PT835108E - Uso de alcaloides da classe de lamelarina em metodos de tratamento - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "USO DE ALCALOIDES DA CLASSE DE LAMELARINA EM MÉTODOS DE TRATAMENTO"
Está provado que as ascídias marinhas são fontes ricas de alcaloides estruturalmente diversos, muitos dos quais apresentam um largo espectro de actividade biológica. Membros da família Didemnidae são geralmente altamente coloridos, organismos encrostados, que formam colónias, e contêm caracteristicamente constituintes químicos que são derivados de aminoácidos. Os alcaloides lameralina poliaromáticos, por exemplo, são provavelmente derivados de três resíduos de tirosina. O esqueleto lamelarina foi primeiro identificado num isolamento a partir de um molusco prosobrânquio, Lamellaria sp., de Palau, mas mais recentemente foi encontrado na ascídia didemnida Didemnum chartaceum das Seychelles. Foi também sugerido que as lamelarinas podem estar remotamente relacionadas com os tunicromos, pigmentos sanguíneos reduzidos isolados a partir da ascídia Ascídia nigra.
Anderson et al, J. Am. Chem. Soc., 107:5492-5495 (1985), descrevem o isolamento e caracterização de quatro metabolitos poliaromáticos, as lamelarinas A-D, obtidas a partir do molusco marinho prosobrânquio, Lamellaria sp. A estrutura da lamelarina A foi determinada por um estudo de cristalografia de Raios X e as estruturas das lamelarinas B-D foram atribuídas por interpretação de dados espectrais. A revelação desta publicação está aqui incorporada como referência.
Lindquist et al., J. Org. Chem., 53: 4570-4574 (1988) descreve o - 2 - isolamento e caracterização de quatro novos alcalóides da classse lamelarina a partir da ascídia marinha Didemnum chartaceum do Oceano Indico. A estrutura da lamelarina E foi determinada por métodos espectroscópicos e de cristalografia de Raios-X. A estrutura das lamelarinas F-H foram elucidadas por interpretação dos dados espectrais de RMN. A revelação desta publicação é aqui incorporada como referência.
Carroll et al., Aust. J. Chem., 46:489-501 (1993) descreve seis novos alcalóides poliaromáticos, as lamelarinas I, J, K, L, M e o triacetato de lamelarina N, e quatro alcalóides conhecidos deste tipo, lamelarina A, B, C e o triacetato de lamelarina D, isolada a partir da ascídia marinha Didemnum sp.. A revelação desta publicação é aqui incorporada como referência.
Verificou-se que os compostos lamelarina revelados aqui são inibidores não-tóxicos da resistência adquirida a múltiplas drogas (MDR), a qual se tomou um problema maior no tratamento de vários tumores humanos. Verificou-se também que os compostos lamelarinas são citotóxicos para as células MDR. Ambas estas actividades são úteis no tratamento de tumores MDR.
Drogas de valor quimioterapêutico anti-tumoral provado para as quais foi observada resistência multidroga incluem vinblastina, vincristina, etoposide, teniposide, doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, plicamicina (mitramicina) e actinomicina D. Muitos tumores são intrinsecamente multidroga resistentes (e.g., adenocarcinomas do cólon e rim) enquanto outros tumores adquirem resistência multidroga durante a terapia (e.g., neuroblastomas e leucemias infantis).
Embora não desejando estar ligado pela teoria, acredita-se que o gene mdr codifica uma glicoproteína (P-170 ou P-glicoproteína). Pensa-se que esta proteína actua como uma bomba de efluxo dependente da energia que é utilizada em células normais, bem como em células cancerosas, para a sua desintoxificação. Mas, quando as últimas são capazes de sobre-expressar o gene, o efeito de uma droga anti-tumoral em tais células é altamente reduzido e portanto o fenotipo MDR aparece. Ver, por exemplo, Deuchars et al., Seminars in Oncology, 16: 156-165 (1989) e Gottesman et al., Ann. Rev. Biochem., 62: 385-427 (1993). Dois processos de ultrapassar o MDR são (1) encontrar inibidores de P-170 ou (2) encontrar drogas que sejam activas contra a linhagem de células do cancro MDR tal como elas são em contrapartida à referida linhagem de células normais.
