FI97380B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indaani-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indaani-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97380B FI97380B FI880906A FI880906A FI97380B FI 97380 B FI97380 B FI 97380B FI 880906 A FI880906 A FI 880906A FI 880906 A FI880906 A FI 880906A FI 97380 B FI97380 B FI 97380B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- formula
- dihydro
- compound
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
97380
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten intiaani-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten indaa- ni-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten ja niiden isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, 10 1 p3 νί , CH - N /R (1) W v 7 1 15 jossa kaavassa X on CH2, O tai S, R1 on vety, alempi al-kyyli (1-6 C-atomia) tai alempi alkenyyli (1-6 C-ato-mia), joka on haarautunut tai haarautumaton ja mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä, tai aralkyyli, jossa 20 on 4 -13 C-atomia ja jossa aromaattinen ryhmä on fenyyli tai tienyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli (1-6 C-atomia), joka on haarautunut tai haarautumaton, sillä edellytyksellä, että R1 ja R2 eivät samanaikaisesti tarkoita ! vetyä, ja R3 on 5-hydroksi, joka voi olla substituoitu 25 ryhmällä ♦ · · ♦ ♦ · • · · . · 7 ··· K.
5 6 5 5 *.·.· R , R - C - , RO - C- , N-C-, R -C CH0 -
Il II Il II 2
'·.·.· O 0 R° O O
30 : tai r5 - co ch0 - ··· Il ~ o • · · r * • '* jolloin R5 on alkyyli (1-20 C-atomia), joka on haarau- *···* 35 tunut tai haarautumaton, aralkyyli (4-13 C-atomia) tai 2 97380 fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi-, alemmalla alkyylikarbonyylioksi- tai aminoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, R6 on vety tai 5 tarkoittaa samaa kuin R5, ja R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin R6.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia CNS-ongelmien, kuten skitsofrenian, Parkinsonin taudin, masennuksen, ahdistuksen, migreenin ja seniilin dementian hoidossa tai 10 kardiovaskulaaritautien parantamisessa.
Dopamiinin (DA) yliaktiivisuuden tukahduttaminen on tärkeä periaate eri CNS-tautien kuten skitsofrenian ja dyskinesian hoidossa. Tämä voidaan saada aikaan käyttämällä ostsynaptisia DA-reseptoriblokkaajia (neurolepti-15 koita), joiden käyttöön liittyy kuitenkin useita sivuvaikutuksia.
Vaihtoehtoinen periaate DA:n toiminnan estämiseksi on stimuloida presynaptisia DA-reseptoreja (DA-autoresep-toreija) jotka estävät DA-solujen laukeamisen. Tätä peri-20 aatetta on käytetty jonkinlaisella menestyksellä antamal la pieniä annoksia apomorfiinia potilaille joilla on skitsofrenia tai tardiivisia dyskinesioita. Apcmorfiini ei kuitenkaan toimi selektiivisesti DA-autoreseptorien suhteen, koska postsynaptiset DA-reseptorit stimuloituvat 25 hiukan suuremmilla annoksilla kuin ne joita tarvitaan • · · *;*/ presynaptisille DA-reseptoreille, mikä johtaa kiihtymyk- • · *··· seen.
• · *.·.* Keskeisten DA-reseptorien stimulaatio on myöskin • ♦ V.· hyvin hyväksytty Parkinsonin taudin hoitomenetelmä.
30 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet, : niiden isomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ··· .*·'; additiosuolat, vaikuttavat presynaptisiin DA-reseptorei- hin tai sekä pre- että postsynaptisiin DA-reseptoreihin, ’ ** mikä osoittaa käyttökelpoisuutta keskushermoston (CNS)
• I I
• « »
II
97380 3 häiriöiden kuten skitsofrenian tai Parkinsonin taudin hoidossa.
Kaavan I mukaiset aminometyylijohdannaiset ovat olemassa optisina isomeereinä ja hyödylliset vaikutukset 5 esiintyvät usein yksittäisissä enantiomeereissä eri asteisina.
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös edellä mainitut enantiomeerit.
Jotkin kaavan I mukaiset aminometyyli-indaanit on 10 kuvattu laajasti US-patentissa no. 3 886 168. Tässä patentissa kuvatut yhdisteet, kuten esim. yhdiste Lu 21-091 (katso taulukko I) ovat vailla DA:ta stimuloivia ominaisuuksia. Yllämainitun tyypin I mukaiset 4,5-dihydr-oksisubstituoidut indaanit ovat andrenergisiä aineita, 15 joiden väitetään olevan hyödyllisiä hypertension hoidossa. Sisältyy mm. US-patenttiin no. 4 505 932.
Esimerkkeinä alemmista alkyyli- tai alemmista al-kenyyliryhmistä voidaan mainita metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, n-amyyli, n-20 heksyyli, allyyli, 2-propenyyli ja vastaavat.
Esimerkkeinä aralkyyliryhmistä voidaan mainita bentsyyli, fenetyyli, 2-tienyylietyyli, 3-tienyylietyyli ja vastaavat.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R1 ja R2 tarkoit-25 tavat edullisesti etyyliä tai propyyliä, tai toinen on • · · propyyli ja toinen on joko metyyli, fenetyyli, 2-tienyy- • · *;··* lietyyli tai hydroksietyyli.
'·.*♦* Yhdisteryhmä käsittää myös kaavan I mukaisten yh- • · :.·.* disteiden myrkyttömien orgaanisten happojen kanssa muo- 30 dostetut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Sellaisia : suoloja voidaan helposti valmistaa sinänsä tunnetuilla • · · menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoit-:ti. tuvassa liuottimessa kuten asetonissa tai etanolissa, ”·' 35 eristäen suolan konsentroimalla ja jäähdyttämällä happo- 4 97380 ylimäärässä vesipitoisessa sekoittumattomassa liuottimes-sa kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloo-rimetaanissa, jolloin haluttu suola erottuu suoraan.
Esimerkkejä sellaisista orgaanisista suoloista 5 ovat ne jotka on muodostettu maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, sukkiini-, oksaali-, sa-lisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartaami-, steariini-, 10 palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutaa-mi-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon tai 8-halogeeniteofylliinien, esim. 8-bromiteofylliinin kanssa.
Esimerkkejä epäorgaanisista suoloista ovat ne jotka on muodostettu suola-, vetybromidi-, rikki-, sulfaa-15 mi-, fosfori- tai typpihapon kanssa. Tietysti nämä suolat voidaan myös valmistaa tavanomaisella sinänsä tunnetulla menetelmällä, jossa sopivat suolat kaksoishajotetaan.
Kaavan I mukaisia indaani-, dihydrobentsofuraani-ja dihydrobentsotiofeenijohdonnaisia ja niiden isomeerejä 20 ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 v /r1 (II)
: : : ^CH., N
TöXT v • · 1 • · • · • · · • · · • · 30 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on hydrok si ryhmä, joka on substituoitu helposti poistetta-: valla ryhmällä, joka on metyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan lohkaisuaineen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 • t · I « ·
II
t · 5 97380 OH 1
PhCH2°Y^-[-CH. , <I“) [OJJ 2 ^«2 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydro-10 genoidaan, tai c) yhdiste, jonka kaava on 0 1
3 Il /R
R -r C N ^ _ (IV) 15 ^ jossa X, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 20 d) kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on :¾ *τ6]πγΕΗ2<*2 • · · • · * • · · • · • · * ♦ * • · \V jossa X, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, pel- : :‘ kistetään, tai 30 e) amiini, jonka kaava on • · · « · · R pN Hz (VI) 35 6 97380 jossa X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan käyttämällä alkylointiainetta, kuten alkyylihalogenidia R1-Y, mesylaattia R1-Y-OMs, tosylaattia R1-OTs, dialkyyli-sulfaattia (R1)2S04, aldehydiä RCHO pelkistysaineen läsnä-5 ollessa tai asylointiainetta RCO-Y ja pelkistämällä ami-divälituote, tai f) diatsoniumsuola, jonka kaava on 10 .CH„ N R (VIII)
TQTT
15 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydra-lysoidaan, tai
4 V
20 H0\ 3^ CH2 " N v
^oTT
(I · ) 7 1 25 • ♦ · % · * « ·*· ψ 9 *···' jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloi- daan asylointiaineen kanssa, joka on R®-C0-hal, (R6-C0),0, • « \V R60-C0-hal, (R60C0)20 tai R7R8N-C0-hal, jossa R6, R7 ja R8 30 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hai on halogeeni; : minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaa- ·*·*: na emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana ja haluttaessa jaetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
• Menetelmässä a) käytettävä lohkaisuaine on edul- / 35 lisesti vetyhalogenidihappo kuten vetybromidihappo tai li 97380 7 vetybromidi etikkahapossa. Muita lohkaisuaineita kuten booritribromidia, metioniinia metaanisulfonihapossa tai pyridiinivetykloridia voidaan myös käyttää.
Käytettäessä vetyhalogenidihappoa lohkaisuaineena 5 reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdytyslämpöti- lassa, kun taas käytettäessä booritribromidia tai metioniinia metaanisulfonihapossa lohkaisuaineena reaktio-lämpötila pidetään edullisesti huoneenlämmössä tai alle. Pyridiinivetykloridia käytetään lohkaisuaineena lämpöti-10 la-alueella 160° - 200 °C.
