PT86836B

PT86836B - Processo de preparacao de derivados de indano di-hidro-benzofurano di-hidro-benzo-tiofeno e indolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86836B
Application number: PT86836A
Authority: PT
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Klaus Peter Bogeso
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1992-05-29
Also published as: ATE75723T1; ZA881217B; US4946863A; IE880297L; FI880906A0; GR3004984T3; IE61257B1; ES2037208T3; AU608293B2; JPS63264557A; FI880906A; NO880833L; EP0281261A2; DE3870666D1; US4847254A; DK91488A; DK91488D0; NO880833D0; CA1338934C; AU1216788A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a deri vados 3-amino-metílicos de indano, di-hidro-benzofurano, di-hi dro-benzotiofeno, e de indolina, seus sais de adição de ácido, seus isómeros, aos processos para a sua preparação, às composi ções farmacêuticas que os contêm e aos métodos para tratar doenças do SNC tais como a esquizofrenia, doença de Parkinson, depressão, ansiedade, enxaqueca e demência senil, ou para curar doenças cardiovasculares, através da administração de um tal derivado.

A atenuação de sobreactividade da do pamina (DA) é um princípio importante para o tratamento de diversas doenças do SNC tais como a esquizofrenia e a discinesia. Isto pode conseguir-se utilizando bloqueadores (neurolépticos) do receptor de AD pós-sinapticos, cuja utilização é todavia acompanhada por diversos efeitos secundários.

Um princípio alternativo para inibir a função DA consiste em estimular os receptores DA pré-sinápti cos (auto-receptores DA) que inibem a descarga celular de DA. Este princípio tem sido utilizado com algum sucesso por administração de pequenas doses de apomorfina a pacientes com esqui zofrenia e com discinesias tardias. Contudo, a apomorfina não possui acção selectiva sobre os auto-receptores de DA uma vez que os receptores de DA pós-sinápticos são estimulados por doses ligeiramente superiores às necessárias para os receptores de DA pré-sinápticos, originando a excitação.

estímulo dos receptores de DA centrais é também um tratamento bem conhecido para a doença de Parkinson.

Todavia, de acordo com a presente invenção, descobriu-se agora surpreendentemente que os derivados de indano-, di-hidro-benzofurano-, di-hidro-benzotiofeno-, e de indolina-, com a fórmula seguinte:

..1

em que X representa CH₂, 0, S ou UR sendo R hidrogénio ou alqui lo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono) de cadeia linear ou ra mificada,

R¹ representa hidrogénio, alquilo inferior (de 1 a átomos de carbono) ou alquenilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono), de cadeia linear ou ramificada, substituido opcionalmente com um grupo hidroxi, aralquilo possuindo entre 4 a 13 átomos de carbo no, inclusive, sendo um grupo aromático fenilo, tienilo, imidazoilo, piridilo ou pirimidilo, ou ciclo-alquilo (de 3 a 6 átomos de carbono),

R representa hidrogénio, alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de

Ί carbono), de cadeia linear ou ramificada, na condição de R θ

R nao poderem ser ambos hidrogénio,

R representa 5-hidroxi, substituido opcionalmente com

R⁷

R⁵, R⁶-C-, R⁵0 - C -, \n-C-, R⁵-C CH9 R⁵- 00 GHOII II _R8/ II ’ II ² II o o o o o em que R^ representa alquilo (de 1 a 20 átomos de carbono), de cadeia linear ou ramificada, ciclo-alquilo (de 5 a 6 átomos de carbono), adamantilo, aralquilo (de 4 a 13 átomos de carbono, inclusive) ou um grupo fenilo opcionalmente substituido, h t f

R representa hidrogénio ou e idêntico a P/, q 6

R e R possuem as significações definidas para R ,

R^ representa hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono), de cadeia linear ou ramificada, trifluoro-metilo, ciano, nitro, SH, ou opcionalmente substituido con ^c 3 “ forme anteriormente indicado pare R , assim como os seus isómeros ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, são receptores de DA pré-sinápticos eficazes, ou são simultânea mente receptores de DA pré- e pós-sinápticos, apresentado utili dade para o tratamento de doenças do sistema nervoso central (SEC) tais como a esquizofrenia ou a doença de Parkinson.

Os derivados 1-amino-metílicos de

Fórmula I existem como isómeros opticos e os efeitos úteis encontram-se frequentemente em grau varável nos enantiómeros simples .

Todos os enantiómeros referidos antes se encontram englobados no âmbito da presente invenção. Os processos para isolar tais enantiómeros, bem conhecidos na especia lidade, também estão eglobados no âmbito da presente invenção.

Alguns dos 1-amino-metil-indanos de Formula I foram amplamente descritos na Patente dos Estados Uni dos n^ 3 886 168. Contudo, os compostos explicitaraente descritos na presente invenção tais como por exemplo c composto Lu 21-091 (ver a Tabela 1) apresentamse sem qua.squ.er propriedades • estimuladoras de DA. Os indanos substituídos por 4,5-di-hidroxi . do tipo I anterior são agentes adrenérgicos reivindicados por serem benéficos para o tratamento de hipertensão, estancio englo bados por exemplo na Patente dos Estados Unidos n2. 4 505 952.

Gomo exemplos dos grupos alquilo infe rior ou alquenilo inferior pode referir-se o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-amilo, n-hexilo, alilo, 2-propenilo, ou semelhantes.

Como exemplos de grupos aralquilo pode referir-se o benzilo, fenetilo, 2-tienil-etilo, 5-tienil-eti lo, 1-imidazolil-etilo, 2-tiazolil-etilo ou semelhantes.

Nos compostos de Fórmula I, Σ representa de preferência CH₀, 0, ou S, R^ representa hidroxi ou um í '12 seu derivado acilado. R⁴ representa hidrogénio. R e R representam individualmente etilo ou propilo, ou um deles representa propilo e o outro representa metilo, fenetilo, 2-tienil-etilo ou hidroxi-etilo.

A presente invenção também engloba os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I formados com ácidos orgânicos não tóxicos. Sais sais preparam-se facilmente segundo métodos conhecidos na especialidade. Faz -se reagir a base com a quantidade calculada do ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscível com água, tal como acetona ou etanol, isolando-se o sal por concentração e arrefecimento ou com um excesso do ácido em solvente imiscível con água, tal como o éter etílico, acetato de etilo ou dicloro-metano, separando-se directamente o sal desejado.

Os exemplos de tais sais orgânicos são os que se obtêm com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbieo, embónico, succinico, oxálico, salicílico, metano-sul fónico, etano-di-sulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citraoónico, aspártico, esteárico, palirítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfónico e teofilina-acético, assim como com 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teo filina.

Os exemplos de tais sais inorgânicos são os que se obtêm com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Como é evidente, estes sais também se podem preparar pelo método convencional da dup la decomposição dos sais apropriados, sendo este método bem co nhecido na especialidade.

Tanto os compostos de Formula I como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis se podem administrar oral ou parenteralmente, por exemplo na forma de pastilhas, cápsulas, pés, xaropes ou soluções para in jecçao.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de novos derivados amino-metílicos de indanos, di-hidro-benzofuranos, di-hidro-benzotiofenos e indolinas de Fórmula I, o qual consiste em:

a) fazer reagir um composto da fórmula:

em que Y representa um grupo hidroxi substituído com um grupo facilmente removível seleccionado entre metilo ou benzilo, com um agente de clivagem. X, R¹, R² e R^ possuem as significações anteriores, ou

b) hidrogenar um composto da fórmula seguinte:

III em que X, R¹, R² e possuem as significações anteriores, ou

c) reduzir um composto da fórmula seguinte:

IV

em que X, R¹, R², R³ e R^ possuem as significações anteriores, ou

d) reduzir a ligação dupla num composto da fórmula seguinte:

anteriores, ou

e) alquilar uma amina da fórmula seguinte:

VI utilizando um agente de alquilação tal como por exemplo um al11 1 quil-halogeneto R -Y, mesilato R -OMs, tosilato R -OTs, dialquil-sulfatoíR^gSO^, um aldeido RCHO na presença de um agente de redução ou de um agente de acilação RCO-Y seguindo-se a redução da amida intermediária,

4-

X, R e R possuem as significações anteriores, ou

2

f) alquilar uma amina R R NH com um composto de alquilação da fórmula:

VII em que Z representa CHg-Yj sendo Y por exemplo halogeneo, OMs e OTs, ou Z representa CHO, na presença de um agente de redução X, R¹, R², R^ e r^ possuem as significações anteriores, ou

g) Hidrolizar um sal de diazónio da fórmula seguinte;

VIII

”10 /1 em que X, R¹, ΐτ e R⁴ possuem as significações anteriores, e se desejado, fazer reagir o composto de Fórmula I que contem o grupo hidro6 xi, com um agente de acilação seleccionado entre R -CO-Y, (R⁶CO)2O, R⁶O-CO-Y; (R⁶OCO)2O, R⁷R⁸N-C0-Y, em que R⁶, R⁷ e R⁸possuem as significações anteriores e Y representa halogeno, após o que se isola o composto de Fórmula I na forma de base livre ou como um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Fo processo a) o agente de clivagem é de preferência um ácido halogenidrico tal como o ácido bromí drico ou o ácido bromídrico em ácido acético. Também se podem utilizar outros agentes de clivagem tais como o tribrometo de boro, metionina em ácido metano-sulfónico ou cloridrato de piridina.

