PT85318B - Processo para a preparacao de novos derivados da 6- ou 7- metilenandrosta-1,4- -dieno-3,17-diona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados da 6- ou 7- metilenandrosta-1,4- -dieno-3,17-diona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de 6- ou 7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona, e de composições farmacêuticas que os contêm e à utilização dos citados compostos no tratamento de cancros, dependentes de hormonas, em mamíferos.
Os dados básicos e clínicos indicam que os metabélitos aromatizados de androgéneos, por exemplo, os estrogéneos, são as hormonas envolvidas nas alterações celulares patogénicas associa das ao desenvolvimento de alguns cancros, dependentes de hormonas, tais como, carcinomas da mama, do endométrio e do ovário.
Os estrogéneos estão envolvidos também na patogénese da hiperplasia benigna da próstata.
Os estrogéneos endogenos formam-se, fundamentalmente, a partir da androestenodiona ou da testosterona, como precursores imediatos.
A reacção de importância central é a aromatização do núcleo esteróide A, que se efectua por meio do enzima aromatase. Como a aromatização é uma reacção única e a última na série das várias fases da biossíntese dos estrogéneos, considera-se que uma inibição eficaz da aromatase, resultante de compostos capa2 zes de intervirem nas fases de aromatização, pode ter aplicação útil no controlo da quantidade de estrogéneos circulantes, na reprodução de processos, dependentes de estrogéneos e em tumores, dependentes de estrogéneos.
As substâncias esteróides conhecidas, que tem sido referidas por serem dotadas de uma acção inibidora da aromatase, são por exemplo, testololactona Z patente de invenção norte-ame ricana N2 2.744.120 J7, 4-hidroxi-a.ndrosteno-4-3,17-diona e os seus esteres Z~ver, por exemplo, patente de invenção norte-ameri cana N2 4·.235*893 J> 10-(l,2-propadienil)-estreno-4—3,17-diona /patente de invenção norte-americana N2 4-.289.762 J7, 10-(2-propinil)-estreno 4-3,17-diona Z”J. Amer. Chem, Soe.”; 103; 1981 r. 3221 e patente de invenção norte-americana N2 4-.322.416_7, derivados de 19-tioandrosteno (pedido de patente de invenção europeia N2 100566), androsta-4-,6-dieno-3,17-diona, androsta-1, 4-,6-trieno-3,17-diona Zpedido de patente de invenção britânica N2 2.100.601A J e androsta-1,4-dieno-3,17-diona /Câncer Res.” (Suppl.), 4-2; 1982 F.3327 7
A presente invenção permite a preparação de compostos que possuem a seguinte formula geral:
CH. 0
(I)
na qual, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor;
o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo C^-C^;
o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de géneo;
um dos símbolos e R^ representa um grupo =CH2 e o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, e quando o símbolo R^ representa um grupo =CH2, pelo menos, um dos símbolos R e R^ não representa um átomo de (x) hidrogénio; e o símbolo χχχ, representa uma ligação dupla e (y) o símbolo — representa uma ligação simples quando o sím(x) bolo Ro representa um grupo CH0 ou o símbolo — 3 <y>
ta uma ligação simples e o símbolo representa ção dupla quando o símbolo R^ representa um grupo grupo halooutro uma ligach2.
A presente invenção inclui, também, dentro do seu âmbito, todos os possíveis isómeros e estereoisómeros e as suas misturas, e os metabdlitos e os precursores metabólitos ou bio-precursores dos compostos de fórmula geral (I).
Nas fórmulas da descrição, as linhas solidas, carregadas a negro ( - ) indicam que um substituinte está na configuração β , isto é, acima do plano do núcleo; uma linha ondulada indica que um substituinte pode estar quer na configuração <x isto é, abaixo do plano do núcleo, quer na configuraçãoβ ou em ambas, isto é, numa sua mistura. Em particular, quando nos compostos de fórmula geral (I), o símbolo R^ representa um grupo -CH2, o substituinte R^ pode estar:na ccnfigmaçao , ra configuração $ ouân amfesâ, isto e, nu h-
ma sua mistura, e respectivamente, quando o símbolo R^ represen ta um grupo =01^, então o substituinte R^ pode estar na configu ração « , na configuração/3 ou em ambas, isto é, numa sua mistu ra.
De modo análogo, o substituinte R pode estar quer na con figuração , quer na configuração /3 ou em ambas, isto é, numa sua mistura.
Por conseguinte, a presente invenção, como se referiu antes, inclui todos os possíveis isdmeros, por exemplo, o simples 16 , óoc-; os epímeros 16 oc , 7<X-; 16<x , 6/?-; 16«χ,
7β -; 16/3, 6 x-j 16/3 , 16/3, 6/3- e 16/3, 7/3 assim como todas as suas possíveis misturas, por exemplo, o 16(cx,/3 ), 6 ; os isómeros 16(x ,/3 ), 6β 16( ^,/), 6( >->c , β )-;
16(ct,/3), 7<*-j 16(x,/2), 7/3-,♦ 16(-,/9), 7(^,/5 )-; 16% 6 ((X ,/3 )-j 16^,7(%/3 )-; 16/3 f z ' 6( χ ,β )-; 16« ,7( ,β )-.