Käytettäessä vetyhalogenidihappoa lohkaisuaineena reaktio suoritetaan edullisesti itse hapossa, mahdollisesti seoksena etikkahapon kanssa; ja käytettäessä booritribromidia lohkaisuaineena kantaja on edullisesti inert-15 ti orgaaninen liuotin kuten dikloorimetaani. Pyridiinivetykloridia käytetään lohkaisuaineena 5-10-kertaisena mo-laarisena ylimääränä sulatteena.
Mahdollinen asylointi voidaan suorittaa käyttäen sopivaa happokloridia trifluorietikkahapossa tai inertis-20 sä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa haponsieppaajan, esim. trietyyliamiinin, läsnäollessa, tai sopivassa kar-bamyylikloridissa DMF:ssä emäksen, kuten kalium-tert-bu-toksidin, läsnäollessa. Karbamaatteja voidaan valmistaa klassisten menetelmien mukaisesti sopivista isosyanaa-25 teista ja kaavan I mukaisista hydroksiryhmiä sisältävis- > ♦ · *2*. tä yhdisteistä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten *·♦·* dikloorietaanissa tai tolueenissa.
• · J.'.‘ Menetelmän b) mukainen hydrogenointi tehdään edul- S.V lisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metano- 30 lissa, etanolissa tai etyyliasetaatissa katalyytin kuten ; Raney-nikkelin, platinan, palladiumin tai hiilimustan tai ·*·*: vastaavan läsnäollessa, suunnilleen huoneenlämmössä.
Menetelmän c) mukainen pelkistys tehdään edulli-sesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyyli- t t I 1 < t 8 97380 eetterissä tai tetrahydrofuraanissa litiumalumiinihydri-din läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötliassa.
Menetelmän d) mukainen kaksoissidoksen pelkistys tehdään käytännöllisesti katalyyttisellä hydrauksella al-5 kohdissa platinalla, tai hydroboorauksella diboraanilla tai diboraaniprekursorilla kuten trimetyyliamiinilla tai dimetyylisulfidikompleksilla tetrahydrofuraanissa 0 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan. Välituotteena muodostunut boraanlkompleksi hydrolysoidaan palautusjäähdyt-10 tämällä laimealla suolahapolla.
Menetelmän e) mukainen amiinin alkylointi suoritetaan yleensä huoneenlämpötilaa korkeammassa lämpötilassa sopivasti valitussa liuottimessa, kuten dikloorimetäänissä, asetonissa, metyyli-isobutyyliketonissa, tolueenissa 15 tai N-metyylipyrrolidonissa. Voi olla edullista lisätä emästä neutraloimaan happamat tuotteet. Kun alkyloivana aineena käytetään aldehydiä, on käytännöllistä käyttää NaCNBH3 pelkistävänä komponenttina.
Menetelmän f) mukainen hydrolysointi voidaan edul-20 lisesti suorittaa vesipitoisessa rikkihapossa korotetussa lämpötilassa (100 - 120 °C).
Hydroksi-indaanijohdannaisten (R3 = OH) valmistus . kuvataan seuraavassa reaktiokaaviossa I: • » ii'i 25 CH3°l0)3f —t_el^H3° ^^-JCH2NH2 menetelmä ^ • 5 ι·ι • * • ί i > f 4 * *.V R1 ru n OH menetelmä j).
30 3 2 ^
IM • M
• ♦ ♦
« · I
, CH,0 CH_ N R HO - CH„ N
35 '-Rl 11 97380 9
Kun halutaan indaanijohdannaisia, joissa R1 ja R2 ovat erilaiset, sellaisten yhdisteiden valmistus suoritetaan käytännöllisesti seuraavan kaavan II mukaisesti: 5
CH-.0 COOH
menetelmä k) 10 V, o 1 ^ Il ch,o ^ xcr ,
TgCT ' 15 menetelmä c),, R1 _r* CH_ N „
» TStJ
menetelmä a) ' ·* Φ : 25 ··· 1 : : Rx ”· H0 ^ CH_ N ^ _
; TgCJ
• · 30
Dihydrobentsofuraanijohdannaisia valmistetaan käy- « · · : tännöllisesti seuraavan reaktiokaavion II mukaisesti: 2 • · 10 97380
-iT CH2COOMe CH3°V<N- CH COOMe CH O^ CH COOH
TOT -==rt> TOT OT.-^ 5
^"fOl_y· CV_H2_ v CHz N
ΙΟΧ menetelmä e) R menetelmä J) 10 H0WCH2<: 15 5-nitrobentsofuraani-3-karboksyylihappo tai 5-nitro- bentsotiofeeni-3-karboksyylihappo voisivat myöskin olla sopivia lähtöaineina vastaavien dihydrobentsofuraanien kanssa tai dihydrobentsotiofeenien valmistamiseksi allaolevan reaktiokaavion IV mukaisesti: 20 o ::? vTörTCOOH—^ vT6rrc<'2-» ; : menetelmä k) n/'jj menetelmä o) sV: 25 o
n r1 Jn/R
^γ^-r c <r2 -> Nr2-> *.*.· IU I M menetelmä p) K_9I J menetelmä c) .1·1· X ^ • · « • · 30 . i ·1· pl ra CH H S H° /v. _ CH, : lOj^f menetelmät) ΤθΧ J fi2
^ X
li X = 0 tai s 35 * 97380 11
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 Menetelmä (h) 5 l-hydroksi-6-metoksi-l-indaanimetyyliamiini Lähtöaine, 6-metoksi-l-indanoni, valmistettiin kuten on kuvattu 7-metoksi-indanonille (J.D. Loudon, R.K. Razdan, J. Chem. Soc. 4 (1954) 4299).
60 g trimetyylisilyylisyanidia lisätään ruiskulla 10 seokseen, jossa on 75 g 6-metoksi-l-indanonia, 0,8 g an-hydristä sinkkijodidia ja 150 millilitraa anhydristä to-lueenia. Reaktioseos kuumennettiin 60 celciusasteeseen 6 tunniksi ja sekoitettiin sitten 16 tuntia kuumentamatta. Jäähtyneeseen suspensioon, jossa oli 44 g litiumalumiini-15 hydridiä 1 300 ml:ssa anhydristä eetteriä, lisättiin liuos, jossa oli puhdistamatonta syanohydriiniä eetterissä 0-5 °C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2¾ tuntia. Jäähtymisen jälkeen liian litiumalumiinihydridin tuhoutu-20 minen varmistettiin lisäämällä varovasti tipoittain 45 millilitraa vettä ja sen jälkeen tipoittain 45 millilitraa 14 % natriumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen 190 mil-: : : lilitraa vettä. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia. Suo- : datus ja uutto dikloorimetaanilla tuotti kirkkaan orgaa- . 25 nisen liuoksen, joka kuivattiin vedettömällä magnesium- .···. sulfaatilla ja haihdutettiin, ja jäämä kiteytettiin eet- • · • · · teristä. Saanto: 58 grammaa tuotetta.
• · · XH NMR (CDC13): 7,0 ppm (d, 1H); 6,8 ppm (s, 1H); 6,7 ppm (d,lH); 3,8 ppm (s,3H); 2,8 ppm (s ja m, 4H); 30 2,0-2,3 ppm (m, 6H).
• · · • · · • · · • · · • · · • · · 12 97380
Esimerkki 2
Menetelmä (i) N,N-dipropyyli-6-metoksi-1-indaanimetyyliamiini 8/8 g natriumsyanoboorihydridiä lisättiin hitaasti 5 seokseen, jossa oli 10,8 g 1-hydroksi-6-metoksi-1-indaani- metyyliamiinia, 11 g molekyyliseulaa (3A) ja 7,9 g propio-nialdehydiä 350 ml:ssa metanolia, lämpötilassa 15 - 20 °C. Sekoitusta jatkettiin huoneenlämmössä 4 tuntia lisäyksen jälkeen. Lisättiin vielä 7,9 g propionialdehydiä ja 8,8 g 10 natriumsyanoboorihydridiä 15-20 °C:ssa ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämmössä vielä 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämä liuotettiin eetteriin ja eetteriliuos uutettiin laimealla suolahapolla. Lisättiin dikloorimetaania ja 25 % ammoniumhydroksidia kunnes 15 pH oli 10. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin an-hydrisellä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä ja haihdutettiin. Jäämä koostui raakatuotteesta ja painoi 12 grammaa.
1H NMR (CDC13): 6,7 - 7,1 ppm (m, 3H); 3,8 ppm (s, 3H); 2,1 - 3 ppm (m, 10H); 1,6 ppm (d, septet, 4H); 0,9 20 ppm (t, 6H).
Esimerkki 3
Menetelmä (j) N,N-dipropyyli-6-metoksi-1-indaanimetyyliamiini : i.: (Lu 21-097) 25 12 g N,N-dipropyyli-6-metoksi-1 -indaanimetyyliamii- V : nia liuotettiin 100 millilitraan metanolia ja 7 millilit- raan konsentroitua suolahappoa ja pelkistettiin katalyyt-tisesti vedyllä 3 ilmakehän paineessa ja 50 celciusastees- • · sa 20 tuntia 10 g:11a palladiumhiiltä joka sisälsi 50 % • · 30 vettä katalyyttinä. Katalyytin suodatuksen ja metanolin haihduttamisen jälkeen saatiin 13 grammaa tuotetta. Oksa- V/. laatti saostettiin asetonista. Sulamispiste 124 - 130 C.
