PT86889B

PT86889B - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86889B
Application number: PT86889A
Authority: PT
Inventors: Walter Duerckheimer; Gerhard Seibert; Rudolf Lattrell; Reiner Kirrstetter
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-03-05
Filing date: 1988-03-03
Publication date: 1992-05-29
Also published as: AU1264088A; IL85637A0; DK120088A; ZA881556B; JPS6442491A; EP0281092A3; EP0281092A2; DE3707019A1; KR880011175A; DK120088D0; AU609452B2; PT86889A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A invenção refere-se a novos derivados de cefalosporina que estão substituídos na posição 3’ do anel de cefemo por um grupo 5,6,7,8-tetrahidroimidazo/l,2-a/gi ridínio ou por um grupo 5,6,7₅8-tetrahidroimidazo/I,5-&7piridí nio, ligado através do átomo de azoto. Estes compostos possuem uma excelente acção antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas sendo por isso apropriados como medicamentos no tratamento de infecçoes microbianas. A invenção refe re-se ainda a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contenham e à respectiva preparação e à sua utilização no combate a infecçoes bacterianas.

objectivo da invenção sao por isso derivados de cefalosporina de fórmula geral I

respectivos

(I) e os miláveis, em que os grupos tuintes R·¹, Έ e R¹ significa hidrogénio ou halogénio, R significa hidrogénio, alquilo-C-^-Cg, que pode ser mono- ou poli-substituido por substituintes iguais ou diferentes como halogénio, arilo, heteroarilo, alquiltio-G^-C^, alcooxilo-G^-G^. nitrilo ou carbamoilo, no qual o grupo amino pode estar monoou di-substituido por alquilo-C^-C^, Ηΐοθηϋο-Ορ-Ο^, que, conforme o caso, pode estar mono- ou poli-substituido por halogénio , alcinilo-Cp-Gg, cicloalquilo-C^-Gy, cicloaleeiilo-G^-Cy, cicloalquilmetilo-C^-a₇, „4 o grupoR

-(CH₂)_n-(C)_ffi-R⁶,

R⁵ que m e n sao, cada um, 0 ou 1, e

5/· e R podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio um grupo alquilo-O-^-G^-p ou em conjunto com o átomo de carbo ao qual estão ligados formam um grupo vinilideno ou um grupo e Vz XL XL

R 0- se encontram na posição sin e os substix

It possuem os seguintes significados:

Z 1-1 z em

R⁴ ou no cicloalquilideno —C·ζ“·Cr?, e R significa um grupo carboxilo ou > / x , alcooxicarbonilo-G^-C^, R e um grupo 5,6,7,8-tetrahidroimidazo /I,2a7piridínio(a) ou um grupo SjG^jS-tetrahidroimidazo^I^-s^ piridínio(b)

(a)

·?

que pode estar mono- ou poli-substituido por substituintes iguais ou diferentes eomo alquilo-C-,-Cg, que pode também estar substituído por hidroxilo, alcooxilo-C^-Gg, carboxilo, alcooxicarboni lo-C^-Cg, carbamoilo ou amino; um grupo alcenilo-Cg-Cg, alcinilo-C^-Cg, cicloalquilo-C^-Og, cicloaleenilo-C^-Cg, cicloalquilmetilo-C^-Cg; fenilo, fenoxilo ou benzilo, que podem estar subs tituidos por alquilo-C-pC^, hidroxilo, alcooxilo-Cj-C^;

alcooxilo-Cj-Cg, alquiltio-C^-Cg, sulfo, trifluororneiilo, hidro xilo, mercapto, amino, alquilamino-C^-Cg, dialquilamino-C^-Cg, carboxilo, alcooxicarbonilo-Cj-Cg ou carbamoilo, que pode estar mono- ou di-substituido por alquilo-C^-Cg no átomo de azoto.

Como substituintes especialmente pre feridos, referem-se os seguintes:

η

R : hidrogénio, fluor, cloro, bromo, em especial hidrogénio e cloro,

R : um grupo alquilo-C-pC^, como por exemplo metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, em especial metilo e etilo, que pode estar mono- ou poli-substituido, em especial mono- ou di-substituido, em particular por fluor, como por exemplo monofluorometilo ou difluorometilo; pO 5? H rilo, em especial por fenilo, como por exemplo benzilo, por 2- ou 3- ou 4-to-_;lilo, ou por 2- ou 3- ou 4-clorofenilo; por heteroarilo, eny particular por 1,3-tiazolo-4~ilo, como por exemplo 1,3-tiazolo-4-il-metilo ou por imidazolilo, como por exemplo imida zolo-1-il-etilo; por alquiltio—O^-C^, em particular por me· tiltio, como por exemplo metiltiometilo; por alcooxilo-Οη-C^, em particular por metiloxi e etiloxi, metiloximetilo, etiloximetilo, etiloxietilo como por exemplo ; por nitrilo ou carbamoilo, em que os grupos amino podem também ser mono ou di-substituidos, por exemplo por alquilo-C^-Cg, como por exemplo N-metil- ou IT-etil-carbamoilmetilo ou II,E-dirnetilcarbamoilmetilo, um grupo alcenilo-Cg-Cg ou C^-C^, como por exemplo 2-profenilo, 2-butenilo, que pode estar mono- ou poli-substituido, de preferência mono- ou di-substituido por halogénio, em especial por cloro ou bromo, como por exemplo 3-cloro-2-propenilo, 2-bromo-2~propenilo, um grupo alcinilo-CyCg, como, em especial, propargilo, um grupo cicloalquilo-C^-Ογ, como, em especial, ciclopropilo, ciclobentilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, um grupo cicloalquilmetilo-C^-Cy, corno, em especial, ciclopropilmetilo e ciclobutilmetilo, um grupo cicloalcenilo-O^-C^, como, era especial ciclopentenilo,

R⁴ ¹ 6 o grupo “(^CH2^n“^^c^m“^R

I

T ) •d ^L 4. 5 ern que R significa o grupo COCH e R e R podem ser iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo-C^-C^, como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, de preferência metilo, etilo, em especial metilo, ou

R e R , em conjunto com o atorno de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo vinilideno ou um grupo cicloalquiΙΐάθηο-Ο^-Ογ, como por exemplo ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, de preferência j ciclopropilideno, oiclobutilideno ou ciclopentilideno, m = 0 ou 1, n = 0 ou 1, representando a soma de m e η 1 ou 2.

R⁴ι

Exemplos preferenciais para o grupo )_ffi“ são os seguintes;

Para o caso de n = 0 e m = 1:

ÇH(CIL·), c(cii₃)₂,

I ' S 7S A

CHC₉rL· ·

I 2 5

Para ocaso de m = 0 e n = 1:

e para o caso de n e m = 1 : -CIí₂~C(=OH₂)-.

z

R significa muito preferencialmente;

τ

um grupo 5,6,7,8-tetrahidroimidazo/l,2-a/piridínio ou um grupo

5,6,7,8-tetrahidroimidazo/I,5-a7piridíiiio, que pode estar monoou poli-substituido, em particular mono- ou di-substituido, de preferência mono-substituid.o por alquilo-C-^-C^, corno, em especial, metilo, etilo, propilo ou isopropilo, de preferência meti lo, e ainda por exemplo por dois grupos metilo ou etilo, podendo ainda estes grupos alquilo ser, de preferência, mono-substituidos. Como grupos alquilo substituídos referem-se em particular os seguintes:

hidroxialquilo-C^G^, como, em especial, hidroximetilo ou hidro xietilo, alcooxi-Cj-C2~alqailo-Cj-C2, como, em especial, metiloximetilo, etiloximetilo, metiloxietilo ou etiloxietilo, carboxialquilo-C^-C^, como, em especial, carboximetilo e carboxietilo;

alcooxicarbonil-C^-C^-alquilo-C^-C^, como, em especial, metiloxicarbonilmetilo, etiloxicarbonilmetilo, metiloxicarboniletilo; carbamoilalquilo-C^-C^, como, em especial, carbamoilmetilo, ou aminoalquilo-C^-C^, como, em especial, aminometilo ou aminoetilo.

