PT86253B

PT86253B - Processo para a preparacao de composicoes topicas, compreendendo imidazois 1-substituidos e agentes anti-inflamatorios nao esteroidais, para o tratamento do acne

Info

Publication number: PT86253B
Application number: PT86253A
Authority: PT
Inventors: Russell Owen Potts; James Edward Mckie Jr
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-12-04
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1990-11-07
Also published as: DK634787D0; IE873289L; NO875045L; AU8206187A; NZ222797A; KR880007071A; MY101526A; IL84662A0; JPS63145238A; EP0270316A3; AU583754B2; ZA879082B; NO875045D0; PT86253A; EP0270316A2; DK634787A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES TÓPICAS, COMPREENDENDO IMIDAZOIS 1-SUBSTITUIDOS E AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS PARA O TRATAMENTO DO ACNE processo de preparação compreende a combinação de 1 a 10% em peso de um imidazol 1-substituido (por exemplo tioconazol), com 1 a 25% em peso de um agente anti-inflamatório nao esteroidal (por exemplo ibuprofeno), num veiculo adequado.

Este pedido de patente diz respeito a composições farmacêuticas proveitosas para o tratamento do acne. Mais especificamente, ele diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo um agente antimicrobia no imidazol 1-substituido e um agente anti-inflamatório e não esteroidal e ao seu emprego no tratamento tópico do acne num indivíduo sofrendo dele.

acne inflamatório comun é uma doen ça que afecta um tipo particular de foliculkos do cabelo no homem conecido como foliculo pilossebáceo. Localizado principalmente na face no pescoço na parte superior da costas nos ombros e na parte superior dos braços estes fo liculos podem ficar tapados com o sebo e com as células mortas da pele, em determinados indivíduos predispostos aos primeiros sintomas da puberdade.

Em tais indivíduos uma diversidade destes foliculos tapados desenvolvem-se subsequentemente em lesões inflamadas graus variáveis de gravidade tais como pápulas pústulas e quistos. Em casos extremos aparecem zonas infectadas e inflamdas canalizadas dando origem muitas vezes a cicatrizes desfigurazntes permanentes.

microrgenismo mais frequentemente encontrado no canal sebáceo é o Propionibacterium acnes um microrganismo que é capaz de separar os triglicéridos do sebo com a libertação de ácidos gordos que dão origem à irritação e à inflamação.

Tendo em vista os factores múltiplos envolvidos no desenvolvimento do acne e no seu impacto mui_ tas vezes traumático sobre as suas vitimis uma diversidade de agentes isolados e em combinação têm sido divulgados como proveitosos na aplicação tópica para o tratamento do acne.

Vanden Bossche et al. , British Journal of Dermatology, 107, 343-348 (1982) and Dermatológica 164, 201-208 (1982); and Kavli et al., Zeitschrift Hautkronkheit 59 (13), 882-887 (1984) divulgam que a combinação de miconazol com o peróxido de benzoilo proporciona um tratamento tópico do acne melhor do qualquer outro agente isolado.

A Patente NQ 4.497.794, dos Estados Unidos da América descreve um processo e uma composição para o tratamento tópico do acne que compreende a eritromicina e determinados derivados seus e determinados p£ rácidos orgânicos espezcialmente o peroxido de benzoilo.

Wong et al J. Am.Acad. Dermatol. 11 (6) 1076-1081 (1984) divulga a combinação de tetraciclina com o ibuprofeno um agente anti-inflamatório não esteroi_ dal como sendo mais eficaz para o tratamento oral do acne do que qualquer outro agente isolado. Mais recentemente Funt, J. Am. Acad. Dermatol. 13 (3) 525-526 (1985) divulgou o emprego coroado de exito da minociclina com o ibuprofeno patológica para o tratamento oral do acne.

