PT86547B - Processo para a preparacao de agentes edulcorantes derivados de acidos guanidinoacetico e etanamidinoacetico e de composicoes que contem esses agentes edulcorantes - Google Patents
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Description
-PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES EDULCORANTES DERIVADOS DE ÁCIDOS GUANIDINOACETICO E ETANAMIDINOACÓTICO E DE COMPOSX ÇÕES QUE CONTÍM ESSES AGENTES EDUICOPANTES que apresenta
UNIVERSITE CLAUDE BERNAPD-IYON 1, Estabelecimento Fdblico con carácter cientifico e cultural, domiciliada em 43 Boulevard du 11 Novembro 1918, 69100 VI1IEUPBANNB, França.
A invenção refere-se ao processo para a prepare çlo de agentes edulcorantes da fórmula geral R1 R2
V ((
R — N— ‘ I incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiolorii e cada
R4 H \ Λ
C~N —C—COOH comente aceitáveis, na qual os símbolos A, ?0, R^, Pg, ^3 R^ possuem as significações referidas nas reivindicações, racterizado por se condensar um derivado de tio-ureído ou s
II N A—GI I 1 g3 g<
tioamida da fórmula geral com um composto da fórmula geral θι °5 (H) *’ \ Γ C6 nas quais os símbolos A*, n, G^, Gg, ^3» ^4» ^5 as significações mencionadas nas reivindicações.
e Gg possuem
No âmbito da invenção, também se incluem os processos para a preparação de composições edulcorantes e pai
ra edulcorar produtos alimentares, produtos cosméticos, produtos da higiíne, produtos de toilete, produtos farmacêuticos ou veterinários, empregando pelo menos um agente edulçorante da fórmula acima referida»
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos agentes edulcorantes úteis nomeadamente para edulcorar alimentos, bebidas, produtos de confeitaria, produtos de pastelaria, gomas de mascar, produtos de higiene, cosméticos, artigos de toilete, produtos farmacêuticos e veterinários e seus equivalentes. Fia refere-se tambáma preparações e composições que contêm esses agentes edulcorantes.
2ío Pedido de Patente Europeia RP-A-O241 395 da · Requerente, que corresponde ao Pedido de Patente Portuguesa 84 430, propôs-se um processo para a preparação de novos agentes edulcorantes de fórmula geral
- na qual as significações dos símbolos Xy X^ e X^ são esco2
lhidas no conjunto que compreende , Br, C?y CFgCFy CHgCFj, alquilo em Cj-C^» CH«NOCHy CH-NOH, CHO, CHgOCHy CHgOH, Cl, CN, CCC?p COalquilo em Οχ-Ορ CONHg, CONHalquilo em C^-Cy CON(alquilo em ^-C^g, COOalquilo em Cj-Cy GOOH, F, I, NHg, NHalquilo em Cj-Cy N(alquilo em C-j-C^g, NHCHO, NHCOCHj “*2· NIÍSOgCHj, MOg, Oalqullo em -1*^3> OCOCH^f OHf ShIquI·! lo ôdi SOalquilo em SOgalcjuilo eni ^1*^^* ^θ2^^2*
S02^íalQitilo em crc3·so 2N(alquilo em Cj-cpg e SO3II;
- na qual a significação de A é escolhida no conjunto que compreende N e C;
- ma qual o aímíolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado modificado que tem até 4 átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, cíclico ou misto e no qual, no grupo hidrocarbonado modificado, • 1 a 2 átomos de carbono podem ser substituídos por 1 a 2 heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhido*; no conjunto que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofre, cloro, bromo e iodo, . e 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 1 a 3 átomos de flúor;
- na qual 0 símbolo Rg representa um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado modificado, com 2 a 13 átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, cíclico ou misto e em que no grupo hidrocarbonado modificado:
. 1 a 4 átomos de carbono podem ser substituídos por a 4 heteroátomos, idênticos ou diferentes escolhidos no grupo que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofre, cloro, bromo e iodo, . e 1 a 5 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 1 a 5 átomos de flúor;
- na qual Rj_ e Rg podem ser fusionados;
- na qual a significação do símbolo R^ é escolhido no grupo que compreende um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em crc3;
- na qual a significação do símbolo é escolhida no grupo «“ compreende H e C.·,, com a condição de que, quando os símbolos Xg, X^, Rg e R^ forem átomos de hidrogénio, • e quando X^ for CM ou X02, R^ e R2 não sejam CN nem OCIIg, . e quando for K, CFp C\0, Cl, CN, COCL·^, P ou N02, Rx nio aeja S02 nem SOalquilo em 0χ-02 e R2 não, seja NO2, SOR, SOgR, SOgíTIR nem SO2N(R)2, senb R um grupo alquilo·, cicloalquilo ou arilo com x até 10 átomos de carbono, podendo um ou dois destes átomos de carbono ser substituídos por 1 ou 2 átomos de enxofre ou de oxigénio, ' / Este processo consiste em condensar um derivado de tio-urtóia ou de tloamida de fórmula geral
S !l
G,— N— C— A—a,
I I g3 g4 com um composto de fórmula geral
(H)
nas quais e nas quais
ο símbolo representa (^3-^5)¾¾ ou hoocchr4, símbolo §2 representa Rg ou HOOCCHR^, símbolos G3 e C4 e G, representa ou
Rj>
símbolo Gg representa (X^X4Xg)CgH2» ^2 ou hoocchr4, símbolo A* representa N ou C, n é igual a 1 quando A1 é N ou é igual a 2 quan do
A* é Cj te símbolos Gp Gg e Gg não são simultaneamenidênticos, símbolos A e A* não são simultaneamente um os átomo de carbono, símbolo Λ· representa 3 e os símbolos Oj, G* e Gjj não representam H quando ou Gg ou Gg são E00CCHR4;
e nas quais Z4> 4^, Rj, Rg, R^, finições referidas anteriormente.
