeno)-, representando -C(X)(Z), ao grupo -CH2-, ou iii) se trans forma o grupo representando A num dos outros grupos definidos em A, ou se fazem reagir compostos obtidos, em que R^ e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão unidos, com um carbono formado in sito, dissolvido num solvente inerte, de fórmula Illb
C(X·)(Z1 ) (Illb),
em que X1 e Z' têm os significados referidos na fórmula I e, em compostos obtidos, caso se desejar, iv) se reduz um grupo -C(halogeno)(halogeno)-, representando -C(X)(Z)- ou -C(X')(Z')ao grupo -CH(halogeno)- ou -CH2-, ou v) se reduz um grupo -CH(halogeno)-, representando -C(X)(Z)- ou -C(X' )(Z')-, ao grupo -CH2-, ou vi) se converte o grupo que representa A num dos outros grupos definidos em A.
processo descrito para a preparação dos compostos de fórmula I constitui parte integrante do presente invento.
Os compostos de fórmula I prestamse bem ao combate de parasitas de animais e plantas, em especial ao combate de ectoparasitas de animais. Fazem parte deste último género parasitas da ordem Acarina, nomeadamente os parasitas das famílias Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae e Psoroptidae; as ordens Mallophaga, Siphonaptera e Anoplura (por ex., a família das Haemotopinidae); e, na ordem dos dípteros, sobretudo os parasitas das famílias Muscidae, Cal 1iphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae e Gastrophi1idae.
No entanto, os compostos de fórmula I podem também ser utilizadas contra parasitas com impacto na higiene dos animais afectados, em especial as ordens de dípteros, com as famílias Sarcophagidae, Anophilidae e Cu 1icidae; a ordem de ortópteros (por ex., a família de Blattidae) e a ordem de himenópteros (por ex., a família de Formicidae).
Os compostos de fórmula I exercem também uma acção eficaz sobre ácaros e insectos que parasitam plantas. No caso das Tetranychidae da ordem de Acarina, os compostos mostram-se eficazes contra os ovos, as ninfas e estados adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp. e Panonychus £££·)·
Estes compostos de fórmula I actuam de maneira especialmente enérgica no caso dos insectos su-
gadores da ordem de homópteros, em especial em relação aos parasitas das famílias Aphídidae, Delphacidae, Cicadel1idae, Psyl1idae, Coccidae, Diaspididae e Eriophydidae (por exemplo o ácaro que causa a ferrugem nos citrinos); das orden de hemípteros; heterópteros e tisanópteros; bem como no caso dos insectos devoradores de plantas, pertencentes às ordens de lepidópteros; coleópteros, dípteros e ortópteros.
Os compostos de fórmula I são igualmente apropriados como agentes insecticidas quando introduzidos no solo cultivado, para combaterem os parasitas que ocorrem neste solo.
Assim os referidos compostos de fórmula I mostram eficácia em relação a todos os estádios evolutivos de insectos sugadores e devoradores, em culturas, tais como cereais, algodão, arroz, milho, soja, batata, legi[ mes, frutos, tabaco, lúpulos, citrinos, avocados e outras culturas.
Estes compostos de fórmula I são igualmente eficazes contra os nemátodes fitopatogénicos pertencentes às espécies de Meloidogyne, Heterodera, Pratylen chus, Ditylenchus, Radopholus, Rhizoglyphus, e outras espé cies de nemátodes.
Além disso, os compostos de fórmu la I mostram-se eficazes em relação a todos os estádios evolutivos de helmintas, dos quais os nemátodes endoparasitá rios podem ser causa de graves doenças em mamíferos e vaes domésticas, por ex., em ovelhas, suínos, cabras, gado bovino, cavalos, burros, cães, gatos, cobaias e pássaros de estima ção. Nemátodes típicos para estas indicações são: Haemonchus. Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomun, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, StrongyLUS; Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxo-25-
cara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Uma vantagem especial dos compostos de fórmula I reside na sua eficácia contra aqueles parasitas que se mostrem resistentes às substâncias activas à base de benzimidazoles.
Determinadas espécies dos géneros Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum atacam o tracto in testinal do animal-hospedeiro, ao passo que outras espécies dos géneros de Haemonchus e Ostertagia parasitam o estomago e outros géneros atacam o tecido pulmonar (Dictyocaulus). Parasitas das famílias de Filariidae e Setariidae encontram-se no tecido celular interno e nos orgãos, por ex., no tecido cardíaco, nos vasos sanguíneos, nos vasos linfáticos e no tecido subcutâneo. Há que destacar-se sobretudo o nemátode que parasita o tecido cardíaco do cão (Dirofilaria immitis). Os compostos de fórmula I exercem uma acção altamente eficaz sobre estes parasitas.
Os compostos de fórmula I são também apropriados para o combate de parasitas de seres humanos, de entre os quais podemos referir sobretudo os representan tes que ocorrem no tracto gastrointestinal, por ex., os géneros de Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capi11aria, Trichuris e Enterobius. Os compostos do presente invento são também capazes contra os parasitas pertencentes aos géneros de Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa da família das Filari idae., que ocorrem no sangue, nos tecidos e vários Órgãos; podem ainda referenciar-se Dracunculus e parasitas dos géneros de Strongyloides e Trichinella, que infestam sobretudo o canal gastrointestinal.
Os compostos de fórmula I são apH cados na forma inalterado ou, de preferência, em conjunto com os excipientes normalmente empregados na técnica de formulações, podendo ser transformados, de maneira usual, por ex., em concentrados emulsivos, soluções directamente pulverizáveis
ou diluíveis, emulsões diluídas, pós humectáveis para pulverização, pós solúveis, agentes de polvilhamento, granulados, e também ser integrados em cápsulas, por ex., preparadas de substâncias polímeras. Tal como o gênero dos agentes ou composições agroquímicos, os processos de aplicação, tais como pulverização, nebulização, dispersão ou rega, são escolhidos de acordo com os objectivos visados e as circunstâncias específicas.
Os compostos de fórmula I são admj_ nistrados a animais de sangue quente em doses de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. Em áreas de culturas por áreas extensas, os compostos de fórmula I são aplicados em quantidade de 10 g a 1000 g por cada hectare. Além disso, eles podem aplicar-se em currais, coutos, estábulos ou outros recintos fechados.