Por isso, para um composto da presente invenção, quando aparece em uma lista de exemplos de compostos específicos da presente invenção, sem indicação da sua estereoquímica, a configuração do substituinte 16- e/ou 6- ou 7- representa todos os epímeros simples possíveis ou as suas misturas, tal como se exemplifica antes.
Um átomo de halogéneo 4, por exemplo flúor, cloro ou bromo, em particular flúor ou cloro, mais preferentemente,flúor. Um grupo alquilo C-j-C^ 4, de preferência, um grupo metilo ou etilo, mais preferentemente, um grupo metilo. 0 radical alquilo pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada.
Como se referiu antes, a presente invenção inclui também, no seu âmbito, bioprecursores, aceitáveis sob o ponto de
vista farmacêutico, (aliás, conhecidos como pro-medicamentos) dos compostos de fórmula geral (I), isto é, compostos que possuem uma fórmula diferente da anterior fórmula geral (I), mas que todavia, com a administração a um ser humano, são convertidos, directa ou indírectamente, In vivo, em um composto de fórmula geral (I).
Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), na qual:
o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, o símbolo Rj- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou flúor e um dos símbolos e R^ representa um grupo =CH2 θ o outro representa um grupo metilo ou etilo.
Exemplos de compostos específicos da presente invenção são os compostos seguintes que, quando apropriados, podem ser epímeros o< ou ou as suas misturas:
16-fluo r o- 6-met 11 enand ro s t a-1, }+-dieno-3, l/-d iona; 16-fluoro-l-metil-6-metilenandrosta-l,1i-dieno-3,17-diona;
16-fluoro-4-cloro-6-metilenandrosta-l,^-dieno-^ ,17-diona;
16-dif luoro-ó-metilenandrosta-l,)+-dieno-3,17-diona;
16-fluo ro-7-metil-6-metilenandrosta-l,}+-dieno-3,17-diona;
16-fluoro-l-metilA-cloro-6-met ilenandrosta-l,1í-dieno-3,17-di(xia;
, 16-dif luoro-l-met il-6-met ilenandrost a-1,!+-dlona-3,17-d iona;
16-fluoro-1,7-dlmetil-ó-metilenandrosta-l,lí-dieno-3,17-diona; 16-fluoro-ii-cloro-7-metíl-6-metilenandrosta-l ,L-dieno-3,17-diona;
4,16-difluoro-7-metil-6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona
16-fluoro-l, 7-dimetil-í+-clo ro-6-met ilenandrosta-1, X-disno-3 ,17-diona;
h-,16-difluoro-l,7-dimetil-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; l,7-dimetil-6-metilenandrosta-l,ib-dieno-3,17-diona;
7-metil-6-metilenandrosta-l,^-dieno-3,17-diona;
4-cloro-7-metil-6-metilenandrosta-l,1+-dieno-3,17-diona;
4-fluoro-7-metil-6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona ;
7-met ilenand ro st a-1,X-di eno-3,17-diona;
16-f luoro-7-met ilenandrosta-1, dieno-3,17-diona;
1-met il-7-met ilenand ro st a-1,^-d i eno-3,17-d iona; h-cloro-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
1+- f luo ro- 7-met ilenandrosta-1, ^-dieno-3,17-diona;
6-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
16-fluoro-l-metil-7-metilenaLdrosta-l,í+-dieno-3,17-diona;
16-f luoro-5+-cloro-7-met ilenandrosta-1, í+-dieno-3,17-diona;
16-fluoro-6-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; l-metil-lí-cloro-7-metilenandrosta-l,i+-dieno-3,17-diona;
l-metil-^-fluoro-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
1, 6-dimetil-7-metilenandrosta-l,1+-dieno-3,17-diona;
4-cloro-6-metil-7-metilenandrosta-l,^-dieno-3,17-diona; fluoro-6-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
16- fluoro-l,6-dimet il-h·-cloro-7-met ilenand rosta-l,1+-dieno-3,17-diona e ii-,16-difluoro-l,6-dimetil-7-metilenandrosta-l,!+-dieno-3,17-diona.
Os compostos da presente invenção podem obter-se por meio de um processo que compreendei
a) Reacção de um composto de fórmula geral (II), qual,
(x) símbolos — , definidos (y) antes (II) têm os signifina os ca* com um ácido hidrohalogenado, para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual, o símbolo representa um átomo de halogéneo e os símbolos R, Rj, R^ e R^ têm os significados, definido antes antes; ou
b) Desidrogenação de um composto de fórmula geral (III)
(III) (x) na qual, os símbolos —
(y)
--- , R, R.p R^ e R^ têm os significados, definidos antes, para se obter um composto de formula geral (I), na qual, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R, R1? R^ e R^· têm os significados, definidos antes; e, eventualmente, conversão de um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), e/ou, eventualmente, separação de uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral (I), nos seus isómeros individuais.
A reacção do composto de fórmula geral (II) com um ácido hidrohalogenado pode efectuar-se de acordo com métodos conhe eidos, por exemplo, B. Camerino et al;Farmaco , 1956, P. 5θ6. Quando 0 ácido hidrohalogenado é 0 ácido clorídrico ou bromídrico, tal reacção efectua-se, de preferência, no seio de ácido acé tico ou de etanol, a uma temperatura na escala de cerca de 0°C, a cerca de 100°C.