• ♦ ♦ • · · • · : : li 97380 1 3
Esimerkki 4
Menetelmä (a) N,N-dipropyy1i-6-hydroks i-1-indaanimetyy1iami ini (Lu 21-051) 5 11 g raakaa N,N-dipropyyli-6-metoksi-1-indaanimetyy- liamiinia ja 130 ml:aa 48 % vetybromihappoa palautusjäähdytettiin 4i tuntia. Reaktioseos suodatettiin, laimennettiin 300 ml:11a vettä, tehtiin emäksiseksi ammoniumhydrok-sidiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pes-"*0 tiin vedellä, kuivattiin ja ravistettiin ja suodatettiin si-likageelin läpi ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8 grammaa raakatuotetta. Oksalaattisuola saostettiin asetoniin. Sulamispiste 172 - 181 °C.
Samaan tapaan valmistettiin: N,N-dietyyli-6-hydroksi-1-indaanimetyyliamiini, ok-salaatti. Sp. 146 - 149 °C. (Lu 21-096) N,N-dimetyyli-6-hydroksi-1-indaanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 104 - 107 °C. (Lu 21-112). Metylointimene-telmä (menetelmä i) oli Eschweiler-Clark menetelmä form-20 aldehydillä 98 % muurahaishapossa lievässä palautusjäähdytys lämpötilassa.
N,N-dibutyyli-6-hydroksi-1-indaanimetyyliamiini, ok-. .·. salaatti. Sp. 118 - 121 °C. (Lu 22-028) N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamiini, oksalaatti.
25 Sp. 146 - 149 °C. (Lu 21-091) • · · I.. Esimerkki 5 *;*! (-) ja ( + ) N,N-dietyyli-6-hydroksi-1 -indaanimetyyli- ***** amiini, HC1. (Lu 21-105) ja (Lu 22-106) .
• · • ♦ ♦ ’·*·* 11,2 g N,N-dietyyli-6-hydroksi-1 -indaanimetyyliamii- 30 nia ja 193 g (+)-0,0'-dibentsoyyliviinihappoa liuotettiin ϊ.·#· 150 ml:aan metanolia. Yksi enantiomeeri saostui seistyään :*:’: yön yli 5-10 °C:ssa. Jälleenkiteytys 120 ml:sta metano- ..* lia tuotti 13,6 g raa'an (-)-enantiomeerin dibentsoyylivii- nihapposuolaa. Emoneste sisälsi (+)-enantiomeerin. Suola 35 liuotettiin veteen ja lisättiin 28 % natriumhydroksidia kunnes pH oli 10. Dikloorimetaania lisättiin ja orgaaninen 14 97380 faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja lopulta liuotin haihdutettiin, mikä tuotti 5,2 g tuotetta. Suolahappo-suola saostettiin lisäämällä HC1 emäksen asetoniliuokseen. Sp. 174 - 176 °C. [*] = -24° (c = 1 , CH3OH) .
5 (+)-enantiomeeriä sisältävä emoliuos haihdutettiin ja jäämä liuotettiin veteen. Lisättiin 28 % natriumhydrok-sidia kunnes liuos tuli emäksiseksi. Lisättiin dikloorime-taania, orgaaninen vaihe erotettiin, pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin. Raaka emäs liuotettiin 10 eetteriin ja suolahapposuola saostettiin lisäämällä HCl. Saanto: 4,5 g. Sp. 172 - 175 °C. f(xJO = 23,03° (c = 1 , CH3OH).
Samaan tapaan, paitsi että käytettiin (-)-1,1'-binaf-tyyli-2,2'-diyylivetyfosfaattia (+)-0,0'-dibentsoyyliviini-15 hapon sijaista, valmistettiin seuraavat: (-)—N,N-dipropyyli—6—hydroksi—1—indaanimetyyliamiini . Sp. 71 - 73 °C, /äJO = -60,9° (c = 1, CH3OH). (Lu 22-050) (-)-N,N-dipropyyli-6-hydroksi-1-indaanimetyyliamii-20 ni. Sp. 70 - 73 °C, βΧ] = +62,8° (c = 1, CH3OH). (Lu 22-049)
Esimerkki 6 . .·. 6-bentsyylioksi-N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamii- ni, oksalaatti (Lu 21-151) 25 5 g 6-hydroksi-N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamii- l" nia, 25 ml trifluorietikkahappoa ja 2,8 g bentsoyyliklori- • · *··♦* dia sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos • · • « · *.V haihdutettiin ja jäämä liuotettiin dikloorimetaaniin. Lisät- • ♦ :.V tiin 10 % natriumvetykarbonaattiliuosta kunnes pH oli 8 - 30 9. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä, kuivatit*: tiin (MgSO^ ja hiili). Liuottimen haihduttaminen tuotti 5 g raakaa emästä. Oksalaattisuola saostettiin asetoniin.
Sp. 150 - 163 °C.
·... Samaan tapaan valmistettiin: ’·;·* 35 6-pivalyloksi-N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamiini.
;:· Sp. 148 - 152 °C. (Lu 23-020)
II
97380 15 6-(2-metyylibentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaani-metyyliamiini, oksalaatti. Sp. 161 - 167 °C. (Lu 24-028) 6-(2,6-difluoribentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamiini öljy. ^H-NMR (CDCl^): 6,9 - 7,5 ppm (m, 5 6H); 3,2 ppm (m, 1H); 2,9 ppm (t, 2H); 2,0 - 2,6 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 6H). (Lu 24-029) 6-(2-metoksibentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaani-metyyliamiini öljy. ^H-NMR (CDCl^): 8,0 ppm (dd, 1H); 6,9 - 7,6 ppm (m, 6H); 3,9 ppm (s, 3H); 3,2 ppm (m, 1H)j 2,9 ppm 10 (t, 2H); 2,0 - 2,6 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 3H). (Lu 24-030) 6-(2-klooribentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaani-metyyliamiini öljy: ^H-NMR (CDCl^): 8,0 ppm (m, 1H); 7,0 - 7,5 ppm (m, 6H); 3,2 ppm (m, 1H); 2,9 ppm (t, 2H); 2,0 -15 2,6 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 6H).
(Lu 24-031) 6-(2-asetyylioksibentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 144 - 148 °C. (Lu 24-032) 20 6-(2-fluoribentsyylioksi)-N,N-dipropyyli-1-indaani- metyyliamiini, oksalaatti. Sp. 159 - 163 °C. (Lu 24-033) 6-(N,N-dimetyyliaminokarbonyylioksi)-N,N-dipropyy-li-1-indaanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 149 - 150 °C.
(Lu 26-005) 25 Esimerkki 7 6-propyyliaminokarbonyylioksi-N ,N-dietyyli-1 -indaa- • · *···* nimetyyliamiini (Lu 25-180) • · 2 g 6-hydroksi-N,N-dietyyli-1-indaanimetyyliamiinia • · W ja 1,5 g propyyliisosyanaattia palautusjäähdytettiin 25 30 ml:ssa kuivaa tolueenia 16 tunnin ajan. Reaktioseos kaadet- : tiin 100 ml:aan 0,1 M etikkahappoa ja orgaaninen faasi • * · erotettiin. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi laimealla NH^OH: 11a ja uutettiin 2 x 50 mlrlla dietyylieetteriä. Yh-distetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSC^) ja liuotin 35 haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti jolloin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä öljynä.
• · « t t 16 97380 ^H-NMR (CDCl^) : 6,8 ppm (m, 3H) ; 5,0 ppm (leveä s, 1H); 3,2 ppm (m, 3H); 1,5 - 3,0 ppm (m, 16H); 1,0 ppm (t, 6H); 0,9 ppm (t, 3H).
Samaan tapaan valmistettiin: 5 6-(3,4-dimetoksifenyyliaminokarbonyylioksi-N,N-di- propyyliamino-1-indaanimetyyliamiini. Sp. 96 - 98 °C (Lu 25-169) 6-(4-isopropyylifenyyliaminokarbonyylioksi-N,N-di-etyyli-1-indaanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 98 - 101 °C 10 (lu 25-177)
Esimerkki 8 Menetelmä (k) 6-metoksi-N-propyyli-N-(2-fenyylietyyli)-1-indaani-amidi 15 Lähtöaine, 6-metoksi-indaani-1-karboksyylihappo, valmistettiin V. Ashamin ja W.H. Linnellin (J. Chem. Soc. (1954) 4691) menetelmän mukaisesti.
2,5 g 6-metoksi-indaani-1-karboksyylihappoa sekoitettiin 5 ml:aan tionyylikloridia ja kahteen pisaraan DMF. 20 Seos pidettiin noin 50 °C:ssa kaksi tuntia sekoittaen ja haihdutettiin sitten. Viimeistenkin tionyylikloridijäämien poistamiseksi reaktioseos haihdutettiin 50 ml:11a heksaa- •m nia. Jäämä koostui raa'asta 6-metoksi-indaani-1-karboksyy- * ♦ · lihappokloridista ja painoi 2,7 g.
