PT80991B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-(aminofenil)-2-amino-propanona - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de l-(aminofenil)-2-amino-propanona. Estes derivados são úteis em terapêutica, designadamente como agentes antidepressivos do sistema nervoso central (SNC), vasodilatadores e/ou imunoestimulantes.

Sabe-se que já se descreveram derivados de (aminofenil)-amino-alcanona. Em particular, conhecem-se pela FR-A-2 035 155 as l-(4-aminofenil)-4-morfolino-butanona, l-(4-aminofenil)-4-(3-metil-morfolinil)-butanona e l-(4-aminofenil)-4-(3-terciobutil-morfolinil)-butanona como agentes inibidores selectivos da mono-amina oxidase. Conhecem-se também pela GB-A-1 180 890 o cio ridrato de l-(4-amino-3-clorofenil)-2-(3-metoxi-propilamino)-propanona (cf· o exemplo 44) e a l-(4-amino-3-bromofenil)-2-(2-etilpiperidino)-propanona (cf. o exemplo 45) como intermedií rios de síntese, cujos propanúis correspondentes têm propriedades analgésicas.

Acaba de ser descoberto que os derivados de l-(aminofenil)-2-amino-propanona de acordo com o presente invento, que são estruturalmente diferentes dos derivados citados acima, têm propriedades terapêuticas interessantes. Os derivados preparados de acordo com o presente invento actuam todos sobre o SNC, e têm em particular efeitos antidepressivos. Ao lado destes efeitos antidepressivos comuns ao conjunto, observa-se que estes derivados podem apresentar efeitos psicoestimulantes, imuno lógicos e/ou cardiovasculares que são benéficos conforme é indi. cado adiante.

Os derivados preparados de acordo com o presente inveri to são caracterizados pelo facto de serem escolhidos entre o conjunto constituido

(a) pelas l-(aminofenil)-2-amino-propanonas correspon

dentes à-fórmula geral $

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(I)

na qual

X ê NH₂,

Y ê uri átomo de hidrogénio ou halogéneo,

Z ê um átomo de hidrogénio ou halogéneo,

R^ é um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo cicloalqui ¹⁰ £3^6 ’

R₂ ê o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

4-q,

Rj. e R₂» considerados conjuntamente, podem formar com o átomo de azoto com o qual estão ligados um grupo N-heterocíclico com 5 a 7 vértices escolhidos entre o conjunto que compreende os grupos pir rolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, he xametilenoimino, piperazino, 4-metil-piperazino,

4-(-hidroxietil)-piperazino, 4-fenilpiperazino,

4-(p-clorofenil)-piperazinoϊ e

(b) pelos seus sais por adição*

Entre os grupos alquilo C^-C^ incluídos nas definiçães dos grupos R^ e R₂ podem citar-se em particular os grupos CH^, C^CHj, CH^^CH-p CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH(CH₃)CH₂CH_3> CH₂CH(CH₃)₂ e CH₂CH₂CH₂CH₃*

Entre os grupos cicloalquilo C^-C^ incluídos na defini ção do grupo R^, podem mencionar-se em particular os grupos cic lopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

Os grupos N-heterocíclicos NR^R₂ que convêm de acordo com o presente invento são vantajosamente saturados. Compreen64 096

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-5dem 5 a 7 vértices, podem ter um segundo heteroátomo escolhido entrs o conjunto constituído por N, 0 β S, e podem ser substituídos conforme indicado acima.

Entre os átomos de halogéneo incluídos nas definições dos grupos Y e Z, podem citar-se em particular F, Cl e Br que convêm, sendo Cl o átomo de halogéneo aqui preferido.

0 grupo amino (XsNH₂), tendo em conta as definições da das acima, pode estar sobre o grupo fenilo em posição orto, meta e para em relação ao grupo carbonilo. Preferivelmente, este grupo amino estará situado em posição para ou meta.

Os grupas XYZC^l·^ preferidos são os grupos 4-aminofeni lo, 4-amino-3-clorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-aminofe nilo e 3-amino-4-clorofenilo.