R4 e A correspondem às ύβ0 processo de acordo com a presente invenção paru a preparação de agentes edulcorantes de fórmula geral
R< R2
V
A R4 H il \ Z r — N —C —N —C —COOH 0 I R3 incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis
- na qual A é (escolhido no grupo que compreende N e C;
- na qualfo símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado modificado, com até 4 átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, cíclico ou misto e no qual, no grupo hidrocarbona-
- na qual
- na qual preende
- na qual do modificado, . 1 a 2 átomos’ de carbono podem ser substituídos por a 2 heteroátomos idênticos ou diferentes, escolhidos no grupo que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofre, cloro, bromo e iodo, . e 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 1 a 3 átomos de flúor;
- na qual o símbolo R2 significa um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado modificado, com 2 a 13 átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, cíclico ou misto e em que, no grupo hidrocarbonado modificado, . 1 a 4 átomos de carbono, podem ser substituídos por 1 a 4 Heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos no conjunto que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofre, cloro, bromo e iodo, . e 1 a 5 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 1 a 5 átomos flúor;
R1 e R2 podem ser fusionados;
a significação de é escolhida no grupo que comum átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, em Cj-C}» a significação de R^ é escolhida no grupo que compreende II e CII3;
- e na qual, quando A = N, .or simbbla R2 não representa ~um g’ruçpo 'de fór&ula · . . ' · >
na qual Xp X* e Xç são Π, Br, CPp CPgCFp CH2C?3* al^uil° em C1-C4, CH-NOCHp CH*NOH, CHO, CHgOCHp CHgOH, Cl, CN, COC? COalquilo em C^-Cp COHIIg» CONHalquilo em Cj-Cp CON(alquÍlo em CCOalquilo em Cj-Cp COOH, F, I, NH2, Níalquilo em C^Cp N(alquilo em NHCHO, ilHCOCHp NHCONHg,
NHSOgCHp Jí02, Oalquilo em Cj-Cp OCOCHp OH, Salquilo em C^ -Cp SOalquilo em C^-Cj, SO2 alquilo em Cf-Cp SCglJHg, SOgNHalquilo em Cj-Cp SOgNíalquilo em 0^-C^)2 e SOyl;
consiste exa se condensar um derivado de tio-ureída ou de tioa mida de fórmula geral
S iII
G,—N—C —A—G, 1 II
G3G oom um composto de fórmula geral
nas quais:
(H)nÁx θ6 ♦ o símbolo Gx é RQ ou aOOCC':Rp . o símbolo G2 é R2 ou riOOCC IR4, ♦ os símbolos Gp e são H, ou Rp . o símbolo C5 é RQ, R2 ou HOOCCHRp ♦ o símbolo A* é H ou C, ♦ o símbolo n é igual a 1 quando A’ é N e é igual a 2 quando A’ é C;
e nas quais * Gl* G2 e G6 n^° s®° 8ímuàtaneamente idênticos, . A e A' não são simultaneamente um átomo de carbono, . A» é N e Gg, G^ e G5 são Π quando G^ ou Gg ou Gg São HOOCCHR4;
e nas quais Ro, R^, Rg, Rg, e A correspondem às definições acima referidas,
Este processo aperfeiçoado caracteriza-se pelo facto de as significações de Ro serem escolhidas no grupo que compreende:
. os grupos heterocíclicos derivados doe grupos hidrocarbonados aparentados 1,3-ciclopentadien-l-ilo, 2,4-ciclopentadien-l-ilo e fenilo por substituição de 1 a 3 átomos de carbono do ciolo hidrocarbonado aparentado por 1 a 3 átomos de azoto, oxigénio e enxofre, e nos quais os átomos de hidrogénio das posições 3 e 4 dos grupos aparentados l,3-ciclopentadien*l-ilo, 2,4-oiclopentadien-l-ilo e das posições 3, 4 e 5 do grupo fenilo aparentado podem ser substituídos no grupo heterocíclico correspondente por Br, CFg, CHg, Cl, CN, F, I, NHg, NOg, OCIÍg, OH, . os grupos carbocíclicos lndant-5-ilo, 'nden-2-ilo, inden-5-ilo, inden-6-ilo e os grupos heterocíclicos correspondentes obtidos por substituição de 1 a 4 átomos de carbono do ciclo hidrocarbonado aparentado por 1 a 4 átomos de azoto, οχλ génio, enxofre e pelos grupos SO, CO e SOg para os carbonos 1 e 3 dos grupo indan-5-ilo aparentado e por grupos NO ou CCHg para o átomo de carbono 3 do grupo lH-inden-5-ilo ou para os átomos de carbono 1 e 3 do grupo 2H-inden-í-ilo aparentado, e nos quais o átomo de ddrogénio da posição 7 do grupo indan-5-ilo ou inden-5-Ho e da posição 4 do grupo inden-6-ilo pode ser substituído no grupo carbocíclico e no
0^^ grupo heterocíclico correspondente por Br, CFp CHy Cl, CN, f, i, nh2; no2, och3, oh, . os grupos carbocíclicos 2-naftilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilo e os grupos heterocíclicos correspondentes obtidos por substituição de 1 a 4 átomos de carbono do ciclo hidrocarbonado aparentado por 1 a 4 átomos de azoto, de oxigénio, de enxofre ou peles grupos SO, CO e S02 para os carbonos 5 e 8 do grupo 5,6,7,8-tetra-hidro-naftilo, e nos quais o átomo de hidrogénio da posição 4 dos grupos 2-naftilo e 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftilo pode ser substituído, tanto no grupo carbocíclico como no grupo heterocíclico correspondente, por Br, CFp CHy Cl, CN, F, I,.NH2>, N02, OCH3, OH.
Ror outras palavras, a invenção consiste em ter seleccionado como grupo RQ derivados dos grupos hidrocarBonados aparentados seguintes:
- 1,3-ciclopentadien-l-ilo:
- 2,4-ciclopentadien-l-iLo:
fenilo
- indan-5-ilo·
- indea-2-ilo:
- lnden-5-ilo:
(Γ inden- 5-1 lo) (2H-indeii«5-ilo)
- lnden-6-ilo:
- 2-naftilo: / \
CF
5,6,7,8-t etra-hidro-2-naf t ilo:
i
- Rq> quando R é um grupo heterocíclico, ê escolhido no grupo que compreende um ciclo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tienilo, tiazoliio, isotiazolilo, piridiio, 2-cianopiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, 2-cianopirimidinilo, pirazinilo, indolilo, iso-indolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, isobenzofuranilo, 3,4-metilenodioxifenilo, benzisoxazolilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, sacarin-5-ilo, sacarin-6-ilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, 1,5-naftirídinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,3,5-triazanaftilo, 1,4,5-triazanaftilo, 1,2,8-triazanaftilo, 1,3,8-triazanaftilo, 1,2,5-triaza-naftilo, pteridinilo, isocumarinilo.
Numa forma de realização preferida, os.agentes edulcorantes de acordo com a presente invenção consistem em compostos da fórmula \/2
N
Κθ—N=:C—-NH—CHttCOOH na qual
-R é escblhido no grupo constituído por um grupo 2-cia11 nopirid-5-ilo» 2-cianopirimidin-5-ilo, indazol-6-ilo, benzisc xazol-5-ilo, benzisoxazol-6-ilo, benzofurazan-5-ilo, isoquinol-6-ilo, quinazolin-7-ilo, l,7-naftiridin-3-ilo, 1,3>5-triazanaft-7-ilo,
D é OU c:i .
~R1 3» —Rg é c-Cgd·^> CHgCgHçj» CgH^*
GH ( C: g )—C—Cg-l«
Vantajosamente, na prática» os heteroátomos que, nos ciclos hid.rocarbonad.os aparentados, substituem os átomos de carbono para formar um grupo RQ correspondente são . N para substituir CH e . NH, 0, 5, SO e SOg para substituir OHg» e
- Rg é escolhido no grupo constituído por alquilo, alcenilo ou alcinilo normal em Cg-C·^; a^-Quil°» alcenilo ou alcinilo ramificado em CyC^; cicloalquilo ou cicloalcenilo era alquil-cicloalquilo, alquil-cicloalcenilo» alcenil-cicloalqui lo ou alcsnil-cicloalcenílo em C^-C-^; cicloalquil-alquilo,ci cloalcenll-alqullo, cicloalquil-alcenilo ou cicloalcenil-alce nilo em C^-C^; alquil-cicloalquil-alquilo, alquil-cicloalcenil-alquilo, alquil-cicloalquil-alcenilo, alquil-cicloalcenil -alcenilo, alcenil-clcloalqull-alquilo, alcenil-cicloalcenil-alquilo, alcenil-cicloalquil-alcenilo ou alcenil-cicloalcenil-alcenilo em Cty-C·^; alquil-bicicloalquilo, alcenil-bicicie alquilo, alquil-bicicloalcenilo ou alcenil-bicicloalcenilo em Cy-C^; biclcloalquilo ou bicicloalcenilo em fusionado;
alquil-bicicloalquilo fusionado, alcenil-bicicloalquilo fusio nado, alquil-bicicloalcenilo fusionado ou alcenil-bicicloalcenilo fusionado em Cg-G^í Heicloalquilo fusionado-alquilo, biclcloalquilo fusionado-alcenilo, bicicloalcenilo fuslonado-alquilo ou bicicloalcenilo fusionado-alcenilo em Cg-Cjy alquil-bicicloalquilo fusionado-alquilo, alquil-bicicloalcenilo fusionado-alquilo, alquilo-bicicloalquilo fusionado-alcenilo, alquil-bicicloalcenilo fusionado-alcenilo,alcenil-bicicloalquilo fusionado-alquilo, alcenil-bicicloalcenilo fu.sionad.o-al quilo, alquil-bicicloalquilo fusionado-alcenilo ou alcenil-bi cicloalcenilo fusionado-alcenilo em Cg-C·^; tricicloalquilo fusionado ou tricicloalcenilo fusionado em alquil-tricicloalquilo fusionado, alquil-tricicloalcenilo fusionado, alcenil-tricicloalquilo fusionado ou alcenil-tricicloalce· nílo fusionado em Cjj/Cqp tricicloalquilo fusionado-alquilo, tricicloalquilo fusionado-alcenilo,tricicloalcenilo fusionado-alquilo ou tricicloalceiinjo fusionado-alcenilo em e alquil--tricicloalquilo fusionado-alquilo, alquil-tricicloálcenilo fusionado-alquilo, alquil-tricicloalquilo-fusionado-alcenilo, alquil-tricicloalcenilo-fusionado-alcenilo, alcenil-tricicloalquilo fusionado-alquilo, alcenil-tricicloalquilo fusionado-alcenilo ou alcenil-tricicloalcenilo-alcenilo em Cqy
De acordo com uma primeira forma de realização, ob derivados de tio-ureída de acordo com a presente invenção podem ser vantajosamente obtidos por reacção dum isotiocianato com uma amina segundo uma das reacções
S
II
G,-N=C= S+HN—G,--s G.-N—C —N—G,
I II
G4 H , G4
= C = N— G2
S
II
G.-N—C —N—G,
I I g3 h
De acordo com uma segunda forma de realização a condensação dos derivados de tio-ureída ou de tioamida pode rea lizar-ec vantaljosamente por activação do átomo de enxofre traa formando-o num grupo 3-alquilo ou SC^II ou substituindo-o por um grupo 0-alquilo,0“S^solo ou um átomo de halogéneo. Ma prática, 0 derivado de tio-ureída ou de tioamida é vantajoeamente activado transformando-o num derivado de l-metil-isotio-uraída ou de 3-metilieotioamida de fórmula geral
SCH3
Gj G4 por acção dum agente de alquilação escolhido no grupo que compreende iodeto de metilo e sulfato de dimetilo.