Sa.o ainda particularmente preferidos para R os seguintes grupos: alcenilo-C^-C^, como, em especial, alilo e butenilo, como por exemplo 2-metilalilo e buteno-3-ilo, alcinilo-C^, como, em especial, propargilo, cicloalquilo-G^-Cg e oicloalquilmetilo-C^-Cg, referindo-se o número de átomos de carbono apenas ao anel de cicloalquilo, como, em especial, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo ou ciclopropilmetilo, de preferência ciclopropilo e ciclohexilo, cicloalcenilo-C_F-Cg, como, em especial, ciclopentenilo e ciclohexenilo, fenilo, fenoxilo e benzilo em particular por metilo, por exemplo tolilo alcooxilo-G^-C^, propoxi, butoxi, alquiltio-Ci~C4» como, em especial , que podem também ser substituídos, etilo, hidroxilo, metoxi, etoxí, como , hidroxifenilo, metoxifenilo, etoxifenilo;

como, em especial, metoxi, etoxi, propoxi, iso isobutoxi e ter-butoxi, de preferência metoxi;

, metiltio, etiltio, ρχ’ορίΐ—

tio e isopropiltio;

sulfo, trifluorometilo, hidroxilo, mercapto, carboxilo, prefe rindo-se carboxilo e hidroxilo, amino, alquilamino-C-^-C^, como, em especial, metilamino, etilamino, dialquilamino-C^-C^, corno, em especial, dimetilamino ou metiletilamino, alcoxicarbonilo-Cj-C^ carbanoilo, que pode , como, em especial, metoxicarbonilo ser mono- ou di-substituido no átomo de azoto por alquilo-C-j-C^, como, em especial, B-metil-, ÍT-etil-, ou Ιΐ,Ν-dimetilcarbamoilo, de preferência carbamoilo não substi tuído. 0 objectivo da invenção é ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral II

COOH ou os respectivos sais, z

em que R e R possuem os significados mencionados para a fórmula I, o grupo amino também pode estar protegido, e R signifi ca um grupo substituível por tetrahidroimidazofiridina ou pelo derivado da tetrahidroimidazopiridina que corresponde ao grupo R na fórmula I, com tetrahidroimidazopiridina ou com o referido derivado da tetrahidroimidazopiridina, <*) se remover um grupo protector eventualmente presente e caso seja necessário, se transformar o produto obtido num sal de adição de ácido fisiologicamente assimilável, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula geral III

em que R^ possui o significado anteriormente mencionado para a Q fórmula II e R é hidrogénio ou um grupo aminoprotector, com tetrahidroimidazopiridina ou com o derivado da tetrahidrosz imidazopiridina correspondente ao grupo Fr definido na fórmula

I,

formando-se o composto de	formula geral IV
ΎΊ θ μΤΤΓ	o
xt .L n	o.	(IV)
0	T ch₂r^?
	co₂h

•Z Q na qual R² e R° possuem os significados anteriormente menciona dos e ·< ) se remover um grupo aminoprotector eventualmente presente e se fazer reagir o composto de fórmula IV, em que R significa hidrogénio, quer como tal, quer na forma de um seu derivado reactivo, com um ácido 2-sin-oxiiminoaoético, de fórmula geral V,

(V) na qual

2

R e R possuem os significados mencionados, podendo o grupo amino estar também numa forma protegida, ou com um derivado deste composto activado no grupo carboxilo, e «^ ) se remover um grupo protector eventualmente presente, e ^3) caso seja necessário, se transpor o produto obtido, cie fór mula geral I, num sal de adição de ácido fisiologicamente assimilável.

no caso de se proceder à preparação do composto de fórmula geral I, de acordo com a variante de processo a), por meio de substituição nucleófila de R? nps compostos de fórmula geral II por tetrahidroimidazopiridina ou por um dos derivados da tetrahidroimidazopiridina mencionados, ‘ interessam em particular como grupos R grupos aciloxi de áci- i dos carboxílicos alifáticos de cadeia pequena, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo: acetoxi ou propiomiloxi, em particular acetoxi, que podem ser, conforme o ca so, substituídos, como por exemplo: cloroacetoxi ou acetilacetc t

xi. Para R referem-se ainda outros grupos, como por exemplo carbamoiloxi ou um átomo de halogénio, como por exemplo cloro, bromo ou iodo.

De acordo com a invenção, utilizam-se na invenção de substituição nucleofila reagentes de partida de fórmula geral II, em que R' possui o significado anteriormente mencionado, ou os seus sais, como por exemplo os sais de sódio ou de potássio. Λ reacção efectua-se num solvente, de pre ferência em água, em formamida ou numa mistura de água e um sol vente orgânico ligeiramente miscível com a água, como por exemple aoetona., dioxano, acetonitrilo, dimetilforniamida, sufóxido dimetílico ou etanol. A temperatura da reacção situa-se em geral na gama de 10 a cerca de 100°0, de preferência entre 20 e 80°C. 0 componente tetrahidroimidazopiridina adiciona-se em quantidades que oscilam entre a quantidade equimolar e um ex, 7 / cesso ate cerca de 5 vezes. A substituição do grupo R e facilitada pela presença de iões de sais neutros no meio reaccional, de preferência iões iodeto ou tiocianato. Am particular, adicionam-se cerca de 10 a 30 equivalentes de iodeto de sódio, iodeto de potássio, tiocianato de sódio ou tiocianato de potássio. A reacção efectua-se com vantagem na proximidade do ponto de neutralização, de preferência a um valor de pll situado entre 5 e 8.

A reacção de substituição nucleofila em compostos de fórmula geral II, pode também efectuar-se conduzindo-a na presença de tetrahidroimidazopiridina ou do deriva do da tetrahidroimidazopiridina correspondente ao grupo R , e de trialquil-C-^-C^-iodosilanos, como por exemplo trimetil- ou trietiliodosilano. ITeste caso, pode proceder-se de modo que o composto de fórmula II em que 17 é por exemplo acetoxi, reaja primeiro com trimetiliodõsilano nas condições reaccionais a seguir mencionadas, se isola o composto de fórmula II formado,

com R¹ = I, e se faça reagir em seguida com tetrahidroimidazo-I piridina ou com o derivado da tetrahidroimidazopiridina, ou sej faça reagir in situ o composto 3-CIT₂-I substituido por adição j da tetrahidroimidazopiridina ou do seu derivado. Em vez do tri metiliodosilano pode também utilizar-se por exemplo urna mistura reaccional de iodo e hexametildisilano, que se fez reagir previamente a temperaturas entre cerca de 60 e 120°C do modo conhecido da literatura, na qual se forma o trimetiliodosilano. Em vez do trimetiliodosilano pode também empregar-se, com o mes mo bom resultado, trietiliodosilano, que se prepara por um processo conhecido da literatura.