Popovich, Farmácia Internacional, Março de 1986 páginas 71 a 74 apresenta um resumo da terapia actual para o acne vulgar. Ele especula que a publicação de Wong e outro (local citado) encorajará mais investigações nas combinações de agentes de NSAID com os medicamentos antiacne contemporâneos.

A combinação do miconazol com o peróxido de benzoilo para o tratamento tópico do acne, é divulgado em Chemise Druggist Setembro 8 de 1984.

emprego oral de antibióticos de imidazol especialmente do cetoconazol e metronidazol para o tratamento da psoriase e da dermatite nos indivíduos humanos encontra-se descrito na Patente N° 4.491.588 dos Estados Unidos da América publicada em 1 de Janeiro de

1985. A Patente N° 4.569.935, dos Estados Unidos da América, publicada respectivamente em 11 de Fevereiro de 1986 descreve a aplicação tópica de um antibiótico de imidazol especialmente o cetoconazol e o clotrimazol para o tratamento da psiriase e da dermatite seborreica nos entes humanos.

Ghetti et al., Arch. Dermatol. 122 629 (1986) divulgam o emprego oral efiiciente do cetoconazol no tratamento do acne em mulheres e observam que mais estudos se tornam necessários para se estabelecer a sua eficiência como agente tpico.

Akhter et al., J. Pharm Pharmacol. 37 27-37 (1985) divulgam a absorção do ibuprofeno e do flurbi^ profeno através da pele humana.

As combinações do peróxido de bzenzoilo e de um agente antimicrobiano estão sujeitas à in£ tabilidade e/ou à irritação. As composições da técnica anterior administradas oralmente são acompanhadas frequentemente por efeitos secundários gastrointestinais. Nenhuma das composições da técnica anterior tem sido totalmente satisfatória para o tratamento do acne e são desejáveis composições aperfeiçoadas para o tratamento citado .

invento em consideração compreende composições que têm uma eficiência realçada para o tratamento tópico do acne. As composições compreendem um agen te antimicrobiano de imidazol 1-substituido e um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID). 0 invento com preende também o emprego das composições para o tratamento tópico do acne num ente que sofre dele tratando o local do acne com uma quantidade eficiente da citada com posição.

Os imidazois 1-substituido proveito sos nas composições deste invento são os imidazois antimicrobiais especialmente os antifugosos descritos nas publicações que se seguem:

A patente N2 4.062.966 dos Estados Unidos da América publicada em 13 de Dezembro de 1977 que descreve uma diversidade de ésteres e de tioéteres de l-aril-2-(1-imidazolil)-alquilo;

A Patente N2 3.705.172 dos Estados UNidos da América publicada em 5 de Dezembro de 1972 que divulga os imidazois substituídos de triarilmetilo.

A Patente N2 3.717.655 dos Estados Unidos da América publicada em 20 de Fevereiro de 1973 que descreve os ésteres de 1-F -aril)etilimidazol.

A Patente N2 4.144.346 dos Estados Unidos da América publicada em 13 de Março de 1979 que descreve os 1-(1,3-dioxolan-2-mztil)-ΙΗ-imidazois;

E uma variedade de imidazois l-sub£ tituidos antifugosos enumerados na excelente bibliografia da tais compostos apresentados na Patente N° 4.277.475 dos Estados Unidos da América publicada em 7 de Junho de 1981 oquais são todos incorporados nesta Memória Descritiva a titulo de citação.

Os imidazois 1-substituidos favorecidos são aqueles que têm um caracter liofilico suficien te para permitir a sua penetração no e a sua concentração no ambiente folicular rico em óleo num grau suficiente pa ra eles exibirem actividade contra os P acnes, especial^ mente na presença de um NSAID uma substância que tende a aumentar a actividade do imidazol 1-substituido e mesmo para exibir um efeito sinergético.

Esta propriedade é mensurável faci_l mente por processos conhecidos dos peritos na técnica tais como por exemplo a análise do estrato da pele que mede a quantidade do medicamento radio classificado por exemplo o tioconazol na pele huana tratada com composições contendo o medicamento.