derivado de S-metilisotio-ureída preferido corresponde à fórmula geral
12-Α
SCH, !l r„-n^c^n-r2
R3 Rj
De acordo com outra
N e quando G^ e G^ são átomos de vantajosamente realizar-se numa carbodiimida da por t?âfíêformação forma de realização, quando A é de hidrogénio, a condensação poactivando o derivado de tio-uréL intermediária
C12CO
--------------->
ou
G—N=C=N-G2 ou por tratamento com fosgénio ou por reacção com uma mistura equimolar de - 0C1* - ·
Finalmente, quando A e A* são N e C\ ou ou G^ são H, a condensação do derivado de tio-ureída com a amina pode fazer-se vslntajosamente por reacção com diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) de acordo com a equação química
DCC
Vantajosamente, na prática, um dos métodos de sín·· tese preferidos para se obter os derivados de tio-ureída consiBte em fazer-se reagir um isotiocianato de alquilo ou de arilo oom uma amina convenientemente escolhida. A reacção efeu tua-se à temperatura ambiente ou à ebulição conforme fôr a reactividade dos dois compostos que se fazem contactar e no selo dum dissolvente orgânico tal como etanol, metanol, clorofórmio
ÇÕes:
ou acetona, ^ode-se assim realizar as seguintes reac
| K1 R2 D „ \ / | B1 R2 \ / 2 N 1 |
| R—N=C=S + N ____ 1 | > Ro—NH-C=S |
| H |
H R, \ /
N
Rõ-nhr3 4-r2-n=c=s ção dos enxofre α R, R. N „ I \ / 2
R0-N-C=S+ N --i R-n—C=S
R, H |
Pode então realizar-se vant«?josamente a derivados de tio-ureída quer substituindo o por um ligando activo (designado pela letra condensaátomo de L nas fórmulas abaixo), quer transformando o derivado de tio-ureída numa carbodlimida intermediária.
No primeiro método de activação, escolhe-se o ligando aetivado de preferlncia no conjunto constituído pelos grupos S-alquilo, SO^H, 0-alquilo, CSOgarilo e pelos átomos d4 halogéneos. A condensação consiste então em se fazer reagir o intermediário assim activado com uma amina conVenientemente escolhida fazendo contactar „ D (1)
(2) Rõ-NHRj
L —C — N—CHR4 COOH, (3) ,r_N — C— N-CHR4-C°OH e 1J —CHR4—COOH e N H
I . H
Num cétodo de realização particularmente vantajoso, 0 ligando activado I preferido é um grupo S-alquilo, de preferência, um grupo como, por exemplo, 0 derivado de S-mctil-isotio-ureída seguinte RrN—c—s—ch3 intermediário activado é vantajosamente obtido tratando 0 derivado de tio-ureída com um agente de alqdilação (iodeto de metilo, sulfato de dimetilo) em solução num dissolvente orgânico como a acetona ou a 2-butanona, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição. 0 derivado de S-metil-isotio-ureída é obtido sob a forma de sal (iodeto, sulfato). 0 sal é tratado com uma so15
lução de hidróxido de sódio ou de hidróxido de potássio para libertar a forma básica. I fectua-se então a condensação com o o-aminoácido no seio duma mistura de etanol/água, em presença duma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou duma amina terciária (como, por exemplo, trietilamina) a temperaturaB compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição.
No segundo método de activação, vantajosamente obtém-se a carbodiimlda intermediária por reacção com fosgénio ou por reacção com uma mistura equimolecular de trifenll-fosfina/tetracloreto de carbono/amina terciária (trietilamina, por exemplo) em solução num dissolvente orgânico tal como tetracloreto de carbono ou diclorometano, a temperatura compreendidas entre C°C e a temperatura de ebulição. A condensação consiste então em fazer reagir a carbodiir.ida intermediária com uma amina convenientemente escolhida, fazendo contactar R< R, (4) Rq—N=C=N—CHR4—COOH e N
H (5) R—N=C = N-R2 e H2N—CHR4—COOH , (6) Rõ-NHR3 e R2—N=C = N—CHR4—COOH stas condensações podem-se realizar no seio de água ou de dissolventes orgânicos tais como etanol, metanol, acetona, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou piridina, a uma temperatura que pode variar desde a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição.
Em certas reacções (reacçCes 2 a S) pode ser vantajoso proteger prevlamente o grupo carboxilo do^-aminoácido, por exemplo, sob a forma dum éster (éster de metilo, de etilo, de terc.-butilo, de benzilo). Para se obter os compostos da invenção, é então necessário eliminar o grupo de pro16
tecção pelo meio mais apropriado que, por exemplo, pode ser a saponificação com uma solução de hidróxido de sódio ou a hidrólise com uma solução de cloreto de hidrogénio.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir, de acordo com a natureza de Rq, R^, R^, R^.e A, sob a forma de zwiterião ou sob a forma ácida. Podem portanto ser salificados por ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas fisiologicamente aceitáveis. Um dos métodos preferidos para preparar estes sais consiste em concentrar até à secura sob vácuo uma mistura, em solução aquosa, dum composto de acordo com a invenção com um equivalente dum ácido ou duma base inorgânica ou orgânicas. Os sais preferidos dos compostos de acordo com a invenção são os cloridratos e os sais de sódio, potássio, amónio, cálcio e magnésio.
A purificação dos compostos de acordo com a presente invenção realizou-se mediante a utilização das técnicas habituais tais como a recristalização ou a crómatografia. A sua estrutura e o seu grau de pureza foram controlados pelas técnicas clássicas (cromatografia em camada fina, cromatografia em fase líquida de elevado rendimento, espectrometria de infravermelho, ressonância magnética nuclear, análise elementar) .
Os presentes agentes edulcorantes podem existir sob a forma duma mistura de formas tautoméricas em equilíbrio.