A reacção efectua-se a temperaturas | entre cerca de -5°C e +100°C, de preferência entre +10 e +SO°G.i Solventes apróticos inertes apropria} dos são por exemplo hidrocarbonetos clorados, como cloreto de | metileno, clorofórmio, dicloroetano, tricloroetano, tetraclorej to de carbono ou alquilnitrilos de cadeia pequena, como acetonitrilo ou propionitrilo ou frigínio; em particular, o cloreto; de metileno e um solvente extraordinário. I

A tetrahidroimidazopiridina corres- í 7 I pondente ao grupo ΐΥ ou o seu derivado adicionam-se em quanti-ji dades pelo menos estequeométricas até quantidades em excesso de 20 vezes.

De preferência, trabalha-se com quan tidades tais que permitam captar a quantidade de iodeto de hidrogénio libertada, restando ainda pelo menos 1 mol, de preferência 1,5-5 Mol de tetrahidroimidazopiridina ou do seu deriva do disponíveis para a reacção.

Uma vez que para além do grupo rejei z 7 ” z tável E , existem no reagente de partida de fórmula II outros grupos funcionais, como por exemplo o grupo amino ou o grupo carboxilo, que reagem com o trimetiliodosilano, este deve adicionar-se em excesso de pelo menos duas vezes até 15 vezes, de preferência em excesso de três a dez vezes.

Sais grupos funcionais podem também sofrer um pré-sililactao por adição de um agente de sililação como por exemplo bistrimetilsililacetamida, H-metil-iT-trimetilsililtrifluoroacetamida, bistrimetilsililtrifluoroacetamida, q

Itrimetilclorosila.no, hexametildisilazano ου. bistrimetilsililureia, na ausência ou na presença de uma base, de preferência j da tetrahidroimidazopiridina correspondente ao grupo B. ou do í seu derivado, pretendida, nás quantidades acima descritas. Finalmente, adiciona-se trimetiliodosilano numa quantidade pelo menos estequeométrica ou ainda em excesso de preferência num excesso de duas a dez vezes.

Ho caso de o grupo amino das fórmulas II e V se encontrar numa forma protegida, referem-se como gru- ΐ pos aminoprotectores apropriados por exemplo os grupos alquilo,) eventualmente substituido, como por exemplo ter-butilo, ter-amilo; benzilo, p-metoxibenzilo, tritilo, denzidrilo, de preferência tritilo; trialquilsililo, como por exemplo trimetilsililo; acilo alifático eventualmente substituido, como por exemplo formilo, cloroaeetilo, bromoacetilo, tricloroacetilo e trifluoroacetilo, de preferência formilo; ou aloooxicarbonilo even tualmente substituido, como por exemplo tricloroetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou ter-butiloxicarbonilo, de preferência ter-butiloxicarbonilo e benziloxicarbonilo; ou dimetilaminometi leno.

grupo protector pode remover-se, após a reacção de substituição, por um processo de si conhecido por exemplo o grupo tritilo por meio de um ácido carboxílico, como por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou o grupo benziloxicarbonilo por hidrogenólise.

Os produtos reaccionais de fórmula I, após adição de água ou de ácidos minerais aquosos, por exemplo de HC1, HBr, ΠΙ ou II₂S0^ diluídos, podem isolar-se a partir da fase aquosa, de modo habitual, por exemplo através de liofiliza ção da fase aquoso, cromatografia ou precipitação por adição de solventes orgânicos. De preferência isolam-se os produtos reaccionais por precipitação a partir da solução reaccional na forma de um sal pouco solúvel, por exemplo de um iodidrato.

lio caso de E ser um grupo carbamoílo xi, efectua-se a reacção de substituição de modo análogo. Se for halogénio, em especial bromo cu iodo, a substituição efectua-se do modo descrito na literatura.

Ιϊο caso de o composto de fórmula II n

se encontrar na forma de uri derivado reactivo, então referem- i -se por exemplo os sililderivados que se formam na reacção dos compostos de fórmula geral II com um composto de sililo, como por exemplo trimetilclorosilano ou bistrimetilsililacetamida. Neste caso efectua-se a reacção por conveniência na presença de um solvente, como cloreto de metileno, dimetilformamida ou acetonitrilo.

De acordo com a variante de processo D) obtêm-se os compostos de fórmula geral I por acilação de com postos de fórmula geral IV ou dos respectivos sais de adição, por exemplo com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou com um ácido orgânico, como por exemplo ácido metanosulfónico ou ácido toluenosulfónico, com ácidos carboxílicos de fórmula geral V ou con um derivado reactivo de um desses ácidos.

Hão é necessário, nesse caso, isolar os compostos de fórmula geral IV. A reacção pode também efectuar-se fazendo reagir composto de fórmula geral III, por exemplo ácido 7-aminocefalosporânico ou ácido 3-iodometil-7-aminocarboxilico ou ácido cefo-3-eno-4-carboxilico ou os seus derivados reactivos, num solvente apropriado, com a tetrahidroimida zopiridina correspondente ao grupo Ir na fórmula geral IV ou com um seu derivado, e acilando-se, in situ, o composto de fórmula geral IV obtido, obtendo-se o composto de fórmula geral 1. De acordo com a invenção, empregam-se nesta reacção reagentes de partida de fórmula geral III, em que pj é iodo. Solventes apropriados são hidrocarbonetos clorados, como por exemplo cloreto de metileno e clorofórmio; éteres, como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano; acetonitrilo e amidas, de preferência dimetilformamida e dimetilacetanida. Pode também ser vantajoso utilizar misturas dos solventes mencionados.

ITo caso de existir nos compostos de fórmula geral III um derivado reactivo, referem-se em especial os sililderivados que se formam na reacção de compostos de fórmula geral III com compostos de sililo, como por exemplo trimetilclorosilano, bistrimetilsililtrifluoroacetamida, etc. A base correspondente ao grupo R utiliza-se numa quantidade pelo menos estequeométrica até um excesso de cerca de dez vezes, de

Ί Ί

preferência de 1,5 a 5 equivalentes. A reacção efectua-se a : temperaturas entre cerca de -50 e +100 0, de preferencia entre| +20 e +50°C. i

Os compostos de fórmula geral IV podem também preparar-se a partir de compostos de fórmula geral i III, em que iJ é por exemplo acetoxi, de modo análogo ao ante-! riormente descrito para os compostos de fórmula geral II. |

No caso de se utilizarem os ácidos { carboxílicos de fórmula geral V bem como os respectivos derivaj dos protegidos no grupo amino, como agentes de acilação, traba| lha-se por conveniência na presença de um agente de condensa- ) ção, por exemplo uma carbodiimida, como por exemplo ϊϊ,Ν’-diciclohexilcarbodiimida.

A activaçao de ácidos carboxílicos de fórmula geral V pode efetuar-se de uma maneira particularmente conveniente por tratamento com certas amidas de ácido carboxílioo e, por exemplo, fosgénio, pentacloreto de fósforo, cloreto de tosilo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, como se descreve no registo de patente alemã 28 04 040.

Como derivados activados apropriados dos ácidos carboxílicos de fórmula geral V referem-se ainda em especial halogenetos, de preferencia cloretos, que se preparam por um processo conhecido por tratamento com agentes de haloge nação, como por exemplo pentacloreto de fósforo, fosgénio ou cloreto de tionilo, nas condições reaccionais conhecidas da literatura para a química das cefalosporinas.