Quando se utiliza um ácido halogenidrico como agente de clivagem a reacção efectua-se de preferên cia à temperatura de refluxo, ao passo que quando se utiliza tribrometo de boro ou metionina em ácido metano-sulfónico como agentes de clivagem, se conserva a temperatura de reacção próximo da temperatura ambiente ou inferior. 0 cloridrato de piri dina utiliza-se como agente de clivagem para valores de temperatura compreendidos entre 160-200°C.

Quando se utiliza um ácido halogenidrico como agente de clivagem, a reacção efectua-se de preferência no próprio ácido, possivelmente em mistura com ácido acético; e quando se utiliza tribrometo de boro como agente de clivagem, o veículo é de preferência um solvente orgânico iner te tal como o dicloro-metano. 0 cloridrato de piridina utiliza -se como agente de clivagem num excesso molar compreendido entre 5-10, em fusão.

A acilação opcional pode efectuar-se.

de acordo com a presente invenção, utilizando de preferência o cloreto ácido apropriado em ácido trifluoro-acético, ou num solvente inerte tal como o dicloro-metano na presença de um pu rificador de ácido, por exemplo trietil-amina, ou utilizando o cloreto de carbamoilo apropriado em DMF na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio. Os carbamatos podem preparar-se de acordo com os métodos clássicos a partir de isocianatos apropriados e de compostos de Fórmula I que contenham o grupo hidroxi, num solvente orgânico inerte tal como o dicloro -etano ou tolueno.

A hidrogenação de acordo com o proces so b) pode efectuar-se de preferência num solvente orgânico inerte tal como o metanol, etanol ou acetato de etilo na presença de um catalisador tal como o níquel de Raney, platina, paládio em carvão, ou semelhante, à temperatura ambiente ou próximo dela.

A redução de acordo com o processo o) pode efectuar-se de preferência num solvente orgânico inerte tal como o éter dietílico ou tetra-hidrofurano na presença de hidreto de alumínio-litio à temperatura de refluxo.

A redução da ligação dupla de acordo com o processo d) efectua-se convenientemente com hidrogenação catalítica num álcool com platina, ou por hidroboração com diborano ou com um precursor de diborano tal como trimetil-amina ou o complexo de sulfeto dimetílico em tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo. Faz-se a hidrólise do complexo de borano intermediário gerado efectuando o refluxo com ácido clorídrico diluído.

A acilaçao de aminas de acordo com os processos e) e f) efectua-se geralmente a uma temperatura superior à temperatura ambiente num solvente escolhido adequada mente tal como o dicloro-metano, acetona, metil-isobutíl-ceton^ tolueno ou N-metil-pirrolidona. Pode ser vantajoso adicionar uma base para neutralizar os produtos ácidos. Quando se utiliza um aldeído como agente de alquilação, então utiliza-se convenientemente NaCNBH^ como componente de redução.

A hidrólise de acordo com o processo g) pode efectuar-se de preferência em ácido sulfúrico aquoso a

uma temperatura elevada (100-120 graus celsius).

A preparação de derivados de hidroxi -indano (R^ = OH) é evidenciada no seguinte esquema I de reacção:

Quando se desejam derivados de inda-

2 no em que R e R são diferentes, a preparação de tais compostos efectua-se convenientemente de acordo com o seguinte esque ma II:

processo k)

processo c)

Os derivados de di-hidro-benzofurano preparam~se convenientemente conforme se evidencia a seguir no esquema III de reacção:

CH^O

O

ácido 5-nitro-benzofuran-5-carboxí lico ou o ácido 5-nitro-benzotiofeno-3-carboxílico também podem ser materiais de partida convenientes para a preparação dos correspondentes di-hidro-benzofuranos ou di-hidro-benzoti£ fenos conforme a seguir se evidencia no esquema IV da reacção.

processo k)

processo o)

⁰ P¹

II /^E

processo c)

X = 0 ou S

Os intermediários de fórmulas II,

III, IV, V, VI, VII e VIII são compostos novos e estão engloba dos no âmbito da presente invenção.

processo da presente invenção será ilustrado segu.idamen.te com alguns exemplos os quais não constituem qualquer limitação:

EXEMPLO 1:

Processo (h) l-hidroxi-6-metoxi-1-indan-metil-amina

Preparou-se o material de partida 6-metoxi-l-indanona conforme descrito para 7-metoxi-l-indanona (J. D. Loudon, R. K. Razdan, J. Chem. Soc. 4 (1954) 4299).

Com uma seringa adicionou-se 60 g de cianeto de trimetil-sililo a uma mistura de 75 g de 6-metoxi-l-indanona, de 0,8 g de iodeto de zinco anidro e de 150 ml de to lueno anidro. Aqueceu-se a mistura de reacção a 60 graus celsius durante 6 horas e agitou-se durante 16 horas sem aquecimen to. A uma suspensão arrefecida de 44 g de hidreto de alumínio-lítio em 1300 ml de éter anidro adicionou-se a solução não purificada de ciano-hidrina em éter a uma temperatura entre 0-5°C Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da mistura de reacção sem agitação durante 2,5 horas. Após o arrefecimento, completou-se a destruição do excesso de hidreto de alumínio-lítio por adição gota a gota, cautelosa, de 45 ml de água, seguin do-se a adição gota a gota de 45 ml de uma solução de hidroxido de sódio a 147o e posterior adição de 190 ml de água. Manteve-se a agitação durante 30 minutos. A filtração e extracção com dicloro-metano proporcionou uma solução orgânica límpida a qual se secou sobre sulfato de magnésio anidro e depois evaporou-se e cristalizou-se o resíduo a partir de éter.

Produção: 58 g de produto.

RMN (CDCl^): 7,0 ppm(d,lH); 6,8 ppm(s, 1H); 6,7 ppm(d,lH);

3,8 ppm(s,3H); 2,8 ppm(s e m,4H); 2,0 - 2,3 ppm(m,6H).

EXEMPLO 2;

Processo (i)

N,N~dipropil-l-hidroxi-6-metoxi-l-indan-metil-amina

Adicionou-se lentamente 8,8 g de cia no-boro-hidreto de sódio a uma mistura de 10,S g de 1-hidroxio -6-metoxi-l-indan-metil-amina, de 11 g de crivo molecular (3A) e de 7,9 g de propion-aldeído em 350 ml de metanol a uma tempe ratura compreendida entre 15-20°C. Manteve-se a agitação à tem peratura ambiente durante 4 horas após se ter completado a adi ção. Adicionou-se mais 7,9 g de propion-aldeído e mais 8,8 g de ciano-boro-hidreto de sódio a uma temperatura entre 15-2O°C e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante mais 20 horas. Filtrou-se e evaporou-se a mistura de reacção. Dissolveu-se o resíduo em éter e extraíu-se a solução de éter com ácido clorídrico diluído. Adicionou-se dicloro-metano e hidróxido de amónio a 25% até se obter pH 10. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e car vão e evaporou-se. 0 resíduo era constituído por um produto brç. to que pesava 12 g.

¹H NMR(CDC1₃): 6,7-7,1 ppm(m,3H); 3,8 ppm(s,Jli); 2,1-3 ppm(m, 10H); 1,6 ppm(d. septet,4H); 0,9 ppm(t,6H).

EXEMPLO 3:

Processo (j)

N,N-dipropil-6-metoxi-l-indan-metil-amina (Lu 21-097)

Dissolveu-se 12 g de Ν,Ν-dipropil-l-hidroxi-6-metoxi-l-indan-metil-amina em 100 ml de metanol e em 7 ml de ácido clorídrico concentrado e reduziu-se cataliticamente com hidrogénio à pressão de 3 atmosferas a uma tempera tura de 50 graus celsius durante 20 horas, utilizando como catalizador 10 g de paládio em carvão a 5%, contendo 50% de água. Após filtração do catalizador e evaporação do metanol obteve-se 13 g de produto. 0 oxalato precipitou a partir de acetona, p.f. 124-130°C.

EXEMPLO 4:

* Processo (a)

N,N-dipropil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina (Lu 21-051)

Durante 4,5 horas fez-se o refluxo de 11 g de N,N-dipropil-6-metoxi-l-indan-metil-amina bruta e de 130 ml de ácido bromídrico a 48$. Filtrou-se a mistura de reacção, diluiu-se com 300 ml de água, alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de amónio e extraíu-se com éter. A fase éter lavou-se com água, secou-se e agitou-se e filtrou-se atra vés de gel de silica e evaporou-se para proporcionar 8 g de produto bruto. 0 sal oxalato precipitou em acetona, p.f. 172-181°C.

Por um processo semelhante preparou-se:

oxalato de N,N-dietil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina p.f. 146-149°C (Lu 21-096) oxalato de N,N-dimetil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina p.f. 104-107°C (Lu 21-112). 0 procedimento de metilação (processo i) foi o procedimento de Eschweiler-Clark com formaldeído em ácido fórmico a 98$ a uma temperatura de refluxo suave.

oxalato de N,N-dibutil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina p.f. 118-121°C (Lu 22-028) oxalato de N,N-dipropil-l-indan-metil-amina p.f. 99-102°0 (lu 21-091)

EXEMPLO 5:

(-) θ ( + ) N,N-dietil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina, 1101 (Lu 22-105) e (Lu 22-106)

Dissolveu-se 11,2 g de D,N-dietil-6-hidroxi-l-indan-metil-amina e 19,3 g de ácido (+)-0,0’-dibenzoil-tartárico em 150 ml de metanol. 0 enantiómero precipitou em repouso durante a noite a uma temperatura entre 5-10°C. A recristalizaçao a partir de 120 ml de metanol proporcionou

13,6 g de (-)-enantiómero bruto de sal de ácido di-benzoil-tartárico. 0 licor mãe continha o (+)-enantiómero. Dissolveu-se o sal em água e adicionou-se hidróxido de sódio a 28$ até se obter pH 10. Adicionou-se dicloro-metano e separou-se a fase

orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e finalmente eva porou-se o solvente proporcionando 5,2 g de produto. 0 sal cl£ rídrato precipitou por adiçao de HC1 a solução da base em acetona. p.f. 174-176°C. = -24,0° (c= 1, CH^OH).

Evaporou-se o licor mãe que continha o (+)-enantiómero e dissolveu-se o resíduo em água. Adicionou-se hidróxido de sódio a 28% até ficar alcalino. Adicionou-se dicloro-metano e separou-se a fase orgânica, lavou-se cora água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. A base bruta dissol veu-se em éter seguidamente precipitou-se o sal cloridrato por adição de HG1. Produção: 4,5 g. p.f.: 172-175°C. /<*7 +23,O3^C(c= 1, CH^OH).

por um processo idêntico, cora a exceg ção de se utilizar hidrogeno-fosfato de (-)-l,l-binaftil-2,2’-di-ilo em vez de ácido (+)-0,0’-di-benzoil-tartárico, preparou-se o seguinte:

(-)-N,N-dipropil-6-hid roxi-l-indan-metil-amina p.f. 71-73 C, /“cx_7_d = 60,9° (C = 1, CH^OH). (Lu 22-050) (4· )-N,N-dipropil-6-hidroxi-l-indan-met il-amina p.f. 70-73°C, = +62,8° (c = 1, CH^OH). (Lu 22-049)

EXEMPLO 6:

oxalato de 6-benzoiloxi-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina (Lu 21-151)

Durante 2 horas agitou-se à temperatu ra amBiente 5 g de 6-hidroxi-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina, 25 ml de ácido trifluoro-acético e 2,8 g de cloreto de benzoílo. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano. Adicionou-se uma solução de hidrogeno-carbcnato de sódio a 10% até se obter pZ 8-9. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água, secou-se (lúgSO^ e carvão). A evaporação do solvente proporcionou 5 g de base bruta. 0 sal oxalato precipitou em acetona, p.f.: 15O-165°C.

Por um processo semelhante preparou• -se:

oxalato de 6-pivaloil-oxi-E,jg-dietil-l-indan-metil-amina p.f.

148-152°C (Lu 23-020) oxalato de 6-(2-metil-benzoil-oxi )-N,N-dipropil-l-indan-raetil-amina p.f. 161-167°C (Lu 24-028)

6-(2,6-difluoro-benzoil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina. ^H-RMNÍCDCl^): 6,9-7,5 ppm(m,6H); 3,2 ppm(m,lH6j 2,9 ppm(t,2Ii); 2,0-2,6 ppm(m,8H); 1,2-1,6 ppm(m,4H); 0,9 ppm(t,6H).

(Lu 24-029)

6-(2-metoxi-benzoil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina ^-RMNtCDCl^): 8,0 ppm(dd,lH); 6,9-7,6 ppm(m,6H); 3,9 ppm(s,3 H); 3,2 ppm(m,lH); 2,9 ppm(t,2H); 2,0-2,6 ppm(m,8H)j 1,2-1,6 ppm(m,4H); 0,9 ppm(t,3H).

(Lu 24-030)

6-(2-cloro-benzoil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina Lh-RMN(CDCI^)í 8,0 ppm(m,lH); 7,0-7,5 ppm(m,6ll)$ 3,2 ppm(m,lH);

2,9 ppm(t,2H); 2,0-2,6 ppm(m,8H); 1,2-1,6 ppm(m,4H); 0,9 ppm (t,6H).

(Lu 24-031) oxalato de 6-(2-acetil-oxi-benzoil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina p.f. 144-148°C (Lu 24-032) oxalato de 6-(2-fluoro-benzoil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-raetil-amina p.f. 159-163°C. (Lu 24-033) oxalato de 6-(N,N-dimetil-amino-carbonil-oxi)-N,N-dipropil-l-indan-metil-amina p.f. 149-150°C. (Lu 26-005)

EXEMPLO 7

6-propil-amino-carbonil-oxi-N,N-dietil-l-indan-metil-amina (Lu 25-180)

Durante 16 horas fez-se 0 refluxo de 2 g de 6-hidroxi-N,N-dietil-l-indan-inetil-amina e de 1,5 g de isocianato de propilo em 25 ml de tolueno seco. Verteu-se a mistura de reacção em 100 ml de ácido acético O,1M e separou-se a fase orgânica. Alcalinizou-se a fase aquosa cora NH^OH di luído e extraiu-se com 2 x 50ml de éter dietílico. Secaram-se (MgSO^) as fases orgânicas combinadas e evaporou-se 0 solvente

Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna proporcionando 1,1 g do composto em epígrafe na forma de um óleo.

¹H NMR(CDC1₅): 6,8-7,3 ppm(m,5H); 5,0 ppm (s largo,1H); 3,2 ppm (m,3H); 1,5-3,0 ppm (m, 16H); 1,0 ppm (t,61l); 0,9 ppm (t,

3H).

Por um processo idêntico preparou-se:

6-(3,4-dimetoxi-fenil-amino-carbonil-oxi)-N,H-dipropil-amino-1-indan-metil-amina p.f. 96-98°C (Lu 25-169) oxalato de ó-Çé-isopropil-fenil-amino-carbonil-cxi)-N,N—dietil-1-indan-metil-amina p.f. 98-101°C (Lu 25-177)

EXEMPLO 8

Processo k)

6-metoxi-N-propil-N-(2-fenil-etil)-l-indan-amida

Preparou-se o material de partia, áci do 6-metoxi-indano-l-carbcxílico de acordo com V. Asham e W. H. Linnell (J. Chem. Soc. (1954) 4691)·

Misturou-se 2,5 g de ácidc 6-metoxi-indano-l-carboxílico com 5 ml de cloreto de tionilo e com 2 gotas de PMF. Manteve-se a mistura a uma temperatura próxima de 50°C durante 2 horas enquanto se agitava e depois ivaporou-se. Para se removerem os últimos vestígios de cloreto de tionilo evaporou-se a mistura de reacção com 50 ml de hexano. 0 resíduo era constituído por cloreto do ácido 6-metoxi-indano-l-carboxílico bruto e pesava 2,7g.

Enquanto se agitava e arrefecia adicionou-se 2,7 g do resíduo a uma. mistura de 4,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 9/ e de 4 g de II-propil-2-fenil-etil-amina. Agitou-se a mistura à temperatura amfiente durante 17 horas. Extraíu-se a mistura com dicloro-metano, separou-se a fase orgânica e lavou-se seguidamente com ácido clorídrico di luído e com água, secou-se (MgSC/ e cax^vão) e fínalmente evaporou-se. Nao se purificou mais o óleo residual (5 g) antes de se utilizar.

1JÍ EW(CLC1₃): 7,25 ppm(s,5a); 6,5-7,2 ppm(m,5H)í 4,2 ppm(t,12I^

3,8(d.s,3H); 2-4 ppm(m,10H); 1,6 ppm(m,2H); 0,95 ppm(t,3n).

EXEMPLO 9

Processo (c)

6-metoxi-N-propil-N-(2-fenil-etil)-l-indan-metil~amina

A uma suspensão de 1 g âe hidreto de alumínio-lítio em 15 ml de éter anidro adicionou-se uma soluçãc de 5 g do resíduo de 6-metoxi-N-propil-N-(2-fenil-etil)-l-indan-amida em 15 ml de éter anidro numa proporção tal que se manteve o refluxo suave da mistura de reacção. ilanteve-se o re fluxo e a agitação durante 5 horas. Depois agitou-se a mistura] de reacção durante a noite sem aquecimento. Completou-se a des truição do excesso de hidreto de alumínio-lítio adicionando go ta a gota cautelosamente 1 ml de água seguindo-se a adição gota a gota de 1 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 14% e posterior adição de 5 ml de água. Mantve-se a agitação durante 30 minutos. A filtração proporcionou uma solução de éter límpi da a qual se secou (MgSO^) e se evaporou proporcionando 4 g âe um óleo que se utilizou directamente no passo seguinte sem purificação adicional.

RMN(CDCl^): 7,2 ppm(s,5H); 7,2-6,6 ppm(m,3H)j 3,8 ppm(s,3H);

3,3 ppm(t,lH); 2-2,8 ppm(m,12H); 1,6 ppm(m,2H); 0,95 ppm(t,3H).

EXEMPLO 10

Processo (a)

6-hidroxi-N-propil-N-(2-fenil~etil)-l-indan-metil-amina (Lu

Durante 3,5 horas fez-se o refluxo de 4 g de 6-metoxi-N-propil-N-(2-fenil-etil)-l-indan-metil-ami na bruta, de 25 ml de ácido bromídrico aquoso a 48/ e de 25 ml de ácido bromídrico a 33/ em ácido acético. Após o arrefecimen to evaporou-se parcialmente a mistura de reacção. Verteu-se o resíduo em água e alcalinizou-se com hidróxido de amónio e extraíu-se com dicloro-metano. Lavaram-se as camadas orgânicas . com água, secaram-se (MgSO^ e carvão) e evaporou-se. Purificou

-se o resíduo por HPLC proporcionando 2,7 g do produto na forma de um óleo.

1H RMN(CDC1₅): 6,6-7,3 ppm(m,8H); 5,5 ppm(broad s,lli); 3,2 ppm (m,lH); 2,0-3,0 ppm(m,10Ií); 1,1-2,0 ppm(m,4H); 0,9 ppm(t,3H).

Por um processo idêntico preparou-se: oxalato de 6-hidroxi-N-propil-l-indan-metil-amina p.f. 210°C (Lu 21-138)

6-hidroxi-N-metil-N-propil-l-indan-metil-amina p.f. 161-165°C.

(Lu 25-0C9)

EXEMPLO 11

Processo (1) ester metílico do ácido 5-metoxi-2,3-di-hidro-3~benzo~furanacético

Preparou-se o éster metílico do ácido 5-metoxi-3-benzo-furan-acético segundo o processo de J. H. - T. Chan e outros, Aust. J. Ohem. 28. 1097-1111 (1975)

Dissolveu-se 50 g de éster metílico do ácido 5-metoxi-3-benzo-furan-acético em 200 ml de etanol e adicionou-se 18 g de paládio em carvão a 5% (50% de água). A hidrogenação efeotuou-se a 3 atmosferas durante 4 horas a 65°O. Piltrou-se o catalizador e evaporou-se o etanol proporcionando 42 g de um óleo o qual se utilizou nc passo seguinte sem purificação adicional.

ÍH RMN(CDCl^): 6,7 ppm(m,3H); 4,0-4,8 ppm(m,2H); 3,8 ppm(m,lH); 3,75 ppm(s, 3H); 3,7 ppm(s,3H); 2,4-2,9 ppm(m,2H).

EXEMPLO 12

Processo (m)

Ácido 5-metoxi-2,3-di-hidro-3-benzo-furan-acético

Durante 20 minutos adicionou-se 110 g de éster metílico do ácido 5-metoxi-2,3-di-hidro-3-benzo-furan-acético dissolvidos em 400 ml de etanol a uma solução de 55 g de KOH em 70 ml de água e em 500 ml de etanol à temperatura

Do

de refluxo. Manteve-se o refluxo durante 0,5 horas. Evaporou-se o etanol e adicionou-se 600 ml de água e acidificou-se a mistura com ácido clorídrico concentrado e frio e posteriormente extraíu-se com dicloro-metano (3 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução salina, secaram-se (ligSO^ e evaporou-se para se obter um volume de 200 ml. Adicionou-se 700 ml de n-heptano e evaporou-se o excesso de dicloro-metano. Arrefeceu-se a mistura para 0°C e filtrou-se o ácido carboxílico precipitado. Produção: 91 g. p.f. 111-112°C.

EXEMPLO 13

Processo (f)

5-metoxi-2,3-di-hidro-3-benzo-furan-metil-amina

A 81 g de ácido 5-metoxi-2,3-di-hidro -3-benzo-furan-acético em 25C ml de dicloro-metano adicionou-se 0,5 ml de DMF e 48 ml de cloreto de tionilo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o dicloro-metano e o cloreto de tionilo tendo -se eliminado os vestígios remanescentes de cloreto de tionilo por evaporação com n-heptano. Dissolveu-se o cloreto ácido resultante em 240 ml de acetona e adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de 25,5 g de NaP^ em 120 ml de água a uma temperatura compreendida entre 10-15°C. Adicionou-se tolueno frio (1500 ml) e separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma solução salina, secou-se (MgSO,) e finalmente colocou-se numa pro* o veta de 5 1 e aqueceu-se lentamente a 80 0. Quando cessou a libertação de L^T ₂ adicionou-se 600 ml de áeido clorídrico concentrado e 900 ml de água. Agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Separou-se a fase aquosa e alcalinizou-se (pH 10-11) por adição de hidróxido de amónio e finalmente extraiu-se com dicloro-metano. Evaporou-se a fase orgânica e dissolveu-se o óleo remanescente em 1000 ml de ácido clorídrico diluído. Deixou-se a solução em repouso durante 16 horas e depois adicionou-se 600 ml de hidróxido de amónio a 0°0.

. Adicionou-se dicloro-metano, separou-se a fase orgânica, secou* -se (lTa₂S0₄) e evaporou-se proporcionando 61 g de produto na

na forma de um óleo.

^XH RMCDCl^) : 6,7-6,3 ppm(m,3H); 4,2-4,8 ppm(m,2H); 5,8 ppm (s,5H); 5,5-3,6 ppm(m,lH)·, 2,9-3,0 ppm(m,2n)j 1,2 ppm(broad s, 2H).

EXEMPLO 14

Processo (e)

5-metoxi-2,3-di-hidro-N,lWipropil-3-benzofuran-metil-amina

A uma solução de 22,6 g de 5-metoxi-2,5-di-hidro-3-benzo-furan-metil-amina em 250 ml de metanol adicionou-se 25 g de crivos moleculares (3 A), e 25 g de propi onaldeído e 27 g de NaCIIBHy durante 15 minutos, a uma tempera tura entre 25-5O°C. Após agitação durante 4 horas adicionou-se mais 25 g de propionaldeído e 27 g de NaCHBHy Agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. A mistura remanescente dissolveu-se em dicloro-metano e em água, separou-se a fas orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se proporcionando 29,8 g de um óleo. 0 sal oxalato precipitou-se em acetona, p.f. 138-139°C.

EXEMPLO 15

Processo (a)

Hemi-oxalato de 5-hidroxi-2,5-di-hidro-S,N-dipropil-3-benzofuran-metil-amina (Lu 25-150)

Misturou-se 11 g de 5-metoxi-2,3-di -hidro-N,N-dipropil-3-benzofuran-metil-amina com 22 g de clori drato de piridina e aqueceu-se a 195°C durante 1,5 horas sob atmosfera de azoto. Após arrefecimento adicionou-se água e dicloro-metano, e alcalinizou-se a mistura por adição de hidróxi do de amónio. Separou-se a fase orgânica, seccu-se (LgSG,,) e evaporou-se proporcionando 9 g de um óleo. Este óleo purificou -se ainda por HPLC e finalmente precipitou-se na forma de sal hemi-oxalato em acetona. Rendimento: 6,8 g. p.f. 188-191°C.

Por um processo idêntico preparou-se:

fumarato de 5-hidroxi-2,5-di-hidro-N,N-dietil-5-benzofuran-metil-amina p.f. 146-148^CG

EXEMPLO 16

hemi-oxalato de (-) e (+)-5-hidroxi-2,5-di-hidro-N,N-dipropil-3-benzofuran-metil-amina (Lu 24-121 e Lu 24-122) A uma solução de 21 g de 5-hidroxi250 ml metanol ao refluxo, adicionou-se 29 g de hidrogeno-fosfato

Manteve-se o refluxo durante minutos. Arrefeceu-se a mistura para C°C e filtrou-se o (Erac. I). Evaporou-se a ei -2, 5-âi-hidro-N,N-dipropil-5-benzofuran-metil-amina em 250 de de (+)-l,l’-binaftil-2,2’-âi-ilo que se precipitou. Produção: 51 lução remanescente e dissolveu-se em acetato de etilo e em dróxido de amónio diluído. Processou-se a fase de etilo proporcionando S g de um óleo. / deste óleo sal o qual um óleo. 0 -heptano e dissolvido

Sc Ί sohiProcessou-se a fase de acetato de A precipitação repetida lo proporcionou 10,2 g de mo base livre na forma de partir de nna forma de um óleo, foi '’dc oxálico precipitou -hidro-KjL-dipropil2,1 g. p.f. 166-163°G. G,1 a»x)· nu z4-121.

g) anteriormente isolada recristalizou a partir de metanol 2 vezes proporcionando 5 g de sal o qual se converteu em bases livres na forma de um óleo. Dissolveu-se este óleo em 20 ml de n-heptano e deixou· ção 5 horas no frigorifico. Filtrcu-se o evaporou-se o heptano proporcionando 1,6 veu-se o óleo em acetona e por adição de tou-se o hemi-oxalato de (+)-5-hidroxi-2_; pil-5-benzofuran-metil-amina. Produção; 1 /c>£7^- +18,28°(c=l, ácido com o reagente (-)-binaft sofreu um processamento c excesso do isómero (+) cristalizou a o isómero (-) remanescente, em acetona, e por adição de áci -se o hemi-oxalato de (-)-5-hidroxi-2,3-di -5-benzofuran-metil-amina. Produção: ZÃl7])⁼ “17,24°(c=1, ácido xetano-sulfónico A Frac.I (51 se a solu produto cristalino e g de um óleo, pissolácido oxálico precipic,5-di-hidro-K,L-dipro,2 g, p.f. 166-163°C. metano-sulfónico 0,1 M). Lu 24-122. Por um processo idêntico preparou-se: oxalato de (+) e (-)-5-hiâroxi-2,3-di-hidro-M-metil-h-propil-5-benzofuran-metil-amina p.f. 170-171°C (Lu 25-020) e (Lu 25-021)

Processo (e) na

5-metoxi-s,3-di-hidro-3-benzofuran-metil-amina em 400 ml de dicloro-metano adicionou-se 50 ml de trietil-amina. Arrefeceu-se a mistura e. adicionou -se-lhe gota a gota 35 g de cloreto de propionilc em 50 ml de dicloro-metano numa proporção tal que a temperatura se manteve inferior a 25°c. Agitou-se a mistura durante mais 16 horas à temperatura ambiente, lavou-se com água e separou-se a fase orgânica, seccu-se (KgSO^) e evaporou-se o solvente proporcionando um produto semi-cristalino o qual cristalizou a partir n-heptano. Produção: 43 g de 5-metoxi-2,3-di-hidro-K-propionil -3-benzofuran-metil-amina. p.f. 65~67°0.

A redução desta amida com hidreto de alumínio-lítio em éter efectuou-se de modo idêntico ao do Exem pio 9. Produção: 42 g de 5-metoxi-2,3-di-hidro-N-propil-3-'bsr.zofuran-metil-amina na forma de um óleo.

RMK(CDCl^) : 6,7-6,8 ppm(m,3H); 4,2-4,3 ppm(m,2H); 3,3 ppm (s,3H),· 3-4-3,6 ppm(m,lH); 2,5-2,9 PPm(m,4H); 1,2-1,6 ppm(m, 3H); 0,9 ppm(t,3H).

“A»

Λ *>* >z -u

A uma solução de 11 g de Jj-meioxi-2,3-di-hidro-N-propil-3-benzofuran-metil-amina em 30 ml de ácido fórmico, arrefecida com gelo, adicionou-se 13 ml de uma solução de formaldeído a 37%. Pez-se o refluxo da mistura suavemente durante 3 horas e depois verteu· -se dicloro-metano e hidróxido de obter pH 10). Separou-se a fase orgânica seccu-se (ivlgSO^) e finalmente evaporou· de um óleo. A purificou-se por gel de silica proporcionou 3 g de 5-metoxi til-N-propil-3-benzofuran-rietil-amina ¹H RO(CDC1₅) (s,5H); 1,2-1,6 se em gelo. Adicionouamónio concentrado (até se lavou-se com água, se proporcionando 11 g cromatografia em coluna sobre 2,3~di-hidro-R-mena forma de um óleo.

,c;

: 6,7-6,8 ppm(m,3H); 4,2-4,3 ppm(m,2H); 3,3 ppm 3,4-3,7 ppm(m,lH); 2,2-2,6 ppm(m,4H); 2,2 ppm(s, ”'I); ppm(m,2H); 0,9 ppm(t,3H).

EXEMPLO

IS —

Processo (a) oxalato de 5-hidroxi-2,3-di-hidro-N-metil~H-propil-3-behzofuran-metil-amina (Lu 24-103)

Efectuou-se a clivagem do grupo 5-metoxi de 5-metoxi-2, 3-di-hidro-E-metil-H-propil-3“'benzofuran-metil-amina com hidrogeno-cloreto de piridina de modo idêntico ao do Exemplo IS. 0 óleo resultante purificou-se por HPLC proporcionando 4 g do composto em epígrafe a partir de 8 g do derivado 5-metoxi. 0 sal oxalato precipitou-se em acetona, p.f. 138-139°C.

Por um processo idêntico preparou-se: oxalato de 5-hidroxi-2,3-di-hidro-N-(2-hidroxi-etil)-H-propil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 118-120°0 (Eu 24-102) 5-hidroxi-2, 3“di-hidro-R-(2-fenil-etil)-I'í-propil-3-'benzofuran-metil-amina

RW(CDCl^) : 7,2 ppm(m,5H); 6,6 ppm(m,3Ií); 5,1 ppm(largo s, 1H); 4,2-4,5 ppm(m,2H); 3,3-3,6 ppm(m,lH); 2,4-2,8 ppm(m,8Ií);

1,2-1,6 ppm(m,2H); 0,9 ppm(t,3H). (Lu 24-084). 5-hidroxi-2,3-di-hidro-K-propil-E'-(2-tienil-2-etil)-3-benzofuran-metil-amina

TI Rffl(CL01₃) ; 6,5-7,2 ppm(m,6H); 4,2-4,6 ppm(m,2H); 3,4-3,6 ppm(m,lH); 2,4-3,0 ppm(m,8H),· 1,2-1,6 ppm(m,2H); 0,9 ppm(t,3tí). (Eu 24-155)

Preparam-se os seguintes derivados acilados de 2,3-di-hidro-benzofuranos por um processo idêntico aos dos Exemplos 6 e 7: oxalato de 5-pivaloiloxi-2,3-di-hidro-h,n-dipropil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 160-164°0 (Lu 24-042) oxalato de 5-(2-metil-benzoil-oxi )-2,3-di-hidro-lT,E-dipropil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 162-165°C (Lu 24-074) axalato de 5-(2-amino-benzoil-oxi)-2,3-di-hidro-H,K-dipropil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 110-115°C (Lu 25-165)

5-pivaloil-oxi-metil-oxí-2,3-<3ΐ-Μάηο-Ε',1Τ-άϊρηορΐ1-3~Εθηζο^χ^,3]ΐ metil-amina —

Ti RW(CDC1₅) : 6,6-6,9 ppm)m,3H); 5,6 ppm(s,2H); 4,2-4,6 ppm (m,2H); 3,4-3,6 ppm(m,lH); 2,2-2,6 ppm(m,6'I); 1,2-1,6 ppm(m, 411); 1,2 ppm(s,9H); 0,9 ppm(t,6'I)., (Lu 24-104)

oxalato de 5~isopropil-amino-carbonil-oxi~2,5-di-hidro-H,H-dipropil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 135-137°C (Lu 25-158) oxalato de 5-(3,4-dimetoxi-fenil-amino-carboxil-oxi)-2,3-di-hidro-N,N-dipropil-5-benzofuran-metil-amina p.f. 96-97°C (Lu 25-168) oxalato de 5-(n-nonil-amino-carbonil-oxi)-2,3-di-hidro-H,E-di~ propil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 80-100°0 (Lu 25-170) 5-(4-tolil-amino-carbonil-oxi)-2,3-di-hidro-E,H-dipropil-5-benzofuran-metil-amina p.f. 131-133°C (Lu 25-171)

5-(4-isopropil-fenil-amino-carbonil-oxi)-2,5-di-hidro-H,I-diprg pil-5-benzofuran-metil-amina p.f. 1O4-1O5°C (Lu 25-176) 5-(4-isopropil-fenil-amino-carbonil-oxi )-2,3-di-hidro-H-metil-N-propil-3-benzofuran-metil-amina p.f. 93°C (Lu 25-178) 5-propil-amino-carbonil-oxi-2,g-di-hidro-H-metil-H-propil-g-benzofuran-metil-amina p.f. 39-91°0 (Lu 25-179) oxalato de 5-propil-amino-carbonil-oxi-2,^-di-hidro-NyU-dipropil-amino-3-benz0 furan-met i1-amina p.f. 92-lo8°C (Lu 26-002)

EXEMPLO 19

Processo (k)

5-nitro-N,N-dipropil-5-benzo-tiofen-carboxamida

Preparou-se áeido 5-ftitro-3-benzo-tiofen-carboxílico de acordo com os processos apresentados por

Fez-se uma suspensão de 45 g de ácido 5-nitro-3-benzo-tiofen-carboxílico em 150 ml de 1,1,1-tricloro-etano. Adicionou-se 100 ml de cloreto de tionilo e 0,5 ml de BW. Fez-se 0 refluxo da mistura durante 2 horas originando uma solução límpida. Evaporaram-se os solventes e removeu-se 0 cloreto de tionilo remanescente por evaporação 2 vezes com tolueno Adicionou-se em pequenas porções 0 produto cristalino assim obtido, a uma solução de 60 g de dipropil-amina em 500 ml de dicloro-metano a uma temperatura inferior a 10°C. Aqueceu-se a mis tura a 30°C e eluiu-se através de 200 g de gel de silica com 1500 ml de uma mistura (1:1) de dicloro-metano e de acetato de etilo. Lavou-se com água a fase orgânica, secou-se (MgS0_A) θ

evaporou-se. Adicionou-se 200 ml de n-heptano e filtrou-se o produto cristalino. Produção: 56 g· p.f· 100°C.

Exemplo 2Q

Processo (o)

5-amino-N,N-dipropil-3-benzo-tiofen.-carboxamida

Reduziram-se SO g de 5-nitro-E,E-dipropil-5-benzo-tiofen-carboxamida com pó de Fe em etanol a 90/í conforme o Exemplo 11. Produção de composto em epígrafe: 75 g na forma de um produto semi-cristalinc.

¹H RIffi(CDCl₅) : 7,0 ppm(d,lH); 6,5 ppm(d,lH); 6,3 Ppm(s,lH);

4,4 ppm(dd,lH); 3,0 - 3,9 ppra(m,8H); 1,4 - 1,9 ppm(m,4H); 0,9 ppm(d.t., 6H).

Exemplo 21

Processo (p)

5-amino-2,3~di-hidro-K,E-diprcpil-3-^,'benzo-tiofen-carboxamida

Dissolveu-se 30 g de 5“amino~E,H-dipropil-3~’benzo-tiofen-car’boxamida em 250 ml de metanol seco. Adicionou-se 15 g de aparas de magnésio (eventualmente activado por adição de algumas gotas de 1,2-dibromo-etano). Agitou-se a mistura a 3O-35°C durante 4 horas com arrefecimento periódico para se impedir que a temperatura aumentasse. Adicionou-se 2 litros de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu -se o produto com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (lãgSO^) e evaporou-se o solvente. Adicionou-se éter isopropílico e por arrefecimento fez-se precipitar o composto em epígrafe e depois filtrou-se. Produção: 20 g p.f. 100°C.

Exemplo 22

Processo (g)

5-hidroxi-2,^-di-hidro-ESn-dipropil-^-bsnzo-tiofen-carboxamida

Dissolveu-se 11,6 g de 5-amino-2,3-di~idro-n ,N-dipropil-3~benzo-tiofen-carboxamicla numa mistura de 4 ml de ácido sulfúrico concentrado e de 40 ml de água. Adicionou-se gota a gota 3,1 g de nitrito de sódio dissolvidos em _ O'? _ I

ml de água, a uma temperatura inferior a 10 0, com agitação. Após a adição manteve-se a mistura em agitação durante mais 0,5 horas. Depois adicionou-se cuidadosamente a solução de dia zónio a uma solução pré-aquecida de 50 ml de ácido sulfúrico concentrado em 40 ml de água, à temperatura de 115-120°C. Verteu-se a mistura resultante sobre gelo e extraiu-se depois com dicloro-metano. A produção de composto em epígrafe na forma de um produto semi-cristalino foi de 8,7 g.

^XH RMN(CDC1₅) : 7,3 ppm(s,lH); 6,9 ppm(d,lH); 6,4 - 6,6 ppm(m, 2H); 4,5 ppm(d,lH); 3,1 - 3,9 ppm(m,6H); 1,5 - 1,8 ppm(m,4H);

0,9 ppm(t,6H).

Exemplo 23

Processo (c) hemi-fumarato de 5-hidroxi-2,3-di-hidroxi-N,N-dipropil-3-bengQ-tiofen-metil-amina (Lu 24-100)

Fez-se a redução de 8,7 g de 5-hidr2 xi-2,3-di-hidro-N,N-dipropil-3-benzo-tiofen-carboxamiâa' com 5 g de hidreto de alumínio-lítio em tetra-hidrofurano anidro con forme o Exemplo 12. Isolou-se o composto em epígrafe na forma de um óleo e cristalizou-se depois na forma de sal hemi-fumara to a partir de acetana/etanol (2:1). Produção: 5,9 g. p.f. 138-140°C.

Os novos compostos de Fórmula I foram testados em animais por unia forma segura e segundo testes farmacológicos reconhecidos. ITos casos em que se administrou os compostos na forma de sal de adição de ácido, as doses foram calculadas como para a amina livre.

As actividades estimuladoras de DA são reflectidas pela capacidade dos compostos para induzir a inibição de motilidade em ratazanas.

Além disso determinou-se a potência do fármaco para induzir o comportamento de movimentação em cír culos contralaierais em ratazanas lesionadas com 6-hidroxi-DA. A especificidade deste receptor assemelha-se à dos receptores . de DA pré-sinápticos intermediários da inibição de motilidade. . Demonstra-se a selectividade para o auto-receptor de DA pela _ 9« _

- incapacidade dos compostos para inverterem a hipomotilidade em ratazanas previamente tratadas com reserpina e alfa-metil-p-tirosina.

Métodos Farmacológicos

As experiências efectuaram-se de acor do com métodos publicados, utilizando ratazanas da estirpe Wistar.

Estudou-se o efeito sobre os auto-receptores de dopamina (DA) medindo a capacidade do composto ensaiado para reduzir a actividade locomotora espontânea conforme anteriormente descrito (Arnt e outros, 1983). Contudo, este efeito não é específico para os agonistas de auto-receptores de DA. Além disso, também se estimou a capacidade de um composto ensaiado para induzir movimento em círculos contralaterais em ratazanas com lesões unilaterais provocadas por 6-hidroxi-DA (loc.cit.). Este efeito é específico para os agonistas de receptores de DA mas não descrimina entre auto-receptores e agonistas receptores de DA pós-sinápticos. ITo sentido de se avaliar a actividade sobre os receptores de DA pós-sinápticos, estudou-se o efeito do composto ensaiado para inverter a depres são locomotora em ratazanas nas quais se fez a deplação de DA utilizando tratamentos prévios com reserpina mais alfa-metil-p| -tirosina (B/ges/ e outros, 1987). Neste modelo os agonistas de auto-receptores selectivos semelhantes a (-)-3-PPP não apresentam efeito.