A expressão sais por adição significa na presente os sais por adição de ãcido obtidos por meio de reacção de uma das bases livres mencionadas acima com um ácido mineral ou orgânico, por um lado, e os sais de aménio, por outro lado. Entre os áci dos utilizáveis para salificar as bases livres mencionadas acima, podem mencionar-se era particular os ácidos clorídrico, bromídrico, acético, fórmico, propiónico, oxâlico, fumárico, male.i co, succínico, benzóico, cinâmico, mandélico, cítrico, málico, tartárico, aspártico, glutâmieo, metanosulfánico, p-toluenosulfônico. Entre os compostos que permitem obter sais de amónio, podem citar-se em particular ICH^ e CICH^. De maneira geral, os sais por adição de ácido são preferidos em vez dos sais de amónio.

Alguns compostos preparados de acordo com o presente invento estão indicados de maneira de forma nenhuma limitativa no quadro I que se segue. Os pontos de fusão indicados são pontos de fusão instantânea determinados no banco Kofler.

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6-

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QUADRO

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QUADRO I (continuaçSo)

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QUADRO I (continuação)

CM

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superior a 26QSC

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-90s compostos preferidos de acordo com o presente inveji to, compreendem as l-(4-aminofenil)-2-isopropilamino-, l-(4-ami nofenil)-2-terciobutilamino-, l-(4-amino-3-clorofenil)-2-isopro pilamino-, l-(4-aminofenil)-2-pirrolidino-, l-(4-aminofenil)-2-etilamino-, 1-(4-aminofenil)-2-dimetilamina-, 1-(4-aminofenil)-2-ciclopropilamino-propanonas e os seus sais por adição, e, sobretudo, as l-(4-amino-3,5~diclorof8nil)-2-isopropilamino- e l-.(4-a_minofenil)-2-morfolino-propanonas eos seus sais por adiç3o.

Qs derivados de l-(aminofenil)-2-amino-propanona podem ser preparados de acordo com um processo conhecido por meio da aplicação de mecanismos de reacção clássicos. De acordo com o presente invento, preconizam-se, para preparar estes derivados, dois processos de síntese esquematizados pelas reacções seguintes:

Variante A:

cochnr₁r₂

OCHNR.R

I ¹

CH,

A variante A de acordo com o presente invento consiste em submeter um derivado de l-(acetilaminofenil)-2-amino-propano na de fórmula II (na qual Y, Z, R^ e R₂ são definidos conforme indicado acima) a uma reacção de desacetilaçfto por meio de HC1

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-10θεϊι solução aquosa durante pelo menos 0,25 h à temperatura de refluxo do meio de reacção.

De maneira vantajosa, a desacetilação efectua-se fazendo reagir 1 mole de composto II com 0,7 1 a 2 1 de ácido HC1 4N durante 0,25 b a 1 h à temperatura de refluxo do meio de reacção.

A variante B refere-se a um processo de preparação par ticular de compostos de fórmula I na qual X = 4-NH₂ e Y = Z =

= Hal (com Hal a designar um átomo de halogêneo, em particular F, Cl e Br, preferivelmente Cl).

De acordo com a variante B, submete-se um composto de

fórmula I (na qual R, e R_o são definidos conforme indicado a i 2

acima) a uma reacção de halogenação em meio aquoso utilizando uma corrente gasosa de Halg durante pelo menos D,25 h. Ds maneira conveniente, para a aplicação do processo de acordo com a variante B, fazem-se reagir em água 2 moles de Hal₂ com 1 mole de l-(aminofenil)-2-amino-propanona de fórmula I_Q, a uma temperatura compreendida entre 82C e 15SC (preferivelmente 102C), dti rante pelo menos 0,25 h (preferivelmente durante 0,25 hal h).

E evidente que a variante A ê a mais cómoda, no sentido de qua se aplica à síntese do conjunto dos compostos de fórmula I de acordo com-o presente invento.

Os derivados de l-(aminofenil)-2-amino-propanona prepa rados de acordo com o presente invento são úteis em terapêutica. Actuam todos sobre o SNC, em particular apresentam todos efeitos antidepressivos. Os resultados das experiências neuropsico farmacológicas mostram que a maior parte destes derivados têm efeitos estimulantes ou excitantes. Alguns destes compostos têm também, ao lado dos efeitos comuns sobre o SNC (como os efeitos antidepressivos, que se manifestam com intensidade maior ou menor), propriedades imunológicas e/ou cardiovasculares inte ressantes. Em particular os produtos dos exemplos 5 (CRL 41 194), 6 (CRL 41 221), 10 (CRL 41 257) e 14 (CRL 41 248) têm efeitos imunoestimulantes ou iraunomoduladores.