Como derivados activantes dos ácidos carboxílicos de fórmula geral V são ainda apropriados os anidridos mistos, azidas, ésteres activados e tioésteres. Como anidridos mistos são particularmente apropriados os de ácidos alcanóicos de cadeia pequena, como por exemplo ácido acético, preferindo-se os de ácidos acéticos substituídos, como por exemplo ácido tricloroacético, ácido piválico e ácido cianoac£ tico. São também particularmente apropriados os anidridos mistos de semiésteres de ácidos carboxílicos, que se preparam por j exemplo por reacção dos ácidos carboxílicos de fórmula V, nos quais o grupo amino se encontra protegido, com éster bensílico éster p-nitrobenzilico, éster isobutilico, ester etílico ou ί n

éster alílico do ácido clorofórrnico.

Corno ésteres activados são preferen cialmente apropriados os de p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, me tilcianidra, h-hidroxisuccinimida e K-lidroxiftalimida, em par ticular os de 1-hidroxibenzotriazole e õ-cloro-l-hidroxibenzotriazole. Os tioésteres especialmente preferidos são por ezemplo os de 2-mercaptobenzotríazole e 2-m rivados activados podem fazer-se reagir ercaptopiridiiia. Os dequer cor·’.':

tãncias isoladas quer ainda in sitru

Em geral a reacção do derivado de ce fenio, de fórmula geral IV, com um ácido carboxílico de fórmula geral V, ou de um seu derivado activado, efectua-se na presença de um solvente inerte. Sao particularmente apropriados hidrocarbonetos clorados, como, de preferência, cloreto de meti leno e clorofórmio; ésteres, como, por exemplo, acetona e butanona; amidas, como de preferência, dimetilformamida e dimetilacetamida; ou piridina. Iode também ser vantajoso utilizar misturas dos solventes mencionados. Tal acontece muitas vezes, quando se faz reagir o derivado de cefeno, de fórmula geral IV, com um derivado activado de um ácido carboxílico, de fórmula V, preparado in situ.

A reacção de compostos de cefeno, de fórmula IV, com ácidos carboxílicos, de fórmula V, ou com os respectivos derivados activados, pode eiectuar-se temperaturas de cerca de -80 a cerca de +80°C, de entre cerca de -20°C e a temperatura ambiente.

numa gama de preferência tempo de reacção depende dos reagentes, da temperatura e do solvente ou da mistura de solventes e situa-se normalmente entre 15 minutes e cerca cie 72 horas.

A reacção com halogenetos de ácido po de efectuar-se, conforme o caso, na presença de um agente captor de ácido para captar o halogeneto de hidrogénio libertado, Como tais, são particularmente apropriados amidas terciárias, como por exemplo trietilamina ou dimetilamilina, bases inorgâni cas, como por exemplo carbonato de potássio ou carbonato de sodio, óxidos de alquileno, como por exemplo, óxido de propileno; Em certos casos, pode também ser vantajosa a presença de um catalizador, como por exemplo dimetilaminopiridina. Eo caso de

Ί

nos compostos de fórmula geral IV o grupo amino se encontrar na forma de um derivado reactivo, este deve tratar-se de um dos conhecidos da literatura para amidações. Assim, referem-se por exemplo silil-derivados, que se formam na reacção de compos tos de fórmula geral IV com um composto de sililo, como por exemplo trimetilclorosilano ou bistrimetilsililacetamida. Ho caso de a reacção se efectuar com um dos tais compostos activados no grupo amino, é conveniente levá-la a cabo num solvente, inerte, como por exemplo cloreto de metileno, tetrahidrofurano ou dimetilformamida.

Como sais de adição de ácido fisiolcgicamente assimiláveis dos compostos de fórmula geral I, referem-se por exemplo os de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou de ácidos orgânicos, como por exemplo ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfonico ou ácido maleico.

As tetrahidroimidazopiridinas e outros reagentes de partida utilizadas, de acordo com a invenção são conhecidos da literatura e podem obter-se de acordo com processos conhecidos da literatura.

Os compostos de fórmula geral I preparados de acordo com a invenção e os respectivos sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis possuem um notável efeito antibacteriano tanto contra bactérias gram-positivas como contra bactérias gram-negativas.

Os compostos de fórmula I são ainda, inesperadamente, muito eficazes contra bactérias que promovem a formação de pénicilinase e de cefalosporinase. Uma vez que além disso possuem boas propriedades toxicológicas e farmacológicas, sao valiosos quimioterapêuticos.

Por isso, a invenção refere-se também a preparações medicamentosas para o tratamento de infecções microbianas, que se caracterizam por conter um ou mais dos compos tos de acordo com a invenção.

Os produtos de acordo com a invenção godem ainda empregar-se em combinações com outros ingredientes activos, por exemplo da família das penicilinas, cefalosporinas ou aminoglicósidos.

ΊΛ

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis podem administrar-se por via oral, intramuscular ou intravenosa.

medicamentosas que compostos de fórmula compostos de fórmula I gicamente assimiláveis

As composições contêm como ingrediente activo um ou mais geral I, podem preparar-se misturando os com vários veículos ou aditivos farmacolo como por exemplo adjuvantes, emulsionantes, lubrificantes, correctores de paladar, corantes ou tampões, de modo a obterem-se preparações galénicas adequadas, como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas ou suspensões ou soluções para aplicação parente ral.

Como veículos ou diluentes referem-se por exemplo traganth, lactose, talco, agar-agar, poliglicóis, etanol e água. Substancias tampão são por exemplo compostos orgânicos, como por exemplo, Ιϊ,χϊ-dibenzilenodiamina, dietanolamina, etilenodiamina, L-metilglucamina, K-benzilfenetilamina, dietilamina, trishidroximetilaminometano ou compostos inorgânicos, como por exemplo tampão de fosfato, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio. Para aplicaçao parenteral referem-se de preferência suspensões ou soluções em água com ou sem substâncias tampão. É ainda possível aplicar os ingredientes activos como tais, sem veículos ou diluentes, em formas apropriadas, por exemplo em cápsulas.

As doses adequadas dos compostos de fórmula geral I ou dos seus sais de adição de ácido fisiolosicamente assimiláveis situam-se entre cerca de 0,4 e 20 g/dia, de preferência entre 0,5 e 4g/dia, para um adulto de cerca de 60 kg de peso corporal.

Podem administrar-se doses unitárias ou, em geral, múltiplas, podendo as doses unitárias conter o in grediente activo numa quantidade de cerca de 50 a 1000 mg, de preferência de cerca de 100 a 500 mg.

Os seguintes exemplos de execução, pa ra compostos-sin preparáveis de acordo com a invenção, destinam -se a ilustrar a invenção sem contudo a limitarem.