As formulações, isto é, os preparados, formulações ou composições contendo o composto activo de fórmula I, são preparados de maneira habitual, por ex., mediante misturação íntima e/ou pul verização/t'r ituração dos compostos com diluentes, como, por ex., solventes, excipientes sólidos e, eventualmente, compostos tensioactivos.
Solventes apropriados podem ser: hidrocarbonetos aromáticos, de preferência, os termos da série que contêm 8 a 12 átomos de carbono, como por ex., misturas de xilenos, e naftalenos substituídos, ésteres de ácido ftálico, tais como ftalato de dibutilo ou dioctilo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclohexano ou alcenos, álcoois e glicóis, bem como os seus éteres e ésteres, como etanol, etileno glicol, éter monometílico ou etílico de etileno glicol, cetonas, tal como ciclohexanona, solventes fortemente polares, tais como N-meti1-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo ou formamida de dimetilo, e bem assim óleos vegetais, eventualmente epoxiados, como óleo de coco ou óleo de soja
epoxidados; ou água.
Excipientes sólidos, por ex., para agentes de povilhamento e pôs dispersáveis, podem ser, por ex., materiais minerais pulverizados, naturais, tais como ca/ cite, talco, caolino, montmori1lonite ou atapulgite. Para melhorar as caracteristicas físicas das composições podem ainda juntar-se ácido silícico, altamente disperso, ou polímeros absorventes, altamente dispersos. Excipientes granulares adsorventes são materiais porosos, como, por ex., pedra-pomes, ladrilhos pulverizados, sepiolite ou bentonite e, como materiais excipientes não adsorventes podem empregar-se também calcite ou arei. Além disso, pode utilizar-se um grande número de materiais préviamente granulados, de natureza inorgânica ou orgânica, em especial dolomite ou resíduos vegetais tri_ turados.
Consoante a natureza do composto activo que se pretende formular, os compostos tensioactivos poderão ser compostos tensioactivos não-ionogénicos, catiónicos e/ou aniónicos, com boas propriedades emulsivas, dispersivas e humectantes. Entendem-se por compostos tensioactivos também as suas misturas.
Compostos tensioactivos aniónicos apropriados podem ser tanto sabões hidrossolúveis, como também compostos tensioactivos sintéticos, igualmente hidrossolúveis.
Entre os sabões podem figurar os sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos ou sais de amónio eventualmente substituídos de ácidos gordos superiores (com 10 a 22 átomos de carbono), como, por ex., os sais de sódio ou de potássio do ácido oleico ou ácido esteárico, ou de misturas de ácidos gordos naturais, que se podem obter, por ex., a partir de óleo de coco ou de Óleo sebâceo. Há que referir ainda os sais de metiltaurina de ácidos gordos.
Utilizam-se, porém., com mais frequência os chamados compostos tensioactivos sintéticos, em especial sulfonatos gordos, sulfatos gordos, derivados de ber[ zimidazole sulfonados ou alquilarilsulfonatos.
Geralmente, os sulfonatos ou sulfatos gordos estão presentes sob a forma de sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos ou sais de amónio, eventualmente substituídos e apresentam um radical alquilo com 8 a 22 átomos de carbono, sendo que alquilo poderá também abranger a fracção alquílica de radicais acilo, por ex., o sal de sódio ou de cálcio do ácido 1igninossulfónico, do éster do ácido dodecilsulfGrico ou de uma mistura de sulfatos de álcoois gor dos, preparada a partir de ácidos gordos naturais.
Fazem parte deste grupo também os sais dos ésteres do ácido sGlfurico e ácidos sulfónicos de adultos de álcoois gordos e de óxido de etileno. De preferência, os derivados de benzimidazole sulfonados contêm 2 grupos de ácido sulfónico e 1 radical de ácido gordo com 8 a 22 átomos de carbono. AlquilariIsulfonatos são, por ex., os sais de sódio, cálcio ou de trietanolamina do ácido dodecilbenzenossulfónico, do ácido dibutilnaftalenossulfónico ou de um produto da condensação de ácido naftalenossulfónico e formaldeído.
Podem ainda empregar-se correspondentes fosfatos, como, por ex., os sais do éster do ácido fosfórico de um aduto de p-nonilfenol e óxido de etileno (4 a 14 moles de óxido de etileno), ou fosfolípidos.
Compostos tensioactivos não-iónicos são nomeadamente os derivados de éter poliglicólico de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, ácidos gordos saturados ou insaturados e alquilfenóis, que poderão apresentar 3 a 30 grupos de éter glicólico e 8 a 20 átomos de carbono no radical hidrocarboneto (alifático) e 6 a 18 átomos de carbono
no radical alquílico dos alquiIfenóis.
Outros compostos tensioactivos não -ionogénicos apropriados são os adutos de oxido de polietileno a polipropilenoglicol, etilenodiaminopolipropilenoglicol e alquilpolipropilenoglicol (com 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquílica), hidrossolúveis, e que contêm 20 a 250 grupos de éter etilenog1icólico e 10 a 100 grupos de éter propilenoglicólico. Os referidos compostos contêm geralmente 1 a 5 unidades de etileno glicol por cada unidade de propileno glicol.
Como exemplos de compostos tensioactivos não-iónicos podem citar-se nonilfenol-polioxietanóis, éter poliglicólico do óleo de rícino, adutos de polipropileno a Óxido de polietileno, tributilfenoxi-polietoxietanol, polietileno glicol e octiIfenoxipoli-etoxietanol.
Podem ainda considerar-se os ésteres de ácidos gordos do polioxietileno-sorbitano, tal como o trioleato de polioxietileno-sorbitano.
Os compostos tensioactivos catiónicos são sobretudo sais de amónio quaternários que, como substituintes do átomo de azoto, contêm pelo menos um radical alquílico com 8 a 22 átomos de carbono e, como substituintes adicionais, podem apresentar ainda radicais alquilo inferior, eventualmente halogenados, ou radicais benzílicos eventualmente halogenados, ou ainda radicais de hidroxialquilo inferior. De preferência, os sais estão presentes sob a forma de haletos, metilsulfatos ou etiIsulfatos, por ex., sob a forma do cloreto de esteariltrimetilamónio ou brometo de benzildi-(2-cloroeti1)-eti1-amónio.