A desidrogenação do composto de fórmula geral (Iil) pode efectuar-se por meio de tratamento com um agente de desidrogenação apropriado, por exemplo, diclorodicianobenzoquinona (DDQ), dióxido de selénio, cloranil ou anidrido benzeno-selenínico. De preferência, tal reacção efectua-se por meio de tratamento com
DDQ , no seio de um dissolvente inerte, tal como, dioxano, benzeno, tolueno ou diclorometano, a uma temperatura na escala de cerca de M)°C, a cerca de 100°C, e com tempos de reacção variando de cerca de 12 a 72 horas.
A separação de uma mistura de isómeros nos seus isómeros individuais, tal'como, a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), podem efectuar
-se de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, um derivado 6/3-metilo de um composto de fórmula geral (I) pode converter-se no respectivo derivado óo^-metilo por meio de aquecimento à temperatura de refluxo, no seio de um álcool alifático alquílico inferior, por exemplo, etanol, com um agente básico, por exemplo, hidróxido de sódio O,1N.
A conversão de um derivado -me tilo no respectivo deriva do cx:-metilo pode efectuar-se, eventualmente, também, nos-canpoetos in.tr dias· aqui descritos, por exemplo, os de fórmula geral (III), seguindo o mesmo processo.
Os compostos de fórmula geral (II) podem preparar-se por meio da desidrogensção de um composto de fórmula geral:
(IV) na qual, os símbolos
significados, definidos antes.
A desidrogenação de um composto de fórmula geral (IV) pode efectuar-se de acordo com métodos convencionais, por exemplo, por meio de tratamento com DDQ, de acordo com D. Walker e J. D. Hiebert; “Chem. Rev., 67, 1967 p. 1?6, ou por meio de tratamento com dióxido de selénio, cloranil ou anidrido benzenoselenfnico.
1ι
De preferência, a reacção efectua-se por meio de tratamento com anidrido benzenoselenínico, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como, clorobenzeno ou tetracloreto de carbono, a uma temperatura variando entre cerca de 6o°C e cerca de 120°C, e com tempos de reacção variando de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas.
Os compostos de fórmula geral (III), na qual, o símbolo R^ representa um grupo =CH2 e os símbolos R, R^ e R^ têm os signi ficados, definidos antes, podem obter-se por meio de metilenação de um composto de fórmula geral
na qual, os símbolos R, Rj e têm os significados, definidos antes.
A me tile nação, isto é, a 6-metilenação de um composto de fórmula geral (V) pode efectuar-se de acordo com métodos con. vencionais, por exemplo, de acordo com K. Annen et al;
Synthesis
De preferência, faz-se reagir um compos to de fórmula geral (V) com dietilacetalformaldeído, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, por exemplo, clorofórmio à temperatura de refluxo, na presença de um agente de condensação, por exemplo, cloreto de fosforilo e acetato de sódio. Como al
ternativa, a mesma reacção pode efectuar-se no seio de outros dissolventes orgânicos inertes, por exemplo, 1,2-dicloroetano, éter dietílico ou dioxano e na presença de outros agentes de condensação apropriados, por exemplo, pentóxido fosforoso ou ácido p-toluenossulfónico.
Os compostos de fórmula geral (III), na qual, o símbolo R^ representa um grupo =CH£, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R e Rj têm os significados definidos antes, podem obter-se por meio da redução de um composto de fórmula geral;
(VI) na qual, os símbolos R e R^ têm os significados, definidos antes, seguida de hidrólise e desidratação. A redução de um composto de fórmula geral (VI) pode efectuar-se de acordo com métodos convencionais, por exemplo, os descritos em Complex Hydrides” de Andor Hajos (Elsevier Ed. 1979). De preferência, a redução efectua-se no seio de uma solução de um éter de alquilo inferior (por exemplo, éter dietílico), com hidreto de alumínio e lítio, a uma temperatura que se situa na escala de cerca de 0°C,
até à temperatura de refluxo.
A hidrólise subsequente dos grupos cetal pode efectuar-se, por exemplo, em condições ácidas, a uma temperatura que se situa na escala de cerca de 0°C, até à temperatura de ebulição. De preferência, a hidrólise ácida efectua-se por meio de tratamento com uma mistura (2:1) de ácido acético glacial e água, a uma temperatura variando entre cerca de 20°C e cerca de 60°C. Geralmente, a desidratação final ocorre durante a fase da hidro lise. Como alternativa, pode efectuar-se no seio de uma solução de piridina com cloreto de tionilo, a temperaturas que se situam na escala de cerca de 0°C, a cerca de 30°C.
Os compostos de fórmula geral (III), na qual, o R^ representa um grupo =CH£, o símbolo representa um alquilo C^-C^ e os símbolos R e ^êm os significados, dos antes, podem obter-se por meio símbolo grupo definida reacção de Grignard com um composto de fórmula geral (VI), como se descreveu antes, seguida de hidrólise e desidratação. A reacção de Grignard, com um composto de fórmula geral (VI) , pode efectuar-se nas condições reaccionais bem conhecidas na química orgânica, por exemplo, as descritas em Grignard reactions of nonemetallic substances” cteM.G. Khaiasch . e 0. Reinmuth. De preferência, prepara-se o reagente de Grignard em uma solução de éter dietílico por meio da reacção de um iodeto de alquilo apropriado com magnésio.