Exemplo 1

Ί C

7-/2- (2-aminotiazolo-4-il )-2-(2 )-metoximinoacetamido7-3-/'C5_? 5,

7,8-tetrahidromidazo/1,5-</7piriâíiiio-2-il)-metil7^_cefo-3-ern.o-4-carboxilato

Processo a) variante 1

Aquece-se durante 1 hora, sob refluxo, uma mistura de 0,91 g (2 ml.lol) de ácido 7-/2-(2-aminotiazo_ lo )-2-sin-metoximinoacetamidc)5\?falosporânico, 1,85 g (7,2 mMol) de bistrimetilsililtrifluoracetamida (BSTPA) e 5 ml de cloreto I de metileno.· Arrefece-se a solução a 20°0, adiciona-se 1,04 ,g (5,2 mMol) de trimetilioclosilano e agita-se durante mais 20 minutos, à temeperatura ambiente. Concentra-se em vácuo, disscu ve-se um resíduo oleoso em 4 ml d© acetonitrilo e adiciona-se uma solução de 3G5 mg (2,5 iiuol) de 5,6,7,8-tetrahidroimiâazo /1,5-a7piridina e 1,23 g (4,3 mMol) de BS2PA em 2 ml de acetonitrilo. Deixa-se a solução fortemente corada (escura)· durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 0,3 ml de água e filtra-se o precipitado formado, lava-se com etanol e acetona e seca-se. Este sal, iodidrato do composto do título (rendimen to 1,0 g), dissolve-se numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e cromatografa-se através de uma coluna de sílica gel Lobar B (firma líerck, Darmstadt, HEA) com acetona/água (3:1). Após liofilização das fracções contendo o produto obtêm-se 175 ) mg (17%) do composto do título na forma de um sólido amorfo amarelado.

•bl-NMR (270 MHz, DMSO-άθ): / = 1,7 - 1,83 (211, m, CH₂); 1,83 - 1,96 (2H, m, CH₂); 2,72 - 2,82 (2li, m, CK₂); 3,06 e 3,50 (2¾ AB, J=18Hz, SCH₂); 3,80 (3H, s, OCH^); 4,12 - 4,22 (2H, m, GH_?· 4,66 e 5,14 (2H, AB, J=15Hz, Ciyi*) 5,00 (1H, d, J=JHz, 6-H);

5,59	(1H, dd, J=5 e 8Hz	, 7-H); 6,71 (1H, s,	tiazole); 7,12
(2H,	s, W₂); 7,78 (1H,	s, Im-H); 9,14 (1H,	s, Im-H); 9,47
(1H,	d, J=8IIz, HH).
Processo a) variante 2
		Aquece-se durante	3 horas a 68°C

• sob agitação, uma mistura de 228 mg (0,5 mkol) de ácido 7-/2- -(2-aminotiazolo )-2-sin-met oxiiminoac et amido7cQis-lo sporamico,

- Ί 6 -

3,32 g (20 mlJol) de iodeto de potássio, 610 mg (5 m..cl) de 5,6, 7,8~tetrahidroimidazo/I,5-a/pibidina, 3 ml de água e 1 ml de acetona. Após arrefecimento cromatografa-se a solução sobre sílica gel (coluna Dobar-B, lierck) com acetona/água (3:1)· Concer tram-se as fracções contendo o produto e liofilizam-se. Obtêm-se 65 mg (25/) de um sólido amorfo, idêntico ao anteriormente descrito em todas as propriedades.

Processo b) variante 1

Dissolvem-se 0,29 g (1 nkol) de ácido

2-(2-aminotiazolo-4-il)-2-sin-metoxiiminoacítico em 3 ml de E,R-dimetilformamida (DIJ?). Após adição de 0,14 g (1,05 mllol) de hidrato de 1-hidroxibenzotiazole e 0,21 (1 miiol) de 17,h-diciclo hexilcarbodiimida, agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Remove-se a diciclohexilureia por filtração e adiciona-se ao filtrado uma solução de 268 mg (0,3 mliol) de 7~amino-3-₍/T5,6,7,8-tetrahidroimidazo₎/T, 5-a7piridinio-2-il)metil/cefo-3-erno-4-carboxilato em 4 ml de DLT e 0,5 ml de água. Após deixar durante 24 horas à temperatura ambiente concentra-se a solução em vácuo e cromatografa-se o resíduo sobre sílica gel (Dobar B, Merck) com acetona/água (3:1). 0 rendimento é de 206 mg (50/) de um sólido incolor. Este produto é idêntico ao produto obtido de acordo com o processo a).

Processo b, variante 2

A uma solução de 339 mg (1 mlíol) de ácido 7-amino-3“-iodometilcefo-3~emo-4-carboxílico e 0,73 ml (3 mlíol) de bistrimetilsililacetamida em 10 ml de D13? adicionam -se 244 mg (2 mlíol) de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo/l,5-a7piridina e deixa-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se então 0,5 ml de água e 319 mg (1 Mlol) de éster activo 1-hidroxibenzotriazólico do ácido 2-(2-aminotiazolo-4’-il )-2-sin-metoxiiminoacético e agita-se durante rnais 17 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução em vácuo e croma tografa-se o resíduo oleoso sobre sílica gel (Dobar B, líerck) com acetona/água (3:1). Por liofilização das fracções contendo ’ o produto obtiveram-se 170 mg (33/) de um sólido amorfo, idênti • co em todas as propriedades ao produto obtido de acordo com o

7

processo a).

De modo análogo ao do exemplo 1, pro cessos a) ou b), obtêm-se os exemplos a seguir apresentados, na forma de e em que solidos amorfos, que correspondem a formula geral Ia

2 3 ’

R , R e R possuem os significados indicados na Ta bela 1.

Tabela 1

Exemplo	R¹	R²	3 ’ R⁹
2	Ii	c₂h₅	II
3	Ii	3HF₂	H

(DliSO-dg), 60 ÈlHz:^ (ppm)=

270MHz;l,21 (511, t, CHgCi^), 1,7 - 2,0 (4H, m, 2 x CH₂); 2,7 2,85 (2H, m, CH₂); 3,08 e 3,49 (2H, AB, J=18Hz, SCH₂); 4,07 (2H, q, ÇII₂OH₃), 4,1-4,22 (2H, m,

CH₂); 4,68 e 5,13 (211, AB,

J=14IIz, 0Η₂1·;^φ); 5,02 (1H, d,

J=5Mz, 6-1); 5,62 (1H, dd, J=5 e 8Iíz, 7-H), 6,70 (1H, s, tiazole); 7,20 (bs, ITH₂); 7,78 e 9,14 (cada 1Ξ, s, In-H); 9,43 (1H, d, J-3Hz, EH)

1,7 - 2,0	(4H, m, 2 x C!H₂);	2,7
-2,8 (2H	, m, Cii₂); 3,1 —	3,6
(211, AB,	S0H₂); 3,9 - 4,2	(2H,
m, 0H₂);	4,4 - 5,2 (2H,	AB,

0H₂N*); 5,04 (III, d, J=5Hz,

Ρ^Ή-Π,.Π (DKSO^dg), .60 ΠΙζίΧ (ppia)=

Exemplo

II

ch₂ch=ch₂ η

ΤΤ

JH₉C0Mín ζ -a

6—1*1); 5,62 (ΙΗ, dd, J=5 e 8Hz, (ΙΗ, t, J=70Hz, CHF₂); 6,72 (1H, s, tiazole); 7,15 (2II, s, 1TH₂); 7,76 e 9,06 (cada 1H, s, Im-H);

9,35 (1E, d, J=8Hz, EH);