Os inibidores MDR são agentes que são usados para restaurar a sensibilidade à droga nalgumas células tumorais multidroga resistentes. De entre os agentes conhecidos por possuírem esta propriedade estão certos bloqueadores de transporte de cálcio (e.g. verapamil) e certos inibidores da calmodulina (e.g., trifluoroperazina). Contudo o uso clínico destes compostos tem sido limitado pelos seus efeitos secundários tóxicos. Ver, Ozols et al., J. Clin. Oncol., 5: 541-547 (1987); ver também, Twentyman et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 12: 1355 (1986). A minimização (ou eliminação) de tais efeitos secundários tóxicos é assim um factor importente na selecção de um inibidor MDR.
Desde que o verapamil foi primeiramente descrito, vários produtos naturais que dominavam ou inibiam o MDR foram descritos. Exemplos incluem o alcaloide de planta tailblastina (ver, Chen et al., Câncer Res., 53: 2544-2547 (1993)), e o produto natural marinho patelaminde D (ver, Williams et al., Câncer Letters, 71: 97-102 (1993)). Outros exemplos de compostos activos contra células MDR são o peptídeo ciclosporina A (ver, Beck et al., Biochem. Pharmacol., 43: 89-93 (1992)), um composto heterocíclico (5-N-acetilardemina - ver, Karwowsky et al., J. Antibiotics, 46: 374-379 (1993)), Geodiamolide A, jaspamide, e glaciasterol A (ver, Stingi et al., Câncer Chemoter. Pharmacol., 30: 401-406 (1992)). Assim, a procura de novos inibidores de MDR e compostos activos contra células MDR continua.
SUMÁRIO DO INVENTO
Verificou-se que os compostos lamelarina revelados aqui são inibidores não tóxicos da resistência adquirida a múltiplas drogas (MDR), a qual se tomou um problema maior no tratamento de vários tumores humanos. Verificou-se também que os compostos lamelarina são citotóxicos para as células MDR. Ambas estas actividades são úteis no tratamento de tumores MDR. Como discutido acima, acredita-se que a MDR está associada a certas alterações nas células tumorais, incluindo uma sobre-expressão de certas glicoproteínas de membrana de peso molecular elevado e uma diminuição na capacidade da célula tumorais de acumular e reter agentes quimioterapêuticos. O presente invento é assim dirigido ao uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para o tratamento de tumores seleccionados em que o medicamento é apropriado para distribuir uma quantidade anti-MDR efectiva, i.e., quer uma quantidade inibitória, quer uma quantidade citotóxica, ou ambas, de um ou mais compostos lamelarina, os quais foram verificados como sendo agentes anti-tumorais efectivos contra células MDR.
Assim, num modelo de realização preferido do presente invento, é fornecido o uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para tratamento (i.e., atrasando o crescimento ou parando o crescimento) de tumores MDR em que o medicamento é apropriado para distribuir uma quantidade inibitória efectiva de MDR de um composto tendo uma (ou ambas) das fórmulas seguintes:
em que R1 a R17 (na Fórmula A) ou R1 a R15 (na Fórmula B) podem ser os mesmos ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
Assim, num outro modelo de realização preferido do presente invento, é fornecido o uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para tratamento (i.e., atrasando o crescimento ou parando o crescimento) de tumores MDR em que o medicamento é apropriado para distribuir uma quantidade citotóxica efectiva de célula MDR de um composto lamelarina anti-MDR, particularmente de Fórmula A ou B como mostrado acima.
Assim, o presente invento é dirigido para o uso de compostos lameralina englobados nas duas Fórmulas gerais A e B, e mais particularmente para o uso das lamelarinas mostradas abaixo na Tabela I como exemplos especialmente preferidos de compostos úteis no invento presentemente reivindicado. /?
%
<*-V
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS
Como descrito acima, o presente invento é dirigido para o uso de um composto lamelarina anti-MDR para preparação de um medicamento para uso no tratamento de tumores em mamíferos, o medicamento sendo apropriado para distribuir lamelarinas quer como inibidores de actividade MDR, ou como compostos citotóxicos a MDR. Assim, as lamelarinas podem ser usadas quer sozinhas contra tumores MDR, ou em combinação com outras drogas anti-tumorais, como tratamento efectivo contra células MDR. O presente invento é também dirigido para composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos lamelarinas úteis como especificados aqui. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ainda compreender um ou mais outras drogas anti-tumorais, particularmente aquelas nas quais foi observada resistência multidroga; incluindo por exemplo vinblastine, vincristina, etoposide, teniposide, doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, plicamicina (mitramicina) e actinomicina D.