Os compostos tensioactivos que se utilizam geralmente na técnica de formulações vêm descritos, inter alia, nas seguintes publicação:
1986 International McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA.
Geralmente, as composições pesticidas contêm 0,01 a 95%, em especial 0,1 a 80% de um composto activo de fórmula I, 5 a 99,99% de um adjuvante sólido ou líquido e 0 a 25%, em especial 0,1 a 25% de um composto tensioactivo.
Ao passo que os produtos industria, is revestem normalmente a forma de agentes agroquímicos concentrados, o consumidor final utilizará, em regra, as composi_ ções diluídas com um teor em substância activa de 1 a 10.000 ppm.
Assim, o presente invento refere-se igualmente a agentes parasiticidas que, para além dos excipientes usuais e/ou aditivos, contêm como substâncias activa pelo menos um dos compostos de fórmula I.
Estes produtos ou agentes parasiticidas podem conter também outros aditivos, tais como estabilizantes, produtos para impedir a formação de espuma, reguladores da viscosidade, ligantes, aglutinantes, bem como fertilizantes ou outras substâncias activas, a fim de se conseguirem efeitos especiais.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO
EXEMPLO H-1
Preparação de 5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4 e 5-0-(terc.-butildimetilsilil)-3,4-diclorometileno-14,15-diclorometileno-3,4,14,15-tetra-hidro-milbemicina-A^
Sob agitação contínua, a 0 -52C, adicionam-se 15 ml de uma solução aquosa de hidroxido de sódio, a 50%, a uma solução de 1300 mg de 5-0-(terc.-butildimetilsilil)-milbemicina-A4 e 15 mg de cloreto de tetrabutilamónio, em 60 ml de clorofórmio. Decorridos 30 minutos, dilui-se a mistura reaccional com 200 ml de acetato de etilo e lava-se com agua/cloreto de sódio até se dar reacção neutra. Depois da secagem da solução sobre sulfato de sódio e após a concentração, por evaporação, purifica-se o resíduo através de sílica-gel (hexano : éter = 5 : 1). A seguir à liofilização do produto, obtêm-se 1090 mg de 5-0-(terc.-butildimetilsil i 1)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4, com ponto de fusão de 102-1052C, e 80 mg de 5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-3,4-diclorometileno-14,15-diclorometileno-3,4,
14,15-tetra-hidro-milbemicina-A4, com ponto de fusão de cerca de 2002C.
Separando o grupo sililo do 5-0-(terc.-butildimetilsili1)-3,4-diclorometileno-14,15-diclorometileno-3,4,14,15-tetra-hidromilbemicina-A4, obtém-se 3,4-diclorometileno-14,15-diclorometileno-3,4,14,15-tetra-hidro-milbemicina-A4 com ponto de fusão de 153-1572C.
EXEMPLO H-2
Preparação de 14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
120 mg de 5-0-(terc .-buti ldimeti]_ si 1i1 )-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^, em 5 ml de uma solução metanólica, a 1%, de ácido p-toluenossulfónico, são agitados durante 1 hora, à temperatura ambiente, e, em seguida, são tratados com uma solução aquosa, a 5% de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da extracção (3χ) com porções de 20 ml de éter dietílico, secagem sobre sulfato de sódio, concentração da fase orgânica e cromatografia do produto bruto, em 20 g de sílica-gel (eluente: éter dietílico), obtêm-se 92 mg de 14,15-di-clorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^; ponto de fusão de 127-131eC.
Obtém-se 5-0-(2,3,4,6-tetra-acetU glicopiranosi1)-14,15-di-clorometileno-14,15-di-hidro-miIbemicina-A4 partindo de 14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^, levada a reagir com 2,3,4,6-tetra-acetil-glicopiranose.
Ponto de fusão: 133-138SC (composto ns 7.1).
EXEMPLO H-3
Preparação de 14,15-diclorometileno-14, 15-di-hidro-mi lbemicina-A3
33Sob agitação contínua, a 0 a 3 SC, juntam-se 7 ml de uma solução aquosa, a 50%, de hidróxido de sódio a uma solução de 400 mg (0,75 mmoles) de milbemicina Ag e 5 mg de cloreto de tetrabutilamónio, em 50 ml de clorofórmio. Decorridos 15 minutos, dilui-se a mistura reaccional com 100 ml de éter dietílico e lava-se, até se dar reacção neutra, com água/solução de cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio e concentra-se, por evaporação. 0 resíduo é purificada através de uma coluna de sílica-gel (hexano : éter =4 : 1). Após liofilização do produto resultante, obtêm-se 212 mg de 14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-Ag; ponto de fusão: 130-1352C.
EXEMPLO H-4
Preparação de 14,14-dibromometileno-14, 15-di-hidro-mi1 bemicina-A4
Fazem-se reagir, à temperatura ambiente, 100 mg de milbemicina A^ e 100 mg de aparas de magnésio, em 5 ml de éter dietílico, com 0,5 ml de bromofórmio. A mistura reaccional, na qual se verifica reacção exotérmica passados alguns minutos, é mantida a 30-352C mediante arrefecimento num banho de gelo, e a reacção termina, decorrida cerca de 1 hora. A mistura reaccional é filtrada e concentrada, por evaporação. A purificação mediante cromatografia em coluna do produto bruto (sílica-gel; éter dietí1ico/hexano = 10 : 1) resulta na formação de 78 mg de 14,15-dibromometileno-14, 15-di-hidro-mi lbemicina-A4 (decomposição a 141-1442C).
Pela introdução do grupo -Si(CH3)2-terc.-C^Hg na 14,15-dibromometileno-14,15-di-hidro-milbemi
cina obtêm-se 5-0-(terc.-butildimetilsilil)-14,15-dibromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4; ponto de fusão de 137-141eC.