Depois, adiciona-se um composto de fórmula geral VI, dissolvido no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo, benreno ou tetrahidrofurano, e aquece-se a mistura a temperatu ra de refluxo. Como alternativa, o reagente de Grignard pode pre
parar-se a partir de um brometo ou cloreto de alquilo C^-C^ apro priado e utilizando-se um éter dialquílico C^-C^ apropriado. A hidrólise e a desidratação subsequentes podem efectuar-se de acor do com métodos convencionais, por exemplo, como se descreveu antes.
Os compostos de fórmula geral (IV) podem obter-se por meio da epoxidação de um composto de fórmula geral (III), como se descreveu antes, A epoxidação de um composto de fórmula geral (III) pode efectuar-se por meio de tratamento com um agente oxidante apropriado, de preferência concentrado, por exemplo, peróxido de hidrogénio a 36 %, em uma solução alcoólica de hidró . xido de metal alcalino, de preferência KOH ou NaOH, em metanol, a uma temperatura que se situa na escala de cerca de 0°C, a cerca de 30°C, e com tempos de reacção variando entre cerca de 2 horas e cerca de vários dias.
Os compostos de fórmula geral (V), na qual, o símbolo tem o significado definido antes e os símbolos R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, são compostos conhecidos ou que se podem obter por meio de métodos convencionais a partir de com postos conhecidos. Analogamente, os compostos de fórmula geral (V), na qual, os símbolos R e R^ têm os significados, definidos antes, podem obter-se a partir de um composto de fórmula geral (V), na qual, os símbolos R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, através de métodos conhecidos em química.orgânica.
Os compostos de fórmula geral (VI) podem obter-se por meio da metilenação de ura composto de fórmula geral:
na qual, os símbolos R e têm os significados definidos antes.
A metilenação de um composto de fórmula geral (VII) pode efectuar-se, por exemplo, por meio da reacção de Wittig, de acordo com processos conhecidos. Os compostos de formula geral (VII) podem obter-se por meio dos processos convencionais e a partir de compostos conhecidos, por exemplo, podem obter-se a partir de um composto de fórmula geral (V), como se definiu antes, na qual, os símbolos R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Quando nos novos compostos da presente invenção e nos seus compostos intermédios, os grupos presentes necessitam de ser protegidos, antes de se submeterem às reacções ilustrativas descritas antes, podem ser protegidos antes das reacções terem lugar e, depois, serem desprotegidos no final da reacção, de acordo com métodos convencionais da química orgânica.
Os compostos da presente invenção são inibidores da biotransformação dos androgéneos em estrogéneos, isto é, são inibiΐ£
dores da aromatase esteréide.
A actividade inibidora da aromatase, destes compostos, foi demonstrada por intermédio do teste in vitro, descrito por Thampson e Sliteri (E. A. Thompson e P. K. Siiteri; J, Biol. Chem.”; 2h-9. 197^^.53^, que utiliza a fracção microssomática da placenta humana, como fonte enzimática. Neste ensaio,a taxa de aromatização de androstenodiona em estrona foi avaliada por meio de Incubação da /Ί/ο ,2β -H^ _7androstenodiona (50 nM), na presença de NADPH, com o enzima da preparação e por medição da quantidade de formado, durante 20 minutos de incubação,à temperatura de 37°C.
Os novos compostos incubados em várias concentrações, mostraram uma relevante actividade inibidora da aromatase.
Em virtude da sua capacidade para inibir a aromatase e, consequentemente, para reduzir os níveis de estrogéneo , os novos compostos são úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças, dependentes dos estrogéneos, isto é, cancro da mama, do endométrio, dos ovários e do pâncreas, ginecomastia ., doenças benignas da mama, endometriose, doença ovárica poliquística e puberdade precose. Outra aplicação dos compostos da presente invenção é a terapêutica e/ou tratamento profiláctico da hiperplasia prostática, uma doença do tecido do estroma dependente dos estrogéneos. Os novos compostos podem também encontrar utilização no tratamento da infertilidade masculina, associada ã oligospermia e no controlo da fertilidade feminina, em virtude da sua capacidade para inibir a ovulação e a nidação do ovo.
Em virtude do seu elevado índice terapêutico, os compos tos da presente invenção podem utilizar-se, sem perigo, em medi
cina. Por exemplo, a toxicidade aguda, aproximada, (LD^q) dos compostos da presente invenção, no murganho, determinada por simples administração de doses crescentes e por medição no sétimo dia, após o tratamento, foi considerada insignificante.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se sob várias formas, por exemplo, por via oral, sob a forma de com primidos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar ou película, soluções líquidas ou suspensões por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parentérica, por exemplo, intramuscular, ou por injecção intravenosa ou infusão.
A dose depende da idade, peso, estado do doente e via de administração; por exemplo, a dose adoptada para a administração oral a seres humanos adultos, pode variar entre cerca de 10 mg a cerca de 150-200 mg por dose, administrada 1 a 5 vezes por dia
A presente invenção inclui composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção, em associação com um ex cipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou um dissolvente).
As composições farmacêuticas, que contêm os compostos da presente invenção, preparam-se habitualmente, segundo métodos convencionais e administram-se sob uma forma apropriada, sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, as formas orais, sólidas, podem conter, jun tamente com o composto activo, agentes dissolventes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de cereais ou amido de batata; agentes lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polietilenoglicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas
arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; agentes corantes, 1 . agentes edulcorantes; agentes molhantes, tais como, lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e inactivas sob o ponto de vista farmacológico, utilizadas nas composições farmacêuticas. As citadas composições farmacêuticas podem preparar-se de modo convencional, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, preparação de comprimidos e de revestimentos de açúcar ou de película. As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivínilico.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veículo, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicdis, por exemplo, propilenoglicol e, eventualmente, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para injecções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas, aquosas, esterilizadas.