Por exemplo, quando A é N e e R, são H, tem-se
N
II
-N=C—N—
N— C —N—
Quando A é N, é e é ch3 Λ XNZ tem-se ch3 R2 XN A
-N-C=NQuando A é Rj é !I e R^ é CHy tem-se Hx /** XN
Quando à é C e P., é H, tem-se R\c/R2 R,\kR2 _C—N— ;=± —N—C = N— -N=C-NH H H esse o motivo por que οε agentes edulcorantea a presente invenção são representados, na fór-N I H fi de acordo com mula geral, por um híbrido de ressonância e, na parte descritiva, apenas por uma das suas formas tautomérioas, sabendo no entanto que a forma tautomérioa figurada está inevitavelmente em equilíbrio oom as outras formas tautomérioas, variando as proporções relativas respectivas dos tautémeroB de acordo com a natureza dos substituintes Ro, Rp Rg e e de acordo com o pH·
Os agentes e-lulcorantes preparados de acordo com a presente invenção têm como utilidade poderem ser adicionadon a todo o produto comestível em que se pretenda obter um gosto açucarado, com a condição de que sejam adicionados em proporções suficientes para se atingir o nível de edulcoração pretendido. A concentração de utilização Óptima do agente edulcorante depende de factores diversos tais como, por exemplo, o poder açucarante do agente edulcorante, as condições de armazenagem e de utilização dos produtos, os constituintes particulares dos produtos, o perfil gustativo dos produtos comes·· tíveis e o nível de edulcoração pretendido* Qualquer perito no assunto pode determinar facilmente a proporção óptima de agente edulcorante que deve ser empregada para se obter um produto comestível realizando análises sensoriais de rotina. Cs agentes edulcorantes de acordo com a presente invenção são, em geral, adicionados aos produtos comestíveis em proporções com·· preendidas entre cerca de G,0001 e cerca de 0,2 por cento em peso do produto comestível, vantajosamente entre cerca de 0,0005 e cerca de 0,15 £ em peso e preferivelmente entre cerca de 0,001 e aerca de 0,1 por cento em peso. Os produtos con·· centradOB conterão evidentemente percentagens maiores de agente edulcorante ou de agentes edulcorantes e serão em seguida diluídos de acordo com as intenções finais de utilização.
Cs produtos susceptíveis de ser edulcorados pelou agentes edulcorantes preparados de acordo com a presente invenção compreendem todos os produtos para os quais se deseja um componente de gosto açucarado e, de maneira não limitativa, os produtos alimentares (para consumo humano ou animal), as bebidas (bebidas alcoólicas, bebidas não alcoólicas, sumos, bu bidas gasosas), os produtos de confeitaria, os produtos de pau telaria, a goma de mascar (ohewing gum”), os produtos de higiene, os cosméticos, os produtos farmacêuticos e veterinários e oe seus equivalentes.
Os agentes edulcorantes preparados de acordo com a presente invenção podem ser adicionados sob a forma pura aos produtos comestíveis para lhes comunicar um gosto açucarado· Todavia, eta consequência do poder açucarante elevado dos presentee agentes edulcorantes, eles são geralmente misturados com uma substância veicular (carrier”) ou com uma carga apropriada (bulkin agent’*). Vantajosamente, os agentes veiculares ou as cargas apropriadas são escolhidas no grupo constituído pela polidextrose, amido, maltodextrinas, celulose, m< tilcelulose, carboximetilcelulose e outros derivados da celulose, alginato de sódio, pectinas, gomas, lactose, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio, ácido fosfórico, ácido cítrico ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzÓico, ácido sórbico, ácido proipiónico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio e as suas misturas·
Num produto comestível, estes agentes edulcorantes podem ser empregadoB sozinhos como diico agente eduleoraiK te ou sob a forma de misturas de dois ou vários agentes edulcorantes da presente invenção. Os presentes agentes edulcorantes podem, além disso, ser utilizados em combinação com outron agenteB edulcorantes tais como os açúcares (sacarose), xarope de milho, frutose, derivados dipeptídicos açucarados (aspartame, alitame), glicirrlzina, xilltol, sorbitol, manitol, acèsulfame-K, sacarina e os seus sais de sódio, potássio, amónio e cálcioo, ácido ciclâmico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio, trlolorogalactossacarose, monelina, taumatina e as suas misturas.
C poder edulcorante dos compostos preparados nos exemplos descritos mais adiante foi avaliado por um grupo de oito provadores expecimentados. Para esse efeito, os compostosi sob a forma de solução aquosa com concentraçóes variáveis são comparados, no plano gustativo, com uma solução testemunha de sacarose a 2 B e, em certos casos, a 5 z e a 10 isto é,
com concentrações que correspondem às utilizadas na utilização corrente. 0 poder açucarante dos agentes edulcorantes àe síntese varia efectivamente de acordo com a concentração da solução de sacarose utilizada como referência. 0 poder edulcorante do composto ensaiado em relação à sacarose corresponde então λ relação ponderai que existe entre o composto e a sacarose com igual intensidade edulcorante, isto é, quando os sabores açucarados da solução do composto ensaiado e da solução testemunha são considerados pela maioria dos provadores como tendo a mesma intensidade edulçorante.
Os agentes edulcorantes preparados de accrdo com a presente invenção caracterizan-se também pelo facto de poderem ser ealificadoB por ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos flsiologlcarente aceitáveis. Vantajosamente, estes compostos são salificadoe sob a forma de cloridrato ou do sais de sódio, potássio, amónio, cálcio e magnésio.
A invenção rsfere-se igualmente ao processo que consiste em edulcorar os alimentos, bebidas, produtos de aonfeitaria, produtos de pastelaria, goma de mascar, produtos de higiene, cosméticos, artigos de toilete, produtos farmacêuticos e veterinários e seus equivalentes, adicionando-se-lhes uma quantidade adequada de um ou vários agentes edulcorantes de acordo com a presente invenção. £or «quantidade adequada” designa-se uma quantidade de agente edulcorante suficiente para produzir a percepção dum sabor açucarado.
A invenção refere-se também às preparações edulcorantes de acordo com o processo da preBente invenção.
A invenção refere-se igualmente a composições edulcorantes caracterlzadas pelo facto de compreenderem uma quantidade adequada de, pelo menos, um agente edulcorante preparado de acordo com a presente invenção e uma substância vei·· calar ou uma carga apropriada.
A invenção refere-se também às compoeições edulcorantes caracterizadas pelo facto de compreenderem uma quantidade adequada de, pelo menos, um agente edulcorante preparado de aoordo com a presente invenção e um ou vários outros agentes edulcorantes.
Os compostos de acordo com a presente invenção distinguem-Be, na sua maioria, dos compostos descritos nos Pedidos de Patente Luropeia TP-A-0 195 730 ou 7-A-O 241 395 pela sua maior estabilidade em solução e, para os derivados heterocíclicos azotados, por uma melhor solubilidade e uma maio:: rapidez de dissolução nos meios usuais (bebidas gasosas),·.·),
Além disso, a presente invenção permite ter à disposição agentes edulcorantes que são entre os mais potente» obtidos até agora pois foi possível obter-se um agente edulcorante que é 13C COO mais açucarado do que a sacarose, sem terem nada de comum oom o poder açucarante dos principais agentes edulcorantes actualmente utilizados, propostos, desenvolvidos ou em curso de experimentação e que são referidos na Tabela I que se encontra mais abaixo.
poder edulcorante dos compostos de acordo com a presente invenção é portanto frequentemente muito fortemente aumentado em relação aos compostos anteriormente descritos, o que é totalmente inesperado se se considerar que toda a modificação, mesmo ligeira, da estrutura molecular dum agente edulcorante pode provocar uma supressão da actividade edulcorante e ainda devido ao facto de que as relações entre a estrutura e a actividade edulcorante são imprevisíveis (ver, por exemplo, K. G. J. BSLTS, Structure-Activity Relatinoships in
Human Chemoreception, Âpplied Scienoe Pub·,
Londres, 1978» pá&
259-362).
TABELA........I
Agentes edulcorantes Poder açucarante (sacarose » 1)
| Xilitol | 1 |
| Ciclameto de sódio | 30 |
| Clicirrizina | 50 |
| Aoesulfame-K | 200 |
| Aspartame | 2CC |
| Estevioside | 300 |
| Sacarina | 400 |
| Heo-hesporidina di-Hidrochalcona | 1C0C |
| Triolorogalactossacarose | 2000 |
| Alitame | 2000 |
| Taumatina | 2000 |
| fonelina | 2000 |
Uma outra vantagem muito importante dos agentes edulcorantes preparados de acordo com a presente invenção é darem frequentemente um sabor açucarado muito puro, praticamente idêntioo ao da sacarose, sem ressaibos de alcaçuz (como é, por exemplo, o caso da glícirrizina ou da taumatina) e sem ressaibos metálicos ou amargo (como é, por exemplo, o caso da sacarina ou do acesulfame-)*
As outras vantagens que se pode esperar dos agentes edulcorante preparados de acordo com a presente invenção estão directagente relacionados com a sua elevada actividade edulcorante, a saber, nomeadamente o seu pequeno preço de custo e a sua segurança de utilização devida às muito fracas con23 centraçães necessárias para se obter ur sabor açucarado.