1,7-2,0 (4H, m, 2xCH₂), 2,7-2,85 (2H,m,0_₂), 3,0-3,5 (2H, AB,

SCH₂); 4,1-4,2 (2H,m,GH₂), 4,55

- 4,7 (2H,m,0CH₂), 5,02 (1H, d,

J=5Hz, 6-H), 4,6-6,0 (5H, m,

CH=CH₂ e 0Η₂Η^φ) 5,60 (1 H,dd,

J=5 e 8 Hz, 7-Π), 6,73 (1 H, s, tiazole), 7,15 (2E, s, ITH₉),

7,75	e 9_;	,03	(cada 1 H,s	,ini-H)
9,28	(1H,	d,	J=8iiz,	)
1,65-	•2,05	(4n,	. m, 2xCH₂)	, 2,6-
2,85	( VI	m, C	;H₂ e CH),	3,03

e 3,42 (2H, AB, J = 18Hz,

SCH₂),4,1 - 4,25 (2H,m,GH₂) 4,51

2H, bs, 0CH₉), 4,71 e 5,16 (2Π, AB, J = 15Hz, GH₂H^); 5,02 (1H, d, J=5Hz, 6-Ii); 5,60 (1H, dd,J= 5 θ 8Hz, 7-H), 6,72 (1H, s, tiazole), 7,15 (2H, s, ΕΉ₂),

7,76 e 9,08 (cada 1H, s, Im-H), 9,30 (III, d, J=8Hz, ΙΠΙ)

1,7-2,15 (4H,	ni, 2	x CH₂),
2,6-2,7 (2H, m	, gh₂),	3,1 - 3,4
(2H, AB,SCH₂),	4,1 -	4,22 (2II,
m, CH₂), 4,42	(211, s,	0CH₂), 4,7
-5,1 (21Í, AB,	^₂χ·_; );	5,02 (1H
d, J=5Hz, 6-H)	; 5,68	(1H, dd,

ι n

Exemplo	R¹	2 R	3’ R^
7	Cl	ch₃	2
8	2	H	2
9	2	CHgCOOH	π ±1

J=5 e 8Ez, 7-H); 6,76 (lH,s, tiazole); 7,10 e 7,42 (cá-âa K. bs, COKHp); 7,23 (22, s, ÍEí^); 7,76 e 9,12 (cada 12, s, Im-H);

9,65 <1H, d, J=SHz, 22)

1,65 - 2,0 (4H, rn, 2 x CIi₂); 2,7 -2,85 (22, m, 0H₂); 3,11 e

5,45 (2E, AB, J=18Hz, SCHg);

5,83 (511, s, 0CH₃); 4,10 - 4,25 (22, m, CH₂); 4,98 (1H, d,

J=5’l2, 6-H); 5,03 e 5,13 (22, AB, J=15Hz, CII₂h*); 5,61 (12, dd, J=5 e 8Hz, 7-2); 7,38 (22, s, HE₂); 7,79 e 9,13 (cada 1¾ s, Im-I-I); 9,48 (12, d, J=8Hz, RH);

l, 6-1,.9 (4H, m, 2 x 0H₂); 2,7

-2,8 (22, m, 0H₂); 3,2 - 3,4 (22, bs, SCH₂); 4,1-4,2 (22, m, CH₂); 4,7-4,9 (22, AB,

CH₂1j*); 5,02 (lli, d, J=5Iiz,

6- 2); 5,62 (12, dd, J=5 e 8Hz,

7- H); 7,15 (2H, s, Hh₂); 7,75 e 8,98 (cada 12, s, Im-H); 9,52 (12, d, J=8IIz, ΙΪΗ) (270 ΕΗζ):1,7-1,85 (22, m, 0¾)

1,85-2,0 (22, m, CZ₂); 2,652,9 (22, m, 02₂); 3,06 e 3,48 (22, AB, J=182z, SC2₂); 4,054,3 (22, m, CH₂); 4,16 (22, d,

J=52z, 0C2₂); 4,60 e 5,69 (211,

AB, J=15Hz, C2₂2®·); 4,97 (12, d,

J=52z, 6-2); 5,67 (12, dd, J=5 ¹H-rC.Fu(BLxSO-d₆); 60MHz (ppm>

Exemplo	E¹	2 R	3’
10	H	C(0H₅)₂C0₂H	ϊί
11	H	dh₉-gco₉h 2 _t\| l7 ^2	li
12	Ξ	ch₅	5-0ix~

e 8Hz, 7-H); 6,81 (1Ξ, s, tiazole); 7,14 (2H, s, NH₂); 7,79 e 9,18 (cada 1H, s, Im-Ií) 12,10 (1H, d, J=8Hz, NH) (270MHz):1,32 e 1,41 (cada 3H, s, 2 x CH^); 1,7 - 1,82 (2H, m, CH₂); 1,82 - 1,97- (211, m, GHg);

2,7 - 2,88 (2H, m, CH₂); 3,06 e 3,43 (211, AB, J=18Hz, SCH₂); 4,08· - 4,52 (2H, m, CH₂); 4,62 e 5,20 (2IÍ, AB, J=15Hz, 0Η₂Ν^φ); 4,98 (1H, d, J=5IIz,

6- H), 5,72 (1H, dd, J=5 e 8Ilz.

7- H); 6,70 (1H, s, tiazole);

7.12 (2H, s, NH₂); 7,78 e 9,21 (cada 1H, s, Im-rl); 12,18 (1H, d, J=8Hz, NH)

1,65 - 1,95 (411, m, 2 χ CH₂);

2.7 - 2,9 (2H, m, CH₂, 3,0-3,6 (211, AB, SCH₂); 4,1 - 4,2 (2H, rn, 0H₂); 4,71 (2H, s, OCHg);

4,64 e 5,08 (2H, AB, J=15Hz, 0Η₂Ν^φ); 5,00 (1H, d, J=5Hz,

6- II), 5,68 (lli, dd, J=5 e 8Hz,

7- H); 5,65 e 6,02 (cada 1H, bs, =CH₂); 6,72 (1H, s, tiazole);

7.13 (21i, s, NH₂); 7,75 e 9,16 (cada 1Η, s, Im-H); 11,85 (1H, d, J=8Hz, HE)

1.7 - 2,0 (31, η, Gli e GH₂); 2,48 (3H, s, CIi~); 2,7 - 2,85 (2H, m, GH₂); 5,02 e 3,48 (2H, AB, SGH₂); 3,81 (3H, s, OCIÍ^);

_ 91 _

Exemplo	n¹	...2 K	3’ •n s 11	¹IÍ-n.m(DL30-d₆), βΟΕΗζί £ (ppm)=
				4;1 - 4,2 (23, m, CIHj; 4,5 - 5,3 (211, A3, 0ιι₂Κ^Φ); 5,01 (1H, d, J=5Iiz, 6-H); 5,60 (111, d.d, J=( e 31íz), 7-H); 6,72 (III, s, tiazol); 7,15 (2H, s, NH₂); 7,76 e 9,03 (cada 111, s, Im-11); 9,55 (14, d, J=8Hz, ΙΠ);

De modo análogo ao do exemplo 1, processos a) ou b), obtêm-se os exemplos a seguir apresentados, ns forma de sólidos amorfos, que correspondem à fórmula geral Tb 1 2 5 ’ e em que R , R e P/ possuem os significados indicados na Tabela 2.