Os supositórios podem conter, junt?mente com o composto activo, um veículo aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polletilenoglicol, um agen te tensioactivo de éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam, a presente invenção.
Exemplo 1
Agita-se, à temperatura de refluxo, durante cerca de horas, isto é, até ter desaparecido o material inicial, uma mistura de 1 g de acetato de sódio, 30 nil de clorofórmio absolii to, 30 ml (0,21¼ mole) de acetaldietilformaldeído, 3,3 ®1 (0,0¼ mole) de cloreto de fosforilo e 0,896 g (2,7 mmole) de β , 7<χ -dimetil-lóo^-fluoroandrosteno-^-3,17-diona. Arrefece-se a suspensão e, sob vigorosa agitação, adiciona-se, gota a gota, uma solução saturada de carbonato de sódio, até o pH da camada aquosa se tornar alcalino. Separa-se a camada orgânica, lava-se com água até à neutralização e seca-se com sulfato de sódio. Após concentração, sob pressão reduzida, purifica-se 0 resíduo oleoso obtido, por meio de cromatografia sobre gel de sílica, utilizando-se hexano/acetato de etilo, como eluente. Assim, obtêm-se 0,56 g (60 / de rendimento) de 1/3,7<*-dimetil-lóix-fluoro-6-metilenandrosteno-J+^3>17“diona, no estado puro.
Aquece-se à temperatura de refluxo, em 20 ml de dioxano anidro, durante cerca de 15 horas, uma mistura de 0,560 g de 1/3,7 oc -dimetil-16(x-fluoro-6-metilenandrosteno-5+-3,17-diona 0,59 g de diclorodicianobenzoquinona. Depois, filtra-se a mistura reaccional, elimina-se o dissolvente, em vácuo, dissolve-se
o resíduo em acetato de etilo, lava-se a camada orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente a vácuo. Cromatografa-se sobre gel de sílica o produto impu ro, utilizando-se hexano/acetato de etilo a ^0 /, como eluente, para se obterem 0,^-2 g de l,7«.-dimetil-16o<-fluoro-6-metilenan drosta-l^-dieno-3,17-diona, pura.
Encontrado: C77?O5; Η7?θ0; F5,M>. C22H2pF02 Requer:
077,16; H7,95; F5,55
De acordo com o processo descrito antes, e partindo do composto de fórmula geral (V) apropriado, podem preparar-se também os epímeros 7 ot ,16/3 -; 7 β ,16 cm- e Ίβ> ,16/3 - do composto final anterior, assim como misturas <x/3- e, além destes, os com postos seguintes, ambos como isómeros individuais c* oup e as suas misturas:
16-fluoro-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; 16-fluoro-l-metil-6-etilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
l,7-dimetil-6-metilenandrosta-l^-dieno-3,17-diona; 7-metil-6-metilenandrosta-l,!+-dieno-3,17-diona,
0,91 (3H,d); 0,9½ (3H,s); 1,16 (3H,s);
^,97 (2H,m)j 6,1½ (lH,d); 6,2/ (lH,d);
7,08 (lH,d)
MS (m/Z): 310;
16-fluoro-7-metil-6-metilenandrosta-l^-dieno-3,17-diona, e
7-butil-6-metilenandrosta-l^-dieno-3,17-diona.
Exemplo 2
A uma solução de M+9 mg de butóxido de potássio terc em
nil de sulfóxido de dimetilo, adicionam-se, gota a gota, 1616 mg de iodeto de metiltrifenilfosfónio, à temperatura de 20-25°C, numa atmosfera de azoto, e conserva-se a mistura, durante 30 minutos, a esta temperatura.
Depois, adicionam-se 10 ml de uma solução de sulfóxido de dimetilo de *+33 mg de 3,17-bis (etilenodioxi)-5,6<x-epoxi-16 <x-fluoro-l/3-metil-a.ndrostanona-7 e aquece-se a mistura, gra dualmente, até à temperatura de *+0°C, durante um período de *+ ho ras. Verte-se a mistura reaccional em gelo, extrai-se o produto com acetato de etilo, lava-se a camada orgânica com água, seca-se e evapora-se, sob vácuo. Cromatografa-se sobre gel de sílica, o resíduo obtido e elui-se com hexano/acetato de etilo, para se obterem 3^ mg de 3A7-DÍS (etilenodioxi)-5?6£< -epoxi-16c<-fluoro-1/3 -metil-7-metilenandrostano puro.
Adicionam-se ^31 de 3>17-bis (etilenodioxi)-5,6<x'-epoxi-16 oá-fluoro-1/9-metil-7-metilenandrostano, em 40 ml de sctoçâó de banzeno, a uma mistura de Grignard, preparada com 122 mg de magnésio e 710 mg de iodeto de metilo em 10 ml de éter dietílico. Elimina-se o dissolvente até o ponto de ebulição alcançar ~ 7θ°0. Continua-se o aquecimento, durante 3 horas adicionais. Adiciona-se gelo e uma solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se o produto com acetato de etilo e evapora-se a camada orgânica em vácuo, após lavagem e secagem. Dissolve-se o resíduo em uma mistura (2:1) de ácido acético e 10 ml de água e aquece-se a solução, durante cerca de 6 horas, à temperatura de *+0-50°C. Depois, adiciona-se água e extrai-se o produto com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com uma solução de bicarbonato de sódio, seca-se e evapora-se em vácuo. Submete-se o resíduo obti
do a uma coluna cromatográfica, obtendo-se assim 275 mg de 16^- fluo ro-1/3 ,6/3 -dimetil-7-metilenandrosteno-4-3,17-diona.