Assim, o presente invento é também dirigido ao uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para melhorar o efeito quimioterapêutico anti-tumoral de drogas afectadas pelo MDR em que o medicamento é apropriado para co-administração (simultaneamente ou sequencialmente) com a droga anti-tumoral afectada pelo MDR com uma quantidade efectiva de um composto lamelarina anti-MDR.
Como demonstrado aqui, verificou-se que os compostos do presente invento possuem actividade anti-tumoral MDR quer irt vitro quer in vivo, e como tal acredita-se que estes compostos citotóxicos serão úteis como compostos anti-tumorais MDR em animais e de preferência em humanos.
Quando estão a ser usados como agentes citotóxicos ou inibidores anti-tumorais de MDR, os compostos do presente invento podem ser preparados ou administrados em várias formas de dosagem, especialmente formas de dosagem parentérica. Será claro para aqueles tendo um treino normal nesta arte que as formas de dosagem podem compreender como ingrediente activo, um ou mais dos compostos do presente invento. O artesão experimentado reconhecerá assim que as dosagens e vias de administração variarão de acordo com as necessidades do paciente e a actividade específica dos ingrdientes activos. A determinação destes parâmetros está dentro do conhecimento normal do médico praticante.
As Tabelas II e III abaixo fornecem dados adicionais relacionados com a actividade inibitória de MDR das lamelarinas. Estes dados foram gerados pelos processos descritos abaixo. TABELA Π
TOXICIDADE DE LAMELARINAS EM LINHAGENS DE CÉLULAS TUMORAIS SENSÍVEIS E RESISTENTES ACTIVIDADE: C50 (με/ml) LINFOMA NO RATINHO OVÁRIO DE HAMSTER CHINÊS LAMELARINA PADRÃO P-388 P-388/SCHABEL (MDR) CHOB1 CHOC5 (MDR) A 0,5 0,5 0,2 0,4 B 5,5 5,5 3,0 10,0 D-triacetato 0,07 0,09 0,03 0,04 I 2,5 2,5 0,2 1,0 I-acetato 5,5 5,5 2,5 5,0 I-metilato 2,5 3,0 0,5 2,5 J 1,5 2,0 0,3 0,6 K 0,1 0,1 0,1 0,4 K-triacetato 0,06 0,1 0,1 0,1 L 0,6 0,7 0,4 0,6 L-triacetato 1,5 1,5 1,5 1,5 M 0,08 0,09 0,04 0,09 M-triacetato 0,6 0,7 0,5 2,0 N-triacetato 0,09 0,2 0,06 0,1 Adriaxniclina 0,15 1,2 0,15 3,0 Verapamil 10,0 10,0 9,0 4,0 PSC833 0,02 0,05 0,04 0,1 TABELA ΠΙ TOXICIDADE DA ADRIAMICINÀ A CÉLULAS RESISTENTES (MDR) NA PRESENÇA OU NA AUSÊNCIA DE AGENTES DE REVERSÃO (RA) GANHO DE SENSIBILIDADE (G.S.HCsoCONTROLO/IC50R.A. LINFOMA NO RATINHO (MDR) OVÁRIO DE HAMSTER CHINÊS (MDR) AGENTE DE REVERSÃO R.A. (pg/ml) P-388/SCHABEL (MDR) G.S. CHOC5 IC50(pg/ml) G.S. (RA.) CONTROLO 0 1,2 3,0 (SOMENTE ADRIAMICINA) Verapamil (padrão) 1 0,15 8,0 0,2 15,0 3 0,06 20,0 0,1 30,0 Lamelarina A 0,1 0,7 1,7 2,0 1,5 0,3 0,2 6,0 1,0 3,0 Lamelarina B 1 0,3 4,0 0,7 4,3 3 0,15 8,0 0,003 1000 Lamelarina 0,01 0,7 1,7 2,5 1,2 D-triacetato 0,03 0,12 10,0 0,003 1000 Lamelarina I 0,1 0,4 3,0 0,6 5,0 0,3 0,15 8,0 0,15 20,0 1 0,04 30,0 0,01 300 Lamelarina 1 0,25 4,8 0,4 7,5 I-acetato 3 0,07 17,1 0,08 37,5 Lameralina 0,3 0,2 6,0 0,4 7,5 I-metilato 1 0,04 30,0 0,12 25,0 Lamelarina J 0,1 0,9 1,3 2,5 1,2 0,3 0,7 1,7 2,0 1,5 Lamelarina K 0,03 0,9 1,3 2,0 1,5 0,1 0,3 4,0 0,9 3,3 Lamelarina 0,03 0,4 3,0 1,0 3,0 K-triacetato Lamelarina L 0,1 0,4 3,0 2,5 1,2 0,3 0,003 400 2,0 1,5 Lamelarina 0,3 0,2 6,0 0,1 30,0 L-tri acetato 1 <0,003 >400 0,003 1000 Lamelarina M 0,03 1,0 1,2 1,2 2,5 Lamelarina 0,1 0,6 2,0 2,0 1,5 M-tri acetato 0,3 0,4 3,0 1,0 3,0 Lamelarina 0,01 0,8 1,5 2,0 1,5 N-triacetato 0,03 0,3 4,0 0,4 7,5