• I » « ;;· 25 2,7 g jäämää lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen t * · *·’ ' seokseen, jossa oli 4,5 ml 9 % natriumhydroksidiliuosta ja * · 4 g N-propyyli-2-fenyylietyyliamiinia. Tätä seosta sekoi- • · *.V tettiin huoneenlämmössä 17 tuntia. Seos uutettiin dikloori- • · V.: metaanilla, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin laimeal- 30 la suolahapolla ja vedellä, kuivattiin (MgSO^ ja hiili) ja : lopuksi haihdutettiin. Jäämäöljyä (5 g) ei puhdistettu
»M
enempää ennen käyttöä.
1H-NMR (CDCLj) : 7,25 ppm (s, 5H) ; 6,5 - 7,2 ppm (m, 3H) ; 4,2 ppm (t, 1H); 3,8 (d. s, 3H) ; 2-4 ppm (m, 10H); 35 1,6 ppm (m, 2H) ? 0,95 ppm (t, 3H) .
Il 97380 17
Esimerkki 9 Menetelmä (c) 6-metoksi-N-propyyli-N-(fenyylietyyli)-1-indaanime-tyyliamiini 5 Suspensioon, jossa oli 1 g litiumalumiinihydridiä 15 mlrssa anhydristä eetteriä, lisättiin liuos, jossa oli 5 g 6-metoks i-N-propyy1i-N-(2-fenyy1ietyy1i)-1-indaaniamidia 15 ml:ssa anhydristä eetteriä, nopeudella joka piti yllä reaktioseoksen lievää palautusjäähdytystä. Palautusjäähdyit) tystä ja sekoitusta jatkettiin 5 tuntia. Sen jälkeen reak-tioseosta sekoitettiin yön yli kuumentamatta. Litiumalumii-nihydridiylimäärän tuhoutuminen varmistettiin lisäämällä varovasti tipoittain 1 ml vettä ja sen jälkeen tipoittain 1 ml 14 % natriumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen 5 ml vet-15 tä. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia. Suodatus tuotti kirkkaan eetteriliuoksen, joka kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, mikä tuotti 4 grammaa öljyä joka käytettiin suo-raanseuraavassa vaiheessa puhdistamatta enempää.
^H-NMR (CDC13) : 7,2 ppm (s, 5H) ; 7,2 - 6,6 ppm (m, 20 3H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,3 (t, 1H); 2 - 2,8 ppm (m, 12H); 1,6 ppm (m, 2H); 0,95 ppm (t, 3H).
Esimerkki 10 Menetelmä (a) . ‘ ’ 6-hydroksi-N-propyyli-N-(2-fenyylietyyli)-1-indaani- 25 metyyliamiini (Lu 21-113) • « 4 g raakaa 6-metoksi-N-propyyli-N-(2-fenyylietyyli)- • ♦ '···* 1-indaanimetyyliamiinia, 25 ml 48 % vesipitoista vetybro- *.V mihappoa ja 25 ml 33 % vetybromidia etikkahapossa palautus- » * V.* jäähdytettiin 3 $ tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos 30 haihdutettiin osittain. Jäämä kaadettiin veteen ja tehtiin • emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja uutettiin dikloorime- * ·· taanilla. Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin * (MgSO^ ja hiili) ja haihdutettiin. Jäämä puhdistettiin \t(* HPLCrllä, mikä tuotti 2,7 grammaa tuotetta öljynä.
'··' 35 Samaan tapaan valmistettiin: i* 6-hydroksi-N-propyyli-l-indaanimetyyliamiini, oksa- ··’; laatti. Sp. 210 °C (Lu 21-138) 18 97380 6-hydroksi-N-metyyli-N-propyyli-1-indaanimetyyli-amiini. Sp. 161 - 165 °c (Lu 25-009)
Esimerkki 11 Menetelmä (1) 5 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanietikkahappo- metyyliesteri 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanietikkahappome-tyyliesteriä valmistettiin I.H.-T. Chanin et. al., Aust.
J. Chem. 28. 1097 - 1111 (1975) menetelmän mukaisesti.
10 50 g 5-metoksi-3-bentsofuraanietikkahappometyyli- esteriä liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja 18 g 5 % Pd hiilellä (50 % vettä) lisättiin. Hydraus suoritettiin 3 atorssa 4 tuntia 65 °C. Katalyytti suodatettiin pois ja etanoli haihdutettiin, mikä tuotti 42 g öljyä, jota ei 15 puhdistettu enempää ennen käyttöä seuraavassa vaiheessa.
^H NMR (CDCl^): 6,7 ppm (m, 3H); 4,0 - 4,8 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (m, 1H)? 3,75 ppm (s, 3H); 3,7 ppm (s, 3H); 2,4 - 2,9 ppm (m, 2H).
Esimerkki 12 20 Menetelmä (m) 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanietikkahappo 110 g 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanietikka-happometyyliesteriä liuotettuna 400 ml:aan etanolia lisät- « ·
tiin 20 minuutin kuluessaliuokseen jossa oli 55 g KOH
; 25 70 ml:ssa vettä ja 500 mlsssa etanolia palautusjäähdytys- • · ’·’* lämpötilassa. Palautus jäähdytystä jatkettiin 0,5 tuntia.
• · * • · ·»..* Etanoli haihdutettiin ja 600 ml vettä lisättiin ja seos • t tehtiin happamaksi kylmällä konsentroidulla suolahapolla # f ?/.· ja sitten uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 300 ml). Yh- 30 distetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella, kui- • ·*· vattiin (MgSO.) ja haihdutettiin tilavuuteen 200 ml. Li- »·« ** .'j*. sättiin 700 ml n-heptaania ja dikloorimetaaniylimäärä / haihdutettiin. Seos jäähdytettiin 0 Crseen ja saostunut 4 * karboksyylihappo suodatettiin pois. Saanto: 91 g. Sp.
*./ 35 111 - 112 °C.
< « » * · · « ii 19 97360
Esimerkki 1 3 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanimetyyliamiini 81 g:aan 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanietik-kahappoa 250 mlrssa dikloorimetaania lisättiin 0,5 ml DMF 5 ja 48 ml tionyylikloridia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 1 tunti. Dikloorimetaani ja tionyylikloridi haihdutettiin ja loppu tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla n-heptaanilla. Syntynyt happokloridi liuotettiin 240 mlraan asetonia ja 10 lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25,5 g NaN^ 120 mlrssa vettä 10 - 15 °C:ssa. Kylmää tolu-eenia (1 500 ml) lisättiin ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja pantiin lopuksi 5 1 dekantterilasiin ja kuumennettiin hitaasti 15 80 °C:seen. Kun ^ muodostuminen lakkasi, lisättiin 600 ml konsentroitua suolahappoa ja 900 ml vettä. Syntyvää seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin emäksiseksi (pH 10 - 11) lisäämällä ammo-niumhydroksidia ja lopuksi uutettiin dikloorimetaanilla.
20 Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 1 000 mlraan laimeaa suolahappoa. Tämän liuoksen annettiin seistä 16 tuntia ja se lisättiin 60 mlraan . ammoniumhydroksidia 0 °Crssa. Dikloorimetaania lisättiin, .··. orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haih- /·”·. 25 dutettiin, mikä tuotti 61 g tuotetta öljynä.
ΊΗ NMR (CDC13) r 6,7 - 6,8 ppm (m, 3H) ; 4,2 - 4,8 *** ppm (m, 2H) ; 3,8 ppm (s, 3H) ; 3,3 - 3,6 ppm (m, 1H) ; 2,9 - ♦ · · *;*·* 3,0 ppm (m, 2H) ; 1,2 ppm (s, 2H) .
Esimerkki 14 30 Menetelmä (e) :.j.: 5-metoksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsofuraa- • · · : nimetyyliamiini :·* Liuokseen, jossa oli 22,6 g 5-metoksi-2,3-dihydro- *···. 3-bentsofuraanimetyyliamiinia 250 mlrssa metanolia, lisät- 35 tiin 23 g molekyyliseulaa (3 A), 25 g propionialdehydiä ja 20 97380 15 minuutin kuluessa 27 NaCNBH^ 25 - 30 °C:ssa. 4 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin vielä 25 g propionialdehydiä ja 27 g NaCNBH^· Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli, suodatettiin ja konsentroitiin in vacuo. Jäljelle jää-5 nyt seos liuotettiin dikloorimetaaniin ja veteen, orgaani nen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, mikä tuotti 29,8 g öljyä. Oksalaattisuola saostettiin asetoniin. Sp. 138 - 139 °C.
•Esimerkki 15 10 Menetelmä (a) 5-metoksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsofuraa-nimetyyliamiini, hemioksalaatti (Lu 23-130) 11 g 5-metoksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentso-furaanimetyyliamiinia sekoitettiin 22 g:aan pyridiinihyd-15 rokloridia ja kuumennettiin ^^ssa noin 195 °C:ssa 1,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin vettä ja dikloorimetaa-nia ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniumhydrok-sidia. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, mikä tuotti 9 g öljyä. Tämä öljy puhdistet-20 tiin edelleen HPLCrllä ja lopulta saostettiin hemioksalaat-tisuolana asetoniin. Saanto. 6,8 g. Sp. 188 - 191 °C.