Aquece-se à temperatura de refluxo, durante cerca de 30 minutos,w®.soluçã):e^i^í^..(10.rii0· de 3^ mg de 16 ^-fluoro-l/? ,6/3-dimetil-7-metilenandrosteno-ií-3,17-diona, que contém 1 ml de hidróxido de sódio O,1N. Depois, elimina-se o etanol, em vácuo, e coloca-se o imidub obtídoembsnzeno < Lava-se a fase orgânica, até à neutralização, com água, seca-se e evapora-se. Submete-se o resíduo obtido a purificação cromatográfica, como se descreveu antes, para se obterem 292 mg do isómero 16o<-fluoro-l/? ,6«x-dimetil-7-metilenandrosteno-4—3,17-diona.
Aquece-se , à temperatura de refluxo, durante cerca de 15 horas, uma mistura de 3^4 mg de 16c*--fluoro-1/3 ,6^-dimetil-7-metilenandrosteno-li-3,17-diona e 363 mg de diclorodicianobenzoquinona, em 20 ml de dioxano. Depois, ®rrefece-se a suspensão resultante, filtra-se 0 precipitado e evapora-se o filtrado, em vácuo. Dissolve-se 0 resíduo em acetato de etilo, lava-se a camada orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se 0 dissolvente, em vácuo. Cromatografa-se sobre gel de sílica 0 produto impuro, utilizando-se hexano/acetato de etilo como eluente, para se obterem 222 mg de 16oc-fluoro-l,6o<-dimetil-7-metilenandrosta-1, l+-dieno-3,17-diona.
Encontrado: 0 77?θθ; H 7,89; F 5:51 θ22^27^θ2 í
C 77,16; H 7,95; F 5,55.
De acordo com o processo, descrito antes, e partindo do composto de fórmula geral (VII) apropriado, podem preparar-se os epímeros 16«/ ,6/5-; 16y3,6^- e 16/5,6^3, do composto anterior, assim como as suas misturas x e β e, além destes, os compostos
seguintes, como isómeros individuais ou/3 e as suas misturas: ó-metil-Z-metilenandrosta-lj^-diona-S,17-diona; e 16-fluoro-6-meHl-7-metilenandrosta-l,^-dieno-3,17-diona; e
1,6-dimetil-7-metilenandrosta-1 ,!4-dieno-3 , 17-diona.
Exemplo 3
A uma solução de 3θ mg de hidreto de alumínio e lítio em 10 ml de éter dietílico, adiciona-se, gradualmente, uma solução de 3,17-bis(etilenodioxi)-5,6c^-epoxi-16<x-fluoro-1/5 -metil-7-metilenandrostano (^31 mg) em 10 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura resultante, à temperatura de 20-25°C, durante um período de cerca de 18 horas, após o que, se adiciona uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio. Filtra-se a mistura e concentra-se até se obter um pequeno volume, a pressão re duzida. Coloca-se o concentrado em éter dietílico e lava-se bem com água. Seca-se a solução etérea sobre sulfato de magnésio, filtra-se e elimina-se o éter em vácuo, para se obter, no estado impuro 3,17-bis (etilenodioxi)-16-fluoro-5-hidroxi-l/^-metil-7-metilenandrostano. Dissolve-se este composto intermédio em uma mistura (2:1) de ácido acético e 5 ml de água e aquece-se a solução, durante 6 horas, à temperatura de *+0-50°C. Depois adiciona-se água e extrai-se o produto com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com uma solução de bicarbonato de sódio, seca-se e evapora-se, em vácuo. Purifica-se o resíduo obtido por meio de uma coluna cromatográfica de gel de sílica, obtendo-se assim 198 mg de 16 «x-fluoro-ly^-metil-Z-metilenandrosteno-1!—3,17-diona pura. Aquece-se, à temperatura de refluxo, em 20 ml de uma solução de dioxano, durante cerca de 15 horas, 331 mg de 16<x-fluoro-
1-/3-metil-7-metilenandrosteno-!+-3,17-diona e 363 mg de diclorodicianobenzoquinona. Depois filtra-se 0 precipitado obtido e evapora-se 0 filtrado, em vácuo. Coloca-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se a solução orgânica, seca-se e evapora-se, em vácuo. Cromatografa-se o resíduo, sobre gel de sílica, utilizan do-se hexano/acetato de etilo, como eluente, para se obterem 230 mg de 16 £X-fluoro-l-metil-7-metilenandrosta-l,í+-dieno-3,17-diona pura.
Encontrado: C 76,75; H 7,55; F 5,70, ^21^25^2 requer :
c 76,80; H 7,67; F 5,79.