Os produtos mais interessantes no plano farmacêutico

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-11são:

a) devido às suas propriedades neuropsicofarmacolóqicas: ·

os produtos dos exemplos 1 (CRL 41 153), 2 (CRL 41 178) e 4 (CRL 41 213)j

b) devido às suas propriedades vasodilatadoras:

os produtos dos exemplos 6 (CRL 41 213), 7 (CRL 41 222), 8 (CRL 41 225), 9 (CRL 41 233) e 13 (CRL 41 246); e

c) sobretudo o produto do exemplo 3 (CRL 41 194) que ê um bom agente vasodilatador e tem propriedades imunológicas benéficas, e o produto do exemplo 10 (CRL 41 237) que ê um bom agente antidepressivo e tem efeitos imunoestimulantss.

De acordo com o presente invento, preconiza-se uma composição terapêutica que é caracterizada pelo facto de conter, associado com um excipiente fisiologicamente aceitável, pelo me nos um derivado ds l-(aminofenil)-2-amino-propanona ou um dos seus sais por adição não tóxicos, como princípio activo.

£ evidente que numa composição deste tipo, o princípio activo estâ presente em quantidade farmaceuticamente eficaz.

Outras vantagens e características do presente invento serão compreendidas de melhor maneira com a leitura que se segue de exemplos de preparação, por um lado, e de resultados de experiências farmacológicas, por outro lado, não sendo o conjun to destes elementos de modo nenhum limitativo mas sim apresenta do como descrição.

PREPARAÇÃO I

Preparação do cloridrato de l-(4-amino-3-clorofenil)-2-isopropilamino-propanona

cq-ch(ch₃)-nh-ch(ch_;5)₂,

HC1

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-12(Exemplo 6; NS de Códigos CRL 41 22l)

a) l-(4-Acetilamino-3-clorofenil)-2-cloro-propanona

Em 400 ml de clorofórmio, faz-se uma suspensão de 45 g de l-(4-acetilaminofenil)-2-cloro-propanona. Introduzem-se 0,2 moles de cloro em bolhas gasosas. 0 meio de reacção resultante (que é uma solução de cor amarela) S evaporado atê secagem, e, por meio de recristalização do resíduo de evaporação em tolueno, obtêm-se 26 g (rendimento: 50/) de l-(4-acetilamino-3-clorofenil)-2-cloro-propanona. F. . = 118SC.

x ns V

b) Cloridrato de l-(4-acetilamino-3-clorofenil)-2-isopropilamino-propanona

Dissolvem-se 26 g de l-(4-acetilamino-3-clorofenil)-2-cloro-propanona em 150 ml de isopropilamina, e em seguida mantém-se o meio de reacção resultante em refluxo durante 4 horas. Evapora-se em vácuo a isopropilamina em excesso, retoma-se o produto oleoso em etanol, e precipita-se o cloridrato esperado por meio de HCl gasoso para obter 9,6 g (rendimento: 15/) de cloridrato de l-(4-acetilamino-3-clorofenil)-2-isopropilamino-propanona. F. , = 2609C. xns v

c) CRL 41 221

Dissolvem-se 9,6 g de cloridrato de l-(4-acetilamino-3-clorofenil)-2-isopropilamino-propanona em 50 ral de HCl 4N, depois leva-se a refluxo durante 0,5 horas. Depois de evaporação em vácuo e recristalização em etanol, obtêm-se 7,6 g (rendi mento? 13,7/) de CRL 41 221. F. , = 26Q0C.

ΧΠ3 "C

PREPARAÇÃO II

Preparação do dicloridrato de l-(4-aminofenil)-2-pirrolidino-propanona

h₂n

C0-CH(CH₃)-N

2HC1

(Exemplo 7j NS de Código: CRL 41 222).