Samaan tapaan valmistettiin: . ^ 5-hydroksi-2,3-dihydro-N,N-dietyyli-3-bentsofuraa- ;;; nimetyyliamiini, fumaraatti. Sp. 146 - 148 °C. (Lu 24-088) ’; ·; ’ 25 Esimerkki 16 *·* (-) ja ( + )-5-hydroksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3- • · · *...' bentsofuraanimetyyliamiini, hemioksalaatti (Lu 24- :X: 121 ja Lu 24-122) • «
Liuokseen, jossa oli 21 g 5-hydroksi-2,3-dihydro- 30 N,N-dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiinia 25 ml:ssa : metanolia palautusjäähdytyslämpötilassa, lisättiin 29 g ·· · .·;·. ( + )-1 ,1 ’-binaftyyli-2,2 1 -diyylivetyfosfaattia. Palautus- jäähdytystä jatkettiin 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin ·’ 0 °C:seen ja saostunut suola suodatettiin pois. Saanto: *·..* 35 31 g (Frak. I) . Jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin ja « ··· liuotettiin etyyliasetaattiin ja laimeaan ammoniumhydrok- • · • » · ti 97380 21 sidiin. Etyyliasetaattifaasi käsiteltiin/ mikä tuotti 8 g öljyä. Tämän öljyn toistuva saostus (-)-binaftyylireagens-silla tuotti 10,8 g suolaa, joka käsiteltiin vapaana öljynä. Liika (+)-isomeeri kiteytyi n-heptaanista ja jäljelle 5 jäänyt öljymäinen (-)-isomeeri liuotettiin asetoniin ja oksaalihappolisäyksellä saostui (+)-5-hydroksi-2,3-dihyd-ro-N,N-dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, hemioksa-laatti. Saanto: 1,2 g. Sp. 166 - 168 °C. /a7D = +18,28° (c = 1,0,1 M metaanisulfonihappo). (Lu 24-122).
10 Samaan tapaan valmistettiin: (+) ja (-)-5-hydroksi-2,3-dihydro-N-metyyli-N-pro-pyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 170 -171 °C. (Lu 25-020 ja Lu 25-021)
Esimerkki 17 15 5-metoksi-2,3-dihydro-N-metyyli-N-propyyli-3-bent- sofuraanimetyyliamiini 40 g:aan 5-metoksi-2,3-dihydro-3-bentsofuraanimetyy-liamiinia 400 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 50 ml tri-etyyliamiinia. Seos jäähdytettiin ja 35 g propionyyliklo-20 ridia 50 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin tipoittain sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 25 °C. Seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia huoneenlämmössä, pestiin vedellä ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSC>4) ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi puolikitei-25 nen tuote, joka kiteytyi n-heptaanista. Saanto: 48 g 5-me-tosi-2,3-dihydro-N-propionyyli-3-bentsofuraanimetyyliamii-nia. Sp. 65 - 67 °C.
• · :.V Tämän amidin pelkistys litiumalumiinihydridillä • · '· * eetterissä tehtiin kuten esimerkissä 9. Saanto: 42 g 30 5-metoksi-2,3-dihydro-N-propyyli-3-bentsofuraanimetyyli-: amiinia öljynä.
.·:*. 1H-NMR (DCD1-) : 6,7 - 6,8 ppm (m, 3H) ; 4,2 - 4,8 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,4 - 3,6 ppm (m, 1H); 2,5 -• " 2,9 ppm (m, 4H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 3H); 0,9 ppm (t, 3H).
35 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 11 g 5- ··· metoksi-2,3-dihydro-N-propyyli-3-bentsofuraanimetyyliamii- 22 97380 nia 30 mlrssa muurahaishappoa, lisättiin 13 ml 37 % form-aldehydiliuosta. Seosta palautusjäähdytettiin lievästi 3 tuntia ja kaadettiin jäälle. Dikloorimetaania ja konsentroitua ammoniumhydroksidia (pH 10:een asti) lisät-5 tiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kui vattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, mistä jäi 11 g öljyä. Puhdistus pylväskromatografisesti silikageelillä tuotti 8 g 5-metoksi-2,3-dihydro-N-metyyli-N-propyyli-3-bentso-furaanimetyyliamiinia öljynä.
10 1H-NMR (CDC13): 6,7 - 6,8 ppm (m, 3H); 4,2 - 4,8 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,4 - 3,7 ppm (m, 1H); 2,2 - 2,6 ppm (m, 4H); 2,2 ppm (s, 3H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 2H); 0,9 ppm (t, 3H).
Esimerkki 18 15 Menetelmä (a) 5-hydroksi-2,3-dihydro-N-metyyli-N-propyyli-3-bent-sofuraanimetyyliamiini, oksalaatti (Lu 24-103) 5-metoksi-2,3-dihydro-N-metyyli-N-propyyli-3-bentso-furaanimetyyliamiinin 4-metoksiryhmän irrotus suoritettiin 20 pyridiinihydrokloridilla kuten esimerkissä 18. Syntyvä öljy puhdistettiin HPLC:llä, mikä tuotti 4 g otsikon yhdistettä 8 g:sta 5-metoksijohdannaista. Oksalaattisuola saostui asetoniin. Sp. 138 - 139 °C.
Samaan tapaan valmistettiin: 25 5-hydroksi-2,3-dihydro-N-(2-hydroksietyyli)-N-pro- ’·’/ pyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 118 - 120 °C. (Lu 24-102) • · *.·.· 5-hydroksi-2,3-dihydro-N- (2-fenyylietyyli) -N-pro- • · pyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini öljy 30 1H-NMR (CDC13): 7,2 ppm (m, 5H); 6,6 ppm (m, 3H); : 5,1 ppm (laaja s, 1H) ; 4,2 - 4,5 ppm (m, 2H) ; 3,3 - 3,6 • · · ppm (m, 1H) ; 2,4 - 2,8 ppm (m, 8H) ; 1,2 - 1,6 ppm (m, 2H) ; 0,9 ppm (t, 3H). (Lu 24-084) : 5-hydroksi-2,3-dihydro-N-propyyli-N-(2-tienyyli-2- ’···’ 35 etyyli)-3-bentsofuraanimetyyliamiini öljy.
I( 23 9 7 3 8 0 1H-NMR (CDClj): 6,5 - 7,2 ppm (m, 6H); 4,2 - 4,6 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,6 ppm (m, 1H); 2,4 - 3,0 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 2H); 0,9 ppm (t, 3H). (Lu 24-155)
Seuraavat 2,3 dihydrobentsofuraanien asyloidut joh-5 dannaiset valmistettiin samaan tapaan kuin esimerkeissä 6 ja 7: 5-pivaloksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsofu-raanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 160-164 °C. (Lu 24-042) 5-(2-metyylibentsyylioksi)-2,3-dihydro-N,N-dipro-10 pyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 162 -165 °C. (Lu 24-074) 5-(2-aminobentsyylioksi)-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli- 3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp. 110 - 115 °C. (Lu 25-165) 15 5-pivaloksimetyylioksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli- 3-bentsofuraanimetyyliamiini öljy, Sp. 160 - 164 °C. (Lu 24-042) ^H-NMR (CDCl^): 6,6 - 6,9 ppm (m, 3H); 5,6 ppm (s, 2H); 4,2 - 4,6 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,6 ppm (m, 1H); 2,2 -20 2,6 ppm (m, 6H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 1,2 ppm (s, 9H); 0,9 ppm (t, 6H). (Lu 24-104) 5-isopropyy1iaminokarbonyy1ioks i-2,3-d ihydro-N,N-. dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp.
• I « 1 35 - 137 °C. (Lu 25-158) ’···' 25 5-(3,4-dimetoksifenyyliaminokarboksyylioksi)-2,3- V * dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksa- O laatti. Sp. 96 - 97 °c. (Lu 25-168) • · 5- (n-nonyyliaminokarbonyylioksi) 2,3-dihydro-N ,N-di-: Γ: propyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti. Sp.
30 80 - 100 °C. (Lu 25-170) • ;*; 5- (4-tolyyliaminokarbonyylioksi) -2,3-dihydro-N,N- *·· o dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini. Sp. 131 - 133 C.
• « · (Lu 25-171) • ” 5-(4-isopropyylifenyyliaminokarbonyylioksi)-2,3-di- 35 hydro-N,N-dipropyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini. Sp.
.:· 104 - 105 °C. (Lu 25-176) 24 97380 5-(4-isopropyylifenyyliaminokarbonyylioksi)-2,3-di-hydro-N-metyyli-N-propyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini.
Sp. 93 °C. (Lu 25-178) 5-propyyliaminokarbonyylioksi-2,3-dihydro-N-metyyli-5 N-propyyli-3-bentsofuraanimetyyliamiini. Sp. 89 - 91 °C.
(lu 25-179) 5-propyyliaminokarbonyylioksi-2,3-dihydro-N,N-di-propyyliamino-3-bentsofuraanimetyyliamiini, oksalaatti.
Sp. 92 - 108 °C. (Lu 26-002) 10 Esimerkki 19
Menetelmä (k) 5-nitro-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikarboksiamidi 5-nitro-3-bentsotiofeenikarboksyylihappoa valmistettiin menetelmien mukaan, jotka on annettu julkaisuissa F.G. 15 Bordwell ja C.G. Albisetti, J. Amer. Chem. Soc. 70, 1955 (1948) ja M. Martin-Smith et ai., J. Chem. Soc. (c) 1967, 1899.