EXEMPLO H-5
Preparação de 5-0-(terc.-butildimetilsili 1)-14,15-diclometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
Adiciona-se, gota a gota, a -609C, e numa atmosfera de árgon, 1 ml de n-buti1-1ítio a 100 mg de 5-0-(terc.-butildimetilsilil)-milbemicina-A4, em 4 ml de clorofórmio anidro. A mistura reaccional é aquecida lentamente até 202C, agitada enérgicamente durante 4 horas e, em seguida, é filtrada e concentrada, por evaporação. 0 produto bruto assim formado é purificado mediante cromatografia em coluna (sílica-gel; éter dietí1ico/éter de petróleo = 1 : 5). Obtêm-se 90 mg de 5-0-(terc.-butildimetilsilil)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4; ponto de fusão de 103-105sC.
EXEMPLO H-6
Preparação de 5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^ e 5-0(terc.-butildimetilsi1i1)-14,15-metileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^
Adicionam-se lentamente, a 159C, 2,0 g de zinco pulverizado a uma solução de 200 mg (0,24 mmoles) de 5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-14,15-dibromometileno-14,15-di-hidro-mi1 bemicina-A^, em 10 ml de ácido acético glacial. Decorridas 4 horas, o solvente é separado, por evaporação, in vacuo, e o resíduo é filtrado através de uma coluna de sílica-gel (ciclo-hexano : acetato de etilo = 12 : 1). Apôs a liofilização obtêm-se 70 mg de 5-0-(terc .-buti ldimeti]_ si 1i1)-14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^ sob a forma de um pô amorfo.
Ponto de fusão: 180-1859C, e 100 mg 5-0-(terc.-butildimetilsi1i1)-14,15-metileno-14,15-di-hidro-miIbemicina-A^ sob a forma amorfa, com ponto de fusão de cerca de 752C.
EXEMPLO H-7
Preparação de 14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4
Fazem-se reagir 70 mg de 5-0-(terc_. -butildimetilsi1il)-14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A^, à temperatura ambiente, com 2 ml de uma solução metanólica, a 1%, de ácido j)-toluenossulfónico. Depois do tratamento segundo o esquema dos exemplos anteriores, obtêm-se 14,15-monobromometileno-14,15-di-hidro-miIbemicina-A^ sob a forma de um pó amorfo, com ponto de fusão de 85-889C.
Preparação de 14,15-metileno-14,15_ -di-hidro-milbemicina-A^
Fazem-se reagir 100 mg de õ-O-íterc^ -butiIdimetilsi1i1)-14,15metileno-14,15-di-hidro-miIbemícina-A4, à temperatura ambiente, com uma 2 ml de uma solução metanólica, a 1%, de ácido p-toluenossulfónico. Após as operações de tratamento/elaboração de acordo com os exemplos anteriores, obtêm-se 14,15-metileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4 sob a forma de um pó amorfo, com ponto de fusão de 80-836C.
Partindo de 14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4, pode obter-se 5-hidroxi-imino -14,15-dicloro-14,15-di-hidro-milbemicina-A4 (ponto de fusão 171-173SC), oxidando aquele composto para 5-oxo-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidro-milbemicina-A4e reduzindo este composto de 5-oxo, com hidroxilamina.
Procedendo análogamente aos métodos de preparação podem obter-se também os seguintes compostos de fórmula I, referidos juntamente com os compostos dos exemplos precedentes. No entanto, a seguinte lista não esgota todas as possibilidades de síntes de compostos de fórmula
I.
Tabela 1
Comp. rJo. Ra X Z
1,1 ch3 H Br
1,2 c2h5 H Br
1,3 C3H7-ÍSO H Br
1,4 C^Hg-sec. H Br
1,5 CH3 H Cl
1,6 C2H5 H Cl
1,7 C3H7-Í8O H Cl
1,8 C<,Hg-sec. H Cl
1,9 CH3 H H
1,10 c2h5 H H
1,11 C3H7-ÍSO H H
1,12 CdHg-sec. H H
1,13 CH3 Cl Cl
1,14 c2h5 Cl Cl
1,15 C3H7-ÍSO Cl Cl
1,16 CifHg-sec. Cl Cl
1,17 CH3 Br Br
1,18 C2H5 Br Br
1,19 C3H7-ÍS0 Br Br
1,20 Ci|Hg-sec. Br Br
1,21 CH3 H F
1,22 c2h5 I I
1,23 C3H7-ÍS0 Cl Br
1,24 CgHg-sec. H I
1,25 CH3 Cl Br
1,26 c2h5 F F
1,27 C3H7-ÍS0 H F
1,28 C^Hg-sec. Cl I
1,29 CH3 F F
1,30 c2h5 Cl Br
1,31 C3H7~ÍSO Br F
1,32 C^Hg-sec. H F
1,33 ch3 Br I
1,34 c2h5 H F
1,35 C3H7-ÍSO F F
1,36 Ci<Hg~S6C. Cl Br
1,37 CHj F I
1,38 C2H5 H I
Tabela 1 (continuação)
Cano. No”. *2 X z
1,39 C3H7-ÍS0 Cl I
1,40 CitHs-sec. Br F
1,41 ch3 H I
1,42 c2r6 Cl F