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-13Dissolvem-se 22,6 g de l-(4-acetilaminofenil)-2-cloro-propanona em 50 ml de pirrolidina e 20 ml de HgO, e leva-se a mistura resultante atê refluxo durante 2 horas. Evapora-se em vácuo a pirrolidina em excesso que não entrou em reacção, em seguida retoma-se o residuo de evaporação oleoso em 100 ml de HC1 4N. Aquece-se atê refluxo durante 0,5 horas. Evapora-se em vácuo e cristaliza-se em etanol. Obtêm-se 11,5 g (rendimento 40$) de CRL 41 222. F. , = 2002C.

Xns w

PREPARAÇÃO III

Preparação do dicloridrato de l-(4-aminofenil)-2-isopropilaroino-propanona

h₂n

CQ-CH(CH₃)-NHCH(CH₃)₂, 2HC1

(Exemplo lí NS de Código: CRL 41 153)

Dissolvero-se 10 g de cloridrato de l-(4-acetilaminofenil)-2-isopropilamino-propanona em 100 ml de HG1 4N e leva-se atê ao refluxo durante 0,5 horas. Depois de evaporação em vácuo e recristalização na mistura metanol-acetona (l:l) v/v,

obtêm-se 16,7 g (rendimento: 6Q$) de CRL 41 153. F. , = 21Q9C.

XnS Ό

PREPARAÇÃO IV

Preparação do cloridrato de l-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-isopropilamino-propanona

cq-ch(ch₃)-nhch(ch₃)₂

,HC1

(Exemplo 3; NS de Código: CRL 41 194).

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-14Α uma solução de 28 g de dicloridrato de l-(4-aminofenil)-2-isopropilamino-propanona em 100 ml de í^Q, mantida a ce£

ca de 102C, juntam-se 0,2 moles de cloro por meio da introdução

de bolhas gasosas. Depois de 2 horas de agitação, evapora-se

atê secagem em váGUo. 0 resíduo de evaporação ê retomado em

ácido acético, e, por cristalização, obtêm-se 11 g (rendimento:

35$) de CRL 41 194. F. . S2609C.

' inst» '

PREPARAÇÃO V

Preparação do dicloridrato de l-(4-aminofenil)-2-morfolino-propanona

h₂ií

C0-CH(CH₃)-N

\_/

,2 HCl

(Exemplo 10J NS de Côdioo: CRL 41 237)

Durante 1 hora, leva-se a refluxo uma solução de 19 g (0,0608 moles) de cloridrato de l-(4-acetilaminofenil)-2-morfolino-propanona em 100 ml de HCl 4N. Seca-se sob pressão reduz da e retoma-se o resíduo de evaporação com benzeno que se desti la azeotropicamente por meio de ura Dean-Stark. 0 produto esperado cristaliza. Obtêm-se por filtração 11,2 g (rendimento:

60$) de CRL 41 237. F. . = 21QQC ( com decomposição), ins u

PREPARAÇÃO VI

Preparação do dicloridrato de l-(3-aminofenil)-2-piperidino-propanona

, 2HC1

(Exemplo 17J N9 de Código: CRL 41 263)

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-15Durante 1 hora, leva-se a refluxo uma solução de 9,9 g (0,031^ moles) de cloridrato de l-(3-acetilatainofenil)-2-piperi dino-propanona em 50 ml de ácido clorídrico 4N. 0 meio de rea,c

ção é seco sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com benz,e no que se destila azeotropicamente por meio de um Dean-Stark. Obtêm-se por filtração do precipitado formado 9,8 g (rendimento: 100^ aproximadamente) de CRL 41 263. ⁼ 200SC (com decomposição).

PREPARAÇÃO VII

Preparação do dicloridrato de l-(4-aminofenil)-2-metilamino-propanona

h₂n

CO-CH(CH,)-NHCHj, 2HC1

(Exemplo 5; Ns de Código: CRL 41 218)

Leva-se a refluxo durante 0,25 h uma solução de 5,5 g

(0,021 moles) de cloridrato de l-(4-acetilaminofenil)-2-metilamino-propanona em 35 ml de ácido HC1 4N. Seca-se o meio de

reacção e retoma-se o resíduo dd evaporação com benzeno que se

destila azeotropicamente por meio de um Dean-Stark. Purifica-se 0 precipitado formado com uma lavagem a quente em metanol.

Obtêm-se 3,8 g (rendimento: 72^) de CRL 41 218. F. , = 22QQC ins V

(com decomposição).

Resumiu-se a seguir uma parte dos resultados das experiências efectuadas com os compostos de acordo com o presente invento.