Tabela 2

Exemplo

¹Ιί-ΗΕΗ(ΰη30-ά₆), βΟΙΙΙΙζ í£ (ppm)=

ti (2701'líz); 1,73-2,04 (4H, m, 2 χ CH₂); 2,96-3,04 (2H, m, OHg);

3.11 e 3,38 (2H, AB, 1=18112, SCH₂); 3,80 (3H, s, 00¾); 4,02-

4.12 (2H, m, CI1₂); 4,84^ é 4,92 (2IÍ, AB, J^14Hz, Cii₂iT⁺); 5,00 (111, d, J=5Hz, 6-H); 5,60 (1H, dd, J=5 e 8Hz, 7-3); 6,71 (1H, s, tiazole); 7,21 (2¾ s, 11¾); 7,54 e 7,91 (cada 1H, d, J=2Hz, (DKSO-d ₆), 60kHz: £ (ppm) =

Exemplo	R¹	R²	3’ R^
14	Cl	GII-
		j
15	TT	°2^5	TT 11
16	H	ih₂coih₂	1-1

Im-11); 9,51 (1Η, d, J=8Hz, 1ΤΞ);

(270kHz): 1,8-2,05 (4Ή, m, 2 x CII₂); 2,95-3,1 (2H, m, CH₂); 3,0-3,4 (211, AB, SCZ₂); 3,81 (3H, s, 0CH₅); 4,0-4,15 (211, m, CH₂); 4,75-5,0 (2H, AB, 0Η₂Ν^φ); 4,96 (1H, d, J=5Hz, 6-H); 5,58 (111, dd, J=5 e 81Iz, 7-H); 7,38 (2Ξ, s, 11K₂); 7,52 e 7,89 (ceda 1H, d, J=2x_iS, Im-H); 9,45 (1¾ d J=8Hz, IS) (270kHz): 1,21 (3Ξ, t, CHpCII^);

1,8-2,05 (4Ή, m, 2 x CH₂); 2,95 — d,05 (2ii, m, Cimo); 5,11 e 3,32 (2H, AAB, J=18Hz, SCS₂); 4,08 (2H, q, ÇHoCl. J; 4,0-4,15 (2.i, iii, CH₂); 4,84'e 4,92 (2H,

AB, J-14hz, ΟΗ₂ΙΪ^Φ); 5,01 (1H, d, d=5Hz, 6-H); 5,61 (1H, dd, J=5 e 8Hz, 7—II); 6,69 (UI, s, tiazole); 7,20 (211, s, 1S₂);7,54 e 7,91 (cada 1H, d, J=2Hz, Bn-1^

9,46 (1ΙΊ, d, J=8Hz, HH) (270kHz): 1,8-2,05 (4Ξ, m, 2 χ 0H₂); 2,95-3,05 (211, m, CH₂); 3,21 e 3,48 (2H, AB, d=18Hz, SCHp); 4,05-4,15 (2H, m, C!Hr>); 4,38 (2Ξ, s, 0CK₂); 4,90 e 4,95 (211, AB, J=14Hz, 01ι₂Κ^Φ); 5,08 (1H, d, J=5Hz, 6-H)t 5,72 (1H, dd, J=5 e 8Hz, 7-H); 6,82 (1H, s, tiazole); 7,09 e 7,45 (cada 1H, ts, C0íTH₂); 7,26 (2H, bs,

0*7 χΐ—ϊύ.χίϊ(Da.xoO~Qg), ôOk-lZ · $ (ppm)-

Exemplo	R¹	„2 R	zj EI
17	II	CH₂C00H	H
18	H	c(ch₅)₂co₂h	Π
19	tl	ch^	2-CH₅

ΙϊΗ₂); 7,56 e 7,81 (cada 111, d, J=2Hz, Im-Ii); 9,72 (1H, d, J=8Hz 11H) (2701Hz): 1,85-2,05 (4ΙΪ, m, 2 χ CH₂); 2,95-5,05 (211, m, 0H₂); 3,07 e 3,32 (2H, AB, J=18Hz, SCH₂); 4,02-4,12 (21Í, m, CH₂);

4,13 (2Π, d, J=5Hz, 0CH₂); 4,80 e 4,98 (2H, AB, J=15Hz, CH^®^-); 4,98 (1H, d, J=5Hz, 6-H); 5,62 (1Ξ, dd, 1=5 e 8Hz, 7-H); 6,82 (1H, s, tiazole); 7,15 (211, s, Iffig); 7,54 e 8,02 (cada llí, s, Im-H); 11,25 (1H, d, l=8Hz, RH);

(27011Hz); 1,34 e 1,43 (cada 3H, s, 2 x CH₅); 1,8-2,05 (4H, m, 2 x CH₂); 2,95-3,08 (211, m, CH₂); 3,08 e 3,38 (2I-I, AB, l=181iz, SCHq); 4,0-4,15 (211, m, CH₂); 4,88 e 4,95 (211, AB,

J=151Iz, CH₂H*); 4,98 (1H, d, l=5Hz, 6-1); 5,68 (1H, dd, 1=5 e 8Hz, 7-H); 6,72 (1H, s, tiazole); 7,15 (2H, s, HHp); 7,55 e 7,94 (cada 1H, s, Irn-H); 11,18 (III, d, l=8Hz, NH

1,8-2,1 (4H, m, 2 χ CIL·,); 2,35 (3H, s, CH₅); 2,9-3,1 (2H, m, CH₂); 3,0-3,5 (2H, AB, SCH^); 3,81 (3H, s, 00H₃); 4,0-4,2 (2H, m, CH₂); 4,6-5,1 (2H, AB, 0Η₂1Ι^φ); 5,01 (1Ξ, d, l=5Iíz, 6-¾ 5,62 (111, dd, 1=5 e 8Hz, 7-H);

Exemplo

R¹

R⁵' ^-^(DlISO-dg): 601Hz, i (ppm)-

6.70 (1H, s, tiazole); 7,21(21. s, Mg); 7,68 (1H, s, Im-H); 9,52 (11, d, J-SHz, RH);

8-01 1,7-2,0 (41, m, 2 χ Cl₂); 3,03,6 (21, AB, SCHg); 3,80 (31, OCiíj); >,9-4,1 (2ji, m, Cl₂); 4,6-5,2 (31, πι, 01₉1^φ e

CHOH); 5,02 (III, d, J=5Hz, 6-1) 5,60 (11, dd·, J=5 e 3Hz, 7-1);

6.71 (11, s, tiazole); 7,25 (21.

s, 7,55 e 7,87 (cada H, d,

J=2Hz, Im-H); 9,48 (11, d,

HH);

1,7-2,1 (41, m, 2 x CH₂); 2,93,2 (21, m, 0H₂); 3,1-3,5 (2E, AB, SC1₂); 3,81 (31, s, OCH^); 4,0-4,2 (21, m, Cl₂); 4,6-5,1 (21, AB, CHnl^); 5,03 (UI, d, J=51z, 6-1); 5,61 (11, dd, J=5 e Slz, 7-1); 6,70 (11, s, tiazole); 6,90-8,0 (81, m, 11₂, 5 fenil-H, 1 Im-H); 9,50 (1H, d, J=8Hz, 11);

l, 0-2,1 (14H, m, 10, c-iclo- hexil-H, 2 χ CH₂); 2,6-3,1 (31, m, CH₂, 1 ciclohexil-1); 3,03,5 (21, AB, SC1₂); 3,82 (31, s, OCH₅); 4,0-4,2 (2H, m, 0¾);

4,88 (21, m, 0Η₂Η^Φ); 5,00 (1¾ d, J=5Hz, 6-1); 5,58 (11, dd, J=5 e 8Hz, 7-H); 6,70 (11, s, tiazole); 7,25 (21, s, 1H₂); 7,65 (11, s, Im-1); 9,48 (11, d, J=