45 g 5-nitro-3-bentsotiofeenikarboksyylihappoa sus-pensoitiin 150 mlraan 1,1,1-trikloorietaania. 100 ml tio-20 nyylikloridia ja 0,5 ml DMF lisättiin. Seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia, josta syntyi kirkas liuos. Liuottimet haihdutettiin ja jäljelle jäänyt tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla kahdesti tolueenilla. Siten saatu ki-. ; teinen tuote lisättiin pieninä annoksina liuokseen, jossa 25 oli 60 g dipropyyliamiinia 500 ml:ssa dikloorimetaania '·’ ’ alle 10 °C. Seos kuumennettiin 30 °C:seen ja eluoitiin 200 g silikageelin läpi 1 500 ml:11a dikloorimetaanin ja • · etyyliasetaatin seosta (1:1). Orgaaninen faasi pestiin ve- ♦ · dellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. 200 ml n-hep- 30 taania lisättiin ja kiteinen tuote suodatettiin pois. Saan- : to: 56 g. Sp. 100 °C.
··«
Esimerkki 20 • · · — ' • Menetelmä (o) : *' 5-amino-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikarboksiamidi 35 80 g 5-nitro-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikarbok- ·· siamidi pelkistettiin Fe-jauheella etanolissa kuten esimer- 11 25 9 7 3 8 0 kissä 11. Otsikon yhdisteen saanto: 75 g puolikiteisenä tuotteena. ^H-NMR (CDCl^): 7,0 ppm (d, 1H); 6,5 ppm (d, 1H); 6,3 ppm (s, 1H); 4,4 ppm (dd, 1H); 3,0 - 3,9 ppm (m, 8H); 1,4 - 1,9 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (d. t, 6H).
5 Esimerkki 21
Menetelmä (p) 5-amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeeni-karboksiamidi 30 g 5-amino-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikarbok-10 siamidia liuotettiin 250 ml:aan vedetöntä metanolia. 15 g magnesiumlastuja lisättiin (aktivoitiin lopuksi lisäämällä muutama tippa 1,2 dibromietaania). Seosta sekoitettiin 30 - 35 °C:ssa 4 tuntia jäähdyttäen aika ajoin lämpötilan pitämiseksi alhaisena. 2 1 kyllästettyä ammoniakkiliuosta 15 lisättiin ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin. Isopropyylieetteriä lisättiin ja jäähdytettäessä otsikon yhdiste saostui ja suodatettiin pois. Saanto: 20 g. Sp. 100 °C.
20 Esimerkki 22
Menetelmä (f) 5-hydroksi-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsotio-feenikarboksiamidi 11,6 g 5-amino-N,N-dihydro-3-bentsotiofeenikarboksi- 25 amidia liuotettiin seokseen, jossa oli 4 ml konsentroitua rikkihappoa ja 40 ml vettä. 3,1 g natriumnitraattia liuo- *···* tettuna 10 ml:aan vettä lisättiin tipoittain alle 10 C:ssa • · *.*.* sekoittaen. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä • · V.· 0,5 tuntia. Diatsoniumliuos lisättiin sen jälkeen esikuu- 30 mennettuun liuokseen, jossa oli 40 ml konsentroitua rikki- : happoa 40 ml:ssa vettä 115 - 120 °C:ssa. Syntyvä seos kaa- • · · dettiin jäälle ja uutettiin dikloorimetaanilla. Otsikon yhdisteen saanto puolikiteisenä tuotteena: 8,7 g.
: ^H-NMR (CDC13) : 7,3 ppm (s, 1H) ; 6,9 ppm (d, 1H) ; '· ·' 35 6,4 -6,6 ppm (m, 2H) ; 4,5 ppm (dd, 1H) ; 3,1 - 3,9 ppm (m, ·:’ 6H) ; 1,5 - 1,8 ppm (m, 4H) ; 0,9 ppm (t, 6H) .
26 9 7 3 8 0
Esimerkki 23 Menetelmä (c) 5-hydroksi-2,3-dihydroksi-N,N-dipropyyli-3-bentso-tiofeenikarboksiamidi, hemifumaraatti (Lu 24-100) 5 8,7 g 5-hydro-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikar- boksiamidia pelkistettiin 5 g:11a litiumalumiinihydridiä anhydrisessä tetrahydrofuraanissa kuten esimerkissä 12. Otsikon yhdiste eristettiin öljynä ja sitten kiteytettiin hemifumaraattisuolana asetonista/etanolista (2:1). Saanto: 10 5,9 g. Sp. 138 - 140 °C.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet testattiin luotettavilla ja tunnetuilla farmakologisilla eläinkokeilla. Silloin kun yhdisteet annettiin happoadditiosuoloina, annokset laskettiin vapaana amiinina.
15 DA:ta stimuloiva vaikutus näkyy yhdisteiden kykynä aiheuttaa liikkeen estämistä rotilla
Lisäksi määritettiin lääkkeen kyky aiheuttaa vastapuolista pyörimiskäyttäytymistä 6:ssa hydroksi-DA-lesioi-dussa rotassa. Tämän reseptorin spesifisyys muistuttaa 20 liikkeen estämistä välittävien presynaptisten DA-resepto-rien spesifisyyttä. Selektiivisyyttä DA-autoreseptoreille osoittaa yhdisteiden kyvyttömyys vastustaa hypoliikkuvuut-. .·. ta reserpiinillä ja <y--metyyli-p-tyrosiinilla esikäsitel- lyissä rotissa.
1!’. 25 Farmakologiset menetelmät ’·*. Kokeet tehtiin julkaistujen menetelmien mukaisesti, ♦ · *···* käyttäen Wistar-kannan rottia.
| · ·
Dopamiinin vaikutusta DA-autoreseptoreihin tutkit- • · tiin mittaamalla kokeiltavan yhdisteen kykyä vähentää 30 spontaania lokomotorista aktiviteettia, kuten on kuvattu : aiemmin (Arnt et ai., 1983). Tämä vaikutus ei kuitenkaan «·· ·*·*: ole spesifinen DA-autoreseptoriagonisteille. Siksi arvioi- tiin myöskin testattavan yhdisteen kyky indusoida contra-lateral circling rotissa, joilla oli unilateraalisia 6-'•y' 35 hydroksi-DA-leesioita (loc cit.). Tämä vaikutus on spesi- finen DA-reseptoriagonisteille. Vaikutuksen postsynapti- • ♦ • ·
II
97380 27 siin DA-reseptoreihin arvioimiseksi tutkittiin testattavan yhdisteen vaikutusta poistamaan lokomotorista depressiota rotilla, joilta puuttui DA, käyttäen edellistä käsittelyä reserpiini-plus OC-metyyli-p-tyrosiinilla (Bögesö 5 et ai., 1987). Tässä mallissa ovat selektiiviset autoresep-toriagonistit kuten (-)-3-PPP vaikutuksettomia.
Viitteet:
Arnt, J., B^ges^, K.P., Christensen, A.V., Hyttel, J., Lassen J.J., Svendsen, O.; Psychopharmacology 1983, 81, 10 199 - 207.
B^ges^, K.P., Arnt, J., Lundmark, M., Sundell, S.; J. Med. Chem., 1987, 30, 142 - 150.
• · ·
I I
• « 4 « · I I · I I 1 • • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · • · f · · i · · • · • · · • t · ··· • · # • · · • · • · i i • I · t • 4
• III
· • · 28 97380
Yhdisteen Liikkeen esto^ 6-OHDA Contr.Circl.^ ReserpinoC-Mt Rev.1) koodi no. rotilla (sc) rats (sc) rats (se) ED_ n (pmol/kg) ED,.,. (Hm°lAg) % at 5 pmol/kg or ED50 (pmol/kg)
Lu 21-051 0,45 0,35 44%
Lu 21-091 >62 >62 NT
Lu 21-096 1,0 0,19 50%
Lu 21-097 >14 >14 NT
Lu 21-112 5,7 0,95 12
Lu 21-113 0,51 0,12 63%
Lu 21-138 19 10 NT
10 Lu 22-028 13 >14 NT
Lu 22-049 0,26 0,18 4.5
Lu 22-050 1,3 0,45 60
Lu 22-105 0,87 1,2 120
Lu 22-106 1,1 0,36 14
Lu 23-020 0,84 0,33 NT
Lu 23-130 0,5 - 2 0,35 3.4
Lu 24-028 NT Kesto 18 h. NT
Lu 24-029 NT Kesto 4 h. NT
ις Lu 24-030 NT Kesto 4 h. NT
1-3 Lu 24-031 NT Kesto 4 h. NT
Lu 24-032 NT Kesto 4 h. NT
Lu 24-033 NT Kesto 4 h. NT
Lu 24-042 NT 0,40 NT
Lu 24-074 NT Kesto 15 h. NT
Lu 24-084 1,9 0,94 11
Lu 24-088 1,7 1,2 13%
Lu 24-100 3,0 4,6 20
Lu 24-102 5,4 2,1 19 20 lu 24-103 4,5 1,2 290
Lu 24-104 NT Aktiivisuus Lu 23-130 NT
Lu 24-121 5,4 1,7 86
Lu 24-122 0,81 0,16 NT
Lu 24-155 7,0 1,2 28
Lu 25-009 0,65 0,82 66 . .·. Lu 25-020 4,1 0,95 65 ’ Lu 25-021 5,4 5,2 290
Lu 25-158 NT Kesto 4 h. NT
' 25 Lu 25-165 NT Kesto >6 h. NT
Lu 25-168 NT NT NT
*.1 ' Lu 25-169 NT NT NT
/··. Lu 25-170 NT NT NT
Lu 25-171' NT NT NT
Lu 25-176 NT NT NT
·.1.· Lu 25-177 NT Kesto >6 h. NT
/.·. Lu 25-178 NT NT NT
V.· Lu 25-179 NT NT NT
30 Lu 25-180 NT NT NT
Lu 26-002 NT NT NT
Lu 26-005 NT NT NT
• · · ·1· _ _ _ _ __ • · · ·.1 1 Apomorfiini 0,64 0,06 0,27 (-J-3-PPP 4,2 - 11 0,77 >67 5 : 35 ·;1 1) NT: Ei testattu.