Referências

Arnt, J., B/ges/, K.F., Ohristensen,

A.V., Hyttel, J., Lassen J.J., Svendsen, 0.; Psychopharmacology 1933, 81, 199-207.

B/ges/, K.P., Arnt, J., Lundmark, Μ., Sundell, S.; J.Med.Chem., 1987, 30, 142-150.

- 2Q -

c	omposto	Motilidade	6-0HDA Mov. C	iro.	Res	serpina	cX -Mt
Código	Mas. ' rata-	Contr. ' das ra	taza-	Inv.	1 nas	rataza
	ns.	zanas (sc)	nas (sc)		nas	(sc) %	a 5
		EQj₀ (pmol/kg)	EDg₀ (jimol/	kg)	jumol	./kg ou	BD_5o
				(jnnol/k	g)
Lu	21-051	0,45	0,35			44%
Lu	21-091	>62	>62			NT
Lu	21-096	1,0	0,19			50/
Lu	21-097	>14	>14			NT
Lu	21-112	5,7	0,95			12
Lu	21-llJ	0,51	0,12			63/
Lu	21-138	19	10			HT
Lu	22-028	13	>14			NT
Lu	22-049	0,26	0,18			4,5
Lu	22-050	1,3	0,45			60
Lu	22-105	0,87	1,2			120
Lu	22-106	1,1	0,36			14
Lu	23-020	0,84	0,33			NT
Lu	23-130	0,5 - 2	0,35			3,4
Lu	24-028	NT	Duração 18	hrs		NT
Lu	24-029	NT	Duração 4	hrs		NT
Lu	24-030	NT	Duração 4	hrs		NT
Lu	24-031	N2	Duração 4	hrs		NT
Lu	24-032	NT	Duração 4	hrs		NT
Lu	24-033	NT	Duração 4	hrs		NT
Lu	24-042	NT	0,40			NT
Lu	24-074	NT	Duração 15	hrs		NT
Lu	24-084	1,9	0,94			11
Lu	24-088	1,7	1,2			13/
Lu	24-100	5,0	4,6			20
Lu	24-102	5,4	2,1			19
Lu	24-103	4,5	1,2			290
Lu	24-104	NT Actividade idênt	ica 23	-130	NT
Lu	24-121	5,4	1,7			86
Lu	24-122	0,81	0,16			NT
Lu	24-155	7,0	1,2			28

Composto Código ns.	Motilidade Mas.¹) ratazanas (sc) ED^q (um-oJ/kg)	6-0IIDA Mov. Gire. Contr.¹) das ratazanas (sc) ED₅₀ (umol/kg)	Reserpina -Mt Inv.¹) nas ratazanas (sc) / a 5 umol/kg ou ED_Rq (umol/kg)
Lu 25-009	0,65	0,82	66
Lu 25-020	4,1	0,95	65
Lu 25-021	5,4	5,2	290
Lu 25-158	NT	Duração 4 hrs	NT
Lu 25-165	NT	Duração > 6 hrs	NT
Lu 25-163	NT	NT	NT
Lu 25-169	NT	NT	NT
Lu 25-170	NT	NT	NT
Lu 25-171	NT	NT	NT
Lu 25-176	NT	NT	NT
Lu 25-177	NT	Duração> 6 hrs	NT
Lu 25-178	NT	NT	NT
Lu 25-179	NT	NT	NT
Lu 25-180	NT	NT	NT
Lu 26-002	NT	NT	NT
Lu 26-005	NT	NT	NT

Apomorfina 0,64 0,06 0,27 (-)-3-PPP 4.2 - 11 0,77 >67

1) NT: Não testado.

Os compostos de Fórmula I e os seus sais de adição de ácido não tóxicos podem administrar-se a animais tais como os cães, gatos, cavalos, ovelhas ou semelhantes, incluindo os seres humanos, tanto oral como parenteralmente, e podem utilizar-se por exemplo na forma de pastilhas, cápsulas, pós, xaropes, ou na forma de soluções esterilizadas para injecção.

Mais convenientemente, os compostos de fórmula I Administram-se oralmente em formas de dosagem uni-

tárias como pastilhas ou cápsulas, contendo cada unidade de do sagem um sal de adição de ácido não tóxico de um dos referidos compostos, numa quantidade compreendida entre 0,10 mg e 100 mg aproximadamente, mais preferencialmente entre 5 mg e 50 mg, calculada como amina livre, variando a dosagem diária total normalmente entre 1 mg e 500 mg aproximadamente. As dosagens individuais exectas assim como as dosagens diárias para um caso particular serão determinadas, evidentemente, de acordo coai os princípios médicos conhecidos, sob a orientação de um médico.

Quando se preparam pastilhas mistura -se a maior parte do ingrediente activo com adjuvantes normais para pastilhas, tais como o amido de milho, o amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas ou seme lhantes.

Quando o composto de pórmula I for um éster, de preferência um éster de ácido decanóico, éster de ácido palmítico ou um éster de ácido beénioo, a composição po de ser vantajosamente uma solução oleosa para injecção, e tais soluçoes possuem frequentemente um efeito muito prolongado quando comparadas com o correspondente composto não esterifica do.

Os exemplos típicos de Fórmulas para composição contendo 2,3-di-hidro-3-(N,N~dipropil-amino-metil)-5-hidroxi-benzofurano (abreviadamente designado por Lu 23-130) como ingrediente activo, são as seguintes:

1) Pastilhas contendo livre;	5 mg de nu 23-130 calculado como base
Lu 23-130	5 mg
Lactose	18 mg
Amido de batata	27 mg
Sacarose	58 mg
Sorbitol	3 mg
Talco	5 mg
Gelatina	2 mg
Povidona	1 mg
Estearato de Magnésio	0,5 mg

2) Pastilhas contendo 50 mg óe Lu 23-130 calculado como base livre:

Lu 23-130	50 mg
Lactose	16 mg
Amido de batata	45 mg
Sacarose	106 mg
Sorbitol	6 mg
Talco	0 ΓΠ
Gelatina	4 mg
Povidona	3 mg
Estearato de magnésio	0,6 mg
3) Xarope contendo po.	r mililit:
Lu 23-130	10 mg
Sorbitol	500 mg
Goma alcantina	7 mg
Glicerol	50 mg
Metil-parabens	1 mg
Porpil-parabens	0,1 mg
Etanol	0,005 ml
Água	ad 1 ml

4) Solução pare injecções contendo por mililitro;

Lu 23-130 Ácido acético

50 mg 17,9 mg

Água esterilizada ad 1 ml

5) Solução para injecções contendo por mililitro:

Lu 23-130 mg

Sorbitol	42,9 mg
Ácido acético	0,63 mg
Hidróxido de sódio	22 mg
Água esterilizada	ad 1 ml

Podem utilizar-se quaiquer outros adjuvantes farmacêuticos para a preparação de comprimidos desde que sejam compatíveis com o ingrediente activo e as formas de dosagem e composições adicionais podem ser idênticas às que se actualmente se utilizam para os neurolepticos, tais como os ^7 -

de tio-tixeno, clopentixol ou flupentixol.

As combinações dos compostos de Fórmula I e dos seus sais de ácidos não tóxicos, cora outros ingre dientes activos, especialmente com neurolépticos, timolépticos, tranquilizantes, analgésicos ou semelhantes, estão considerados no âmbito da presente invenção.

Conforme anteriormente referido, quando se isola os compostos de Formula I na forma de um sal de adição de áaido, este ácido escolhe-se de preferência de mo do a que contenha um anião que seja não tóxico e que seja farmaceuticamente aceitável, pelo menos nas doses terapêuticas usuais. Os sais representativos que se consideram englobados neste grupo preferencial são os cloridratos, bromidratos, sulfa. tos, acetatos, fosfatos, nitratos, metano-sulfonatos, etano-sulfonatos, lactatos, citratos, tartratos ou bitartratos, embonatos e maleatos das aminas de Fórmula I.

Há outros ácidos que também são adequados e que se podem utilizar se desejado. For exemplo, também se podem utilizar como ácidos para a formação de sais de adição de ácido, os ácidos fumárico, benzóico, ascórbico, succinico, salicilico, bismetileno-salicilico, propiónico, glucónico, málico, malónico, mandélico, cinâmico, citracónico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, benzeno-sulfónico e sulfâmico.

Quando se desejar isolar um composto da presente invenção na forma de base livre, é possível fazê-lo de acordo com procedimentos convencionais dissolvendo em água o sal isolado ou não isolado, tratando depois com um mate rial alcalino adequado, extraindo a base livre libertada com um solvente orgânico adequado, secando o extracto e evaporando até à secura ou destilando fraccionalmente para isolar a amina alcalina livre.

A presente invenção constitui também um método para iliviar, diminuir, mitigar ou inibir as manifes tações de certas anomalias fisiologico-psicológicas dos animais, incluindo psicoses, depressões, dores ou equivalentes, por administração a um animal vivo, incluindo seres humanos, ’ uma quantidade adequada de um composto de Fórmula I ou de um

seu sal de adição de ácido não tóxico. Considera-se adequada uma quantidade compreendida entre 0,001 mg e 10 mg aproximadamente por kilograma de peso do corpo, em cada dosagem unitária, e compreendida entre 0,05 mg e 100 mg aproximadamente, para as dosagens unitárias diárias.

Faz-se observar que a presente inven çao não fica limitada aos pormenores exactos de funcionamento ou as composições ou compostos exactos apresentados e descritos, uma vez que para um especialista na matéria são evidentes modificações e preparações equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1& Processo para a preparação dos amino -metilos derivados de indanos, di-hidro-benzofuranos, di-hidro -benzotiofenos e indolinas de fórmula geral:

S ou NR sendo R h ^-Cg) ramificado ou linear.

é hidrogénio, alquilo inferior (C

0, em que Σ é CHg, rior (C

R^x é hidrogénio, alquilo inferior (Cq-Cg) alquenilo (C-j-Cg) ramificado ou linear, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, aralquilo com 4 a 15 átomos de carbono inclusivé, sen do o grupo aromático fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou pirimidilo, ou ciclo-alquilo (C^-Cg)

R^ é hidrogénio, alquilo inferior (C^-Cg) ramificado ou linear

12 ^ζ na condição de n e IF não serem ambos hidrogénio,

R? é 5-hidroxi, opcionalmente substituido com

R⁷ R⁵, R⁶- C -, h 0 r⁵o - c 1» 0 8/ rv - C -, R II 0 5 _ n nt.~ _ \j UHa 9 |l 2 0 R⁵- 00 CH₀- II 2 0

nos quais R^ é alquilo (C1-C_2O) ramificado ou linear, ciclo-al quilo (CyCg), adamantilo, aralquilo com 4 a 15 átomos de carbono inclusive ou um grupo fenilo opcionalmente substituído, R^ é hidrogénio ou como R^

7 8 6

R e R são definidos como R ,

R⁴ é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior (Oj-C^), ramifica do ou linear, trifluoro-metilo, ciano, nitro, SH ou IHL· opcionalmente substituido como definido anteriormente para R'^/, bem como os seus isómeros, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) fazer-se reagir um composto da fórmula II:

em que Y é um grupo hidroxi substituído com um grupo facilmente removível seleccionado entre metilo ou benzilo com um agen12 4 te de clivagem sendo Σ, R , R e R^T como definidos anteriormen te, ou

b) hidrogenar-se um composto com a seguinte fórmula geral III:

PhCH₂0^ OH CH_O 1 W R⁴' \ 2 ^XR em que X, R¹, R² e R⁴ tem as ãeí ‘íniçoes anteriores, ou,

111 • ,,

c) reduzir-se um composto de seguinte formulo, geral 17;

X \τ>2

XL em que X, ou,

d) reduzir-se dupla num composto da seguinte fórmu são como anteriormente definidos, em que X, R ou,

e) alquilar-se uma amina da seguinte fórmula geral 71:

VI utilizando um agente de alquilação o orno por exemplo um haloge-

1 7 neto de alquilo R -x, mesilato de alquilo R-Gl.is, tosilato de alquilo R -OTs, sulfato de di-alquilo (R > ^ua aldeído

RCHO na presença de uei agente redutor ou um agente de acilação RCO-Y por em seguida se reduzir a amida intermediária, X, R*⁷ e R^ são como anteriormente definidos, ou,

f) alquilar-se uma amina R R ΝΞ com um composto de alquilação da fórmula 71I

X7 _

VII em que Z e CH₉-Y, sendo Y por ex. halogeneo,

-.1

CHO na presença de um agente redutor, X, κ , como anteriormente definidos, ou,

g) fórmula geral hidrolisar-se um sal diazónio da seguinte © _K2

O ^R¹

X_r2

VIII

19/ _z que X, R^x, R e R^4- são como préviaraente definidos, se desejado, fazer-se reagir o composto de Fórmula I que grupo hidroxi com um agente de acilação seleccionado

6 ™ ,_r R^ô0-G0-Y, (R⁶OCO)₂G, R⁷R⁸I-C0-Y, em são como previament-e definido, e Y é halogéneo em

B⁷ e, contem o entre R⁶-C0-Y, (R⁶C0)90, R^ôO-GO-Y, (R⁶0C0)9G, R⁷R⁸I-C0-Y, g 7 P r que R , R e R' são como previament-e definido, e Y é halog-ucu, depois isolar-se o composto de fórmula I obtido como base livre, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceit' vel, e, se desejado, separado nos isómeros ópticos individual
2a

Processo de acordo com a reivindicarão 1, caracterizado por se obter um composto em que Σ é CHg, 0 ou S, R'’ é hidroxi ou um seu derivado acilado, R^ ser hidrogénio, e cada R e R são etilo ou propilo, ou um é propilo e outro é ou metilo, fenetilo, 2-tienil-etilo ou hidroxi-etilo.

Processo de acordo com a reivindica3- _ ΐ

ção 1 ou 2, caracterizado por se obter

2.3- di-hidro-3-(lJ,lí-di-propil-amino-metil)-5-hidroxi-benzofura no

2.3- di-hidro-3-(I-metil-lT-propil-amino-metil)-5-hidroxi-benzofurano

2,5-di-hidro-3-(N,h-ãi-propil-amino-metil )-5-isopropil-amino-carboniloxi-benzofurano l-(íJ,N-dipropil-amino-metil)-6-hidroxi-indano

2.3- di-hidro-3-(lí,N-dipropil-amino-metil)-5-(2-metil-benzoilo- xi)-benzofurano bem como enantiómeros e seus sais de adição de ácido não-tóxico.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

rrocesso para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 sob a forma de uma unidade de dosagem caracterizado por o ingrediente activo estar presente uma quantidade compreendida entre 0,1 e 100 miligramas por unidade de dosagem.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha, em 26 de Fevereiro de 1987, sob o n^. 8704572.

Lisboa, 25 de Fevereiro de 1988

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE I1TDANO, DI-HIDRO-BENZOFURANO, DI-HIDRO-BENZO-TIOFENO E IIIDODINA E DE COIgQSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo pa ra a preparação dos amino-metilos derivados de indanos, di-hidro-benzofuranos, di-hidro-benzotiofenos e indolinas de fórmula geral:

bem como os seus isómeros, ou um. seu sal de adição de farmaceuticamente aceitável, que compreende

a) fazer-se reagir um composto da fórmula II:

ácido com um grupo facilmente removível seleccionado entre metilo ou benzilo ou um agente de clivagem, ou

b) hidrogenar-se um composto com a seguinte fórmula geral III:

ou

c) reduzir-se um composto da seguinte fórmula geral IV:

IV . X

1'1

X ou

d) reduzir-se uma ligaçãp dupla num composto da seguinte fórmu la V:

ou

e) alquilar-se uma amina da seguinte fórmula geral VI:

utilizando um agente de alquilação como por exemplo um haloge-

1 1 neto de alquilo R -V, mesilato de alquilo R“-0Ms, tosilato de alquilo R -OTs, sulfato de di-alquilo (R um aldeído

RCHO na presença de um agente redutor ou um agente de acilação RCO-Y, por em seguida se reduzir a amida intermediária, ou

1 2

f) alquilar-se uma amina R R“1RÍ com um composto cie alquilação da fórmula geral VII na presença de um agente redutor, ou

g) hidrolisar-se um sal diazómio da

VIII:

seguinte fórmula geral

VIII θί contem o grupo entre R⁶-CO-Y, pois isolar-se ou um seu sal de e, se desejado, se desejado, fazer-se reagir o composto de Fórmula I que hidroxi com um agente de acilação seleccionado (R⁶00)20, R⁶O-CO-I, (Fu⁶OCC)2O, E⁷A-CO-í, s de o composto de fórmula I obtido corto base livre, adição de ácido farmaceuticamente aceitável, separado nos isómeros ópticos individuais.