A. EXPER1ENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 153 (PRODUTO D0 EXEMPLO l)

No estudo neuropsicofarmacológico que se segue, o CRL 41 153 em solução em água destilada (pH 1,5) foi administrado por via intraperitoneal num volume de 20 ml/kg no ratinho macho e de 5 ral/kg no rato (ratazana) pacho.

-1664 096

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I. TOXICIDADE

No ratinho macho, a DL-0 (dose máxima não mortal) por via intraperitoneal ê maior que 64 mg/kg e a DL-60 é da ordem de aproximadamente 128 mg/kg.

II. COMPORTAMENTO GLOBAL E REACTIVIDADES

Observam-se lotes de três animais antes, e . em seguida 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h e 24 h depois da administração de CRL 41 153. Verifica-se:

12) no ratinho

com a dose de 0,5 roq/kq,

- nenhum sintoma particular? coro a dose de 2 mq/kq,

- uma excitação de fraca intensidade 0,5 h de pois da administração,

estereotipias durante 1 h,

- um aumento da reacção de medo (durante 1 h) e da reactividade ao tacto (2 a 3 h depois da administração)?

com a dose de 8 mq/kq,

uma excitação durante 3 h,

- ura aumento da reacção de medo (durante 3 h) e da reactividade ao tacto (durante 24 h)?

com a dose de 32 roq/kq,

- uma excitação e estereótipias durante 3 h,

um aumento da reacção de medo (durante 2 h) e da reactividade ao tacto (durante 24 h),

- uma pequena hipertermia ( + 1,12C) 0,5 h d,e pois da administração, e

uma midriase moderada?

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-1725) no rato (ratazana)

com a dose de 0,25 mq/kq

- nenhum sintoma particular; com a dose de 1 mq/kq

- uma midriase durante 1 h que atinge o seu valor máximo 1 h depois da administração?

com a dose de 4 mq/kq

- uma excitação 0,5 h depois da administração e estereotipias durante 2 h,

uma hipertermia durante 3 h máxima, 0,-5 h depois de administração ( + l,9sc),

- uma midriase durante 2 h que atinge o seu valor máximo 0,5 h depois da administração;

com a dose de 16 mq/kq

uma excitação 0,5 h depois, da administração,

- estereotipias durante 3 h,

um aumento da reacção de medo durante 3 h,

- uma midriase durante 3 h, máxima 0,5 h depois da administração.

III. INTERACÇÃO COM A APOMORFINA

12) no ratinho

Lotes de 6 ratinhos recebem o CRL 41 153, 0,5 h antes da injecção subcutânea de 1 ou 16 mg/kg de apomorfina. Observa -se que com as doses de 2 mg/kg, 8 mg/kg e 32 mg/kg, o CRL 41 153 (que ê hipertermizador nas referidas doses) se opõe à hipotermia induzida pela apomorfina sem modificar os comportamentos de ve_r ticalização e de estereotipias·

22) no rato (ratazana)

0 CRL 41 153 é administrado a lotes de 6 ratos, 0,5 h antes da injecção subcutânea de 0,5 mg/kg de apomorfina, Qbser-

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-18-se que, a partir da dose de 0,5 mg/kg, o CRL 41 153 potenciali za as estereotipias induzidas pela apomorfina.

IV. INTERACÇÃQ COM A ANFETAMINA

A anfetamina (2 mg/kg) ê injectada por via intraperito neal a lotas de 6 ratos, 30 minutos depois da administração de CRL 41 153. Observa-se que, com as doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg e 16 mg/kg, o CRL 41 153 potencializa as estereotipias anfetamíni cas em intensidade e duração.

V. INTERACÇÃO COM A RESERPINA

Quatro horas depois da injecção intraperitoneal de 2,5 mg/kg de reserpina, lotes de 6 ratinhos recebem o CRL 41 153.

Observa-se o que CRL 41 153, a partir da dose de 0,5 aig/kg, se opõe fortemente à hipotermia e à ptose reserpínica.

VI. INTERACÇÃQ COM A OXOTREMORINA

0 CRL 41 153 á administrado a lotes de 6 ratinhos 0,5 h antes da injecção intraperitoneal de 0,5 mg/kg de oxotremori na.

12) Acção sobre a temperatura

Observa-se que o CRL 41 153, com as doses de 2 mg/kg,

8 mg/kg e 32 mg/kg, se op8e à acção hipotermizadora da oxotremorina.

22) Acção sobre os tremores

Observa-se que o CRL 41 155, com as doses de 8 mg/kg e 32 mg/kg, antagoniza parcialmente os tremores induzidos pela oxotremorina.

32) Acção sobre os sintomas colinêrqicos periféricos

Observa-se que o CRL 41 153 tem efeito estimulante £ -adrenárgico moderado.

VII. ACÇÃO SOBRE A EXPERIENCIA DAS QUATRO PLACAS, A TRACÇÃO E

0 ELECTROCHQQLIE

64 096

8247/ΡΒ

Α experiência é efectuada com lotes de

minutos depois da administração de CRL 41 153.

-1910 ratinhos,

30

VIII. ACÇÃO SOBRE A MOTILIDADE ESPONTÂNEA

0,5 h depois de terem recebido o CRL 41 153, os ratinhos (6 por dose, 12 testemunhas) são colocados em actímetro onde a sua motilidade é registada durante 30 minutos.

Observa-se que o CRL 41 153 aumenta a actividade motriz espontânea do ratinho.

IX. ACÇÃO SOBRE A AGRESSIVIDADE INTERGRUPOS

Depois de terem permanecido durante 3 semanas em cada uma das metades de uma jaula separadas por uma divisória opaca, grupos de 3 ratinhos recebem o CRL 41 153. Meia hora depois, os dois grupos de uma jaula são reunidos pela retirada da divisória e regista-se o número de combates que ocorrem em 10 minutos.

Observa-se que o CRL 41 153, com a dose de 8 mg/kg, di. minui o número de combates.

X. ACÇÃO RELATIVA A ALGUNS COMPORTAMENTOS PERTURBADOS POR

DIVERSOS AGENTES

12) Motilidade reduzida por habituação ao recinto

Depois de 18 horas de permanência nos actímetros, os ratinhos (6 por dose, 12 testemunhas) recebem o CRL 41 153. Os ratinhos são imediatamente recolocados nos seus recintos respe_ç tivos, e, meia hora depois, regista-se a sua motilidade durante 30 minutos.

Observa-se que o CRL 41 153 provoca um recomeço nítido da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto.

22) Motilidade reduzida por agressão hipóxica

Meia hora depois de terem recebido o CRL 41 153, os ra tinhos (10 por dose, 20 testemunhas) são submetidos a um anoxia hipobar aguda /"depressão de 600 mmHg (isto ê, aprôximadamente

64 096

8247/ΡΒ

-208 χ ΙΟ⁴ Pa) era 90 segundos; repouso de 45 segundos_7 e em seguida são colocados em actímetro onde a sua motilidade ê registada durante 10 minutos.

Observa-se que o CRL 41 153, a partir da dose de 0,5 mg/kg, provoca uma melhoria nítida da recuperação motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida devido a uma permanência curta num recinto com pressão reduzida.

32) Anoxia asfixica

Lotes de 10 ratinhos recebem 0 CRL 41 153 meia hora an tes da administração intraperitoneal de 32 mg/kg de triiodoetilato de galamina (agente curarizante de referência).

Observa-se que o CRL 41 153, na dose de 32 mg/kg, dimi nui o praza de aparecimento das convulsões e deixa sem alteração o prazo de aparecimento da morte, depois de uma anoxia asfi xíca provocada por um curarizante.

XI. INTERACÇÃQ COM 0 BARBITAL

Meia hora depois da administração de CRL 41 153, lotes de 10 ratinhos recebem uma injecção intraperitoneal de barbital (220 mg/kg).

Observa-se que 0 CRL 41 153, nas doses de 0,5 a 32 mg/ /kg, atrasa o momento do adormecimento e diminui a duração do sono barbitúrico (o antagonismo ê total nas doses de 8 mg/kg e 32 mg/kg).

XII. ACÇÃO SOBRE 0 "DESESPERO COMPORTAMENTAL»

Meia hora depois de terem recebido 0 CRL 41 153, lotes de 6 ratinhos são colocados num copo graduado cheio de água atá à altura de 6 cm. Regista-se a duração total de imobilidade e_n tre o 22 e 0 62 minutos a seguir à imersão.

Observa-se que 0 CRL 41 153, nas doses maiores ou iguais a 0,5 mg/kg, diminui a duração da imobilidade do ratinho colocado em imersão forçada.

64 096

8247/ΡΒ

-21XIII. CONCLUSÕES

Do conjunto das experiências neuropsicofarmacológicas indicadas acima, resulta que o CRL apresenta efeitos

- antidepressivos: antagonismo das hipotermias induzidas por apomorfina, reserpina ou oxotremorina, e diminuição da duração da imobilidade de “desespero”;

- estimulantes: excitação no ratinho e no rato, presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato, potencialização das estereotipias induzidas pela apomorfina e a anfe tamina, aumento da actividade motriz, melhoria da recuperação motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida devido a uma permanência curta num recinto com pressão reduzida, e melhoria nítida da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto

- estimulantes o<-adrenórqicos periféricos: midriase (sem piloerecção nem salivação) e antagonismo da ptose reserpX nica; e

- anticonvulsivantes: com dose forte.

Daqui se segue que o CRL 41 153 se comporta como um agente antidepressivo do SNC. 0 efeito antidepressivo está associado com uma componente estimulante nítida.

XIV. EXPERIENCIAS COMPLEMENTARES

12) Por via oral

As experiências efectuadas por administração por via gástrica, mostram que o CRL 41 153 se apresenta como uma substância muito activa segundo os modos de avaliação aplicados:

- hipermotilidade

- diminuição do sono barbitúrico

- antagonismo da hipotermia induzida pela apomorfina

De maneira geral, observa-se que por via gástrica os efeitos antidepressivos e os efeitos estimulantes e/ou excitantes surgem a partir da dose de 4 mg/kg. Por via gástrica, o CRL 41 153 apresenta, portanto, os mesmos tipos de acção que depois da administração por via intraperitoneal; os efeitos de

64 096

8247/ΡΒ

-22tipo estimulante e/ou excitante, e os efeitos de tipo antideprassivo desenvolvem-se para doses aproximadamente iguais.

22) Estudo cardiovascular

Observa-se que □ CRL 41 155 aumenta no cão anestesiado o débito da artéria femoral e □ débito da artéria vertebral, nas doses de 2,5 a 5 mg/kg per os. 0 aumento dos débitos femoral e vertebral ê suprimido por propanolol. Verifica-se também que o CRL 41 155 não altera ,os efeitos da isoprenalina na tensão arterial, e tem um efeito estimulante o(-adrenêrgico modera do. A bradicardia reflexa da hipertensão é transformada em taquicardia (a origem deste efeito parece ser de natureza atroplnica ou ganglioplêgica).

52) Diferença com a anfetamina

0 CRL 41 155 diferencia-se da anfetamina ao nível do mecanismo dos seus efeitos estereotiplgenos e da sua acção ao nível do sistema dopaminêrgico nigro-estriado (explorada pela interacção com a alfa-metil-tirosina - esta inibe por completo as estereotipias anfetamlnicas mas só as diminui no caso do CRL 41 155).

B. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 178 (PRODUTO DO EXEMPLO 2)

0 estudo neuropsicofarmacológico do CRL 41 178 efectua do nas modalidades descritas acima para o CRL 41 155, mostra que o referido CRL 41 178 apresenta por via intraperitoneal efeitos

- estimulantes nítidos: excitação e hiper-reactividei de no ratinho e no rato, presença de movimentos estereotipados

e potencialização dos efeitos da apomorfina e da anfetamina no rato, antagonismo do sono barbitúrico, aumento da actividade mo triz, recomeço da actividade no ratinho habituado ao seu recinto, melhoria da recuperação motriz no ratinho cuja actividade foi deprimida devido a uma hipoxia hipobarj

- antidepressivos, mais fracos: antagonismo das hipjo termias induzidas pela reserpina, oxotremorina ou apomorfina,

64 096

8247/PS

diminuição da duração da imobilidade de ”desespero”j

- estimulantes -adrenárqicos moderados: midríase (sem piloerecção nem salivação) e antagonismo fraco da ptose re serpínicaj

- anticonvulsivantes. em dose grandes, antagonismo dos efeitos convulsivantes do electrochoque.