II
· · · 97380 29
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden myrkyttömiä happoadditiosuoloja voidaan antaa eläimille, kuten koirille, kissoille, hevosille, lampaille tai vastaaville, mukaanlukien ihmiset, sekä oraalisesti että parenteraalises-5 ti, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi tabletteina, kap seleina, jauheina, siirappeina tai tavanomaisina steriileinä injektioliuoksina.
Käytännöllisimmin kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan oraalisesti annosmuodossa kuten tabletteina tai 10 kapseleina, jolloin kukin annos sisältää yhden mainitun yhdisteen myrkytöntä happoadditiosuolaa noin 0,10 mg - 100 mg, edullisimmin kuitenkin noin 5 mg - 50 mg, laskettuna vapaana amiinina, päivittäisen kokonaisannoksen vaihdellessa yleensä noin 1 mg ja 500 mg välillä. Täsmälliset yksit-15 täisannokset samoin kuin päivittäiset annokset tietyssä tapauksessa täytyy tietysti määrittää vakiintuneiden lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti ja lääkärin johdolla .
Tabletteja valmistettaessa aktiivinen aine yleensä 20 sekoitetaan tavalliseen tablettikantajaan, kuten maissi-tärkkelykseen, perunatärkkelykseen, talkkiin, magnesium-stearaattiin, gelatiiniin, laktoosiin, kumeihin tai vastaaviin.
Kun kaavan I mukainen yhdiste on esteri, edullisim- ’ ; 25 min dekaanihappoesteri, palmitiinihappoesteri tai behee- *·* ‘ nihappoesteri, valmiste voi edullisesti olla öljymäinen • · · injektioliuos, ja sellaisilla liuoksilla on usein hyvin • · *.V pitkä vaikutus verrattuna vastaavaan esteröitymättömään • · yhdisteeseen.
30 Tyypillisiä esimerkkejä valmisteesta, joka sisäl- • tää vaikuttavana aineena 2,3-dihydro-3- (N, N-dipropyyli- • · · .'i\ aminometyyli)-5-hydroksibentsofuraania (kutsutaan ly hyyden vuoksi Lu 23-130:ksi), ovat seuraavat: ; 1) Tabletit, jotka sisältävät 5 milligrammaa Lu 23- l...' 35 130 vapaana laskettuna: « 97380 30
Lu 23-130 5 mg laktoosi 18 mg perunatärkkelys 27 mg sakkaroosi 58 mg 5 sorbitoli 3 mg talkki 5 mg gelatiini 2 mg povidoni 1 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg 10 2) Tabletit, jotka sisältävät 50 milligrammaa Lu 23- 130 vapaana laskettuna:
Lu 23-130 50 mg laktoosi 16 mg perunatärkkelys 45 mg 15 sakkaroosi 106 mg sorbitoli 6 mg talkki 9 mg gelatiini 4 mg povidoni 3 mg 20 magnesiumstearaatti 0,6 mg 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohden:
Lu 23-130 10 mg sorbitoli 500 mg tragacanth 7 mg 25 glyseroli 50 mg *·’ * metyyliparabeeni 1 mg *·..* propyyliparabeeni 0,1 mg • · l.\: etanoli 0,005 ml » · vesi ad 1 ml 30 4) injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohden; • ·*: Lu 23-1 30 10 mg «·· etikkahappo 17,9 mg t steriili vesi ad 1 mg • " 5) Injektioliuos, joka sisältää millilitraa kohde: 35 Lu 23-130 10 mg .;· sorbitoli 42,9 mg 97380 31 etikkahappo 17,9 mg natriumhydroksidi 22 mg steriili vesi ad 1 mg
Mitä tahansa muutakin farmaseuttista tabletinval-5 mistusainetta voidaan käyttää edellyttäen että ne sopivat yhteen aktiivisen aineen kanssa, ja muut valmisteet ja annosmuodot voivat olla samantapaisia kuin nykyään käytetään neuroleptikoihin kuten tiotikseeni, klopentiksoli tai flupentiksoli.
10 Myöskin kaavan I mukaisten yhdisteiden, samoin kuin niiden myrkyttömien happoadditiosuolojen yhdistelmät muiden aktiivisten aineiden, erityisesti muiden neurolep-tikoiden, tymoleptikoiden, rauhoittavien aineiden, puudutusaineiden ja vastaavien kanssa kuuluvat tämän keksinnön 15 piiriin.
Kuten edellä on sanottu, eristettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä happoadditiosuoloina, happo valitaan edullisesti niin, että se sisältää anionin joka on myrkytön ja farmakologisesti kelvollinen, ainakin tavallisina 20 farmaseuttisina annoksina.
Edustavia suoloja, jotka kuuluvat edulliseen ryhmään, ovat kaavan I mukaisten amiinien hydrokloridit, : hydrobromidit, sulfaatit, asetaatit, fosfaatit, nitraa- : tit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, laktaatit, , 25 sitraatit, tartraatit tai bitartraatit, embonaatit ja ma- *··. leaatit.
♦ ·
Muutkin hapot ovat sopivia ja niitä voidaan käyt- h * · ’ tää jos halutaan. Esimerkiksi fumaari-, bentsoe-, askor- | * * ** biini-, meripihka-, salisyyli-, bismetyleenisalisyyli-, 30 propioni-, glukoni-, omena-, maloni-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, • · · V · bentseenisulfoni-, ja sulfaamihappoa voidaan käyttää hap- v. poadditiosuoloja muodostavina happoina.
·, Kun halutaan eristää kaavan I mukainen yhdiste va- S · 35 paana, se voidaan tehdä tavanomaisen menetelmän mukaises- • * % 32 97380 ti liuottamalla eristetty tai eristämätön suola veteen, käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella, uuttamalla vapautunut vapaa aine sopivalla orgaanisella liuottimelle, kuivaamalla uute ja haihduttamalla kuivaksi tai tis-5 laamalla fraktioittain vapaan amiinin eristämiseksi.
i
, · I
«ti i >
' 1 I I
» I · • I I I ( * ··· # · % · «»· «Y: v « • f • 1 · 0 % % « · » · 1· ··· ··· a · · « · · 2
II
2 « .
* » » · « t ·
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten indaani-, dihydrobentsofuraani- ja 5 dihydrobentsotiofeenijohdannaisten ja niiden isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , 4 /r1
10 R3 ^ 3^ ™2 " N (I) 7 1 15 jossa kaavassa X on CH2, O tai S, R1 on vety, alempi alkyy-li (1 - 6 C-atoraia) tai alempi alkenyyli (1-6 C-atomia), joka on haarautunut tai haarautumaton ja mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä, tai aralkyyli, jossa on 4 -13 C-atomia ja jossa aromaattinen ryhmä on fenyyli tai 20 tienyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli (1-6 C-atomia), joka on haarautunut tai haarautumaton, sillä edellytyksellä, että R1 ja R2 eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, ja R3 on 5-hydroksi, joka voi olla substituoitu ryhmällä • 25 R2 ... 5 6 5 ς : : : R , R - C - , Ra0 - C - , N-C-, R - C CH0 - I.. H R H II 2 : : 0 0 R 0 0 • · · • · • · « • · · tai R5 - CO CH0 - ·'· ™ " 2 30 0 1 · · *“ jolloin R5 on alkyyli (1-20 C-atomia), joka on haarautu- • i · 'nut tai haarautumaton, aralkyyli (4 - 13 C-atomia) tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai 35 useammalla alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi-, alem- 34 97380 maila alkyylikarbonyylioksi- tai aminoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, R6 on vety tai tarkoittaa samaa kuin R5, ja R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin R6, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava on R1 ,CH. (II) ΊοΓΤ v 10 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on hydroksiryhmä, joka on substituoitu helposti poistettaval-15 la ryhmällä, joka on metyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan lohkaisuaineen kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on OH i
20 PhCH2° -1- CH UH) (Oj^ J '"s2 I · « 25 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroge-noidaan, tai c) yhdiste, jonka kaava on ·· · • · • · • · · • * Oi :*.·*: _3 il ^R1 30 ΤοΊ—rc n^r2 (iv) ··· • · • · · C ( · : jossa X, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, pel- 35 kistetään, tai • · I « · il 35 97380 d) kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on R3t<>, , ΓΗ; H''") <V> 5 ppj " jossa X, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, pel-10 kistetään, tai e) amiini, jonka kaava on -rcH,N h_ ΓΛ 2 2 (VI) 15 jossa X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan käyttämällä alkylointiainetta, kuten alkyylihalogenidia 20 R1-Y, mesylaattia R1-Y-0Ms, tosylaattia R1-0Ts, dialkyyli- sulfaattia (R1)2S04, aldehydiä RCHO pelkistysaineen läsnäollessa tai asylointiainetta RCO-Y ja pelkistämällä amidivä-lituote, tai • :.1 f) diatsoniumsuola, jonka kaava on 25 • · · • · ♦ *·1 1 1 O ©N, „CH, <VIII> v? ΊΟΓΊ ... \ x^ 30 • · · • 1 1 *!! jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydraly- ♦ · · \ soidaan, tai 35 · 36 97380 f.l) yhdiste, jonka kaava on R1 HO 1 , CH, -Ν'" (I1) v 7 1 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloi-10 daan asylointiaineen kanssa, joka on R6-C0-hal, (R6-C0)20, R60-C0-hal, (R60C0)20 tai R7R8N-CO-hal, jossa R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hai on halogeeni; minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana ja 15 haluttaessa jaetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-3-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-5-hydroksi-bentsofuraani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-3-(N-me- tyyli-N-propyyliaminometyyli)-5-hydroksi-bentsofuraani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-3-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-5-isopropyyliaminokarbonyylioksi- : 25 bentsofuraani. < i t
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- .***. n e t t u siitä, että valmistetaan l-(N,N-dipropyyliami- ·· · nometyyli )-6-hydroksi-indaani.