Determinação da Actividade MDR: Células sensíveis e MDR foram mantidas, em fase logarítmica de crescimento, em Meio Essencial Mínimo de Eagle, com Sais Balanceados Earle, com aminoácidos não essenciais, com L-glutamina 2,0 mM, sem bicarbonato de sódio (EMEM/neaa), suplementadas com soro fetal de vitela a 5% (PCS), bicarbonato de sódio 10‘2 M e 0,1 g/1 de penicilina G + 0,1 g/1 de sulfato de streptomicina. A citotoxidade das células in vitro foi determinada usando brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT), da Sigma Ref: M-2128, para medição quantitativa de crescimento e viabilidade das células. Ver, T. Mosmann, "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays," Journal oflmmunologiccal Methods, 65: 55-63 (1983). A linhagem de células tumorais utilizada foi: P-388 (ATCC CCL 46), suspensão de cultura de um neoplasma linfóide a partir de um ratinho DB A/2 e a sua correspondente linhagem de células MDR P-388/SCHABEL; CHOB1 (ATCC CCL 16), cultura de monocamada de ovário de hamster chinês e sua correspondente linhagem de células MDR CHOC5. Ver, Rauscher ΙΠ, et al., "Characterization of Auromycin-Resistant Hamster Cell Mutants that Display a Multidrug Resistance Phenotyps", Molecular Pharmacology, 38: 198-206(1990).
Esta forma de ensaio utiliza placas de 96 poços de cultura de células de diâmetro 99 mm. As células foram semeadas em poços a 1 x 103 células por poço em alíquotas de 100 μΐ de EMEM 5% FCS contendo diferentes concentrações das lamelarínas correspondentes e outros compostos (padrões) a ser testados. Dois conjuntos separados de culturas sem drogas foram semeados, um como controlo de crescimento para assegurar que as células continuavam numa fase exponencial de crescimento, e outro sem células como controlo de meio. Todas as determinações foram levadas a cabo em duplicado.
Após três dias de incubação a 37 °C, 10% CO2 numa atmosfera de humidade 98%, 150 pg de MTT foram adicionados a cada poço em aliquotas de 50 μΐ de meio de ensaio. As placas foram incubadas durante 4 horas adicionais e 100 μΐ dc aliquotas de isopropanol foram adicionadas a cada poço. O espectro de absorção largo para a solução de isopropanol deste cristal é óptimo a 570 nm. Os valores de densidade óptica foram obtidos com a ajuda de um leitor de microplaca "Dynatech" e os resultados do ensaio foram usados para gerar gráficos a partir dos quais o IC5o foi calculado; i.e., em que o IC50 é a concentração teste que produz 50% de inibição de crescimento celular.
Outras Propriedades Biológicas:
Os compostos lamelarina também possuem actividade de imunomodulação, e serão assim úteis como compostos imunomoduladores. Compostos imunomoduladores e composições, como o nome implica, são úteis para modular ou regular funções imunológicas em animais de sangue quente. Imunomoduladores podem ser imunoestimulantes para construir imunidades a ou iniciar a cura de certas doenças e perturbações. Reciprocamente, eles podem ser imunoinibidores ou imunosupressores para evitar reacções imunitárias indesejáveis do corpo a materiais estranhos e doenças autoimunes.
Foram encontrados imunomoduladores úteis no tratamento de doenças autoimunes ou sistémicas, tais como lupus eritimatoso, bem como doenças de imunodeficiência. Além disso, imunomoduladores podem ser úteis na imunoterapia do cancro ou para evitar rejeições de órgãos estranhos ou outros tecidos em transplantes, e.g. rim, coração ou medula do osso. -13- -13- t»
/1
Lamelarinas I, K e L apresentam todas citotoxicidade comparável e significativa contra linagens de células P388 e A549 em cultura (IC50 ~0,25 pg/ml contra cada linhagem de células). Lamelarinas K e L também apresentam actividade imunomodulatória moderada (LcV:MLR 147 e 98 respectivamente), e como tal, têm utilidades específicas reconhecidas relativas a isso.