- 2F -

Exemplo

η

ΤΛ ΑXÍ

^i-BúRÍDLSO-dg) βΟΙΟΗζ, £ (ppm)=

1,7-2,1 (4Η, m, 2 χ 0¾); 2,93,1 (2Η, m, CH₂); 3,1-3,5 (2H, AB, SCH₂); 3,80 (3H, s, OOIL·); 4,0-4,2 (2H, m, CH₂); 4,6-4,9 (211, AB, 0Η₂1ϊ^Φ); 5,00 (111, d, J=5Hz, 6-1); 5,59 (III, dd, 1=5 e 8Hz, 7-H); 6,70 (llí, s, tiazole); 6,9-7,4 (4H, 2 χ IH₂);

7,78 (1H, s, Im-H); 9,50 (11,ã J=8Hz, 1TH);

Η

3-00_Q01₇

3

1,7-2,0 (4H, m, 2 χ G‘H₂); 2,93,1 (2H, m, CH₂); 3,0-3,5 (21, AB, SCH₂); 3,73 e 3,80 (cada 33 s, 2xOCH₅); 4,0-4,2 (2H, m, CI-I₂); 4,7-5,2 (21, AB, 01₂^); 5,01 (11, d, J=5Hz, 6-1); 5,60 (11, dd, 1=5 e 8Hz, 7-1); 6,70 (11, s, tiazole); 7,20 (21, s, 1I1₂); 7,72 (11, s, Im-H); 9,55 (11, d, J=8Hz, 11)

1,8-2,1 (41, m, 2 χ 01₂); 2,93,1 (21, m, CH₂); 3,03-3,6 (2¾ AB, SC1₂); 3,81 (31, s, OCH~); 4,0-4,15 (21, m, 0H₂); 4,55,0 (21, AB, 01₂1^Φ); 5,02 (11, d. l=5Hz, 6-1); 5,60 (11, dd, 1=5 e 8IIz, 7-H); 6,72 (11, s, tiazole), 7,28 (21, s, ΙΠΙ₂);7,8! (11, s, Im-H); 9,68 (11, d, l=81z, 1TH);

1,8-2,0 (4H, m, 2xGH₂); 3,1 Exemplo

5,5 (211, AB, SCI1₂); 5,75 e 3*32 (cada 5H, s, 2xOCH^); 5,9-4,1 (2H, m, GH₂); 4,5-5,1 (3H, m, CH₂IT®· e CHOGH^, 5,00 (1H, d, J== 5Hz, 6—H); 5,61 (1H, dd, J=5e 8Hz, 7-H); 6,70 (Ui, s, tiazole) 7,22 (2H, s, EB₂); 7,55 e 7,90 (cada III, d, J=2Hz, 9,52 (III, d, J=8Hz, EH);

Claims

- 1§ -

Processo para a preparação de derivados de cefalosporina de fórmula geral I (I) e dos respeotivos sais de adição de ácido fisiológicanienie ^z 2 miláveis, em que o gruoo P. 0- está na posição sin e os s 12 5' ~ tuintes R , R e p/ possuem os seguintes significados; 1

R significa hidrogénio ou halogénio,

R significa hidrogénio, alquilo-Οη-Cg, que pode ser monoas si ubsti poli-substituido por substituintes iguais ou diferentes como halogénio, arilo, heteroarilo, alquiltio-C-j-C^, alcooxiloou , nitrilo ou carbamoilo, no qual o grupo amino pode estar mono- ou di-substituido por alquilo-G-^-β^ , alcenilo-Cg-Gg, que, conforme o caso, pode estar, mono- ou polisubstituído por halogenio, alcinilo-Cg-Cg, cicloalquilo-CyCy, cicloalcenilo-C^-Ογ, cicloalquilmetilo-(VC₇,

F l A ο grupo que m e n, são cada um, 0 ou 1 e e R podem ser iguais ou diferentes e um grupo alquilo—C

1“^C11» ou em ao qual estão ligados formam um significam hidrogénio conjunto com o átomo de azogrupo vinilideno ou um grucicloalquilideno-C^-Ογ, significa um grupo carboxilo ou alcooxicarbonilo-C^-C^, é um grupo 5,6>7,S-tetrahidroimidazo^I,2-a7piridínio (a) ou grupo 5,6,7,8-tetrahidroimidazo/l,5-a7piridínio (b) que pode estar mono- ou poli-substituido por substituintes iguais ou diferentes como alquilo-C^-Cg, que pode também estar substituído por hidroxilo, alcooxilo-G-^-Cg, carboxilo, alcooxicarbonilo-O^-Cg, carbamoilo ou amino); um grupo alcenilo-Cg-Cg, alcinilo-CyCg, cicloalquilo-C^-Cg, cicloalcenilo-C^-C'g, cicloalquilmetilo-C^-Cg; fenilo, fenoxilo ou benzilo, que podem estar substituídos por alquilo-C^-C^, hidroxilo, alcooxilo-C^-C^; alcooxilo-C^-Cg, alquiltio-C^-Cg, sulfo, trifluorometilo, hidro xilo, mercapto, amino, alquilamino-G q-G g, dialquilamino-Cl-G 6, no carboxilo, alcooxicarbonilo-C^-Cg ou carbamoilo, que pode estar mono- ou di*substituído por alquilo-O^-Gg do átomo de asoto, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral II

1 2 ou os respectivos sais, em que E e R possuem os significados mencionados para a fórmula I, o grupo amino também pode n estar protegido, e R' significa um grupo substituível por tetrahidroimidazopiridina ou pelo derivado de tetrahidroimi•A f dazopiridina que corresponde ao grupo R na formula I, com tetrahidroimidazopiridina ou com o referido derivado da tetrahidroimidazopiridina,

o) se remover um grupo protector eventualmente presente e |3) caso seja necessário, se transformar o produto obtido num sal de adição de ácido fisiológicamente assimilável, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula geral III (III) em que R possui o significado anteriormente mencionado para r ^Ω ζ z a formula Π e F e hidrogénio ou um. grupo aminoprotector, com tetrahidroimidazopiridina ou com o derivado da tetrahidroimidazopiridina correspondente ao grupo R definido na fórmula I, formando-se o composto de fórmula geral IV

- 2Q - (ιν) na qual R^ e R^S possuem os significados anteriormente mencionados e cX ) se remover um grupo aminoprotector eventualmente presente e

Q

1¾ ) se fazer reagir o composto IV, em que R significa hidrogénio, quer como tal quer na forma de um seu derivado reactivo, com um ácido 2-sin-oxiiminoacético de fórmula geral V, (V) na qual

1 2

R e R possuem os significados mencionados, podendo o grupo amino estar também numa forma protegida, ou com um derivado deste composto activado no grupo oarboxilico e (X ) se remover um grupo protector eventualmente presente e caso seja necessário, se transformar o produto obtido, de formula geral I, num sal de adição de ácido fisiológicamente assimilável.

_ 2ê Processo para a preparação de composi çoes farmacêuticas, de acção contra infecçoes bacterianas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um derivado de cefalosporina de fórmula geral I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, conforme o caso, com veículos ou

- xn aditivos farmacêuticos usuais, aplicação farmacêuticas adequadas.

cie modo a obterem-se formas de

Λ requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Eepublica Federal Alemã em 5 de Março de 1987, sob o 112. 1 57 07 019.3.