Ekerdt et al., Brit. J. Dermatol. 115 Suppl. 31, 36-40 (1986). a autoradriografia da secção congelada da pele humana tratada com o tioconazol rádio classificado confirmou que o tioconazol estava lo calizado no foliculo sebáceo.

Os imidazois 1-substituidos preferi_ dos nas composições deste invento são:

clotrimazol: l-/~(2-clorofenil )difenilmetil%-l-himi dazol econazol; l-/^-2-/^-( 4-clorofenil )metoxi_7-2-( 2,4-diclorofenil)etil7-lH-imidazol;

cetoconazol: l-acetil-4-/^-4-//2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imldazol-1-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-il7-metoxi7f enil7 piperazina;

miconazol: 1-Γ2-(2,4-diclorofenil) -2-/^-(2,4-dicloro^ fenil )metoxi7etil_7-lH-imidazol; e tioconazol: l-/”l-/( 2-cloro-3-tienil)metoxi7-2-(2,4-diclorofenil)etil7-lH-imidazol.

Os NSAID proveitosos neste invento são os que têm suficiente lipofilicidade para penetrarar no e concentrar no local folicular rico em óleo particularmente na presença de um imidazol 1-substituido e especialmente na presença de um imidazol 1-substituido preferido no precedente.

Tais substâncias tendem a aumentar e mesmo a sinep gizar a suaactividade anti-inflamatória. Neste caso também a pilofilicidade dos NSAIDs é medida por processos conhecidos dos peritos na técnica.

Os NASIDs representativos são os que pertencem às classes de agentes anti-inflamtórios tais como ácidos benzoicos substituídos os ácidos acéticos sub£ tituidos heterociclicos os ácidos de fenoxibenzeno-acéticos os ácidos fenilaminobenzeno-acético os oxicamos e os ácidos propanoicos substituídos.

Os NSAIDs no âmbito das classes enumeradas são os que se seguem:

Aspirina: ácido 2-(acetiloxi)benzoico;

Carprofeno: ácido 6-cloro-alfa-metil-9H-carbazol-2-acético;

Sódio de diclofenaco: sal de monossódio do ácido

2-Γ (2,6-diclorofenil)amino7-benzenoacético;

Diflunisal: ácido 2',4'-difluor-4-hidroxi/’l, 1-bif enil_A3-carboxilico;

Etodolaco: ácido 1,8-dietil-l,3,4,9-tetrahidro-piramo-f3,4-b7indol-l-acético;

Fenoprofeno: ácido alfa-metil-3-fenoxibenzenoacético;

Acido flufenâmico: ácido 2-Γ /~3—( trifluormetil )fenil7 aminojoenzoico;

Flurbiprofeno: ácido 2-fluor-alfa-metil/~l, 1' -bifenil_7-4-acético;

Ibufenaco: ácido 4-(2-metilpropil)benzenoacético;

Ibuprofeno: ácido alfa-metil-4-(2-metilpropil)-benzenoacético;

Indometacina: ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-acético;

Isoxicamo: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-3-ixozolil)-2H-1,2-bznzotiazina-3-carboxamida;

Cetoprofeno: ácido 3-benzoil-alfa-metilbenzenoacé tico;

Acido meclofenâmico: ácido 2-/~(2,6-dicloro-3-metil_ fenil)amino7benzoico;

Naproxeno: ácido 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalenoacético;

Oxaprozina: ácido 4,5-difenil-2-oxazolipropanoico;

Piroxicamo: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida;

Pranoprofeno: ácido alfa-metil-5H-/~ 1 _7benzopirano-/2,3-b_7piridina-7-acético;

Sulindaco: ácido cis-S-fluor-2-metil-l-A(p-metilssulfinil)benzilideno7indeno-3-acético;

Suprofeno: ácido alfa-metil-4-(2-tienilcarbonil)-benzenoacético;

Tenoxicamo: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-tieno/”2,3-e_7-l, 2-tiazina-3-carboxamida ;

Tolmetina: ácido l-metil-5-(4-metilbenzoil)-lH-pirrol-2-acético; e

Zomepiraco; ácdo 5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-acético.

Não obstante o centro de interesse deste invento ser a administração tópica de composições compreendendo um imidazol 1-substituido e um NSAID num veiculo adequado, os ingredientes individuais, isto é o imidazol e o NSAID podem ser aplicados separadamente à pele.

Se este modo de administração for adoptado o imidazol 1-substituido é de um modo geral apli. cado primeiramente seguido imediatamente ou dentro em pou co depois disso, pelo NSAID. É contudo preferivel aplicar -se uma mistura dos dois ingredientes uma vez que uma cposição compreendendo os dois permite uma aplicação cons istentes dos ingredientes em quantidade devida de cada um.

Os componentes de imidazol 1-substituido das composições deste invdnto, todos agentes antifungoosos conhecidos, exibem, também actividade antibacte. riana. Descobriu-se por exemplo que o tioconazol exibe actividade contra os P. acnes; uma concentração inibitória minima em média (MIC) de 5 mcg./ml. foi manisfestada con tra uma população de 12 estirpes de P. acnes.

Os veículos adequados para as composições tópicas deste invento compreendendo um imidazol 1-substituido e um NSAID são conhecidos dos peritos na técnica. Os veículos representativos são estabelecidos aqui nesta Memória Descritiva, nos exemplos de composições tópicas adequadas compreendendo um imidazol 1-substituido e um NSAID.

As composições tópicas típicas podem compreender um surfactante um agente para romper a ligação um fungicida-bactericida, óleos, gorduras, ceras, um emoliente catiónico e/ou ésteres de emolientes, solventes orgânicos, água e quando um gel for desejado um agen te de gelação. As composições podem apresentar-se na forma de gel de um creme ou de uma solução. A preparação de composições com boa apresentação farmacêutica é facil_i tada com o emprego de partículas finamenyte divididas dos ingredientes de imidazol e de NSAID. De um modo desejável as partículas micronizadas dos citados ingredientes de dimensão inferior a cerca de 150 microns, são empregadas.

As composições deste invento compreen dem de 1 a 10% em peso, de um imidazol 1-substituido, ede 1 a 25% em peso de um NSAID. As quantidades favorecidas do agente de imidazol oscilam entre 1 a 5% em peso e as quantidades preferidas oscilam entre a 1 a 2% em peso.

As quantidades favorecidas do NSAID oscilam entre 1 a 15% em peso e as quantidades preferidas oscilam entre 5 a 10% em peso. De um modo geral a aplica^ ção tópica das composições descritas nesta Memória descri^ tiva de 2 a 4 vezes por dia alcança um aperfeiçoamento acentuado da aflição do acna. As composições são aplica^ das suavemente com uma fricção ligeira para se alcançar uma distribuição uniforme da composição.

Os exemplos que se seguem esclarecem as composições representativas deste invento. Eles não pretendem limitar o seu campo de acção uma vez que como reconhecerão os peritos na técnica são possíveis muitas variações das composições e particularmente dos veículos exemplificados.

EXEMPLO 1

Ingredientes

Ibuprofeno

Tioconazol

Glicol de polietileno 300

Carbómero 934P^^a^

Trietanolamina 99%

Fenoxietanol

Água purificada osufeciente

Percentagem em pes

10,00

1,00

10,00

1,00

1,35

1,00 para 100,00 (a) polímero do ácido acrílico de ligação cruzada com um agente polifuncional; adquirível na B.F.Goodrich Chemical Co., 6100 Oak Tree Blvd., Cleveland, Ohio 44131.

O ibuprofeno e o tioconazol (activos) foram suspensos no glicol de polietileno 300 e numa porção de água. O carbómero 934P foi em seguida disperso na água e a hidratando completamente foi alcançada aquecendçj -se a água até 80° a 85°. A dispersão foi neutralizada com a trietanolamina e foi arrefecida. Em seguida adici£ nou-se o fenoxietanol seguido pela mistura dos activos e a mistura foi homogeneizada a um gel branco macio.

EXEMPLO 2

Ingredientes	percentagem
Ibuprofeno	10,00
Tioconazol	1,00
Isosorbeto de dimetilo	15,00
Glicol de propileno	7,00
Polimero JR-400^(a)	7,00
Necon LO (b)	0,10
Arlacel 165	0,05
Alantoina	1,50
Metil Parabém	0,20
Propil Parabém	0,20
Agua purificada o sufeciente para	100,00

O Ibuprofeno e o tioconazol (activos) foram dissolvidos numa mistura de isosorbeto de dimetilo com o propileno de glicol. A água purificada a 70°C a 75°C adicionaram-se os parabéns de metilo e de propilo Arlacel 165 e o Necon LO seguido pelo Polimero JR-400 e pela alantoina. A solução aquosa foi arrefecida e a solução contendo os activos foi aquela adicionada com uma boa misturação. A Homogeneização deu origem a um gel branco macio.

(a) resina celulósica catiónica adquirível em Union Carbide Corp., 1 Ridgebury Road Danbury, CT 06817. ^(b) (b) oleato de lauramina de dimetilo; adquirível em Alzo INc. 6 Gulfstream Blv Matawan, NJ.

(c) éster parcial de ácido gordo não tóxico de um anidrido de um poliol adquirível em ICT Estados Unidos da América Inc.

EXEMPLO 3

Ingredientes	percentagem em peso
	Álcool de cetilo	6,000
Parcela de	Monoestearato de
óleo	glicerilo	3,000
	Propionato de
	aralquidilo	2,000
	Propil de Parabém	0,200

Span 60

0,412

	Isosorbeto de dimetilo Propileno de glicol	8,000 7,000
Parcela	Necon CPS^(a)
Aquosa		0,150
	Alantoina		1,500
	Brij 721^(b)		1,584
	Ibuprofeno		10,000
	Tioconazol		1,000
	Âgua purificada o sufeciente

para

100,000

álcool de cetilo, o glicerilmonoes_ tearato, o propionato de araquidilo, e o Span 60 foram fun didos em conujunto a uma temperatura compreendida entre 70°C e 75°C. O ibuprofeno e o tioconazol foram dissolvidos na mistura de dimetilo com o propileno de glicol. O parabém de metilo e Brij 721 foram dissolvidos em água quente e adicionou-se o Necon CPS senda a temperatura en tre 70° e 75°C. as duas parcelas emulsionadas e adicionou-se a alantoina a elas com uma boa misturação. A emul são foi arrefecida e adicionou-se a solução de ibuprofeno/tioconazol. A homogeneização deu oridgem a um creme branco macio.

(a) complexo de fosfato de cocamina de polioxietileno-15/ /oleato; adquirivel em Alzo, Inc., 6 Gulfstream Blvd Matawan, NJ.

(b) éter de polioxietileno de álcoois alifáticos de grau mais elevado adquirivel em ICI Estados Unidos da América

Inc.

EXEMPLO 4

Ingredientes Percentagem em peso

Álcool de cetilo	5,000
Parcela de	Monoestearato de
óleo	glicerilo	3,000
	Propionato de aralquidilo	2,000
	Propilo de Parabém	0,200
	Span 60	0,454
	Glicol de propileno	7,000
Parcela	Necon CPS	0,150
Aquosa	Metilo de Parabém	0,200
	Brij 721	1,546
	Ibuprofeno	10,000
	Tioconazol	1,000
	Agua purificada o
	sufeciente para	100,000

Seguiu-se o processamento do Exemplo 3 por virtude de não se terem empregado quaisquer solventes (por exemplo, dimetilisosorbeto, glicol de pro_ ileno) o ibuprofeno e o tioconazol foram pivilhados para dentro da emulsão. A Homogeneização deu origem e um creme branco macio.

(a) éster parcial de ácido gordo de anidrido de sorbitol; adquirível em ICI, Estados Unidos da América, INc.

Claims

REIVINDICAÇÕES lê. - Processo para o fabrico de uma composição para o tratamento tópico do acne, caracterizado por compreender a combinação de 1 a 10% em peso de um imi_ dazol 1-substituido com 1 a 25% em peso de um agente anti_ -inflamatório não esteroidal num veiculo adequado.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o imidazol 1-substituido ser clotrimazol econazol, cetoconazol, miconazol ou tioconazol, e o agente anti-inflamatório não esteroidal ser um ácido acétido substituído, um ácido fenoxibenzeno-acético um ácido fenilaminobenzeno-acético um oxicamo ou um ácido propanoico substituído com arilo.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o imidazol 1-substituido ser o clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol ou tioconazol, e o agente anti-inflamatório não esteroidal ser a aspirina, o caprofeno, o diclofenac-sódio, o diflu nisal, o etodolac, o fenoprofeno, o ácido flufenâmico, o flurbiprofeno, o ibufenac, o ibuprofeno, a indometacina o isoxicamo, o cetoprofeno, o ácido meclofenâmico, o na proxeno, a oxaprozina, o piroxicamo, o pranoprofeno, o sulindac o suprofeno o tenoxicamo, a tolmetina ou o zomepirac.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o imidazol 1-substituido ser o tioconazol, o miconazol çu o cetoconazol e o NSAID ser a aspirina, o ibuprofeno, a indometacina ou o piroxicamo.;

j i
5a. - Processo de acordo com a reivin |

I dicação 4,caracterizado por o imidazol 1-substituido seri o tioconazol e o NSAID ser o ibuprofeno.í !

I I

I
6a. - Processo de acordo com a reivindicação 5,caracterizado por a proporção de ibuprofeno: tioconazol ser 10:1 (p/p).

I

I
7a. - Método para o tratamento do acne caracterizado por compreender a aplicação tópica de uma composição contendo de 1 a 10% (p/p) de um imidazol 1-substituido e de 1 a 25% (p/p) de um agente anti-ini flamatório não esteroidal sebes sendo a taxa de aplicação de 2 a 4 vezes por dia.
8a.- Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o imidazol 1-substituido ser o clotrimazol, o econazol, o cetoconazol, o miconazol ou o tioconazol, e o agente anti-inflamatório não esteritipado e nãó esteroidal ser um ácido acético substituído, um ácido fenoxibenzeno-acético, um ácido fenilaminobenzeno-acético, um oxicamo ou um ácido propanoico substituído com arilo.
9â. - Método de acordo com a reivindicação 8,caracterizado por o imidazol 1-substituido ser o clotrimazol, o econazol, o cetoconazol, o miconazol ou o tioconazol e o agente anti-inflamatório, não esteroidal ser a aspirina, o carprofeno, o diclofenac-sódio o diflunisal, o etodolac, o fenoprofeno, ó ácido flufenâmico, o flurbiprofeno, o ibufenac, o ibuprofeno, a indometacina, o isoxicamo, o cetoprofeno, ó ácido meclofenâmico, a oxaprozina, o piroxicamo, o pranoprofeno, o sulindac, o suprofeno, o tenoxicamo, atolmetina ou zomepirac.

i

I lOâ. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o imidazol 1-substituido ser o tioconazol, o miconazol ou o cetoconazol, e o NSAID ser a aspirina, o ibuprofeno, a indometacina ou o piroxicamo.
11a. _ Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o imidazol l-substituido ser o, tioconazol, e o NSAID ser o ibuprofeno.

-2121ê. - Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a proporção de ibupro feno:tioconazol ser 10:1 (p/p).