Como se mostra abaixo na Tabela IV, para os compostos lamelarina M, J e N triacetato, foram surpreendentemente encontradas actividades anti-tumorais in vitro que são significativamente melhores, particularmente contra células A549, que as das lamelarinas I, K e L.
Como se mostra abaixo na Tabela V, a actividade anti-tumoral in vivo da lamelarina K é consistente com a actividade in vitro demonstrada acima. Baseados nestes dados, acredita-se que os compostos lamelarina revelados aqui serão úteis como compostos anti-tumorais, particularmente contra os seguintes tipos de células tumorais; leucemia (P388), carcinoma de pulmão humano (A549), carcinoma de cólon humano (HT-29), melanoma humano (MEL-28).
TABELA IV ACTIVIDADE DA LAMELARINA IN VITRO VS. LINHAGENS DE CÉLULAS TUMORAIS (IC50pg/ml) P388 A549 HT-29 MEL-28 Lamelarina I 1 1 2 - Lamelarina K 0,25 0,25 1 - Lamelarina L 0,25 0,25 2 - Lamelarina M 0,05 0,025 0,5 0,5 Lamelarina J 0,1 0,025 2,5 2,5 Lamelarina N Triacetato 0,1 0,012 5 5
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TABELA V
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O b c/3 O X ACTIVIDADE SIGNIFICATIVA (MODERADA) T/C £ 125% * -15- O presente invento foi descrito em detalhe, incluindo os modelos de realização preferidos daqueles.
Lisboa, 7 de Dezembro de 2001
C.-»G-J
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Claims (15)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES 1. 0 uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para o tratamento de tumores em mamíferos resistentes a múltiplas drogas, em que o referido medicamento é apropriado para distribuir uma quantidade inibidora de MDR efectiva de um composto lamelarina anti-MDR.
- 2. O uso da reivindicação 1, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte:em que cada um dos R1 a R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- -3- -3-r "S " j. em que cada um dos R1 a R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.3. O uso da reivindicação 1, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a seguinte fórmula:Λ -2-em que cada um dos R1 a R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- 4. O uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para tratamento de tumores em mamíferos resistentes a múltiplas drogas, em que o referido medicamento é apropriado para distribuir uma quantidade efectiva citotóxica para células MDR de um composto lamelarina anti-MDR.
- -5- em que cada um dos R1 a R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.5. O uso da reivindicação 4, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte: R Πseleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- 6. O uso da reivindicação 4, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte:
- 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos lamelarina anti-MDR em combinação com uma ou mais drogas anti-tumorais afectadas de MDR.
- 8. A composição farmacêutica da reivindicação 7, em que a droga anti-tumoral afectada de MDR é seleccionada a partir de vinblastina, vincristina, etoposide, teniposide, doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, plicamicina (mitramicina) e actinomicina D.
- 9. A composição farmacêutica da reivindicação 7, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte:em que cada um dos R1 a R17 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e sâo seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- 10 A composição farmacêutica da reivindicação 7, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte: -4- t é Vem que cada um dos R1 a R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- 11. O uso de um composto lamelarina anti-MDR na preparação de um medicamento para melhorar o efeito quimioterapêutico anti-tumoral de drogas afectadas de MDR, em que o diito medicamento é apropriado para co-administração com a droga anti-tumoral afectada de MDR com uma quantidade efectiva de um composto lamelarina anti-MDR.
- 12. O uso da reivindicação 11, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte: RH
- 13. O uso da reivindicação 11, em que o composto lamelarina anti-MDR tem a fórmula seguinte:em que cada um dos R1 a R15 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes e são seleccionados a partir de H, -OH, -Me, -Et, -Pro, -OMe, -COMe, e -OCOMe.
- 14. O uso da reivindicação 11, em que a droga anti-tumoral afectada de MDR e o composto lamelarina anti-MDR são administrados simultaneamente.
- 15. O uso da reivindicação 11, em que a droga anti-tumoral afectada de MDR e o composto lamelarina anti-MDR são administrados sequencialmente. Lisboa, 7 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 15ΠΠ LISBOA
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