1,43 C3H7-ÍSO Br I
1,44 CitHg-sec. I I
1,45 ch3 Br F
1,46 CzH5 Cl I
1,47 C3H7-ÍSO H I
1,48 C<,Hg—sec. F F
1,49 CH3 Cl I
1,50 C2R5 Br F
1,51 C3H7-ÍSO Cl F
1,52 CqHg-seC. Br I
1,53 CHa I I
1,54 C2H5 Br F
1,55 C3H7-ÍSO F I
1,56 CuHg-sec. F I
1,57 CH3 Cl F
1,58 C2H5 F I
1,59 C3H7~ÍBO I I
1,60 Ci,R9-sec. Cl F
bem como os compostos de tabela 1, em que o átomo de H do gru po hidroxi na posição 5 está substituído pelo grupo sililo -Si(CH3)2-terc.-C4Hg ( = compostos S-1.1 a S-1.60), e os compostos de tabela 1, em que o átomo de hidrogénio do grupo hi droxi na posição 5 está substituído pelo grupo acilo -C0CH3 ( = composto A-1.1 a A-1.60):
Tabela 2 H3\\/ / \l/ \?/ \i |13 * 17| | ή /Ϊ
Canp. No. r2 X Z X* 2’
2,1 ch3 H Br H Br
2,2 C2Hs H Br H Br
2,3 C3H7-ÍSO H Br H Cl
2,4 CgHg-sec. H Br H Cl
2,5 ch3 H Cl H H
2,6 c2h5 H Cl H Cl
2,7 C3H7~ÍSO H Cl H H
2,8 C^Hg-sec. H Cl H Br
2,9 CH3 H H H H
2,10 C2H5 H H Cl Cl
2,11 C3H7-iso H H Br Br
2,12 CitHg-sec. H H H H
2,13 CH3 Cl Cl Cl Cl
2,14 C2Hs Cl Cl Cl Cl
2,15 C3H7~ÍSO Cl Cl Br Br
2,16 CgHç-sec. Cl Cl I I
2,17 ch3 Br Br H H
2,18 c2h5 Br Br Br Br
2,19 C3H7-íso Br Br Br Br
2,20 CgHg-sec. Br Br H H
2,21 ch3 H F H F
2,22 c2h5 I I I I
2,23 C3H7-ÍSO Cl Br Cl Cl
2,24 ch3 Cl Br Cl Br
2,25 c2h5 F F F F
2,26 ch3 F F Cl Cl
2,27 c2h5 Cl Br Cl Br
2,28 CgHg-sec. H F H H
2,29 c2h5 H F H F
2,30 C3H7-íso F F F F
2,31 CgHg-sec. Cl Br Cl Cl
2,32 C2Hs H I H Cl
Tabela 2 (continuação)
Ccnp. No. r2 X Z X' Z'
2,33 ch3 H I H I
2,34 CzH5 Cl F Cl F
2,35 CHj I I Cl Cl
2,36 ch3 Cl F Cl Br
2,37 c2h5 F I H H
bem como os compostos da tabela 2, em que o átomo de hidrogénio do grupo hidroxi na posição 5 está substituído pelo grupo sililo -Si(CHg)2-terc.-C^Hg ( = compostos S-2.1 a S-2.37) e os compostos da tabela 2, em que o átomo de H do grupo hidroxi na posição 5 está substituído pelo grupo acilo -COCHg ( = compostos A-2.1 a A-2.37);
Tabela 3
Conp. No. Rz X 2
3,1 ch3 H H
3,2 c2h5 H H
3,3 C3H7-1S0 H H
3,4 CuHg-sec. H H
3,5 CHj Br Br
3,6 c2h5 Br Br
3,7 C3H7-ÍSO Br Br
3,8 Ci,H9-sec. Br Br
3,9 ch3 Cl Cl
3,10 C2Hs Cl Cl
3,11 C3H7-Í6O Cl Cl
3,12 CitHg-see. Cl Cl
3,13 CH3 H Br
3,14 c2h5 H Br
3,15 C3H7-ÍS0 H Br
3,16 CifHj-seC. H Br
3,17 CH3 H Cl
3,18 C2H5 H Cl
3,19 C3H7-ÍSO H Cl
3,20 CuHg-sec. H Cl
3,21 ch3 H F
3,22 c2h5 H F
3,23 C3H7-ÍSO H F
3,24 CbHg-sec. H F
Tabela 4
Comp. No. Ra X Z X’ Z'
4,1 C3H7-ÍS0 Cl Cl Br Br
4,2 ch3 Br Br Cl Cl
4,3 c2h5 H Br H Br
4,4 ch3 H H H H
4,5 (\H9-sec. Br Br H H
4,6 ch3 H Br H Cl
4,7 C3H7-ÍSO H H H H
4,8 C2H5 Cl Cl Cl Cl
4.9 4.10 C^Hç-sec. Cl Cl H H
C2H5 H H Cl Cl
4,11 c2h5 Br Br Br Br
4,12 ch3 Cl Cl Cl Cl
43Tabela 5
Comp. No. r2 X Z
5,1 ch3 H H
5,2 C2Hs H H
5,3 C3H7-ÍSO H H
5,4 CkHs-seC. H H
5,5 CH3 Br Br
5,6 c2hs Br Br
5,7 C3H7-ÍSO Br Br
5,8 Culh-sec. Br Br
5,9 CH3 Cl Cl
5,10 c2h5 Cl Cl
5,11 C3H7-ÍSO Cl Cl
5,12 C^Ih-sec. Cl Cl
5,13 CH3 H Br
5,14 c2h5 H Br
5,15 C3H7-ÍSO H Br
5,16 CuHg-sec. H Br
5,17 CH3 H Cl
5,18 C2H5 H Cl
5,19 C3H7-ÍSO H Cl
5,20 CqHg-sec. H Cl
5,21 CH3 H F
5,22 c2h5 H F
5,23 C3H7-ÍSO H F
5,24 CiiHç-sec. H F
bem como os compostos da tabela 5, em que o átomo de H do
grupo oxima na posição -Si (CH-^-terc.-C^Hg ( postos da tabela 5, em 5, está substituído pelo grupo sililo = compostos S-5.1 a S-5.24) e os comque 0 átomo de H do grupo oxima na po-
sição 5 está substituído pelo grupo acilo -COCH3 ( = compostos A-5.1 a A-5.24).
44Tabela 6
Canp. No. X Z X’ Z*
6,1 ch3 Cl Cl Cl Cl
6,2 c2h5 Br Br Br Br
6,3 c2Hs H H H H
6,4 (AHg-sec. Cl Cl H H
6,5 CzHs Cl Cl Cl Cl
6,6 C3H7-ÍSO H H Br Br
6,7 ch3 H Br H Br
6,8 CuHg-sec. Br Br Cl Cl
6,9 ch3 H H H Cl
6,10 C2H5 H Br H Br
6,11 CHs Br Br H H
6,12 CíIU-iso Cl Cl Br Br
6,13 c2H5 Cl Br Br Cl
6,14 CnHg-sec. Br Cl Br Cl
bem como os compostos da tabela 6, em que o átomo de hidrogénio do grupo oxima na posição 5 está substituído pelo grupo sililo -Si(CHg)2terc.-C^Hg ( = compostos S-6.1 a S-6.14) e os compostos da tabela 6, em que o átomo de H do grupo oxima na posição 5 está substituído pelo grupo acilo -COCH^ ( = compostos A-6.1 a A-6.14).