A maneira como a invenção pode ser realizada e as vantagens daí resultantes são melhor evidenciadas pelos exemplos de realização que se seguem, apresentados a título inditativo e não limitativo.
Síntese do ácido N-/ft-ciclooctilamino-(-l-pirrolilimino)-meti17-2-amlnoetanóico
I HX/C-C8H15
N
F=\ I N-N — c - NH — CH r COOH — z z
Pasel Preparação da N-ciclooctil-N’-( 1-pirrolil)-tio-ureia
Aquece-se à ebulição durante 30 horas ur.-a solução de 1 grama (12,1 mllimoles) de 1-aminopirrol e de 2,06 gramas (12,1 mllimoles) de isotiooianato de ciclooctilo em 30 cm de acetonitrilo.
Oepois de se ter concentrado até à secura sob vácuo, dissolve-se o resíduo em 30 cm^ de éter etílico e depois lava-se com uma solução de ácido clorídrico 1 normal (3 x 10 om^). Seca-se a solução etérea sobre sulfato de sódio anidro e depois concentra-se até à secura sob vácuo. Qbtâm-se 2,2 g. dum óleo que se purifica por cromatografia em coluna (gel de sílica 60; eluente; clorofórmio); obtêra~se por fim 0,75 grama (rendimento 25 %) dum sólido cujo ponto de fusão é igual a 125°C.
Fase 2: Preparação do ácido N-/ciclooctiiamino-(l-pirrolilimino)-metil7-2-amino-etanóico sob a forma de cloridrato
Aquece-se a 75 SC durante 15 horas uma suspensão de 0,75 grama (2,99 milimoles) da tio-ureia anteriormente obtida! de 0,52 grama (4 milimoles) de éster de butilo terciário da glioina e de 0,82 grama (4 milimoles) de diciclo-hexilearbodiimida em 30 cm^ de acetato de etilo. Concentra-se a solução até à eeoura sob vácuo e dissolve-se o resíduo em 50 cm^ de éter etílico, Extrai-se a solução etérea assim obtida com uma solução de ácido clorídrico 0,25 N (4 x 50 cnrb. Tm seguida, lava-se esta solução aquosa com éter etílico (2 x 30 cmJ) e alcaliniza-se até pK Z 10 por adição duma solução de hidróxido de sódio 1 normal. Extrai-se o precipitado oleoso assim formado com éter etílico (5 x 30 cm^)« Seca-se em sulfato de sódio anidro a solução em éter etílico e depois concentra-se até à secura. Obtém-se 0,75 grama (rendimento 69 $) de -ciclooctilamino-(l-pirrolimino)-metil7-2-aminoetanoato de btttilo terciário sob a forma dum óleo que cristaliza lentamente (ponto de fusão 102°C).
A 2,8 cm^ duma solução de HC1 7,5 normal em dioxano adiciona-se 0,75 grama do composto obtido anteriormente. Agita-se a solução a 0^0 durante 2 horas ê depois a 20^0 e cqi centra-se sob vácuo. Tritura-se o resíduo oleoso assim obtido em éter etílico anidro durante várias horas, o que permite obter 0,5 grama dum produto amorfo (rendimento: 71 ponto de fusão: lOO^C).
poder edulcorante deste composto corresponde aprs ximadamente, numa base ponderai, a 1 000 (mil vezes) o da sasarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2 $).
EXEMPLO,. 2
Síntese do ácido N-/^-ciclooctilamino-(2-tiazolilimino)-metÍ17-2-amino-etanóico
Hx/c-C8H15
N
NH — CH rCOOH
Obtém-se este composto & partir da N-ciclooctil-N’ -(2-tiazolil)-tio-ureia e do éster de butilo terciário da gli cina, seguindo a maneira de proceder experimental descrita no Exemplo 1 (rendimento 90 5» ponto de fusão: 140*0).
poder edulcorante deste produto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 150 vezes (cento e cinquenta) o da sacarose (por comparação oom uma solução de sacarose a 2 5) ·
EXEMPLO 3
Síntese do ácido NT-/ft-(S)-o( -metllbenzilamino-(2-piridilimino)-metil7-2-aminoetandico
Ηχ /CH(CH3)C6H5 (S)
N
NH—CH^-COOH
Cbtém-se este composto a partir da glicina e da N ~(S)-°( -metilbenzil-N*-(2~piridil)-S-metil-isotio-ureia seguli
do a maneira de proceder experimental descrita no Exemplo 9 (rendimento 28 ponto de fusão: 160®0).
O poder edulcorante deste composto é, numa base ponderai, inferior a 10 (dez) vezes o da eacaxose (por comparação com uma solução de sacarose a 2 ') com uma ressaibo ama? go.
Exemplo 4 síntese do ácido N-/Tt-benzilamino~(3-piridilimino)-metil7-2-aminoetanóico
Ηχ /CH2C6H5 N (ΓXv_N =c-NH—CHj-COOH N=/
Fase 1: Preparação da N-henzil-N*-(3-piridil)-tio-ureia
No seio de 50 cm^ de etanol a-95 misturam-se 4,41 gramas (46,8 milimoles) de 3-aminc.iridina e 7 gramas (46,8 milimoles) de iso.tiocianato de benzilo. Depois de se agstar durante 4 horas a 20^0, adicionais-se 300 cm^ de éter etílico. Depois de filtração e lavagem com éter etílico do precipitado formado, obtêm-se 10,4 gramas (rendimento 91 %) do derivado de tio-ureído (ponto de fusão: 1372C).
Fase 2: Preparação da N-beíizil-N,-(3-piridil)-carbodiimiâa
Sob agitação e a uma temperatura de 02C, adiciona-se gota a gota 1,86 gramas (20 milimoles) da tio-ureia obtida na fase anterior em solução em tetra-hldrofurano (TMP) anidro (30 om3) a ig om3 duma solução a 20 % de fosgénio em toluo v*j#**** no. Depois de 5 horas a O^C, evapora-sc a mistura sob vácuo. Ovapora-se até à secura o resíduo depois de tomado por THP (30 om^) e de diisopropiletilamina (6,6 om^) e depois extrai· -se com hexano (3x50 cm^). Os extraotos originam, depois da evaporação, a carbodiimida que é recuperada sob a forma dum óleo (3,84 gramas; rendimento 91 /).
Fase 3: Preparação do ácido ?í-^-benzilamino*(3-piridilimino_ -metil7*2-aminoetanólco λ temperatura de 20^0, agita-se durante 2 horas uma solução de 1 grama (4,7 milimoles) e de 0,65 graxa (9,5 milimoles) de éster de metílo de rlioina. Extrai-se a mistura depois de tratada com água (100 cm^) e com uma solução de NaHC °3 a 5 ' (lo o»3). COW éter etílico (3 x 50 eP). Secasse os extraotos sobre sulfato de sódio e concentram-se até à seoura de maneira a abter-se 0,78 grama dum óleo que cristaliza rapidamente. O sólido, tratado com éter etílico e filtrado (0,42 grama; ponto de fusão 156°C), é solubilizado numa mistura corui tituída por uma solução 1 normal de hidróxido de sódio (1,4 om^) e metanol (3 onP). Depois de 12 horas a 35fiC, concentra-se a mistura até à secura, retoma-se em 10 cnr de água e lavasse a solução assim obtida com diclorometano (3 x 15 cm·^).
Depois da neutralização a p\ 7 cor. uma solução de HC1 1 normal e concentração da solução até à secura, extrai· -se o resíduo assim obtido com acetona (2 x 50 cm^) à ebulição.