Por processo análogo, e a partir de um composto de fórmu la geral (VI) apropriado, podem preparar-se: 0 epímero 16/3- e a mistura 16(<z e β ) do composto final anterior, o composto 16-flu oro-7-metilenandrosta-l,i+-dieno-3,17-diona, e seu epímero 16<^ - e a sua mistura epimérica 16(»c ,β ) e, alem destes, os compostos: l-metil-7-metilenandrosta-l,í+-dieno-3,17-diona e 7-metilenandrost a-1,4-dieno-3,17-diona.
Exemplo 4
Dissolvem-se, em 20 ml de metanol, 3*+5 mg óe 16cx-fluoro-1/3 ,6/3 -dimetil-7-metilenandrosteno-l+-3,17“diona (a sua preparação está descrita no Exemplo 2) e, arrefece-se a solução resu-l-tnte rate à temperatura de 0°C, Imediatamente, adiciona-se 2 ml de peróxido de hidrogénio a 36 / e 1 ml de hidróxido de sódio a 2 /, arrefecidos com gelo. Agita-se a mistura, durante cerca de horas, à temperatura de 0-5°C e depois, verte-se em água gela da. Filtra-se o produto, lava-se com água e, então, seca-se para se
obter 4,5-epoxi-16/X-fluoro-1β,6/9-dimetil-7-metilenandrostano-3,17-diona.
Aquece-se, durante 4 horas, à temperatura de 90-100°C, uma solução de 361 mg de 4,5-epoxi-16^-fluoro-1/^ ,6/3-dimetil-7-metilenandrostano-3,17-diona e 360 mg de anidrido benzenosse lenínico, em 30 ml de clorobenzeno. Depois, elimina-se 0 dissolvente, em vácuo, e cromatngrafa-se o resíduo, sobre gel de sí lica, para se obterem 287 mg de 4,5-epoxi-16<x-fluoro-l,6/5-dimetil-7-metilenandrosteno-1-3,17-diona.
Trata-se uma solução de 359 mg de 4,5-epoxi-16tf-fluoro-1,6/3-dimetil-7-metilenandrosteno-1-3,17-diona, em 5 ml de ácido acético glacial, com ácido clorídrico gasoso, durante cerca de 30 minutos, à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com éter dietílico e depois, cromatografa-se sobre gel de sílica para se obterem 245 mg de 4-cloro-16<x-fluo ro-1,6/3-dimetil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona pura.
Encontrado: C 70,05; H 6,85; 01 9,39; F 4,95. C22H26C1FO2 requer : C 70,11; H 6,95; 01 9,41; F 5,04.
Seguindo o processo descrito antes, e a partir do composto de fórmula geral (III) apropriado, podem preparar-se CB.epí meros 16/3,6/3-; 16/3,6 o4- θ 16 <^,6^-, do produto final anterior, assim como, as suas misturas <X.e β , e além destes, os compostos seguintes que, quando apropriados, podem apresentar-se como simples isómeros ou /3 ou as suas misturas:
4-cloro-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona
4-fluoro-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4-cloro-16-fluoro-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4.16- dif luoro-7-met ilenandro st a-1 ,4- 'dieno-3, 17-d.iona; 4-cloro-l-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4-fluoro-l-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; 4-cloro-6-metil-7-metilenandrosta-l,4- dieno.-3,17-diona; 4-fluoro-6-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; 4-cloro-16-fluoro-l-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4.16- difluoro-l-ffletil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; 4-cloro-l,6-dimetil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4-fluoro-l,6-dimetil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; 4-cloro-16-fluoro-6-metil-7-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona;
4.16- difluoro-6-metil-7-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona; e
4.16- difluoro-1,6-dimetil-7-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona.
Exemplo 5
Dissolve-se em 20 ml de metanol, 344 mg de 16<X-fluoro-1/,7í/-dimetil-6-metilenandrosteno-4-3,17-diona (que se pode preparar, como se descreveu no Exemplo 1) e arrefece-se a solução até ã temperatura de 0-5°C. Adicionam-se 2 ml de peróxido de hidrogénio a 36 $ e 1 ml de hidróxido de sódio a 2 X arrefeci dos com gelo e agita-se a mistura, durante 24 horas, à temperatu ra de 0-5°C. Depois verte-se a mistura em água gelada, filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se para se obterem 306 mg de 16<x-fluoro-4,5-epoxi-l/2 ,7<*-dimetil-6-metilenandrostano-3,17-diona.
Aquece-se, durante 4 horas, à temperatura de 90-100°C, uma solução de 36I mg de 16c£-fluoro-4,5-epoxi-l/7 ,7/Z-dimetil-6-metilenandrosteno-4-3,17-diona e 360 mg de anidrido benzenosselenínico em 3θ ml de clorobenzeno. Evapora-se 0 dissolvente,
em vácuo, e submete-se o resíduo a uma coluna cromatográfica sobre gel de sílica, utilizando-se hexano/acetato de etilo, como eluente, obtendo-se assim, 269 mg de lóc^-fluoro-^^-epoxi-l,/^-dimetil-ó-metilenandrosteno-l-3,17-diona, pura.
Faz-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, durante cerca de 3θ minutos, em uma solução de 359 mg de 16(?<-fluoro- *+,5-epoxi-l ,7^-dimetil-6-metilenandrosteno-l-3,17-diona em 5 ml de ácido acético glacial. Imediatamente adiciona-se água, filtra-se o precipitado obtido, lava-se com éter dietílico e cromatografa-se sobre gel de sílica para se obterem 26k mg de 16 pí -fluoro-Lcloro-l, 7 -dimetil-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona pura.
Encontrado: C 70,05; H 6,89; Cl 9,32; F 4,99- C22H26C1F02 Requer : c 70,11; H 6,95; Cl 9Λ1; F 5,0*+.
Utilizando-se o mesmo processo e partindo do composto de fórmula geral (III) apropriado, podem preparar-se os epímeros 16(^,7/3-5 16/9,7af- e 16/5,7y3- do produto final anterior, assim como as suas misturas ee, além destes, os compostos seguin tes, sob a forma de simples isómeros oue as suas misturas: 16-fluoro-*+-cloro-6-metilenandrosta-l,l+-dieno-3,17-diona; i+,16-difluoro-6-metilenandrosta-l,*+-dieno-3,17-diona; i+-cloro-7-metil-6-metilenandrosta-l,!+-dieno-3,17-diona; *+-fluo ro- 7-met il- 6-met ilenand ro st a-1, *+-dieno-3,17-diona;
16-fluo ro-*+-cloro-l-metil-6-met ilenand rost a-1, *+-dieno-3,17-diona; l+,16-difluoro-l-metil-6-metilenandrosta-l,J+-dieno-3,17-d iona;
4- cio ro-1,7-d imet il- 6-met ilenand ro s t a-1, *+-d i eno-3,17-d iona; l+-fluoro-l,7-dimetil-6-metilenandrosta-l,1+-dieno-3,17-diona; 16-fluoro-M-cloro-T-metil-6-metilenandrosta-1,U-dieno-3,17-
diona;
4.16- difluoro-7-metil-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-diona; e
4.16- difluoro-l,7-dimetil-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17-
-diona.
Exemplo 6
Comprimidos com o peso de 0,150 g cada um, e contendo mg de ingrediente activo, podem preparar-se da seguinte maneira.·
Composição (para 10.000 comprimidos)
7ε/-metil-6-metilenandrosta-l,í+-dieno-3,17-diona 250g
Lactose 800g
Amido de cereais 415g
Pó de talco 30g
Estearato de magnésio 5g
Eistura-se: 7 o( -metil-6-metilenandrosta-l,4-dieno-3jl7-diona, a lactose e metade do amido de cereais; depois, passa-se a mistura através de uma peneira de 0,5 mm de dimensão da malha de rede. Suspendem-se 10 g de amido de cereais em 90 ml de água quente e utiliza-se a pasta resultante para granular 0 pó.
Seca-se 0 granulado, pulveriza-se em uma peneira com
1,4 mm de dimensão da malha de rede, depois, adiciona-se a restan te quantidade de amido, talco e estearato de magnésio, cuidadosamente misturados, e produzem-se os comprimidos.
Exemplo 7
Podem preparar-se cápsulas, doseadas a 0,200 g, cadà uma,
e contendo 20 mg de ingrediente activo.
Composição para 500 cápsulas:
7cK-metil-ó-metilenandrosta-l,1*-dieno-3,17-diona 10 g Lactose 80 g Amido de cereais 5 g Estearato de magnésio 5 g
Encapsula-se esta formulação em cápsulas de gelatina endurecida de duas peças e doseadas a 0,200 g, cada uma.
Rei-291.geral
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos de fórmula na qualR representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; um dos símbolos R3 e representa um grupo =CH2 e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, e quando representa um grupo =0Ι<2 pelo menos um dos símbolos R e R^ não representa um átomo de hidrogénio; e (x) representa uma ligação dupla e (_y)_ representa uma ligação simples quando R^ representa um grupo ou o símbolo _(_x) representa uma ligação simples e o símbolo (y) representa uma ligação dupla, quando R4 representa um grupo =CH2, caracterizado pelo facto:(a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R, R^, R^, R^, _(,x) e _(y)_ têm os significados definidos antes, com um ácido hidrohalogenado para se obter um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de halogéneo e R, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes; ou (b) de se desidrogenar um composto de fórmula geralIII na qual R, R^, R^, R^, (x) e (y) têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e R, Rp Rj e R^ têm os significados definidos antes e, eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral I em um outro composto de fórmula geral I, e/ou, eventualmente, de se separar uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral I nos seus isómeros individuais.
- 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R2 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor; e um dos símbolos R3 e R^ representa um grupo =0^ e o outro um grupo metilo ou etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento do cancro, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, compreendida entre 10 mge lg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista far macêutico,
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CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
AU666433B2 (en) * | 1993-02-18 | 1996-02-08 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation |
GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
FI109641B (fi) * | 2000-03-10 | 2002-09-13 | Nokia Corp | Mikrofonirakenne |
US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
EP1377298B1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-08-30 | Pfizer Italia S.r.l. | Exemestane for treating hormono-dependent disorders |
US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
ATE548375T1 (de) | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
Family Cites Families (7)
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---|---|---|---|---|
GB929985A (pt) * | ||||
US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3485093D1 (de) * | 1984-12-28 | 1991-10-24 | Ibm | Zuechtungsverfahren und vorrichtung zur herstellung von siliciumkristallen mit hohem und kontrolliertem kohlenstoffgehalt. |
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
JPH0718729B2 (ja) * | 1990-06-11 | 1995-03-06 | 山武ハネウエル株式会社 | ヒータ温度制御回路 |
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