Exemplos de formulações para a substância activa de fórmula (% = por cento, em peso)
Pós humectáveis para pulverização a) b) C)
Composto activo constante das tabelas 1 a 6 25% 50% 75%
Ligninossulfonato de sódio 5% 5% -
Laurilsulfato sódico 3% - 5%
Di-isobuti1 naftalenossulfonato de sódio - 6% 10%
Eter polietilenoglicólio de octilfenol (7 a 8 moles de óxido de etileno) 2%
Acido silícico, altamente disperso 5% 10% 10%
Caolino 62% 27%
Combina-se íntimamente o composto activo com os excipientes e pulveriza-se a massa obtida num moinho adequado.
Obtêm-se pós humectáveis de pulverização que se podem diluir com água em qualquer concentração desejada.
Concentrado emulsivo
Composto activo constante das tabelas 1 a 6
Eter polietilenoglicólico de oactilfenol (4 a 5 moles de óxido de etileno) 3%
Dodecilbenzenossulfonato de cálcio 3%
Eter poliglicólico de Óleo de rícino (36 moles de óxj_ do de etileno) 4%
Ciclo-hexanona 30%
Mistura de xilenos 50%
Mediante diluição com água podem obter-se, a partir deste concentrado, emulsões em qualquer concentração.
Produtos de polvilhamento
Composto activo constante das tabelas 1 a 6
a) b)
5% 8%
Talco
95%
Caulino
92%
Obtêm-se agentes de polvílhamento, prontos a serem aplicados, pela misturação do composto activo com o excipiente e pela pulverização/trituração da mistura resultante, num moinho apropriado
Granulado de extrusão
Composto activo constante das tabelas 1 a 6
Ligninossulfonato de sódio
Carboxi-meti1celulose
Caulino
-Μ0 composto activo é misturado com os excipientes, a mistura obtida é triturada e humedecida com água. A massa obtida ê submetida a extrusão e, em seguida, é seca numa corrente de ar.
Comprimidos ou Bolus
Composto activo constante das tabelas
1 a 6 33,00%
Meti1-celulose 0,80%
Acido silícico, disperso altamente 0,80%
Amido de milho 8,40%
Introduz-se a meti 1-celulose em água e deixa-se inchar; sob agitação, introduz-se ácido siM cico na mistura contendo o material intumescente e suspende-se de maneira homogénea. Misturam-se o composto activo e o amido de milho. Nesta mistura, introduz-se a suspensão aquosa e amassa-se até se formar uma massa pastosa. Este material é comprimido através de um crivo (malhas: 12 M),obten
-48do-se grânulos, que se secam seguidamente.
II) Lactose cristalina
22,50%
Amido de milho
17,00%
16,50%
1,00%
Celulose microcristalina
Estearato de magnésio ’
Misturam-se bem todos os 4 excipientes.
Combinam-se as fases I e II e transformam-se em comprimidos ou bolus
Formulações injectáveis
A. Veículo oleoso (libertação retardada)
Composto activo constante n 1 1 η π das tabelas u,i-ι ,u g
Oleo de amendoim a perfazer 100 ml
Composto activo constante das tabelas 0,1-1,0 g
Oleo de sésamo a perfazer 100 ml
Preparação: Sob agitação e, eventualmente, com aquecimento mo derado, dissolve-se o composto activo numa parte do óleo. Depois de arrefecer, aumenta-se o volume da solução até ao va lor teórico e, através de um filtro de membranas apropriado, (malhas de 0,22 p) esteriliza-se.
0,1-1,0 g
40,0 g a perfazer 100 ml
0,1-1,0 g
40,0 g a perfazer 100 ml
B. Solvente miscível com a âgua (Velocidade de libertação média)
Composto activo constante das tabelas
4-Hidroximeti 1-1,3-dioxolano (gl icerolformal)
1,2-Propanodiol
Composto activo constante das tabelas
Dimetilcetal de glicerol
1,2-Propanodiol
Preparação: Sob agitação, dissolve-se o composto activo numa parte do solvente; aumenta-se o volume da solução até ao valor teórico e esteriliza-se, passando através de um filtro de membranas apropriado (malhas de 0,22 ^i).
C. Formulação solubilizante (libertação rápida)
Composto activo constante das tabelas 0,1-1,0g
Oleo de rícino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno)+^ 10g
1,2-Propanodiol 20g
Álcool benzílico 1g
Agua para injecções a perfazer 100 ml
+) Comercializado sob a designação de CREM0PH0R^R^ EL (BASF AG);
Composto activo constante das tabelas 0,1-1,0 g
Mono-oleato de sorbitano polietoxilado (20 unida- . des de óxido de etileno)+ ' 8 g
4-Hidroximeti1-1,3-dioxolano (G1icerolformaldeído) 20 g
Álcool benzílico 1 g
Agua para injecções a perfazer 100 ml
++) Comercializado sob a designação de TWEEI\|(R) 80 (ICI);
Preparação: Dissolve-se o composto activo nos solventes e no composto tensioactivo e, com âgua, aumenta-se o volume da so lução até ao valor teórico. Procede-se à filtração esterilizante através de um filtro de membranas apropriado, com ma lhas de 0,22 u.de abertura.
De preferência, os sistemas aquosos podem ser utilizados também para a aplicação oral e/ou intra-ruminal.
Na utilização dos compostos de fór. mula I ou de composições correspondentes para o combate de nemâtodes, cestodes e trematodes endoparasitas, que atacam os animais domésticos e animais úteis, tais como, o gado bovino, caprino, ovelhum, gatos e cães, os compostos ou composições parasiticidas podem ser administrados aos animais sob a forma de uma dose única, como também sob a forma de doses repeti, das, de acordo com a espécie animal, as respectivas adminis trações (posologia) poderão variar entre 0,1 e 10 mg/kg de
-51peso corporal.
Através de uma administração reta£ dada consegue-se, nalguns casos, uma acção mais enérgica; ou as doses totais administradas podem ser mais reduzidas.
composto activo ou as composi ções parasiticidas contendo este composto activo poderão também ser adicionados às rações ou às águas consumidas pelos animais. De preferência, nas rações préviamente preparadas,a concentração do composto activo poderá oscilar entre 0,005 e 0,1% em peso. Os animais podem receber as composições sob a forma de soluções, emulsões, suspensões, pós, comprimidos, bolus, ou cápsulas (administração por via oral). Desde que as propriedades físicas e toxicológicas das soluções ou emulsões assim o permitam, os compostos de fórmula I ou as composições contendo os compostos de fórmula I podem ser administrados aos animais, poe ex., sob a forma de injecções por via s.c., intra-ruminal, ou podem ser aplicados sobre o corpo dos animais mediante o método de rega ou de imersão (pour-on). Além disso, a aplicação podem também realizar-se por intermédio de depósitos salinos que os animais podem lamber ou por meio de blocos de melaço, impregnados do composto activo.
Exemplos da acção biológica
B-1: Acção sobre larvas de de Lucilia sericata
Mistura-se 1 ml de uma suspensão aquosa da substância activa em análise com 3 ml de um médio especial para a criação de larvas, a cerca de 505C, de modo a que se obtenha uma massa homogenizada de 250 ppm ou 125 ppm de teor em substância activa. Em cada amostra contida numa
proveta introduzem-se cerca de 30 larvas de Luci 1 ia (Lp. Pas^ sados 4 dias, procede-se à determinação da taxa de mortalidade. Numa concentração de 100 ppm, os compostos constantes dos exemplos de preparação, como, por ex., os compostos nos. 1.14 1.18, 5.5, e 7.1 (composto do exemplo H-2), exercem uma acção insecticida de 100%.
Os mesmos resultados obtêm-se também no âmbito do mesmo procedimento experimental contra as larvas de Luci1 ia cuprina.
B-2. Acção acaricida sobre Boophilus microplus (estirpe de Biarra)
Numa chapa de poli-(cloreto de vinilo) fixa-se, horizontalmente, uma tira de adesivo de tal modo que nela possam ser coladas, lado a lado, numa fileira, e com o dorso 10 fêmeas de Boophilus microplus (estirpe de Biarra). Injecta-se em cada carraça, mediante uma seringa de injecção, 1 pl de um líquido constituído por uma mistura (1:1) de polietileno glicol e acetona e no qual estão dissolvida uma determinada quantidade de 1, 0,1 ou 0,01 pl do composto activo, por cada carraça.
Os ácaros-testemunha recebem uma injecção da mistura correspondente, sem composto activo. A seguir ao tratamento, os ácaros são colocados num insectário, onde permanecem, em condições normais, a cerca de 28SC e 80% de humidade relativa, até ã postura dos ovos que as larvas tenham emergido dos ovos das carraças-testemunhas.
A acção efectiva de uma substância activa analisada pode ser determinada por meio do valor IRgg, ou seja, determina-se aquela dose de substância activa com a qual 9 de 10 fêmeas das carraças, decorridos 30 dias, ainda põem ovos ( = 90%) dos quais as larvas não conseguem emergir. Os compostos mencionados nos exemplos de preparação apresentam um valor IRgQ com a concentração de 1 jjg.
B-3. Ensaio com ovelhas infectadas por nemátodes (Haemonchus contortus e Trichostrongylus colubriformis).
composto activo, formulado como suspensão, é introduzido na pança de uma ovelha por meio de uma sonda gástrica ou por injecção; a ovelha tinha sido infe£ tada experimentalmente por H. contortus e T. colubriformis. Por cada dose utilizam-se 1 a 3 animais de ensaio. Cada ovelha só ê tratada uma vez com uma única dose (0,5 mg ou 0,1 mg/kg de peso corporal). A avaliação da acção nematicida realiza-se pela comparação do número de ovos nemátodes excretados pelas fezes dos animais, antes e depois do tratamento.
Ovelhas infestadas simultâneamente e da mesma maneira, mas não-tratadas servem de animais-tes_ temunha. As ovelhas que tinham sido tratadas com um dos compostos dos exemplos de preparação, como, por ex., com os compostos nos. 1.14, 1.18, 2.14 ou 5.5, numa dose de 0,1 mg/kg, apresentam, em comparação com os animais não -tratados mas infestados, um ataque nemátode reduzido em 50 a 100% (redução do número dos ovos nemátodes nas fezes).
8-4. Acção larvicida sobre Aedes aegypti
Transfere-se, mediante uma pipeta, para a superfície de 150 ml de água (contida num recipiente) um volume de uma solução de acetona, a 0,1%, do composto activo, de modo a que se obtenham concentrações de 10 ppm, 3,3 ppm e 1,6 ppm. Após a evaporação da acetona, introduzem-se no recipiente cerca de 30 a 40 larvas de Aedes de 3 dias de vida. Decorridos 1, 2 e 5 dias procede-se à contagem da taxa de mortalidade.
No presente ensaio, os compostos constantes das tabelas 1 a 6, quando aplicados numa concentrja ção de 10 ppm, conseguem destruir totalmente todas as larvas, já ao final de 1 dia.
B-5. Acção acaricida sobre Dermanyssus gallinae a 3 ml de uma solução de ensaio (100, 10, 1 e 0 ppm de substância activa) são introduzidos num recipiente de vidro aberto na parte superior, após o que se colocam no recipiente cerca de 200 ácaros, em diferentes estados evolutivos. Fecha-se o recipiente de vidro com um tam pão de algodão e,durante 10 minutos, agita-se o recipiente, uniformemente, até que os ácaros estejam totalmente molhados com a solução de ensaio. Em seguida, vira-se o recipiente para que o algodão possa embeber o resto da solução de ensaio. Vira-se de novo o recipiente e observam-se os ácaros tratados durante 3 dias, em condições laboratoriais, para a avaliação da eficácia acaricida, servindo de critério da eficácia a taxa de mortalidade dos ácaros.
Os compostos dos exemplos de preparação, como, por ex., os compostos nos. 1.14, 1.18 e 5.5 exercem uma excelente acção acaricida numa concentração de 100 ppm.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇOES:
    19. - Processo para a preparação de compostos de fórmula I (I) em que
    A representa um grupo -CHI
    -cII ou -CII
    0R1 0 N-ORn
    R^ siginifica hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector representa hidrogénio, um grupo hidroxi-protector, , onde e
    um grupo alquilo, cicloalquilo ou acilo,
    R2 representa metilo, etilo, isopropilo, sec.-butilo ou um grupo -C(CH3)=CH-E, onde E representa metilo, etilo ou isopro pilo, R3 e R4, em conjunto, representam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em conjun to, representam 0 grupo -C(X1)(Z1)-, onde X' e Z* independentemente um do outro representam hidrogénio ou halogénio, e
    X e Z independentemente, um do outro, representam hidrogénio ou halogénio, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II (II)/ em que
    A e R? têm os significados referidos na formula I, com um carbeno formado in situ, dissolvido num solvente inerte de formula Illa
    C(X) (Z) (Illa), em que
    X e Z têm os significados indicados na formula I, e caso se desejar, nos compostos obtidos, se reduzir
    i) um grupo -C(halo) (halo) representando -C(X) (Z)-, até ao grupo -CH(halo)- ou ou ii) se reduzir um grupo -CH(halo)-, representando -C(X) (Z)- até ao grupo -CH2-, ou iii) se converter o grupo representando A num dos outros grupos definidos relativamente a A, ou se fazer reagir compostos obtidos, em que R3 e R4, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão liga58- dos, com um carbeno formado in situ, dissolvido num dissol vente inerte, de formula Illb
    C(X')(Z') (Illb), em que
    X' e Z' têm os significados referidos na formula I, e nos com postos obtidos, caso se desejar, se reduzir iv) um grupo -C(halo) (halo)-, representando -C(X)(Z)- ou -C(X')(Z')-, até ao grupo -CH(halo)- ou -CH^-, ou v) se reduzir um grupo -CH(halo) representando -C(X)(Z)- ou -C(X')(Z') até ao grupo -CH2-, ou vi) se converter o grupo representando A num dos outros grupos definidos relativamente a A.
  2. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A, Rg, R^, X e Z têm os significados indicados na formula I, e R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo.
  3. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A representa um dos grupos -CHÍOR^-C(0)- ou -C(=N-OH), onde R1 representa hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo monossacarídeo, R2 representa metilo ou etilo, Rg e R^, em conjunto, representam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em coi} junto, representam o grupo -C(Xf )(Z')-, onde X1 e Z', inde pendentemente um do outro, representam hidrogénio ou halogenio, e X e Z, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou halogenio.
  4. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A representa um dos grupos -CHÍORp-, — C (0) — ou -C(=N-OH)-, onde R^ representa hidrogénio, acetilo, terc.-butildimetilsililo ou 2,3,4,6-tetraacetilglicopi ranosilo, R2 representa metilo ou etilo, R^ e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em conjunto, representam o grupo -C(C12)-, X representa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor e Z representa hidrogénio, cloro, bromo oufluor.
  5. 53. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A representa um dos grupos -CH(ORp-, -C(0)- ou -C(=N-OH)-, onde R^ representa hidrogénio, terc.-butildimetilsi1ilo, ou 2,3,4,6-tetraacetilgIicopiranosilo, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R4, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em conjunto, representam o grupo -C(C12)-, X representa hidrogénio, cloro ou bromo e Z representa hidrogénio, cloro ou bromo.
  6. 63. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A representa o grupo -CH(OH)- ou -C(=N-OH)-, R2 representa metilo ou etilo, R3 e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados, X representa hidrogénio, cloro, bromo ou fluor e Z representa hidrogénio, cloro, bromo ou flúor.
  7. 73. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que A representa o grupo -CH(OH)- ou
    -C(=N-0H)-, Rg representa metilo ou etilo, R3 e R4, em conjuii to, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados, e X e Z são idênticos e representam hidrogénio, cloro ou bromo ou X representa hidrogénio e Z representa cloro ou bromo.
  8. 83. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fôr mula I, em que A representa o grupo -CH(OH)-, Rg representa metilo ou etilo, R^ e R^, em conjunto, formam uma ligação entre os dois átomos de carbono aos quais estão ligados ou, em conjunto, representam o grupo -CClg-, X representa hidrogénio, cloro ou bromo e Z representa hidrogénio, cloro ou bromo.
  9. 93. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mula I, escolhidos do grupo formado por:
    5-0-(terc. -butildimetilsi1i1)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-0-(terc.-butildimeti1 si 1i1)-3,4-diclorometileno-14,15diclorometileno-3,4,14,15-tetra-hidromilbemicina-A^, 3,4-diclorometileno-14,15-diclorometiIeno-3,4,14,15-tetra-hidromilbemicina-A^,
    5-0-(terc.-butildimetilsili1)-14,15-dibromometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-0-(2,3,4,6-tetra-acetilglicopiranosi1)-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-oxo-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-hidroxi-imino-14,15-diclorometileno-14,15-di-hidromi1 bemicina-A^,
    14.15- Diclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-0-(terc.-butildimetilsilil)-14,15-monobromometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    14.15- monobromometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    14.15- monoclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    5-0-(terc.-butildimetilsi 1i1)-14,15-meti leno-14, 15-di-hidromilbemicina-A^,
    14.15- Meti leno-14,15-di-hidromilbemicina-A^,
    14.15- dibromometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^ e
    14.15- diclorometileno-14,15-di-hidromilbemicina-A^.
  10. 10â. - Processo para a preparação de uma composição para o combate de ecto- e endo-parasitas que infestam animais úteis ou para o combate de insectos nocivos caracterizado por se incluir na referida composição, como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula I, obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com ve_í culos, agentes de distribuição ou uma mistura de veiculos e agentes de distribuição.
  11. 11â. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se incluir na referida composição, como ingrediente activo, um composto de fórmula I, obtido de acordo com a reivindicação 2.
  12. 125. - Processo para combater parasitas ou insectos nocivos que infestam animais úteis, caracterizado por se aplicar sobre os parasitas, os insectos nocivos ou seu habitat uma quantidade efectiva, de acção parasiticida, ou insecticida, de pelo menos um dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de ingrediente activo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal.
    -6213â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se aplicar um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2.
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