Depois da concentração até à secura, obtém-se 0,24 grama (rendimento 17 /) do produto pretendido (ponto de fusão 146°C).
poder edulcorante deste composto corresponde aprj ximadamente, numa base ponderai, a 4 000 (quatro mil) vezes o da sacarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2¢)►
Síntese do ácido N-/3-(8)-^ -metilbenzilamino-(4>5-õimetil-2-pirlmidinilimino)-metil7-2-aminoetanóico
Ηχ /CH(CH3)C6H5 (S)
N
I
N=C —NH—CHrCOOH ch3
Obtém-se este composto a partir da , licina e da N-(S)- cÁ-metilbenzil-*l’-(4>5-dlmetil-2-piriMdinil)-S-metil-isi) tio-ureia, seguiido a maneira de proceder expoidmental descrito no bxemplo 9 (rendimento: 8 ponto de fusão: 150°..' ).
poder edulcorante deste composto é, numa base ponderai, inferior a 10 (dez) vezes o da sasarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2 /Q com um ressaibo amargo.
Síntese do ácido /!!-(S)-^-metilbenzilarino-(5-indanilimino)-meti17-2-aminoetanóico
Obtém-se este composto a partir da glicina e da
N’(S)-of-metilbenzil-N,l-(5-iadanil)-S-metil-isotia-urela, seguindo a maneira ue proceder experimental descrita no xeplo s
(rendimento: 16 /; ponto de fusão: 1S5°C).
poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 2 000 (duas mil) vezes o da sacarose tpo*· comparação com uma solução de sacarose a 2 :').
EXEMPLO 7
Síntese do ácido 0-/7-(0)-/.-motilbeiizilami.no-(iE-lnjazol-S-llimino)-metil7-2~aminoetanóico
hx/ch(ch3)c6h5 (S)
N
I =C-NH—CHrCOOH
Obtém-se este composto a partir da gllcina e da 0-(5)-/.-metilbenzil-i^-ClH-lndazol-õ-iD-S-metil-isotio-areií., seguindo a maneira de proceder experimental descrita no Exemplo 9 (rendimento: 54 /; ponto de fusão: 176°C).
poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 1 100 (mil e cem) vezes o da sacarose (por comparação com uma solução de-sacarose a 2 7).
EXEMPLO ..,..6
Síntese do ácido 0-/7-(5)-/>metilbe.i2ilamino-(l l-indazol-5-1limino)-met il/~2-amino etanóico
NH—CH COOH ch(ch3)c6h5 (S)
Obtém-se este composto a partir ua gliclna e da -metllbenzil->'’“(lI.'-inàazol-6-il)-S-;’.Htil->Í6otio-ureiu seguindo a maneira de proceder experimental descrita no xempio 9 (rendimento: 43 /; ponto de fUEão: 188°C):
poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 24 GGO (vinte e quatro mil) vezes o da sacarose ( or comparação com uma solução de sacarose a 2 ?') ♦
EaMTLO , 9 I
Síntese do ácido :?-/T9-oiclooctilamino-(.llí-indazol-6-ilimino)-met117-2-aminoetanóico H\Zc-C8H15
N
I N —C —NH—CH—COOH /
H
Fase 1: Preparação da ‘-ciciooctil-^-Clá-ia.díizol-ó-ilJ-tio*ureia
Àíisturam-se 4,81 gramas (37,8 milimoles) de cíclO’· octilamina e 6 gramas (34,2 milimoles) de isotiocianato de (lH-indazol-6-il) em 5C cn^ de etanol a 35 <. Oepois de 4 ho í/\t de agitação a 20^0, concentra-se a solução até ã secara, sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em 20 cm de acetona e trata-se a solução com adição de BOC cm3 de éter etílico. Depois de filtração e lavagem do precipitado assim formado com éter etílico, obtêm-se 2,6 gramas (rendimento 54 á) do derivado de tio-ureído (ponto de fusão: 16C°Ó).
Fase 2: Síntese da F-ciclooctil-F’-(l :-indazol-6-il)-S-metil-isotio- ureia
A temperatura de 205Q, agita-se durante 4S horas uma mistura de 2,6 gramas (8,3 milimcies) do composto obtido na fase anterior e de 1,03 gramas (12,3 mslimcles) de iodeto de metilo em 20 cm1 de 2-butanona. Depoir da filtração do precipitado formado e da lavagem com éter etílico, obtêm-se 2,2 gramas (rendimento 58 /; ponto de fusão: 15c°C) do derivado de S-metil-isotio-ureído sob a forma de iodidrato.
Dissolve-se então este sal em 40 cm3 duma solução 1 normal de hidróxido de sódio. Fxtrai-se a mistura alcalina resultante com diclorometano (3 x 50 car). Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro e se secar até à secura, obtêm-se 1,4 gramas (rendimento 89 á; ponto de fusão 132°) do derivado de otio-ureída.
Fase 3: freparação do ácido .l-/?-ciclooetilamino-(L.'-indazol-6-iliniino)-metÍ17-2-amdno acético
Adiciona-se ura mistura de 0,5 grama (6,6 milimoles) de gliclna c de C,2ó grama (6,6 milircles) de hidróxido de sódio em 5 cm3 de água a uma solução de 1,4 gravas (4,4 mi·· limoles) de \T-clclooctil-\T,-(lh-indazol-í-il)-S-metil-isotio-ureia em 20 cm3 de etanol a 95 Acuece-se a mistura a 70° C durante 20 horas. Depois de se arrefecer, concentra-se a so* luoão até à secura e dissolve-se o resíduo em 30 cnr de água.
Lava-se a solução resultante com diclorometano (3 x 30 cm ) e
depois acidula-se com solução 2 normal de .Mi até pH igual a 7. 0 derivado de guanidi.na precipita e tão por filtração. Obtém-se 0,78 grama do produto 51 ponto de fusão: 13é°G).
se obter un isola-se er(rendimento:
poder e ulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 130 CGG (centro e trinta mil) vezes o da sacarose (em comparação com uma solução de sacarose a 2 f), a 1CC COO (cem mil) vezes est relação a uma solução de 5 '/ e a 90 OCO (noventa mil) vezes e:i relação a uma a 10 f.
Síntese do ácido A-/?í-(S)-íX-metilbenzilamino-(3>4-ãetiienodioxifenilimino)-metil7-2-aminoetanóico
Ηχ /CHÍCfycjij (S)
N
I =C—NH —CHpCOOH
Obtêm-se este composto a partir da licina ? da :í-(S)- o( -motilbenzil-d’- (3,4-metilenodioxifenil)-S-mctii-isotio-ureia, seguindo a maneira de proceder experimental que se descreveu no Exemplo 9 (rendimento: 41 ponto de fusão: 2135 C).
poder edulcorante deste composto corresponde aproximadarente,* numa base ponderai, a 3 500 (trêe mil e quinhentas) vezes o da sacarose (por comparação com uma solução a 2 £).
Exemplo 11
Síntese do ácido -^-ciclooctil-íã-benzcfuranilimi.io)-!·2'!!!?··
-2-amlnoetanóico
Ηχ /C-CgHiJ N
Obtém-se este composto a partir do -/R-cicJooctilamino-(b-benzofurazanilimino)-meti 17~2-amlxioetanoato de butilo terciário (obtido seguindo a maneira de proceder descrita no exemplo 1) por tratamento durante 1 hora com uma solução de áoido trifluoracético seguido por uma trituração com éter etílico (rendimento: 26 ponto de fusão: 135°C, sob a forma de sal do ácido trifluoracético)»
I
EXFEPLO 12
Síntese do ácido -metilbenzilamÍno-(2-naftilimino)···
- me t Í17-2-amino et anóico
Ηχ zCH(CH3)C6H5 (S)
N
Obtém-se este composto a partir da glicina e da ?T- (& )-c< -metilbenzil-.ΐ * - (2-aaft ii)-i-metil-isot io-ureia, seguln do a maneira de proceder experimental que se desereve nc xem34
Síntese do ácido (íj-T^-met
-i.etil7-2-aminoetanóico pio 9 (rendimento: 19 f; ponto de fusão: 1G/°C).
O poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 9 OCC (nove ir.il) vezes o da sacarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2 %).
I
EZ^?LC , 13 enzilamino-(3-quinolimino)Ηχ/CHÍCHpCJIj (S) N
I.