• · · • · 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- * · · 9 • · · 30. e t t u siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-3-(N,N- . dipropyyliaminometyyli)-5-(2-metyylibentsoyylioksi)- • · · *···’ bentsofuraani. • · · • · · 1 II · 97380 37
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8704572 | 1987-02-26 | ||
| GB878704572A GB8704572D0 (en) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Organic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880906A0 FI880906A0 (fi) | 1988-02-26 |
| FI880906A FI880906A (fi) | 1988-08-27 |
| FI97380B true FI97380B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97380C FI97380C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=10613009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880906A FI97380C (fi) | 1987-02-26 | 1988-02-26 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indaani-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4847254A (fi) |
| EP (1) | EP0281261B1 (fi) |
| JP (1) | JP2677588B2 (fi) |
| AT (1) | ATE75723T1 (fi) |
| AU (1) | AU608293B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338934C (fi) |
| DE (1) | DE3870666D1 (fi) |
| DK (1) | DK170636B1 (fi) |
| ES (1) | ES2037208T3 (fi) |
| FI (1) | FI97380C (fi) |
| GB (1) | GB8704572D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004984T3 (fi) |
| IE (1) | IE61257B1 (fi) |
| IL (1) | IL85342A (fi) |
| NO (1) | NO169119C (fi) |
| NZ (1) | NZ223440A (fi) |
| PT (1) | PT86836B (fi) |
| ZA (1) | ZA881217B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68909253T2 (de) * | 1988-01-15 | 1994-02-24 | Abbott Lab | 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und -indane. |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| DE69018864D1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-06-01 | Ciba Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine. |
| JPH0318935A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-01-28 | Hitachi Ltd | データリストに対するアクセスの直列化方式 |
| US5500444A (en) * | 1989-11-14 | 1996-03-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Cardioprotective tocopherol analogs |
| IE68675B1 (en) * | 1990-11-01 | 1996-07-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminocoumaran derivatives their production and use |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| DK36291D0 (da) * | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Lundbeck & Co As H | Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0550292A1 (en) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| US5721233A (en) * | 1992-04-06 | 1998-02-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| NZ251134A (en) * | 1992-04-06 | 1997-06-24 | Merrell Dow Pharma | 3-carboxy-5-hydroxybenzo[b]furan derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5545660A (en) * | 1992-04-07 | 1996-08-13 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| DK148292D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| US5792791A (en) * | 1993-01-12 | 1998-08-11 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 2,3-dihydrobenzofuran derivatives |
| EP0679649B1 (en) * | 1993-01-12 | 2000-04-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 2,3-Dihydrobenzofuran Derivatives |
| JPH09507071A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法 |
| WO1995029911A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists |
| WO1996001816A1 (fr) * | 1994-07-07 | 1996-01-25 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveau derive de 2,3-dihydrobenzofuranne, son procede de production et son utilisation |
| JPH09124643A (ja) * | 1995-08-14 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| GB9521347D0 (en) * | 1995-10-18 | 1995-12-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO1998015545A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Eli Lilly And Company | New serotonin 5-ht1f agonists |
| EP0988289A2 (en) * | 1997-06-05 | 2000-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds, their production and use |
| EP1303502A2 (en) * | 2000-07-06 | 2003-04-23 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE623403A (fi) * | 1962-08-08 | |||
| US3553093A (en) * | 1965-03-19 | 1971-01-05 | Xerox Corp | Color photoelectrophoretic imaging process |
| US3513239A (en) * | 1967-03-15 | 1970-05-19 | Smithkline Corp | Pharmaceutical compositions containing 2-aminoalkyl coumaran derivatives and methods of treating depression therewith |
| BE786748A (fr) * | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
| CH601166A5 (fi) * | 1974-02-14 | 1978-06-30 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS535146A (en) * | 1976-07-02 | 1978-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Indane derivatives and their preparation |
| US4505932A (en) * | 1983-05-13 | 1985-03-19 | Abbott Laboratories | Method of producing α2 -adrenergic receptor agonist activity |
| US4777168A (en) * | 1984-10-23 | 1988-10-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
-
1987
- 1987-02-26 GB GB878704572A patent/GB8704572D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-03 IE IE29788A patent/IE61257B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-07 IL IL85342A patent/IL85342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 NZ NZ223440A patent/NZ223440A/xx unknown
- 1988-02-09 DE DE8888301073T patent/DE3870666D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-09 ES ES198888301073T patent/ES2037208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 AT AT88301073T patent/ATE75723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 EP EP88301073A patent/EP0281261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 US US07/155,354 patent/US4847254A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-22 ZA ZA881217A patent/ZA881217B/xx unknown
- 1988-02-23 DK DK091488A patent/DK170636B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 CA CA000559562A patent/CA1338934C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 PT PT86836A patent/PT86836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 AU AU12167/88A patent/AU608293B2/en not_active Ceased
- 1988-02-25 NO NO880833A patent/NO169119C/no unknown
- 1988-02-26 JP JP63042388A patent/JP2677588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 FI FI880906A patent/FI97380C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-18 US US07/298,630 patent/US4946863A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401319T patent/GR3004984T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE880297L (en) | 1988-08-26 |
| US4847254A (en) | 1989-07-11 |
| AU608293B2 (en) | 1991-03-28 |
| FI97380C (fi) | 1996-12-10 |
| EP0281261B1 (en) | 1992-05-06 |
| NO169119C (no) | 1992-05-13 |
| GB8704572D0 (en) | 1987-04-01 |
| EP0281261A3 (en) | 1989-11-23 |
| DK170636B1 (da) | 1995-11-20 |
| FI880906A (fi) | 1988-08-27 |
| NZ223440A (en) | 1991-02-26 |
| JPS63264557A (ja) | 1988-11-01 |
| JP2677588B2 (ja) | 1997-11-17 |
| ES2037208T3 (es) | 1993-06-16 |
| NO169119B (no) | 1992-02-03 |
| ATE75723T1 (de) | 1992-05-15 |
| CA1338934C (en) | 1997-02-25 |
| EP0281261A2 (en) | 1988-09-07 |
| AU1216788A (en) | 1988-09-01 |
| NO880833L (no) | 1988-08-29 |
| PT86836A (pt) | 1988-03-01 |
| DK91488A (da) | 1988-08-27 |
| PT86836B (pt) | 1992-05-29 |
| US4946863A (en) | 1990-08-07 |
| DE3870666D1 (de) | 1992-06-11 |
| NO880833D0 (no) | 1988-02-25 |
| DK91488D0 (da) | 1988-02-23 |
| FI880906A0 (fi) | 1988-02-26 |
| ZA881217B (en) | 1989-01-25 |
| GR3004984T3 (fi) | 1993-04-28 |
| IE61257B1 (en) | 1994-10-19 |
| IL85342A (en) | 1993-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97380B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indaani-, dihydrobentsofuraani- ja dihydrobentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2004575A1 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| EP0510068B1 (en) | NEW CENTRALLY ACTING 6,7,8,9-TETRAHYDRO-3H-BENZ(e)INDOLE HETEROCYCLICS | |
| JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| SK6202003A3 (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of the preparation and use thereof | |
| EP1707564B1 (fr) | Dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1988004654A1 (en) | 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| US5436261A (en) | Benzospiroalkene heterocyclic compounds | |
| US5196454A (en) | Method of treating disorders of the dopaminergic systems using 2,5-diaminotetralines | |
| US4442126A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| RU2086537C1 (ru) | S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора | |
| US5173502A (en) | Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists | |
| EP0998471A1 (fr) | Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| AU626906B2 (en) | Use of 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes as medicaments, new 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, their use and processes for their preparation | |
| NZ233002A (en) | 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6384281B1 (en) | 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkanes as serotonine reuptake inhibitors | |
| EP0534856B1 (fr) | Ethers d'oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0550499B2 (fi) | ||
| EP1140891A1 (en) | 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| WO2003068755A1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| JPH05194465A (ja) | 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |