PT85657B - Processo para a preparacao de derivados de 5-metil-10,11-di-hidro-5h-dibenzo {a,d} ciclo-hepten-5,10-imina - Google Patents

Description

invento refere-se também a composiçoes farmacêuticas compreendendo um ou mais dos novos compostos representados pela fórmula estrutural I e métodos de tratamento de convulsões e de doenças neurodegenerativas por administração dos novos compostos ou suas formulações farmacê^ ticas.

invento refere-se também a novos processos para a preparação de novos compostos.

Fundamentos do Invento

5-Metil-10,11-di-hidro-5H-dibenzo /a ,d_7-ciclo-hepten-5,10-imina(MK-801) e muitos seus derivados constituem o tema da Patente dos E.U.A. No.4.399.141 de Ander-4-

son et al., cuja apresentação é aqui incorporada coto referêii cia. Verificou-se que a principal utilidade clinica de MK-801 era a sua actividade anti-convulsiva. Também revelou ser um antagonista de NMDA útil no tratamento de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer.

Agora com o presente invento proporcionaram-se novos derivados hidroxi e fluoro de MK-801 em que os substituintes se situam nos carbonos não-benzenoides, sendo um dos derivados um metabolito principal dos mamíferos de MK-801. Estes novos derivados são também anti-convulsivos e antagonistas de NMDA úteis na prevenção e/ou tramento da neurodegenerescência em situações patológicas tais como acidente vascular cerebral, hipoglicémia, paralisia cerebral, crise isquémica cerebral transitória, isquémia cerebral duraji te cirurgia cardiaco-pulmonar ou paragem cardíaca, asfixia perinatal, epilepsia, coreia de Huntington, doença de Alzheimer, atrofia Olivo-pontocerebelar, anoxia tal como a provoca da por afogamento, lesão da espinal-medula e envenenamento por venenos NMDA exógenos (por exemplo formas de latirismo).

Descrição Detalhada do Invento

Os são representados pela fórmula novos compostos deste invento estrutural I

R5

3 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R e R são independentemente:

1) hidrogénio,

2) hidroxi, ou

3) fluoroje

R¹ é 1) -CH₂F,

2) -(CH₂)₂F

3) -CH₂0H,

4) -CH,

5) -CH₂C00R^{2 * 4}, em que R⁴ é 0^_₃ alquilo,

6) -CH(0H)C00R⁴,

7) -CH(OH)CH._?OH

8) -CH₂CH_?0h ou

9) -CH₂CH₃ ^:;

r5 e r6 são indepentemente (1) hidrogénio (2) halogénio, (3) alcoxi (4) trifluorometiltio, (5) ciano, (6) carboxi, ou (7) hidroxi

3 com a condição de que se ambos R e R forem hidrogénio, então R¹ não é -CHg, -d-^CH^;

-ch₂ch₂oh ou -ch₂coor⁴.

Um composto preferido é um com2 posto em que R é hidroxi, caso em que se -OH for exo será um metabolito de mamifero principal de MK-801.

Nos novos compostos em que R enco.ntra-se na conformação quer exo quer endo e ambos estes isó. meros são comtemplados como fazendo parte deste invento.

Os novos compostos podem também ser resolvidos nos seus isómeros ópticos por meio de técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido ópticamente activo, tal como áci_ do (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou (+)-di-p-to1ui1-1-tartãrico seguindo-se cristalização faccionada e regeneração da ba se livre. Os novos compostos podem também ser transformados por formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguindo-se separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Os enantiómeros e suas misturas situam-se também no âmbito do presente invento.

Situam-se também no âmbito do pr£ sente invento os sais não tóxicos farmacêuticamente aceitá veis dos novos compostos. Os sais de adição de ácidos dos compostos imina são formados por mistura de uma solução da imina com uma solução de um ácido não tóxico farmacêuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, etc.

No aspecto de método de tratamento anti-convulsivo do presente invento, as novas iminas deste invento são úteis como anti-convulsivos com um nível de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg por quilograma de pe so corporal de preferência entre cerca de 0,05-2 mg/kg do peso corporal num regime de 1-4 vezes por dia.

No novo método de tratamento da naurodegenerescência pode administrar-se um nível de dosagem de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, de preferência cerca de 0,05 a 10 mg/kg e especialmente cerca de 0,05 a 0,5 mg/Kg/dia podendo aplicar-se um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Deve ser tomado em consideração que o nível exacto de tratamento dependerá da história clinica do animal ou do ser humano a ser tratado e que em última análise o nivel exacto de tratamento respeitando as directivas atrás referidas será deixando ao critério do terapêuta.

São também incluídas no âmbito do presente invento as composições farmacêuticas compreendendo as iminas deste invento. De oreferência estas composições apre sentam-se sob formas de unidades de dosagem tais como comprinu dos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, ou supositórios, para administração oral, parentérica ou rectal. Para a preparação de composi ções sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, isto é, ingre dientes convencionais para produzir comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteári co, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma com posição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de uma imina do presente invento, ou um seu sal não tóxico, farmacêuticamente aceitável. Ao referirmo-nos a estas com posições de pré-formulação como sendo homogéneas, pretendemos significar que o ingrediente activo está disperso uniformemente pela composição de modo a que a composição possa ser rápida_ mente subdividida em forma,: de unidades de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos pílulas, cápsulas, etc. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em for mas de unidades de dosagem do tipo atrás descrito contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente inveji to. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou preparados de um outro modo para proporcionarem uma forma de dosagem apresentando a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interior e um composto de dosa gem exterior, apresentando-se este ultimo sob'a forma de um invólucro sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e que permite que o componente interior passe intacto para o duodeno ou que a sua libertação seja retardada. Pode ser usada uma série de materiais para essas c_a madas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um membro seleccionado de ácidos poliméricos ou de misturas de

-8ácidos poliméricos com materíáis tais como goma-laca, goma-laca e álcool cetílico, acetato de celulose, etc.

As formas líquidas em que as novas composições do presente invento podem ser incorporadas pa_ ra administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas xaropes aromatizantes apropriadamente, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo decoco, óleo de amendoim,etc.,assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Agentes de dispersão ou de suspensão apropriados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tais como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetn -celulose de sódio, metil-celulose, polivinil-pirrolidona,ge1atina,etc.

Os novos processos deste invento para a preparação de composto 10-hidroxi são ilustrados do modo que se segue.

®°2^C6^H5

A hidroxilamina é adicionada através do anel com sete menbros de 2 e cloridrato de hidroxilamina na presença de acetato de sódic num solvente etéreo tal como éter, THF, 1,2-dimetoxietano, etc. a cerca de 10 a 25⁹C durante cerca de 10 a 24 horas. 0 produto daí isolado é tratado com hidrogénio nascente para hidrogenolizar o grupo -OH. 0 hidrogénio é gerado convenientemente pela acção de um ácido sobre um metal, tal como zinco e ácido acético, zinco e HCl, sódio e etanol, etc. para proporcionar 3. 0 grupo arilsulfonilo é então removido de 2 P°r tratamento com NH^/lítio líquido a cerca de -95 a -65^SC, de preferência a cerca de -78⁹C na presença de um alcanol inferior tal como butanol seguindo-se refluxo durante cerca de 3 a 6 horas.

derivado 11-endo-hidroxi é preparado tal como é indicado a seguir:

composto aziridino, é tratado com uma mistura de acetato de sódio ou acetato de potássio e acido acético a de cerca de 60⁹C até à temperatura de refluxo re fluxo durante cerca de 15 minutos a 2 horas seguindo-se neutralização e isolamento por meio de técnicas de extracção.

produto, 6, é tratado com hidróxido de potássio em metanol em condições anidras a cerca de 15 a 30^sC durante cerca de 2 a 5 horas, A concentração até à secura e a extracção com água proporcionam o produto insolúvel aquoso 7_.

Alternativamente, o composto 11-endo-hidroxi é obtido com o isómero 11-exo como se segue:

Neste novo processo, o composto oxo, 8, é reduzido por tratamento com hidreto de diisobutilaluminio (Dibal-H) num solvente etéreo tal como éter^THF, dimetoxietano, etc., a cerca de -90 a-60^eC, de preferência a cerca de -78^SC durante cerca de 1 a 3 horas, Depois de arrefecer o o excesso de Dibal-H com um álcool, o produto, 9^ e 10 (2:1), é isolado por meio de técnicas de extracção.

A mistura de 9 e 10 é desprotegi da por tratamento com HC1 etanolico a cerca de -10 a +10^sC, d_u rante cerca de 5 a 16 horas seguindo-se cromatografia prepara tiva para separar os epímeros.

composto 11-exo-hidroxi pode tam bém ser preparado de acordo com o esquema de reacção que se se gue:

fecho do anel originando o composto 10 é efectuado por tratamento do composto 9a com ácido p-toluenosulfónico num solvente inerte, tal como benzeno ou tolueno a cerca de 35 a 70²C durante cerca de 3 a 8 horas. 0 gr£ po t-butoxicarbonilo é então removido com ácido trifluoroacetico por meio de processos padrão.

derivado 10-fluoro de MK-801 é preparado tratando o correspondente'composto 10-hidroxi (4) com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) num solvente orgânico inerte tal como hidrocarboneto cloro do tal como clorofor mio ou dicloreto de metileno a cerca de 15 a 30 ²c durante cerca de 30 minutos a 2 horas. A reacção é ilustrada como se segue:

Ο 11-fluoro-MK-801 isomérico é preparado tratando a aziridina 5, com fluoreto de hidrogénio-piridina (HF-70%; piridina-30%) a cerca de -90 a -60^sC, de preferência a cerca de -78^QC seguindo-se aquecimento expontâneo até à temperatura ambiete (15 a 30⁹C) sendo mantido a esta temperatura durante cerca de 12 a 36 horas de acordo com a reacção que se segue.

composto 5-fluoromrtiIo, 15, é preparado por tratamento do correspondente composto 5-hidroximetilo com DAST tal como foi descrito préviamente do 10-fluo ro-MK-801.

Alternativamente ê preparado por adição lenta de composto 16 o anidrido trifluorometano-sulfonico (TFMSA) em piridina-cloreto de metileno a cerca de -10 a +10⁹C seguindo-se agitação durante cerca de 15 minutos a 2 horas. Opruduto a partir desta reacção num solvente etéreo tal como THF ou éter é adicionado a uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente etéreo e aquecido sob refluxo durante cerca de 1 a 4 horas.

Um processo para a preparação do composto 15, compreende o tratamento do composto 14 com TFMSA na presença de 2,6-di-t-buti1-4-metilpiridina num solvente hidrocarboneto cloro tal como CH^C^ou CHClg a cerca de -10 a +10^sC durante cerca de 0,5 a 2 horas para se obter o derivado N-trifluorometilsulfonilo 16a. 0 tratamento de 16a com tetra-n-butilamónio num solvente polar tal como ecetonitrilo a cerca de 10 a 30^aC durante cerca de 5 a 20 minutos seguido por acidificação com ácido diluido proporciona o sulfamato cíclico 16b. Um posterior tratamento com tetra-n-butilamónio mas a cerca de 50-90^sC durante cerca de 15 a 40 minutos proporciona o análogo 5-fluorometilo 15.

composto 5-hidroximetilo é preparado por tratamento do correspondente composto bromo com acetato de cesio num solvente inerte tal como DMF durante ce£ ca de 4 a 24 horas a cerca de 80 a 120^aC. 0 produto éster é reduzido com um hidreto de metal complexo tal como hidreto de alumínio e lítio num solvente etéreo tal como THF, éter, ou 1,2-dimetoxietano a cerca de -10 a +10^sC durante cerca de 0,5 a 3 horas. 0 processo pode ser representado como se segue:

Alternativamente, o composto

5-hidroximetilo é preparado de acordo com o esquema de reacção que se segue:

CH2C00C2H5

18a

t-Bu

grupo cloro na estrutura 18a é hidrogenolizada por tratamento com ácido acético de zinco a cerca de 40 a 70⁹C durante cerca de 10 a 24 horas.

composto 18c é preparado por tratamento de 18b com hexametildisililameto de potássio a cerca de -85 a -70⁹C num solvente etéreo tal como éter dietílico ou THF seguindo-se tratamento com 3-feni1-2-benzeno-sulfoniloxaziridina a cerca de -60 a -75^SC durante cerca de 20 a 50 minutos seguindo-se arrefecimento com um pouco de ácido clorídrico diluido.

derivado di-hidroxietilo, 18d é preparado por redução do grupo éster em 18c com um hidreto de metal complexo tal como

L1A1H4 numa solução etérea tal como érante cerca de a 3 horas. 0 derivado t-butoxicarbonilo 19 é então preparado por métodos padrão.

diol 19 é oxidado com metape riodato de sódio num sistema solvente aquoso tal como dioxano aquoso a cerca de 15 a 35⁹C durante cerca de 1 a 6 horas. 0

aldeido resultante 20 é então reduzido originando o carbono 14 com um hidreto de metal complexo tal como borohidreto de sódio em solução alcoolica aquosa básica a cerca de -5 a +5^eC seguir^ do-se agitação à temperatura ambiente (15-25⁹C) durante cerca de 45 minutos a 3 horas.

grupo protector t-butoxicarbon_i_ lo é rápidamente removido por processos padrão tais como com ácido trifluoroacético num hidrocarboneto clorado tal como dicloreto de metileno a cerca de -5 a +5^eC durante cerca de 0,5 a 2 horas.

Um terceiro método para a prepara ção de análogo 5-hidroximetilo compreende tratamento de um com posto 5-fenilsulfinilmetilo com 2,6-lutideno e ácido trifluofo acético num solvente orgânico polar tal como acetonitrilo a cerca de -5 a +5⁹C durante cerca de 0,25 a 2 horas seguindo-se tratamento com produto alcalino diluido, de preferência hidróxido de sódio, e agitação durante cerca de 4 a 10 horas mais ou menos 'a temperatura ambiente. 0 éster sulfenato intermedi- | ário é então hídrolisado com ácido, de preferência com Hei Aq em THF.

Na preparação do composto 5-(2-fluoroetilo) o passo final compreende o tratamento do análogo 5-(2-(t-butildimetilsi1iloxi)etilo com fluoreto de tetra-n-bu-tilamónio num solvente inerte tal como acetonitrilo a cerca de 50-80^sC durante cerca de 10-30 minutos seguindo-se tratamento com HC1 diluido a cerca de 50-80^sC durante cerca de 10-30 minutos para remover o grupo sulfonato intermediário do do azoto imino.

E preparado um análogo 5-(2-hidroxieti1)-10-hidroxi por redução com hidreto de alumínio e lido correspondente composto 5-carbetoximeti1-10-hidroxi substancialmente do mesmo modo que foi atrás descrito para redução do éster 18c.

EXEMPLO 1

5-Meti 1 -10-hidroxi-10_a 11'-di-hidro-5H-dibenzeno /a,b.7 ciclo-hepten-5,10-imina___________________________________________

Passo A: Preparação de Ε/Ζ-5-tiofenilmeti1idenoIO-oxo-10,11-di-hidro-5H-dibenzenoZa,dJciclo-hepteno

A uma solução agitada de 3,25g (12,5 mmol) de feniltiometi1-fosfonato de feniItiometi1 de dietilo em 7,0ml de THF a 0²C sob N₂ adicionaram-se 7,8 ml de uma solução de n-butillitio 1,6M gota a gota por meio de uma seringa. A solução foi agitada a 0²C durante 45 minutos, seguindo-se adição gota a gota de uma solução de 3,04 g (10,0 mmol) de 10-(4'-metilpiperazin-1-i1)5H-dibenzofa,dJciclohepten-5-ona em 10,0 ml de THF por meio de uma cânula. Após agitaçao durante 1 hora a 0²C, a solução foi aquecida até 22^eC durante 45 minutos,

e armazenada a -5⁹C durante 48 horas. A mistura da reacção foi mergulhada em 200 ml de HC1 a 5% e agitada rápidamente com 300 ml de CHC1₃ durante 1 hora. A camada orgânica foi transformada para dar origem a 5,3 g de uma espuma amarela que foi cromatografada sobre 500 g de Si0₂ usando CHC1₃ para dar origem a 2,14 g (65%) do produto sob a forma de uma espuma amarela. Foi cristalizada uma pequena amostra a partir de CH₃OH para dar origem a um sólido amarelo claro, p.f. 203,5-205^sC.

Passo B: Preparação de E/Z-5-Feni1su1foni1meti1ideno-10-oxo-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepteno

A uma solução agitada de 3,07g (14 mmol) de ácido metacloroperbenzoico a 85% em 240 ml de CH₂C1₂ adicionou-se uma solução de 2,14 g (6,25 mmol) do produto do Passo A em 36ml de CH^Cl^ durante um período de 15 minutos, seguindo-se a adição de 100 ml de NaHC0₃ a 5%. Após agitação rápida durante 5 horas, a camada orgânica foi lavada com 100ml de Na₂S0₃, 100 ml de NaHC0₃ a 5%, e seca sobre MgSO^ 0 solvente foi removido e o residuo foi cristalizado a partir de acetato de etilo-hexanos 1:3 para proporcionar 1,87 g (80%) do produto sob a forma de agulhas incolores: p.f, 180-182,5^SC.

Passo C: Preparação de 5-FenilsulfoniImeti1-N,10di-hidro-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a_sbJciclo-hepten-5,10-imina

A uma pasta agitada de 1,87 g (5,2 mmol) do produto do Passo B em 200ml de éter húmido adicionou-se 0,80 g (11,5 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 1,60 g (11,8 mmol) de tri-hidrato de acetato de sódio. A mistura foi agitada sob N₂ durante 16 horas e extraída com 200ml de CH₂C1₂. A camada organica foi lavada com NaHC0₃ a 2%, água, e duas vezes com solução saturada de NaCl, seca sobre MgS0₄ e os solventes foram removidos para dar origem a 2,16 g

-20(100%) do produto sob a forma de um sólido incolor.

Passo D: Preparação de 5-Fenilsulfonilmetil-10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa»47ciclo-heptem-5,10-imina

Uma pasta de 2,16 g (5,2 mmol) do produto do Passo C em 60 ml de ácido acético foi agitada com 3,2 g de poeira de zinco sob Ng durante 3,5 horas. A mistura foi filtrada e o Zn foi lavado com ácido acético. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem a um resíduo que foi diluído com 150 ml de água e levado a um pH de 10 com NaOH 2,0 M. 0 precipitado resultante foi agitado num banho de gelo durante 30 minutos, filtrado, e bem lavado com água. Secagem sob pressão reduzida para peso constante proporcionou 2,01 g (>100%) do produto sob a forma de um sólido incolor.

Passo E: Preparação de 5-Meti1-10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZ~a,dJciclo-hepten-5,10-imina

Aproximadamente 100 de amoníaco foram passados através de uma coluna de KOH e condensados a -78^eC para um frasco de fundo redondo com 3 tabuladoras seco no forno equipado com um agitador magnético, um condensador de neve carbónica e um tubo de entrada de gás. Adicionaram-se a esta solução 100 mg (14,4 mg atm) de fio de litio em pequenos pedaços lavado (pentano/etanol/éter). Depois de agitar a mistura azul escura durante 30 minutos a -780c, adicionou-se 0,25 ml de t-butanol, seguindo-se a adição de 1,0 g (2,65 mmol) do produto do passo D sob a forma de um sólido. 0 banho frio foi removido, e a mistura foi submetida a refluxo durante 1,3 horas altura em que se acrescentaram 50 mg (7,2 mg atm) adicionais de fio de lítio. 0 refluxo foi mantido durante 3,7 horas adicionais, sendo a mistura arrefecida de novo até -78^eC, e arrefecida de novo até -78^SC, e arrefecida bruscamente com NH^Cl saturado. A amonía foi deixado evaporar por remoção do conden-21-

sador e banho frio durante 1 hora. A extracção da mistura da reacção com 2x100 ml de CHC1₃ e a transformação deu origem a um resíduo sólido que foi cristalizado a partir de 25 ml de CHgCN para dar origem a 383 mg (61%) do produto sob a forma de cristais incolores: p.f. 228-231^sC dec.; Anal Cale, para ^C16^H15^N0:

C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.

Encontrados: C, 80,96; H, 6.60; N, 5.99

EXEMPLO 2

5-Meti 1-10,11-Dihidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo /a,dj-cíclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 8b, 8c-di-hidro-4b-metil-4bH-aziridinoZ~2,1,3-c,d7dibenzoZa,f7pirrolizina

Uma solução de 4 g de 5-metil-5-metoxiamino-5H-dibenzo-Za,dJciclo-hepteno em 230 ml de tetra-hidrofurano seco agitada sob azoto e arrefecida até -78^SC num banho de neve carbonica/acetona foi tratada gota agota com uma solução de n-butillitio 1,47M em hexano. Após agitação a -78^QC durante 30 minutos a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente altura em que foi agitada durante 1 hora, A solução verde escuro foi adicionada a 100ml de.água, sendo a camada orgânica recolhida,e sendo a camada aquosa extraída com 2 x 100 ml de éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas. 0 resíduo foi triturado com hexano e arrefecido para dar origem a 13,6 g de 8b,8c-di-hidro-4b-metil-4bH-aziridino/l·,1,3-c, djdi benzo £a,fj pirrolizina, p.f. 112-114⁹C.

^Bender, Patente dos E.U.A. No. 4.477.668.

Passo B: Preparação de 5-meti1-10,11-dihidro-11

-endo-acetoxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina___________________________________________

8b,8c-di-hidro-4b-meti l-4bH-aziridino/‘2,1,3-c,djdibenzo/a,fjpirrolizina (8,6 g) foi adicionada a uma solução quente de 40 g de acetato de sódio em 100 ml de ácido acéti_ co e a mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos. A mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo e neutralizada com hidróxido de amónio concentrado. A mistura foi extraj_ da com 4 χ 2oo ml de éter dietilico e o extracto foi lavado com 2 χ 100 ml de água e 2 χ 50 ml de cloreto de sódio saturado, se co sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado até à secura. A purificação por cromatografia flash, (gel de silica, malha 230-400; cloreto de metileno (80%): éter dietilico (10%); acetona (8%): metanol (2%) dá origem a 7,9 g de 5-metil-

10.11- di-hidro-11-endo-acetoxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina.

Passo C: Preparação de 5-metil-10,11-dihidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina___________________________________________

Uma solução de 10,6 g de 5-metil-

10.11- di-hidro-11-endo-acetoxi-5H-dibenzofa,d7ciclo-hepten-5, 10-imina (produto do Passo B) e 56 g de pastilhas de hidróxido de potássio (5h[) em 200 ml de metanol seco foi agitada à tempe ratura ambiente durante 3 horas. A concentração da mistura dar reacção até à secura e a trituração do resíduo com 150 ml de água proporciona 9,0 g de produto bruto o qual por recristalização a partinr do isopropanol dá origem a 7,7 g de 5-metil-10,11 -d i - h i dro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/*a,dJciclo-hepten-

5,10-imina, p.f. 189,5²-190,5²C.

-23EXEMPLO 3

10,11-Di-hidro-11-exO-hidroxi-5H-5-metil-dibenzo/a,djciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hídroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imi na

A uma solução agitada de 2,2g de

5-meti1-10,11-dihidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzofa, djciclohepten-5,10-imina em 60ml de tetrahidrofurano adicionaram-se 60 ml de hidróxido de sódio aquoso 1N seguindo-se 6 g de dicarbonato de di-tert-buti lo. A mistura foi agitada sob refluxo durari te 1,5 horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com 4 x 50 ml de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas até à secura para dar origem a 3,6 g de produto bruto o qual, após recristalização a partir do isopropanol, proporcionou 2,7 g de N-(carbo-tert-buto xi)-5-meti 1 -10,11-di-hidro-11 -endo-hi drox i-5H-dibenzoZ~a,d7ci clo-hepten-5 ,10-imina, p.f. 177^S-178^SC.

Passo B: Preparação de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti 1-10,11-dihidro-11 -e.ndo-metanossulf oni 1-5H-dibenzoZa jd^ciclo-hepten-5,10-imina

A uma solução arrefecida no gelo de 2,7 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzoZa,d7-ciclo-hepten-5,10-imina em 30 ml de cloreto de metileno seco sob azoto adicionaram-se 1,6 ml de trietilamina seguindo-se 0,67 ml de cloreto de metanossulfoni lo. A mistura da reacção foi agitada a 0^sC durante 1 hora sendo então filtrada através de terra de diatomáceas. 0 filtrado foi lavado com água e cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado para dar origem a 3,4 g N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-metanossul fonil-5H-dibenzoZ”a,d_7ciclo-hepten-5,10-imina bruta, p.f. 137⁸C (escurece), 143³ C(d).

Passo C: Preparação de N-(carbo-tert-butoxi)-5meti1-10,11-dihidro-11-endo-acetoxi-5HdibenzoZa,d7ciclohepten-5,10-imina e N-(carbo-tert-butoxi)-5-metil-10,11-dihidro¹¹-exo-acetoxi-5H-dibenzoZa,dJciclohepten-

5,10-imina

Uma mistura de 3,4 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-dihidro-11-endo-metanos sulfoni 1-5H-dibenzoZa,cL7ciclo-hepten-5,10-imina e 12,4 g de acetato de tetrabutilamónio em 30 ml de 1-meti1-2-pirrolidinona seca foi aquecida num banho de óleo a 140³C sob azoto durante 2,5 horas. A mistura foi adicionada a 150 ml de água e a solução foi extraída com 4 x 50 ml de cloreto de metileno. 0 extrato foi lavado com água e cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado para dar origem a 3,9 g um 'óleo. A cromatografia flash (gel de sílica, malha 230-400; hexano (90%): acetato de etilo (10%) proporcionou 2,1 g de uma mistura de N-(carbo-tret-butoxi)-5-metl-10,11-di-hidro-11-endoacetoxi-5H-dibenzoZa»dJ-ciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbo-tertbutoxi)-5-meti 1-10,11-di-hidro-11-exo-acetoxi-5H-dibenzoZa,dj-ciclo-hepten-5,10-imina numa relação de 3:2.

Passo D: Preparação de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo£a,d_7ciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11 - exo-hidroxi-5H-dibenzo/a ,d_7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma mistura de 2,0 g de N-(carbotert-butoxi)-5-meti 1-10,11-di-hidro-11-endo-acetoxi-5H-dibenzo -Za,d7-ciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbo-tert-butoxi)-5-metil -10,11-exo-acetoxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina em 40 ml de metanol e 5,3 ml de hidróxido de potássio aquoso 1hl foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até à secura. 0 resíduo foi misturado com 50 ml de água e a mistura foi extraída com 4 χ 25 ml de cloreto de metileno. Os extratos combinados de cloreto de metileno foram lavados com água e cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para dar origem a 1,7 g de produto bruto sob a forma de um óleo. A purificação por cromatografio flash (gel de sílica, malha 230-400; clorofórmio (95%): éter dietílico (5%)) dá origem a 1,3 g de uma mistura de N-(carbo-tert-butoxi )-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dj ciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina numa relação de 5:1 e 0,4 g de um produto secundário orto-carbonato derivado de um exo-álcool.

Passo E: Preparação de 5-meti1 -10,11-di-hidro-11 -endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7^ciclo-hepten-5,10-imina e 5-metil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Adicionou-se HC1 etanólico (14 ml, 6,2M) a uma solução arrefecida pelo gelo de 1,2 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo /a,d7-ciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina em 40 ml de etanol absoluto. 0 banho de gelo foi removido e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 50 ml de água. A solução foi tornada ligeiramente básica pela adição de hidróxido de amónio diluído e foi

extraida com cloreto de metileno. Os extratos de cloreto de metileno combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado a cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para dar origem a 0,6 g de produto bruto sob a forma de um óleo. 0 produto foi purificado por cro matografia flash ( gel de sílica, crivo 230-400; clorofórmio (95%): metanol (5%)) para dar origem a 0,4 g de uma mistura de 5-metil-10,11-d i ~h idro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo-/a,djciclo-hepten-5,10-imina e 5-metil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina. Os álcoois epiméricos foram separados por CLEP preparativa fsistema Spectra-Physics; Whatman Partisil M20 10/25 ODS-3; acetonitrilo (10%): água (80%)_7 para dar origem a 320 mg de 5-metil-10,11-dihidro-11-enido-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJ-ciclo-hepten-5,10-imina, p.f. 189,5⁹-190,5⁹C, ¹H RMN (300 mHz)(CDC1₃)1.90 (s, 3H, CHg), (d, 1H, J = 5.8 Hz, C_w C-H), 5.13-5.17 (m,.1H, C-H),

7.10-7.41 (m, 8H, Ar)J e 42 mg de 5-meti1-10,11-di-hidro-11-ex£-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina a qual, após recristalização a partir de acetato de etilo: haxano, tem um p.f. de 190⁹C(d), ¹H RMN (300 mHz) (CDC1₃)^: 2.12 (s, 3H, CH₃), 4,63 (s, 1H, C_1Q C-H), 5.02 (s, 1H, C-H), 7.07-7.39 (m, 8H, Ar).

EXEMPLO 4

5-Meti 1-10,11-di-hidro-11-ex£-hidroxi-5H-dibenzo fa,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti 1-10,11-di-hidro-11-oxo-5H-dibenzo/a ,d.7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma solução agitada de 0,76 ml de cloreto de oxalilo em 20 ml de cloreto de metileno seco arrefecido até -60⁹C num banho de gelo seco/clorofórmio e sob azoto adicionou-se uma solução de 1,2 ml de dimetilsulfóxido seco em 4 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção foi agita da a -60^QC durante 2 minutos e adicionou-se gota a gota uma so lução de 2,7 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro -11-endo-hidroxi-5H-dibenzoZa,d_7ciclo-hepten-5,10-imina em 15 ml de cloreto de metileno seco e 1,5ml de dimetil sulfóxido seco. A mistura da reacção foi agitada a -60^eC durante 20 minutos e adicionaram-se 5,5 ml de trietilamina. A agitação a -60⁹C foi mantida durante 10 minutos após o que o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada aquecer atê à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura da reacção 10 ml de água; a camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com 2 χ 40ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 χ 50 ml de HC1 aquoso a 1% 1 χ 50 ml de água, 1 χ 50 ml de carbonato de sódio aquoso a 5%, 1 χ 50 ml de água, e 2 χ 50 ml de cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas até à secura para dar origem a 2,6 g de produto o qual, após recristalização a partir do isopropanol, proporcionou 2,4 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti 1-10,11-di-hidro-11-oxo-5H-dibenzo Za,d7ciclo-hepten-5,10-imina, p.f. 124⁹-126⁹C.

Passo B: Preparação de 10,11-dihídro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina e 5-metil-10,11-dí-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzoZ~a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma solução de 0,3 g de N-(carbotert-butoxi )-5-meti 1-10,11-di-hidro-11-oxo-5H-dibenzoZ~a»dJ ciclo-hepten-5,10-imina em 3 ml de tetra-hidrofurano seco arrefecido até -78⁹C num banho de gelo seco/acetona e sob argão adicionaram-se gota a gota 4,4 ml de uma solução 1,0M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno, Após agitação a -78⁹C durante 1,5 horas a mistura da reacção foi arrefecida cuidadosamente pela adição de 1 ml de metamol e deixada aque

-28cer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 20 ml de tartrato de sódio e potássio aquoso a 0,5M, a fase orgânica foi recolhida, e a fase aquosa foi extraída com 2 χ 10 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 χ 20 ml de tartrato de potássio e sódio aquoso 0,5M e 2 χ 20 ml de cloreto de sódio saturado,secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas até à secura para dar origem a 0,23 g de N-(carbo-tert-butoxi)-5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina e N-(carbotert-butoxi)-5-metil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina numa relação de 2:1, respectivamente. Estas foram desprotegidas e separadas por CLEP preparativa tal como foi descrito no Exemplo 3,Passo E.

EXEMPLO 5

10,11-di-hidro-5H-11-exo-hídroxi-5-metildibenzoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 11-t-Buti1carbamoi1-10,11-di-hidro-10-hidroxi-dibenzo£a>d7ciclo-heptanona

A uma mistura agitada de 20,0 g (115mmol) de carbonato de N-cloro-N-sódio-t-butilo em 312 ml de CHgCN adicionaram-se 20,55 g (121 mmol) de AgNO^ e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Então adicionaram-se à mistura 15,84 g (77 mmol) de dibenzosubarenona, 7,8 ml (0,8 mmol) de uma solução de 2,5% de 0s0₄ em t-butanol, e 6,3 ml de água. Após agitação durante 18 horas, acrescebtaram-se 1,3 ml adicionais da solução de OsO^, seguindo-se 16,6 g (63,5 mmol) de hidrato de acetato de tetraetilamónio, e manteve-se a agitação a durante 22 horas. F oi então acrescentado 1 ml de solução salina, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi submetido a refluxo com 154 ml de Na₂S0₃ aq. a 5% durante 4 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para

remover a maior parte do CH^CN. 0 resíduo foi diluido com 5Θ0 ml de água, extraído com 2 χ 250 ml de CHClg, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água e secas sobre MgSO^. A evaporação deu origem a um óleo que foi cromatografado sobre 700 g de gel de sílica usando acetato de eti lo-hexanos 1:3 para proporcionar 12 g de uma espuma amarela a qual foi triturado com acetato de etilo-hexanos 1:2 para pro pocionar 6,66 g (26%) do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro: p.f., RMN e IV não contraindicam a estrutura atribuída.

Anal. Cale, para 0₂θΗ_2<]Ν0₄:

C, 70.87; H 6.24; N, 4.13.

Encontrados: C, 70.87; H, 6.12; N,4.10

PASSO B: Preparação de 11-t-Butilcarbamoil-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5-meti1 -5 H-d ibenzo/a,d7ciclo-heptano â uma solução agitada de 640 mg (1,89 mmol) de produto do Passo A em 15 ml de THF sob N₂ a 0^sC adicionaram-se 6,0 ml (8,4 mmol) de uma solução de metil-litio (1,4 M em éter) gota a gota durante um período de 5 minutos. A solução avermelhada foi agitada noofrio durante 2,0 horas, mergulhada em gelo-água e extraída com 3 χ 50 ml de CHC1₃. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água' e manipuladas como usualmente para dar origem a 690 mg do com posto do título sob a forma de um sólido incolor. Obteve-se uma amostra analítica por cristalização a partir de acetato de etilo-ciclo-hexano 1:3: p.f., RMN e IV não contraindicam a estrutura atribuída.

Anal. Cale, para ^C2-|^H25^N04

C, 70.96; H.7.09; N, 3,94

Encontrados: C, 70.77; H, 7.16; N, 4.10 λ

-30Passo C: Preparação de N-t-Butoxicarbonil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5-meti1-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina.

Uma mistura agitada de 1,25 g (3,5 mmol) do produto do Passo B em 200 ml de benzeno foi aquecida até 50^sC, seguindo-se a adição de 50 mg do hidrato de ácido p-tolunussulfónico. Após agitação durante 5,5 horas, a reac- i i ção foi arrefecida com NaHCO^ a 5%, diluída com 100 ml de CHC1₃>| e a camada orgânica foi lavada com NaHC0₃ a 5%, solução salina, e manipulada do modo habitual para dar origem a 1,2 g de um óleo que foi usado directamente na reacção seguinte. Foi cromatografada uma pequena amostra sobre gel de sílica usando acetato de etilo-hexanos 1:3 e foi cristalizada a partir de ciclohexano. RMN, IV, e ANAL não contraindicaram a estrutura atribuída.

Passo D: Preparação de 10,11- di-hidro-5H-11-exo-hidroxi-5-metil-dibenzofa,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução de 1,2 g de produto bruto a partir do Passo C em 60 ml de CHCl^ foi arrefecida até 0⁹C e adicionaram-se numa porção 30 ml de ácido trifluoroacético. Após agitação durante 2,0 horas no frio, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com NaHCOg a 5% e extraído com 2 χ 100 ml de CHClg. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e manipuladas do modo usual para dar origem a um óleo castanho que foi çromatografado sobre 60 g de sílica usando CHC1g-CHgOH-NH^OH 95:5:0,5 para proporcionar 210 mg do composto do título sob a forma de um sólido sob a forma de um incolor após cristalização a partir de acetato de etilo-haxanos 1:1: p.f., RMN e IV não contraindicaram a estrutura atribuída.

-31Anal. Cale, para: C^gH^NO:

C, 80,98;

Encontrados: C, 80,66;

H, 6,37; N, 5,90.

H, 6,48; N, 5,96.

EXEMPLO 6

5-Metil-10-fluoro-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imi na

A uma solução agitada de 232 /4(306 mg, 1,90 mmol) de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) em 2,0 ml de CH₂C1₂ adicionaram-se 150 mg (0,63 mmol) de 5-metil-10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo-ciclo-hepten-5,10-imina em 9,0 ml de CHClg tão rápidamente quanto possível sob N₂ e fazendo-se a lavagem com 1,0 mlde CH₂C1₂. Após agitação durante 30 minutos, acrescentaram-se gota a gota 77^ adicionais (0,63 mmol) de DAST e a agitação foi mantida durante 15 minutos. A mistura da reacção foi mergulhada em gelo-NaHCOg a 5%, extraída com CHCl^, e manipulada para dar origem a um óleo ambar que foi cromatografado sobre 25 g de Si0₂ de malha 240-400 usando CHClg para aplicar a amostra e acetato de etilo-hexanos 1:4 como o eluente, As fracções puras foram combinadas e evaporadas para proporcionar um sólido que foi cristalizado que foi a partir de acetato de etilo-hexanos 1:3 para

proporcionar 100 mg	do prodi	JtO	sob a	foi	rma de cristais incolo-
res: p.f. 138-140SC.
Anal. Cale, para: C,	6H14™
c,	80.31;	H,	5,90;	N,	5,85.
Encontrados: C,	80.15;	H,	6.10;	N,	5,85.

EXEMPLO 7

10,11-di-hidro-11-f luoro-5-meti l-5H-dibenzoZ’a,dJciclo-hepten-5,10-imina

Fluoreto de hidrogénio-piridina (ca. 10 ml) foi arrefecida sob N₂ num banho de neve carbonica-acetona e adicionou-se Z’(4b,4c-di-hidro-8BH-azirinoZ’2, 1,3-cdJ dibenzo/a,fjpirrolizem-8b-i1 )J metano (ver Exemplo 2, Passo A) (197 mg, 0,9 mmol). deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Adicionou-se clorofórmio (100 ml) à mistura e em seguida gelo. 0 pH da camada aquosa foi ajustado para cerca de 10, a mistura foi filtrada para remover os sólidos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre Na₂S0₄ e evaporada até à secura in vacuo.

produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição sucessivamente com CHC1₃, CHC1₃-CH₃OH (99:1 e depois 97,5-2,5) e CHClg-CH₃0H~H₂0 (95-5-0,5). As fracções contendo o produto foram reunidas, evaporadas e recromatografadas sobre gel de sílica em CHCK-CHgOH-ácido acético proporcionando 80 mg do produto. A RMN- H revelou-se consistente com a estrutura do produto pretendido.

EXEMPLO 8

10,11-di-hidro-5-hidroximetil-5H-dibenzoZa,djciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 10-Cloro-5-carboximetiΙΙΟ, 1 1-di-hidro-5H-dibenzoZa,d7ciclohepten-5,10-imina

-33A uma solução agitada de 6,0 g (16,5 mmol) de 10- cloro-5-etoxicarbonilmetil-10,11-di-hidro-5H-dibenzofa,dJciclo-hepten-5,10-imina em 333 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) adicionou-se uma solução de 4,15 g (98,8 mmol) de LiOH*H₂O em 67 ml de água gota a gota sob N₂. Após agitação durante 26 horas, adicionaram-se 50 ml de HC1 2,0M, e a solução foi concentrada para remover o DME. Adicionaram-se à solução resultante 50 ml de CHgCN, sendo então diluida até 500 ml com água. Esta solução foi purificada por CLEP de fase reversa (waters Prep Pac C-18) usando um gradiente de ácido acético a 1,0% CH₃CN. Fracçoes contendo quantidades substanciais do produto tal como foi indicado por CLEP analítica foram combinadas e evaporadas para dar origem a 3,56 g (72%) do produto sob a forma de um sólido amarelo claro.

Anal. Cale, para C₁₇H₁₄C1NO₂:

C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67. Encontrados: C, 68,04; H, 4.91; N, 4.35.

Passo B: Preparação de 5-Bromometil-10-cloro-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma pasta sob refluxo de 39 mg (0,13 mmol) do produto do Passo A e 20 mg (0,09 mmol) de HgO em 4,0 ml de CCl^ adicionou-se 0,007 ml (0,13 mmol) de Br₂ no escuro. Após refluxo durante 1 hora acrescentaram-se 25 mg (0,12 mmol) adicionais de HgO e 0,008 ml de Br₂, mantendo-se o refluxo durante 6 horas no escuro. A mistura foi diluida com CH₂C1₂ e evaporada até à secura para dar origem ao preduto sob a forma de um óleo âmbar.

Passo C: Preparação de 5-Acetoximetil-10-cloro-

10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa»dJciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução desgaseifiçada do prod^ to crú do Passo B em 5,0 ml de DMF foi tratada com 0,5 g de ac£ tato de césio durante 15 horas a 100°C. Os solventes foram re^ movidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi manipulado com água, extraído com CHC1₃, a camada orgânica foi lavada com água e seca sobre NagSO^. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem a 9 mg (22%) do produto sob a forma de um óleo âmbar.

Passo D: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-hidroximetil5H-dibenzo/a,d_7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma solução agitada de 9 mg (0,03 mmol) do produto do Passo C em 10 ml de éter a 0^sC adiciona ram-se 94 mg (2,5 mmol) de hidreto de alumínio e lítio sob Ng. Após agitação durante 1 hora a 0^sC, adicionaram-se 0,094 ml de água, 0,094 ml de NaOH a 15%, e 0,282 ml de água com muito cu^ dado. A mistura foi tratada com NagSO^, filtrada, e o filtrado foi evaporado até à secura para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia de placa delgada (gel de siH ca Analtech) usando CHC1₃-CHgOH-NH^OH 95:5:0,5 para proporcionar 4 mg (52%) do produto sob a forma de um sólido incolor, p.f. 226-228SC.

EXEMPLO 9

5-Hidroxi meti 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa,dJciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 10,11-Di-hidro-10-hidroximino-5-(E/Z)feniltiometi1ideno-5H-dibenzofa jdjciclo-hepteno

-35A uma solução de 40,0 g (97,4 mmol) de 10-(4-metilpiperazini1)-5H-5-feniltiometi1idenodibenzo Z*a,djciclo-hepteno em 1,0 1 de metanol adicionaram-se 34,2 g (492 mmol) de clorohidreto de hidroxilamina, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do metanol, mergulhada em 300 ml de água e extraída com 3 χ 200 ml de CHCl^. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina, e manipuladas para darem origem a uma espuma que foi cristalizada a partir de um pequeno volume de metanol para dar origem a 34,5 g (95%) do composto do título sob a forma de cristais incolores: p.f. 134-135^SC.

Anal. Cale, para C^H^NOS

C, 76.94; H, 4,99; N, 4.08. Encontrados: C, 77.27; H, 5,20; N, 3.96.

f

Passo B: Preparação de 10,11-Di-hidro-10-hidroxamino-5-(E/Z)feniltiometi1ideno-5H-dibenzo/a ,djciclo-hepteno

A uma pasta agitada de 7,85 g (22,9 mmol) do produto do Passo A em 150 ml de metanol, pré-ar refecido num banho de água gelada adicionaram-se 3,0 g (45,7 mmol) de cianoborohidreto de sódio (NaCNBH^) e um vestígio de um indicador laranja metilo. Adicionou-se gota a gota uma soljj ção de metanol-HC1 con. 1:1 tal como requerido para manter uma côr purpura forte (intensa). Após 2,0 horas, acrescentou-se 0,5 g (7,62 mmol) adicional de NaCNBHg, e a mistura foi agitada no frio durante 1,5 horas adicionais. A mistura da reacção foi tornada básica com NaOH a 5%, e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre NaHCOg saturado e CHCl^, a acamada aquosa foi extraída com 2 χ 200 ml de CHClg, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Nahcog saturado, água e solução salina. Uma manipjj

lação normal deu origem a 8,5 g (100%) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela: HRMS 345,118668 - teórico 345.118736.

Passo C: Preparação de 10,11-Di-hidro-N-hidroxi-5-feniltiometil-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepten5,10-imina

Uma solução de 32,1 g (92,8 mmol) do produto do Passo B em 500 ml de tolueno foi aquecida sob re fluxo durante 5,0 horas, arrefecida e o solvente foi removido para proporcionar 31,0 g do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. A trituração com éter proporcionou uma amostra analítica sob a forma de cristais incolores: HRMS 345.118668 - teórico 345.118736.

Passo D: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-feniltiometi l-5H-dibenzoZ~a.,d.7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma mistura agitada de 30,0 g (88,0 mmol) do produto do Passo C e 29,3 g (448 mmol) de poeira de zn em 500 ml de ácido acético glacial foi aquecida a 60^sC durante 5,0 horas, filtrada através de uma camada filtrar^ te e a maior parte do solvente foi removido in vacuo: 0 resí duo foi diluído com água gelada, basificado para pH 12 com NaOH 1,0 M, e extraído com 3 χ 200 ml de CHCl^. As camadas or gânicas combinadas foram lavadas com água e manipuladas do modo usual para dar origem a um óleo amarelo que foi dissolvido em 300 ml de éter. A esta solução agitada vigorosamente adi cionaram-se 9,2 ml de HC1 etanólico 8,5 M, e o precipitado resultante foi recolhido sob a forma de 23,2 g (74%) do composto do título e o seu sal de HC1: p.f. 284^SC.

Anal. Cale, para CggH^NS^HCl:

C, 72,21; H, 5.51; N, 3.83.

Encontrados: C, 72,45; H, 5.89; N, 4.02.

-37Passo Ε: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-feni1sulfini lmeti l-5H-dibenzo/a ,d.7cic lo- hepten5,10-imina

Após arrefecimento de uma solução de 468 mg (1,42 mmol) do produto do Passo D sob a forma da sua base livre em 47 ml de CH₂C1₂ até -78^SC, adicionaram-se 307 mg (1,4 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico a 80-85% sob a forma de um sólido numa porção. A solução foi agitada no frio durante 20 minutos e arrefecida com 25 ml de Na^SOg a 10% e dq. luida com NaHCO^ saturado. A camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e manipuladas como usualmente para proporcionar 466 mg (95%) do composto do titulo sob a forma de uma espuma incolor. Foi obtida uma amostra analítica por trituração com éter-hexanos 1:1 sob a forma de cristais incolores.

Anal. Cale, para C₂₂H_igN0S:

C, 76.49; H, 5.54; N, 4.05.

Encontrados: C, 76,23; H, 5,35; N, 4.17.

Passo F: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-hidroximetil5H-dibenzoZa,d_7ciclohepten-5,10-imina

A uma solução agitada de 1,37 g (3,9 mmol) do produto do Passo E e 1,2 ml (9,88 mmol) de 2,6-lutidina em 25 ml de CH^CN a 0^eC adicionaram-se 1,4 ml (9,88 mmol) de anidrido trifluoroacêtico gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 20 ml de NaOH a 5%, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6,0 horas. A mistura foi extraída com CHCl^, as camadas orgânicas foram lavadas com água, secas, e os solventes forem removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com hexanos para proporcionar 986 mg de um sólido escuro.

Uma solução de 960 mg do sólido em 15 ml de THF foi agitada com 15 ml de HC1 3,0 M durante 16 horas, basificada com NaOH a 5%, e extraída com CHCl^. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na^O^ e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a um res.í. duo que foi cristalizado a partir de acetato de etilohexanos 4:1 para dar origem a 387 mg do composto do título sob a forma de um sólido incolor. A cristalização a partir de acetato de etilo proporcionou uma amostra analítica.

Anal. Cale, para C^H^NO

C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90. Encontrados: C, 80.76; H; 6.66; N, 6.27.

EXEMPLO 10

10,11-Dihidro-5-hidroximetil-5H-dibenzofa,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 5-Etoxicarbonilmetil-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma mistura de 5 g de cloroidrato de 10-cloro-5-etoxi-carboni1meti 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-ímina e 15 g de poeira de zinco em 60 ml de ácido acético glacial foi agitada a 60⁹C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de uma camada filtrante, os sólidos foram lavados com ácido acético, e o filtrado foi cuidadosamente tornado básico com bicarbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída 3 vezes com CH₂C1₂, as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água e solução salina, e concentradas para proporcionarem 5-etoxicarbonilmeti1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo-/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina numa produção quantitativa: RMN H (300 MHz) (CDC1₃) $: 1,20 (t, 3h, J=6Hz, éster CH₃), 2.70 (d, 1H, J=18H_z, CH₂ benzilico endo), 3.44 (dd, 1H, J=18, 6Hz, CH₂ benzilico,

exo), 3.45 (ABq, 2H, J=18Hz, DMAB =79Hz, -CH^O^t), 4.11 (ABq, 2H, J=7.5Hz, DMAB =13Hz, ester CH₂), 4.76 (d, 1H, J=6Hz, metina), 6.90-7.33 (m, 8H, arilo).

Passo B: Preparação de 5R-(1-Etoxicarbonil-1-hidroxi-12R)metil-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução contendo 15 ml (9,7 mmol) de hexametildisililameto de potássio (0,653M em tolueno) em 40 ml de tetra-hidrofurano (destilado recentemente sobre cetil benz£ fenona) foi agitada sob uma atmosfera de azoto a -78^SC enquanto que uma solução de 1,1 g (3,7 mmol) de 5-etoxicarboni lmetij. -10,1l-di-hidro-SH-dibenzofa.d/ciclo-hepten-õ,10-imina em 15 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota. Quando a adição ficou completa, uma solução de 3-feni1-2-benzenosulfoniloxaziridina em tetra-hidrofurano (2,5 g (9,5 mmole) em 10 mj foi injectada na mistura da reacção através de um septo. A solução amarela resultante foi agitada a de -60⁹C a -75⁹C durante 30 minutos e em seguida a reacção foi arrefecida pela adi ção de 5 ml de ácido clorídrico 6N. 0 tetra-hidrofurano foi removido por meio de um evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa acídica foi extraída duas vezes com acetato de etilo e então a fase aquosa foi tornada alcalina com bicarbonato de sódio e extraida quatro vezes com acetato de etilo. Estes últimos extractos orgânicos foram combinados, lavados com bicarbonato de sódio aquoso diluído, solução salina, sendo então secos sobre sulfato de sódio. A re moção do solvente deixou 820 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino, p.f. 145-146^aC.

Passo C: Preparação de 5-(1,2-Di-hidroxietil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

-400 produto éster c<-hidroxi do Passo B (2,39 g 7,75 mmmole), dissolvido numa mistura de éter (15 ml) e tetra-hidrofurano destilado recentemente (40 ml),foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de azoto a uma suspeji são de hidreto de alumínio e lítio (400 mg, 10,5 mmole) em 60 ml de éter seco a 50^sC. Após duas horas a reacção ficou com pleta por cromatografia de placa delgada (sílica GF, CHClg, CH₃0H, NH^OH; 95:5:0,5). A mistura foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada gota a gota uma solução saturada de sulfato de sódio em água (10 ml), e a mistura resultante foi agitada a 25^SC durante várias horas. A solução etérea foi decantada e 0 resíduo sólidoç foi extraído várias vezes com clorofórmio. As soluções orgânicas foram combinadas, evaporadas até à secura, e 0 resíduo foi redissolvido numa mistura de cl£ rofórmio/diclorometano. A solução foi lavada duas vezes com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada p_a ra dar origem a 1,65 g de 5-(1,2-di-hidroxieti1)-10,11-di-hi dro-5H-dibenzo/a,d_7ciclo-hepten-5,10-imina. Foi recristalizada a partir de acetonitrilo uma amostra analítica; p.f.

191-193²C.

Passo D: Preparação de N-tert-Butoxicarboni1-5-(1,2-di-hidroxieti1)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,dj ciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução de 3,95 g (14,8 mmole) de 5-(1,2-dihidroxieti1)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina em 100 ml de tetra-hidrofurano foi tratada primeiro com 75 ml de uma solução de hidroxido de sódio 1N, seguindo-se 16,3 g (75 mmol) de dicarbonato de di-tert-butilo A mistura resultante foi agitada sob azoto a 40²-45²0 durante 18 horas, e em seguida a 25^SC durante 24 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, 0 resíduo foi misturado com diclorcmetano, e a solução foi lavada duas vezes com água, e em seguj_ da com solução salina. Após remoção do solvente ficou um óleo que foi cromatografado (fIash-CHC1₃, ch_{30Hj 95:5:0;5)}

para proporcionar, após eluição de um produto derivado, 4,6 g do composto do título: RMN ¹H (300 MHz) (CHCLg) 5: 1.37 (s, 9H, CH₃), 2.0 (s amplQ, 1H, OH), 2.55 (d, 1H, J = 17Ha, CH₂ beii zilico CH^, endo), 3.40-3.70 (m, 3H, CH₂ benzilico, exo, e CH₂0H), 4.05 (m, 1H, CHOH), 5.26 (d, 1H, J=6Hz, metina cabeçade-ponte), 5.46 (s amplo, 1H, OH), 6.87-7.30 (m, 6H, arilo), 7.90 (d, 1H, J=6Hz, arilo), 8.06 (m, 1H, arilo).

Passo E: Preparação de N-tert-Butoxicarboni1-5-formi1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,djcíclo-hepten-5,10-imina

A uma solução de N-BOC diol do Passo D (4,6 g, 12,5 mmole) em 100 ml de dioxano adicionou-se uma solução contendo 8,6 g (40 mmole). de metraperiodato de sódio em 75 ml de água. Após 3 horas a 25⁹C a reacção ficou completa por cromatografia em placa delgada (Silica GF; CHCl^, CHgOH, NH₄OH, 95:5:0,5). 0 sólido foi removido por filtração e lavado várias vezes com dioxano fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo dando origem a uma pasta que foi extraída três vezes com tolueno. Os extractos de tolueno combinados foram lavados com água, em seguida com solução salina,secos sobre sulfato de sódio, e evaporados até à secura, dando origem a 3,15 g de um sólido ceroso que se revela homogéneo por cromatografia em placa delgada. Od espectros infravermelhos (alargamento de C-H a 2835, 2760 cm¹; C=0 a 1740, 1715 cm¹) e pmr (CHO a 9,83 e 9.96 ppm) confirmaram o composto do titulo.

Passo F: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-hidroximeti 1-5H-dibenzo£a,d.7ciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução de 900 mg (2,7 mmole) do N-BOC, 5-carboxaldeido do Passo E em 15 ml de tetra-hidrofurano foi agitada sob azoto num banho de gelo como uma solução contendo 410 mg (10,8 mmole) de borohidreto de sódio e adicionou-se gota a gota 1,0 ml de hidróxido de sódio 1N em 10 ml de

etanol. 0 banho de gelo foi removido e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos e nessa alt£ ra a reacção ficou completa por cromatografia em placa delgada (Silica GF, CHClg, CHgOH, NH^OH, 98:2:0,2). Após remoção dos solventes o N-BOC crú, composto 5-hidroximetilo foi extraido para diclorometano e, depois de lavagem e de secagem dos extra£ tos, foi isolado sob a forma de um sólido ceroso: 800 mg; RMN ¹H (300 MHz) (CDC1₃) 5:1.46 (s, 9H, CHg), 2.67 (d, 1H, J=17Hz, CHg benzilico, endo), 3.60 (ABq, 1H, 0=4,5Hz, DMAB= 15.8Hz, CHg benzilico, exo), 4.41 (d, 1H, J=12Hz, £Η_χ0Η), 4.945 (ABq, 1H, 0=10.3Hz, DMAB=7.9Hz, CH^OH), 5.38 (d, metina cabeça-de-ponte-1H, 0=5.4Hz), 5.77 (d, 1H, 0=10Hz, 0H), 6.92-7.50 (m, 8H, arilo).

produto intermediário foi desprotegido dissolvendo os 800 mg de sólido em 20 ml de diclorometano e, a 0²C, adicionando 5 ml de ácido trifluoroacetico à solução em agitação. Após uma hora a reacção ficou completa por cromatografia em placa delgada (Silica GF, CHClg, CH30H,NH^0H, 95:5:0,5) e a mistura foi evaporada originando um sólido branco: 400 mg, p.f. 208-222²C. A recristalização a partir de ace tonitrilo proporciona 10,11-di-hidro-5-hidroximetil-5H-dibenzo fa,d7-ciclo-hepten-5,10-imina pura, p.f. 231T232^S.

EXEMPLO 11

5-Fluorometi1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,dJciclo -hepten-5,10-imina

A uma solução de 0,28 ml (3,5 mmol) de piridina seca em 10,0 ml de diclorometano seco, com agitação num banho de gelo-acetona, adicionou-se gota a gota uma solução contendo 0,52 ml (3,1 mmol) de anidrido trif luorometano-sulfóni.

co. A mistura foi deixada agitar a 0²C durante 10 minutos an -43

tes da adição gota a gota de uma solução de 0,71 g do derivado carbamato de N-t-butilo de 5-hidroximetil-10,11-di-hidro-5H-d£ benzofa,d7ciclo-hepten-5,10-imina em 5 ml de cloreto de metile no, A agitação a 0⁹C foi continuada durante 35 minutos adici£ nais, período após o qual a solução foi ainda diluída com 25ml de cloreto de metileno. A solução foi lavada com solução satu rada de bicarbonato de sódio arrefecida pelo gelo e seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido a 25²C in vacuo, deixando um resíduo de aproximadamente 0,70 g. Este triflato bruto foi dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano destilado recentemente e a solução resultante foi adicionada a uma solução agitada de fluoreto de tetrabutilaminio em tetra-hidrofura no (11,0 ml, 1,0M) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas, arrefecida e mergulhada numa mistura de 50 ml de éter-20 ml de acetato de etilo. As fa ses orgânicas combinadas foram lavadas com 30 ml de uma mistura de solução salina e de bicarbonato de sódio saturado, secas so bre sulfato de magnésio, e, depois de remoção do agente de secagem, evaporadas para darem origem a 0,70 g de um óleo que r£ velou tre dois componentes principais por cromatografia em pl£ ca delgada: gel de sílica GF, CHC1₃:CHg0H:NH^OH (98:2:0,2).

(Cromatografia flash da mistura neste sistema solvente pro porcionou 180 mg de um produto secundário).

Uma posterior eluição proporcionou 110 mg de um óleo, 5-fluorometi1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo /a,dJciclo-hepten-5,10-imina. RMN (300 MHz (CDCl^) : 2.6-3.0 s amplo, 1H, NH), 2.75 (d, 1H, d=17Hz, C-11 metileno endo), 3.46 (dd, 1H, J = 17, 5.6Hz, C-11 meti leno exo), 4.78 (d, 1H, C-10 metina), 5.23 (A), 5.39 (B) (dq, 2H, ΰ_Αβ=9.8 Hz, J_A{r=47.4 Hz, J_bf=47.1 Hz, A _AB=45.3 Hz, CH₂F), 6.9-7.4 (m, 8H aromático). Foi preparada uma amostra analítica deste ultimo composto tratando uma solução de acetona da base livre com HC1 etanó lico até se tornar acídica, e agitando até à cristalização ficar completa; p.f. 274-282^sC(dec).

-44EXEMPLO 12

5-Fluorometi1-10,U-di-hidro-SH-dibenzofa^Jciclo-hepten-5,10-imi na

Uma solução de 0,37 ml (3 mmole) de DAST (trifluoreto de dietilaminoenxofre) em 4 ml de 1,2-diclo roetano foi agitada sob azoto a -55^SC enquanto se adicionou fraccionadamente uma suspensão de 5-hidroximeti1-10,11-di-hi dro-5H-dibenzoZa,dJciclo-hepten-5,10-imina (182 mg, 0,77 mmole) em 13 ml do mesmo solvente. Quando a adição ficou completa o banho de arrefecimento foi substituido por um banho de óleo e a mistura da reacção foi aquecida até 75^SC. A reacção foi seguida por cromatografia de placa delgada (gel de silica GF; CHCl^: CHgOH, 98:2) e logo que a mancha do material de partida desapareceu e foi substituída por material menos polar, mais rápido (no espaço de 24 horas) a mistura da reacção foi arrefe cida num banho de gelo e a reacção foi arrefecida pela adição de bicarbonato de sódio aquoso diluído. A mistura do produto foi extraída para diclorometano, as fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado, água e solução salina, secas, e evaporadas para proporcionar 180 mg de um óleo a partir do qual se obteve por cromato grafia flash (CH01₃:CH₃OH, 98:2), 5-f1uorometi1-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa,dJciclo-hepten-5,10-imina pura.

EXEMPLO 13

5-Fluorometi 1-10,11-di-hi d ro-5H-dibenzoZ’a,d7ci cl o-hepten-5,10-imina

Passo A; Preparação de N-trifluorometanosulfoniΙΙΟ, 11-di-hidro-5-hidroximetil-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

-45A uma solução agitada de 868 mg (3,66 mmol) de 10,11-di-hidro-5-hidroximetil-5H-dibenzo/a,dJ ciclo-hepten-5,10-imina e 790 mg (3,84 mmol) de 2,6-di-t-buti1-4-metiIpiridina (DBMP) em 40 ml de CH₂C1₂ a 0⁹C adicionaram-se 646 jjL (3,84 mmol) de anidrido trifluorometanosulfónico (TFMSA) gota a gota durante um período de 3 minutos. Após agitação a 0^sC durante 1,0 hora, acrescentaram-se 20 μΙ_ (0,01 mmol) adi cionais de TFMSA e aproximadamente 10 mg (0,05 mmol) de DBMP e a agitação foi mantida durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi mergulhada em NaHCOg saturado, e a camada aquosa foi extra_í_ da com 2 χ 30 ml de CHCl^. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secas sobre Na2S04, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a um óleo amarelo que foi cromatografado sobre 200 g de Si02 usando acetato de etilo-hexanos 1:4. A manipulação do produto eluido da coluna proporcionou 920 mg (68%) do composto do título sob a forma de um sólido incolor: p.f. 88-90^sC. ¹⁹F NMR (CD3CN) -75.00 ppm (s,F₃C-1) ¹H RMN IV MS.

Passo B: Preparação de Sulfamato Cíclico

tratamento de 811 mg (2,2 mmol) do produto do passo A com 20 ml uma solução 0,21 M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em CHgCN durante 10 minutos a 20⁹C, seguido por mergulhar da mistura da reacção em HC1 0,5 M, extração com 100 ml de CHC1₃, secagem sobre Na₂S0₄, e remoção dos solventes sob pressão reduzida proporcionou um ólea amarelo.Es, te óleo foi cromatografado sobre 50 g de Si0₂ usando acetato de etilo-hexanos 1:1 para dar origem a 365 mg (54%) de sulfamato cíclico sob a forma de um sólido incolor: p.f. 242-244⁹C, RMN ¹H IV MS Anal. Cale, para C^H^NO^S

C, 64.20; H, 4.38; N, 4.68.

Encontrados: C, 64.32; H, 4.35; N, 4.75.

Passo C: Preparação de 5-fluorometil-10,11-di-hidro-5 H-d i benzo/a ,d 7ci cl o-hepten-5,10-imina

A. Uma solução agitada de 30 mg (0,1 mmol) de sulfamato cíclico em 1,2 ml de fluoreto de tetra-n-butilamónio 0,21 M em CH^CN foi aquecida a 70⁹C durante 25 minutos, seguindo-se a adição de 20 ml de HC1 3,0 N. Após agitação durante 10 minutos adicionais a 70⁹C, a mistura da reacção foi mergulhada em CHCl^, e a camada aquosa foi lavada com CHClg. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secas sobre Na₂S0₄, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a 20 mg (84%6 do composto do título sob a forma de um óleo incolor.

B. Uma solução de 764 mg (2,07 mmol) do produto do Passo A (sulfamato cíclico) em 40 ml de fluoreto de tetra-n-butilamónio 0,21 M em CH^CN foi aquecida até 70⁹C durante 20 minutos, seguindo-se a adição de 40 ml de HC1 3,0 M. Após agitação durante 10 minutos adicionais a 70⁹C, a mistura da reacção foi mergulhada em CHCl^ e manipulada tal como em A atrás referido para dar origem a 394 mg do composto do título sob a forma de um óleo incolor. Foi obtida uma quantidade adicional deste último por tratamento do resíduo obtido a partir de evaporação do extracto CHCl^ original com HC1 a 10% durante 10 minutos seguindo-se a mesma manipulação para dar origem a um total de 526 mg que foi cromatográfado sobre SiO^ usando CHC1g-CH^OH-NH^OH 98:2:0,2 para dar origem a 351 mg (71%) do composto do título sob a forma de um sólido incolor: p.f. 83-85⁹C ¹⁹F RMN (-232.9) ppm (t, J_HF=47) ¹H RMN;

Anal. Cale, para C^H^FN

C, 80,31; H, 5,90; N, 5,85.

Encontrados C, 80,56; H, 5,94; N, 5,98.

EXEMPLO 14

5-(2-Fluoroet i 1) -10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa ,d7-c ic lo-hepten-5,10-imina

Passo A: Preparação de 10,11-Di-hidro-5-(2-(t-butildimetilsi1iloxi)eti1)-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma solução agitada de 200 mg (0,80 mmol) de 10,11-di-hidro-5-(2-hidroxieti1)-5H-dibenzofa,dj ciclo-hepten-5,10-imina e 60 mg (0,88 mmol) de imidazole em 10 ml de CH₂C1₂ adicionou-se uma solução de 126 mg (0,84 mmol) de cloreto de t-butildimetilsi1ilo em 2 ml de CH₂C1₂ gota a gota sob N₂. Após agitação durante 2,0 horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi mergulhada em água e extraída com duas porções de CH₂C1₂. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, secas sobre Na₂S0₄, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem a 317 d mg (>100%) do composto do título sob a forma de um óleo. RMN H -0,01, 0,01 (2s, (CH₃)₂SÍ), 0,89 (s, (CH₃)₃CSi), 2,50-2,80 (m,H₂C-C(5), Hendo-C(11) ,3,45(dd,^ = 17, J₂=5,5 ^H _exo-C(H))» 3,85-3,99(m,H₂C-0Si), 4,70(d,0=5,5, H-C( 10)), 6,90-7,35(m,8H-aron)

Passo B: Preparação de 5-(2-t-Butildimetilsi1iloxi) eti1-10,11-di-hidro-N-trifluorometano-sulfonil-5H-dibenzofa,dJciclo-hepten-5,10-imina

Uma solução agitada de 290 mg (0,80 mmol) do produto do Passo A e 180 mg (0,88 mmol) de 2,6-t-buti1-4-metilpiridina em 10 ml de CH₂C1₂ f_Oj arrefecida até

-48-10^eC e adicionaram-se gota a gota 147 jil (0,88 mmol) de anidrido trifluorometano sulfónico. Após agitação no frio durante 1,0 hora, a mistura da reacção foi mergulhada em NaHCOg sat. e extraída com duas porções de CH^C^. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 2%, e secas sobre Na₂S0₄. A evaporação do solvente sob pressão reduzida e cromatografia sobre gel de sílica usando hexanos-acetato de etilo 95:5 proporcionaram 284 mg (72%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. RMN ^H -0,01, 0.01 (2s,(CH2)g^i)» 0.89 (s,(CH₃)₃CSi), 2.72(d,J=17, HendoC(11)), 2.99-3.22 (m,H₂C-C(5)), 3.56-3.67(m,H-C-OSi), 3.84 (dd, ^ = 17, J₂=5.5, FL_vn-C(¹¹)), 3.95-4.05 (m,H-C-OSi), 5.39(br d,J=5.5, H-C(10)),

CAu

6.95-7.38 (m,8H-arom).

Passo C: Preparação de 5-(Fluoroeti1)-10,11-di-hidro-5H-dibenzofa,d7ciclo-hepten-5,10imina

Uma amostra de 154 mg (0,31 mmol) do produto do Passo B foi aquecida a 65⁹C durante 20 minutos em 3,0 mlkde uma solução 0,21 M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em acetonitrilo, seguindo-se tratamento com 4,0 ml de HCl 3,0 M a 65⁹C durante 15 minutos. A mistura da reacção foi lavada com duas porções de CHClg, basificada até pH 12 com NaOH 2,0 M e extraída com duas porções de CHCl^. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre Na₂S0₄, e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que foi ccromatografado sobre gel de sílica usando CHC1₃-CHgOH-NH^OH 98:2:0,2 e cristalizado a partir de haxanos para dar origem a 38 mg (48%) do composto do título sob a forma de cristais incolores. RMN ¹H, Anal.

Cale, para C₁₇H_1ÔNF: C 80,60 H 6,37 N 5,53 Encontrados: C 80.41 H 6.46 N 5.82

EXEMPLO 15

10,11-Di-hidro-5-(2-hidroxietil)-10-hidroxi-5H-dibenzofa ,d7ciclo-hepten-5,10-imina

A uma pasta agitada de 1,23 g (32,4 mmol) de hidreto de alumínio e litio em 50 ml de éter a -5^e.C adicionou-se uma solução de 5,0 g (16,2 mmol) de 10,11-di-hidro-5-carbetoximeti1-10-hidroxi-5H-dibenzo/a, d/ciclo-he-pten-5,10-imina em 60 ml de THF gota a gota sob N₂. Após a adição, o banho frio foi removido e a agitação foi mantida durante 1 hora e 15 minutos. A mistura foi arrefecida de novo num banho de gelo, e arrefecida rápidamente pela adição cuidadosa de 1,23 ml de água, 1,23 ml de NaOH a 15% e 3,69 ml de água por esta ordem. A mistura resultante foi filtrada, e o precipitado branco foi lavado com 50 ml de CHClg. 0 filtrado foi lavado com água e a camada aquosa foi extraída com 150 ml de CHClg. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na₂S0₄ e os solventes foram removidos para dar origem a uma espuma incolor que foi cristalizada a partir de 160 ml de acetato de etilo-hexanos 1:3 para dar origem a 2,88 g (67%) de um sólido incolor, p.f. 174-176²C.

Utilizando os processos substancia^ mente tal como foram descritos nos exemplos anteriores mas substituindo pelos materiais de partida aqui usados dibenzocir c cloheptenimina em que R e R são hidrogénio, seus derivados

6 em que um ou ambos R e R são diferentes de hidrogénio, são produzidos os correspondentes derivados fluoro e hidroxi.

EXEMPLO 16

Preparação de Soluções Intravenosas

Uma solução contendo 10 mg de 5-metil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina por ml de solução injectável é preparada de modo que se segue.

Uma mistura de 10 mg de ingrediente activo e 9 mg de cloreto de sódio é dissolvida em água sufi ciente para injecção para perfazer 1 ml de solução. 0 pH é ajustado usando ácido clorídrico ou hidróxido de sódio aquoso até cerca de pH 7,0.

Se se desejar que a solução intrave nosa seja usada sob a forma de multi-doses, 1,0 mg de p-hidroxi-benzoato de metilo (meti1-parabeno) e 0,10 mg de p-hidroxi-benzoato de n-propilo (propi1-parabeno) são misturados com os outros sólidos antes de se adicionar água para dissolver os só lidos. A solução é preparada e armazenada de tal modo que seja protegida apropriadamente dos efeitos prejudiciais da atmos. fera. Um método pelo qual isto pode ser conseguido é pela pre paração e armazenamento da solução numa atmosfera de azoto. A solução resultante é esterilizada por autoclave. Soluções injectáveis compreendendo 0,1,1,0 100,0 mg, respectivamente, do ingrediente activo por ml de solução são preparadas de um modo semelhante substituindo a quantidade de 10 mg atrás ilustrada pela quantidade indicada. Cargas de soluções injectáveis de volume conveniente para administração subsequente sob uma forma de unidade de dosagem são preparadas rápidamente seguindo o processo atrás referido.

Seguindo o processo que se segue, são preparadas outras soluções injectáveis representativas quando 5-meti 1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzoZ~a,d7ci clo-hepten-5,10-imina é substituída por uma quantidade equivalente de qualquer um dos outros novos compostos do presente ini vento.

EXEMPLO 17

Preparação de Comprimidos

Comprimidos contendo 1,0, 25,0, 26,0, 50,0, e 100,0 mg, respectivamente, de 5-meti1-10_#11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7-cicIo-hepten-5,10-imina são preparados tal como é indicado a seguir.

QUADRO PARA DOSES CONTENDO DE

1-25 MG D0 COMPOSTO ACTIVO

Quantidade - mg

5-Metil-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,dJciclo-

-hepten-5,10-imina	1,0	2,0	25,0
Celulose microcristalina	49,25	48,75	37,25
Amido de milho de alimentação modificado	49,25	48,75	37,25
Estearato de magnésio	0,50	0,50	0,50

-52QUADRO PARA DOSES CONTENDO DE

26-200 MG DO COMPOSTO ACTIVO

Quantidade - mg

Hidrogenomaleato de 5-meti1 -10,11 -di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d_7ciclo-hepten-5,10-imina 26,0 Celulose microcristalina 25,0 Amido de milho de alimentação modificado 2,21 Estearato de magnésio ,39

50,0100,0

100,0100,0

4,258,5

0,751,5

Todos os compostos activos, celulose, e uma porção do amido de milho são misturados e granulados até se obter uma pasta de amido de milho a 10%. A granulação resultante é passada por um crivo, seca e misturada com o restante amido de milho e com o estearato de magnésio. A granulação resultante é então prensada em comprimidos contendo 1,0 mg 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100,0 mg do ingrediente activo por comprimido. São preparados outros comprimidos usaii do os mesmos processos e as quantidades equivalentes de exci pientes juntamente com quantidades equivalentes de qualquer um dos novos compostos do presente invento.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES:

1) hidrogénio,

1) se tratar um composto de fórmula 18b

18b com hexameti1-di-si1ilamento de potássio seguido por tratamento com 3-feni1-2-benzeno-sulfoni1-oxaziridina, seguido de tratamento com ácido clorídrico diluido, ou

m) se reduzir um composto de fórmula 18c com um hidreto complexo

n) se reduzir de um

1BC metal, ou composto de fórmula 20 com um hidreto complexo de metal seguido de remoção do grupo t-butoxicarbonilo, ou

o) se tratar um composto de fórmula com 2,6-lutideno e ácido trifluoroacético, seguido de to com um álcoli diluído e de hidrólise com um ácido,

p) se tratar um composto de fórmula tratamenou com fluoreto de tetra-n-buti1-amónio, seguido de tratamento com ácido clorídrico diluido, ou

q) para a obtenção do derivado 5-(2-hidroxieti1)-10-hidroxi se reduzir, com hidreto de alumínio e lítio, o corres_ pondente composto 5-carbetoximetil-10-hidroxi.

1) hidrogénio,

1-. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula estrutural:

2 3 com a condição de que se ambos R e R forem hidrogénio, então R¹ não é -CH₃, CH₂CH₃

-ch₂ch₂oh ou -ch₂coor⁴.

2) -(CH₂)₂F

2) hidroxi, ou

2®. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por se preparar.um composto com a fórmula estrutural:

-602 3 ou um seu.sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R são independentemente:

2 3 1 com a condição de que se ambos R e R forem hidrogénio, R não é -CHg, -CH₂CHg -CH₂CH₂0H, ou CH₂C00R⁴, caracterizado por:

a) se fazer reagir um composto de fórmula 1 com cloridrato de hidroxilamina, seguido de tratamento com hidrogénio nascente e de remoção do grupo arilsulfonilo, ou

b) se tratar um composto de fórmula 5_ com acetato de sódio ou potássio em ácido acético, seguido de tratamento com hidroxido de potássio em metanol, ou

c) se reduzir um composto de fórmula 8 ι

com hidreto de di-isobuti1-alumínio seguido de desprotecção com cloreto de hidrogénio etanólico, ou

d) se tratar um composto de fórmula 9a com ácido p-tolueno-sulfónico seguido de remoção do grupo t-butoxi carbonilo, ou

e) se tratar um composto de fórmula 4 com trifluoreto de dietil-amino-enxofre, ou

f) se tratar um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula ou

g) se tratar um composto de fórmula 14 com trifluoreto de dieti1-amino-enxofre, ou

h) se adicionar um composto de fórmula 16 a anidrido trif1uoro-metano-sulfónico em piridina-cloreto de metileno seguido de reacção com fluoreto de tetra-n-buti1-amónio, ou

i) se tratar um composto de fórmula 14

14 ^α2°® com anidrido trifluoro-metano-sulfónico em presença de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, seguido de tratamento fluoreto de tetra-n-buti1-amónio, seguido por acidificação e de novo tratamento com fluoreto de tetra-n-buti1-amónio, ou

j) se tratar um composto de fórmula 17 x

CHjlr em que x é cloro com acetato de césio, seguido de redução com um hidreto complexo de metal, ou

k) se hidrogenolizar um composto de fórmula 18a ch₂cooc2H5

IB» por tratamento com zinco/ácido acético, ou

2) -(CH₂)₂F

2) hidroxi, ou

2 3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R são independentemente:

3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre:

5-meti1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,djciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzoZa,dJciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzofa ,djciclo-hepten-5,10-imina;

5-hidroximeti 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,djcicio-hepten-5,10-imina;

-615-meti 1-10,11-di-hidro-11-f1uoro-5H-dibenzofa.djciclo-hepten-

5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-10-fluoro-5H-dibenzo/a,djciclo-hepten-

5,10-imina;

5-fluoromati1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10imina;

5-etoxicarboni1-10,11-di-hidro-5H-di-benzo/a , djciclo-hepten-5,10-imina;

5R-(1-etoxicarboni1 -1-hidroxi-12R)meti 1 -10,11 - di-hidro-5H-dibe£ zoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina; e

5-(1,2-di-hidroxietil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/*a,d7-ciclo-hepten-5,10-imina;

5-(2-hidroxieti1)-10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7-c2 clo-hepten-5,10-imina;

5-(2-fluoroetil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um veículo farmacêutico e numa quantidade eficaz anti-convulsiva ou anti-neurodegenerativa de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. ⁵

5³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz anti-convulsiva ou anti-neurodegenerativa de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-626⁹. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, c aracterizado por o composto ser seleccionado entre:

5-meti 1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,djciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti 1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-SH-dibenzofa^Jciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti 1-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo fa,djciclo-hepten-5,10-imina;

5-hidroximeti 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-11-fluoro-5H-dibenzo/a,djciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti l-10,11-di-hidro-11-f luoro-5H-dibenzoZa,d_7ciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti 1-10,11-di-hidro-10-f luoro-5H-dibenzo/*a , d/ciclo-hepten-5,10-imina;

5-f luorometi 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/*a ,d/ciclo-hepten-5,10-imina;

5-etoxicarbonilmeti1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/-a,dJciclo-hepten-5,10-imina;

5 R-(1-etoxicarbonil-1-hidroxi-12R)metil-10,11-di-hidro-5H-dibe£ zoCa,dJciclo-hepten-5,10-imina; e

5-(1,2-di-hidroxieti1)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,d7-ciclo-hepten-5,10-imi na;

5-(2-fluoroeti1)-10,11-di-hidro-54-dibenzo/a,djciclo-hepten-5 ,10-imina;

5-(2-Hidroxieti1)-1 D-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo fa ,dj-c ιοί o-hepten-5,10-imina;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

7^â. - Método para tratar convul sões e/ou neurodegeneração que compreende a administração a doentes que necessitem desse tratamento de uma quantidade anti-convulsiva ou anti-neurodegenerativa de um composto obtido de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de 0,01 a 50 mg por quilograma de peso corporal, num regime de 1 a 4 vezes por dia.

8^â. - Método para tratar convul sões e/ou neurodegeneração que compreende a administração a um doente que necessite desse tratamento de uma quantidade anti-convulsiva ou anti-neurodegenerativa de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável sendo a gama de dosagem de 0,01 a 50 mg por quilogra ma de peso corporal, num regime de 1 a 4 vezes por dia.

9⁹. - Método de acordo com a rei vindicação 8 caracterizado por o composto ser seleccionado entre :

5-meti 1-10,11-di-hidro-11-endo-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina;

ê-meti 1-10,11-di-hidro-11-exo-hidroxi-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/a,d7ciclo-hepten-5,10-imina;

5-hidroximeti 1-10,11-di-hidro-5H-dibenzoZa,d7ciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti 1-10,11-di-hidro-11-f luoro-5H-dibenzo/*a,d7ciclo-hepten-5,10-imina;

5-meti1-10,11-di-hidro-10-fluoro-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-

5,10-imina;

5-fiuorometi1-10,11-di-hidro-5H-dibenzofa,dJciclo-hepten-5,10-imina;

5-etoxicarbonilmeti1-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/a,dJciclo-hepten-5,10-imina;

5R- (1-etoxicarboni1-1-hidroxi-12R)meti 1 -10,11 - d i - h i dr o - 5H-d i be_n zoZa,dJciclo-hepten-5,10-imina; e

5-(1,2-dihidroxieti1)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo fa .djciclo-hepten-5,10-imina;

5-(2-fluoroeti 1 )-10,11-di-hidro-5H-di benzo fa,d.7ciclo-hepten-5,10-imina;

3) -CH₂0H,

3) fluoro, e

R¹ é 1) -CH₂F,

3) -CH₂0H,

3) fluoro;

R^{1 2 3} é) -CH₂F,

4) -CH₃,

5) -CH₂C00R⁴,

6) -CH(0H)C00R⁴,

7) -CH(0H)CH₂0H,

8) -CH₂CH₂0H, ou

9) -CH₃CH₃;

4) -CH₃

5) -CHgCOOR^{4 5 6 7 8 9},

6) -CH(0H)C00R⁴,

7) -CH(0H)CH₂0H

8) -CHgCHgOH, ou

9) -CH₂CH₃;

R⁴ é C₃alquilo

Rg e Rg são independentemente (1) hidrogénio, (2) halogénio, (3) ^-alcoxi (4) trifluorometiltio (5) ciano, ι

(6) carboxi, ou (7) hidroxi,

5-(2-hidroxieti1)-10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzofa,dJci clo-hepten-5,10-imina;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.