N—C —NH —CHrCOOH
Obtém-se este composto a partir da glicina e da (S) -9/ -metilbenzil- f(3-quinolil)-3-metil-isotio-ureia, seguindo a maneira de proceder experimental que se descreve no exemplo 9 (rendimento: 26 ponto de fusão: 183°C)· poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 15 00C (quinze mil) vc zes 0 da sacarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2 /)· milPLO 14
Síntes do ácido j’-/^-(S)-pç-metÍlbenzilamíno-(5-quinoliliídno) -metil7~2-aminoetanóico
Obtém-se este composto a partir du glici xâ e da N- (S )·%/ -metill ?nzll-’r(6*qainolil)-3-icet 11-lsotio-ureia, se guindo a maneira âe proceder experimental descrito no *xemplo 9 (rendimento: 15 /; ponto de fusão; 1'1°;), poder edulcorante deste cor poste corresponde aproximadamente, numa base ponceral, a 5 COO (c inco mil) vezes o da sacarose (por comparação eom uma solução de sacarose a 2 /).
OÍntese do ácido ;:-/^-ciclooctil-(6-quinolilimino)-nietil7“2-ai.inoetanóico
Obtêm-se este composto a partir ôo glicina e da
N-ciclooctil-::ú-qoinolJ l)-i-iietil-isotio-ureia, seguindo a maneira de proceder experimental que se descreveu no 'xemplo í*·» (rendimento: 20 ; ponto de fusão: 150 ).
poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 10 CCC (dez mil) vezes
EXEMPLO 16
Síntese do ácido N-/N-(S)-Q(-me tilbenzi lamino-(1,4-benzodioxan-6-ilimino)-metil7-2-amino e t anói c o
Hx/CH(CH3)C6H5 (S)
N
Obtém-se este composto a partir da glicina e da N-(S)-c?/ -metilbenzil-N'-(1,4-benzodioxan-6-il)-S-metil-isotio-ureia, seguindo a maneira de proceder experimental que se descreveu no Exemplo 9 (rendimento: 41 ponto de fusão: 205C C).
0|poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente, numa base ponderai, a 700 (setecentas) vezes o da sacarose (por comparação coro uma solução de sacarose a 2 ?í).
Os poderes edulcorantes obtidos com os diferentes compostos referidos nos Exemplos 1 a 16 estão reunidos na Tabela II seguinte; os poderes edulcorantes indicados foram ava liados, numa base ponderai, em relação a uma solução de sacarose a 2
TABELA II
Ri R2
V A R4
II ····. z r — N ™c — N—C —COOH ° I R3
Composto rq fl Rj R2
R3 R4 Poder Edul corante
X
N- H /
H c“C8H|5
H.
I 000.
H c-CsHis
150
| Η H (S)CH(CH3)C6Hs - | 1 H | |
| ^-1/ |
<10
| ’ Π | Η- Η H CH2C6H5 | — | H |
000
CH,
V—N
Ç Η H (S)CH(CH3)C6H5 _ H
CH3 ’ <10
Composto Rq R R1 R2
Poder Edul
R3 ^4 corante
li H (S)CH(CH3)C5H5
Η H (S)CH(CH3)C6H5
H 2 000
Η 1 100
H (S)CH(CH3)C6H5 - H
H c_C8His H
H (S)CH(CH3)C6H5 - H
000
130 000
500
H c C8H15
000
I
f t ·.
Claims (14)
1» - Processo para a preparação dum agente edul corante de fórmula geral p p \/ 2 A R4 H || \ f
Ro—-N= C—N—Ç — COOH R3 incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiolo gicamente aceitáveis, na qual o símbolo A é escolhido no grupo que compreende N e C na qual o símbolo é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado modificado tendo atÓ 4 átonos de carbono, saturado ou insaturado, acfelico, cíclico ou nisto e em que no grupo hidrocarbonado modificado, .la2 átomos de carbono pudeM. ser substituídoe por 1 i 2 heteroátomos, iguais ou diferentes, escolhidos no grupo que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofra cloro, bromo e iodo, • e 1 a 3 átomos de hidrogénio, podem ser substi tuídos por 1 a 3 átomos de fldorj na qual o símbolo Rg é um grupo hidrocarbonado ou um grupo hidrocarbonado com 2 a 13 átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, ciclico ou misto, q οά que no grupo hidra carbonado modificado, , 1 a 4 átonos de carbono podem ser substituídos por 1 a 4 heteroáto ios, iguais ou diferentes, escolhidos no grupo que compreende os átomos de azoto, oxigénio, enxofre, cloro, bromo e iodo, . β 1 a 5 átomos de hidrogénio podem ser subs titaídos por 1 a 5 átomos de fldor;
na qual R^ e Rg P°de® ser fundidos;
na qual Pj d escolhido no grupo que compreende ura átomo de hidrogánio ou um alquilo em C^-C^; e na qual P4 é escolhido no grupo que compreende H e CH^, e que consiste em se condensar um derivado de tio-oreída ou de tioamida de fórmula geral cora um composto de fórmula geral
G na quais
Gx d Po ou HOOCCHP4,
G2 d R2 ou ΗΟΟΟΟΙΠψ
G^f G^ e são H, P^ ou R·^,
Gfi O0, P2 ou H00CCHR4,
A· j M ou C, n d igual a 1 quando A· é N e d igual a 2 quando A’ é C; e nas quais
Gj, Gg e Gg ηβο são simultaneamente idênticos;
A · A’ nlo slo simultaneamente um átomo de carbono e
A· é N o Gjf G4 o Gç sSo H quando ou Gg OU Gg slo HOOCCH?4; e nas quais P^, R^t Rg, Py P4 e A correspondem àe definições acima mencionadas, caracterizado pelo facto de PQ ser escolii do no grupo que compreende • 08 grupos heterocíclicos derivados doe grupos hidrocarbonado3 1,3-ciclopentadien-l-ilo
2,4-ciclopentadien-l-ilo e fenilo por substituição de 1 a 3, átomos de carbono do ciclo hidrocarbonado aparentado por 1 a 3 átomos de azoto, de oxigénio e de enxofre, e nos quais os átomos de hidrogénio das posições 3 e 4 doe grupos aparentados de 1,3-ciclopentadien-l-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo e das posições 3» 4 e 5 do grupo fenilo aparentado po dem ser substituídos no grupo bete rocíclico correspondente por Br, CFy CHy Cl, CN, ?, I, NHg, NOg ocn3 ou OH, • os grupos carbocíclicos indan-5-ilo, inden-2-ilo, inden-5-ilo, inden-6-ilo e os grupos heterocíclicos correspondentes obtidos por substituição de 1 a 4 átomos de carbono do ciclo hidrocarbonado aparentado por 1 a 4 átomos de azoto, de oxigénio, de enxofre e paios grupos SO, CO e ROg para os át ^os de carbono 1 a 3 do grupo aparentado indan-5-ilo e por grupos NO ou CCH^ para o átomo de carbono 3 do lH-indea-5-ilo ou para os átomon de carbono 1 e 3 do grupo aparentado 2H-inden—5—ilo, e nos quais o átomo de hidrogénio da posição 7 do grupo indan -5-ilo ou inden-5-ilo e da posição 4 do grupo inden-6-ilo pode ser substituído no grupo carbocfclico e no grupo heterociclico correspondente por Br, CFy CHy Cl, CN, ?, I, NHgp NOg, OCH^ ou OH, • os grupos carbocíclicos 2-naftilo, 5,6,7,8, -tetra-hidro-2-naftilo e os grupos heterocíclicos correspondentes obtidos por substituição de 1 a 4 átomos de carbono do ciclo hidrocarbonado aparentado por 1 a
4 átomos de azoto, de oxigénio, de enxofre e pelos grupos 30, CO e SOg para os átomos de carbono 5 e 8 do grupo 5,6,7,8-tetra-hidi*onaftilo aparentado, • em que o átomo de hidrogénio da posição 4 dos grupos 2-na/ tilo e 5,6,7,8-tatra-hidro-2-naftilo pode ser substituído.
C1I3, Cl, F, I, Nh2, NC2,
Íj, OH, com. a condição de que, quando à « N, ?2 não seja grupo da fórmula tanto no grupo carbociclico como também no grupo heterocíclj. oo correspondente, por Br, C4,
OCH um que X3, X4 e X5 são H, Br, C4, θ?2°4» cn2c4» alquilo σΓ®4· ch-noch3, ch«hoh, cho, ch2ock3, OTgCH, Cl, CH,COCr ~ 4-4» COHHg» COHHalquilo em 4-4, COM alquila em em
COalquilo era Cn-C em 4-03)2» COOalquilo em 4-4, COOH, P,I, NHg, H!Talquilo em 4-4, M alquilo em 4-4)2» HFICHO, NHCO! ^, KHCCI^g, NHSOgCHy, NCg» 44‘» OOOO4» OH, G alquilo c/n
Cj««C3, SOalquilo em C3—C3, SOg··alquilo em 0^—O3» SOgNHg, SOgNHalquilo em 30gN( alquilo em <4-4)2 e S4H<
3’
2* - Processo de acordo com a reivindicação lr caracterizado pelo facto de os heteroátomos que, nos ciclos hidrocarbonados aparentados, substituem os átomos de carbono para formar um grupo heterocíclico 4 correspondente serem . N para substituir CH e ♦ NHt 0, S,SOe S02 para substituir CHg,
3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, quando R$, for um grupo hetero-cíclico, ser escolhido no grupo que compreende um ciclo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, oxazolilo, isoxezolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tienilo, tiazolilo, iso·· tiazolilo, pirldilo, 2-cianopiridilo, piridazinilo, pirimidi nilo, 2-cianopírimidinilo, pirazinilo, indolilo, iso-indolilo indolizinilo, indazolilo, purinilo, isobenzofuranilo, 3,4-metilenodloxixcnilo, benzisoxazolilo, benzof urazanxlo ,benzo tiazolilo, sacarin-5-ilo, sacarin-6-ilo, quinolilo, isoquino li lo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo nafteridinilo ,l,5-naítaridu3Ílo,l^-naf tiridinilo, 1,7-naftiridinilo 1 1,3,5-triazanaftilo, 1,4,5-triazanaftilo, 1,2,8-triazanafti·» lo, 1,3,8-triazanaftilo, 1,2,5-triazanaftilo, pteridinilo e i eoc amarinilo.
4Ç - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de * A ser um átomo de azoto;
- R^ ser escolhido no grupo constituído por H e CH^;
- Rg ser escolhido no grupo constituído por alqu(en) (in)ilo normal em Cg-C^, alqu(en)(in)ilo ramificado em C3-^31^ cicloalqu(en)ilo em Calqu(en)il-clcloalqu(en)il<> em ¢4-^131 cicloalqu(en)il-alqu(en)ilo em ^4-^x3» slq*· (en)il-cicloalqu(en)ilo em ^5“^13* alqu(cn)—il—biciclo·» alqu(en)ilo em cy-cx3> bicicloalqu(en)ilo em cy-Ojj, fundido alqu(en)il-bicicloalqu(en)ilo em Cβ-^χχ fundido, bicicloalqu(en)ilo fondido-alqu(en)ilo em C 3-^3, alq»·· 9—v1·» ·., 1· i fundido, alqu(en)ll-tri«· tric ic loalquf en) £ x> e aíqu(en)il~tricloalqo· (en)il-bicicloalqu(an)ilo fundido-alqa(en)ilo em CQ-C tricicloalqa(en) ilo em Ο1Ο*°13 cicloalqtt(en)ilo fundido em ^χχβχ3, fundido-alqu(en)ilo em Cχχ-^χχ * (en)ilo fundido-alqu(en)ilo em °13! numa das fornas tautomÓricas da molécula, é um átomo de hidrogénio; e —T?4 é ura átomo de hidrogénio.
5- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender obter-se o derivado de tio-ureido por reacção dum isotiocianato com uma amina de acordo com uma das reacçõje representadas pelas equações químicas $
G1-N=C=S+HN—G2--> G1-N-C — N-G2 θ4 Hg
S rII
Gj-NH + s — C = N—G2--> Gj-N— C — N— G,
I 'II °3 G3H
6· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender activar-se o átomo de enxofre do derivado de tio-ureida ou de ticamida transformando-o num grupo S-alquilo ou SOyí ou substituindo-o por um grupo O-alquilo, O-EOg-arilo ou um átomo de halogéneo.
7« - Processo de acordo com as reivindicações
1 a 6, caracterizado pelo facto de compreender activar-se o derivado de tio-ureída ou detioaaida, transformando-o num derivado de S-<aetil-isotio-ureido ou de S-metil-isotioamida de fórmula geral
SCH,
II g-n=c=a-g2 °3 ®4 por reacção com um agente alquilante escolhido no grupo que compreende o iodeto de metilo e o sulfato de dlmetilo·
8« - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o derivado de S-metil-isotio-ure fdo corresponder à fórmula geral
9* - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo facto de compreender activar-se o deri vado de tio-ureído, quando A é N e quando Gj e G^ são um átc no de hidrogénio, transformando-o numa carbodiimida intermeíi ária, s
II ci2co n—c—n—g, --------> g.-n=c=n-g2 á ou 1
Ph3P -CC14 - EtjN G‘-|
H fosgénio ou por reacção com uma mia tuia ou por tratamento com equimolecular de - CCl* Processo de acordo com a reivindicação 1,
10« caracterizado pelo facto de, quando A e A* são N e pelo mendi um doe radicais G^, G^ ou G^ é um átomo de hidrogénio, se condensar o derivado de tio-urefdo com a amina em prosença de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) de acordo com a reacção traduzida pela equação quimica,
11* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado paio facto de se salifiçarem os compostos obtidos por reacção com ácidos ou bases inorgânicos ou or^à nlcos fisiologicamente aceitáveis, de maneira a ficarem sob | a forna de cloridrato ou de sais de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio·
12* - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo facto de consistir em adicionar-se uma quantidade adequada de, pelo menos, um agente edulcorante preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, a uma substância de suporte ou a uma carga escolhida no grupo que compreende a polidextrose, amido, mal to dextrinas, celulo se, eetilcelulose, carboximetil-celulose, hidroximetil-celuljse celulose microcristalina, alginato de sódio, pectinas, gomas lectose, maltose, glocose, leucina, glicerol, manitol, sorbifcol, bicarbonato de sódio, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido aórbico e ácido propiónico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio e suas misturas·
13* - Processo para a preparação de composições edulcorantes, caracterizado pelo facto de compreender misturar-se uma quantidade adequada de, pelo menos, um agente edulcorante de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 com pelo menos um outro agente edulcorante, sendo o outro agente edulcorante escolhido no grupo que compreende a sacarose, xarope de milho, frutose, aspartame, alitame, neohesparl dina-dihidrochalcona, isomaltulose, hidrogenada, esteviósidOj açúcares I, glicirrizina, xilltol, acessulfame-K, sacarina e os seus sais de sódio, potássio ou cálcio, triclorogalactor sacarose, monelina, taumatina e suas misturas·
14* - Processo para edulcorar alimentos, produtos cosméticos, produtos de higiene, produtos de toilete, produtos farmacêuticos ou veterinários, caracterizado pelo facto de compreender adicionar-se uma quantidade adequada di> pelo senos, um composto edulcorante de fórmula geral
R. R? \/
N
I
Ro-N— C-NH — CHrCOOH na qual
- o símbolo Ro á escolhido no grupo constituído por um grupo 2-cianopirid-5-ilo, 2-cianopirimidin-5-ilo, indazol-6-ilo, benzisoxazol-5-ilo, benzisoxazol-6-ilo, benzofuran-5-ilo, isoquinol-6-ilo, quinazolin-7-ilo, l,7-naftiridin-3-ilo e 1,3,5-triazanaft-7-ilo,
- o símbolo R^ é H ou CHg, e
- o símbolo Rg significa c-CgH^, CHgCgH^, CHg-c-CgH^t CHÍCH^JCglIj, CH(CHg)-.c-CgH^, de preferência^ compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 0,1 por cento em peso»
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