0 CRL 41 178 comporta-se no conjunto destas experiências como um estimulante, a partir das doses mais fracas. Os efeitos estimulantes estão associados a uma componente antidepressiva.

Por via gástrica, o CRL 41 178 apresenta os mesmos tipos de acção que depois de administração intraperitoneal. Convém pôr em destaque que os efeitos antidepressivos, ao que pare ce, se revelam melhor por via oral que por via intraperitoneal.

Diferença com a anfetamina

As estereotipias anfetaminicas, inibidas por completo depois de bloqueio por alfa-raetil-tirosina da síntese das catecolaminas, parecem depender essencialmente de uma reserva de ca tecolaminas acabadas de sintetizar (provavelmente dopamina). Es. ta reserva parece implicada, pelo menos parcialmente, no mecanismo que subtende as estereotipias induzidas pelo CRL 41 178.

0 CRL 41 178 aproxima-se da anfetamina, em particular pela presença de movimentos estereotipados e pela existência de uma toxicidade especial nos ratinhos agrupados, mas diferencia-se da anfetamina ao nível do mecanismo dos efeitos estereotipX genos.

C. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 194 (PRODUTO DD EXEMPLO 3)

- EXPERIENCIAS NEUROPSICOFARMACOLQGICAS

As experiências neuropsicofarmacolágicas foram efectua das nas modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153. Nestas experiências e salvo indicação em contrário, o CRL 41 194 foi administrado em solução em água destilada (pH 4,5) por via intraperitoneal num volume de 20 ml/kg no ratinho

64 096

8247/ΡΒ

-24raacho s ds 5 ral/kg no rato macho.

I. TOXICIDADE

Por via intraperitoneal no ratinho macho, a DL-Q ê maior que 32 mg/kg e a DL-50 é igual a 86 mg/kg.

II. COMPORTAMENTO GLOBAL E REACTIVIDADES

Observa-se IS) no ratinho

com as doses de 0,25 mg/kg e 1 mg/kg:

- uma pequena excitação 24 h depois da administração ;

com a dose de 4 mg/kg

- uma pequena excitação e um aumento da reactividade ao tacto, aproximadamente 24 h depois da administração;

com a dose de 16 mg/kg

- uma pequena excitação 24 h depois da administração,

- um aumento da reactividade ao tacto durante 24 h,

- uma dispneia durante 3 h,

- uma midríase durante 2 h (máxima 1 h depois da administração),

- uma dilatação das veias da cauda durante 2 h; ²²) no rato (ratazana)

com a dose de 0,125 tnq/kq

- uma midríase durante 2 h (máxima 0,5 h depois da administração);

com a dose de 0,5 mg/kg

- uma dispneia durante 0,5 h,

64 096

8247/ΡΒ

-25com a dose de 2 mg/kg

- uma midriase máxima 0,5 h depois da adminis tração,

- uma dispneia durante 2 h; com a dose de 8 mq/kq

- uma pilõerecção durante 1 h,

- uma midriase durante 2 h (máxima 0,5 h depois da administração),

- uma dispneia durante 2 h.

III. INTERACÇÃO COM A APOMORFINA

Observa-se que o CRL 41 194 administrado por via gástri. ea se opãe a partir da dose de 2 mg/kg à hipotermia induzida no ratinho pela injecção subcutânea de 16 mg/kg de apomorfina sem modificar o comportamento de verticalização e as estereotipias.

IV. ACÇÃO SOBRE A MOTILIDADE ESPONTÂNEA

Com a maior dose utilizada por via gástrica (32 mg/kg), o CRL 41 194 diminui um pouco a actividade motriz espontânea do ratinho.

V. INTERACÇÃO COM 0 BARBITAL

Por via gástrica, com a maior dose utilizada (32 mg/kg), o CRL 41 194 diminui a duração do sono barbitúrico no ratinho.

VI. INVESTIGAÇÃO DE MOVIMENTOS ESTERIOTIPADOS

Imediataraente depois da administração do CRL 41 194 por via intraperitoneal ou de anfetamina, lotes de 6 ratos são colocados era caixas de “plexiglass” (20x10x10 cm). Os movimentos estereotipados são cotados de 0 a 3 de 10 em 10 minutos, atê ao seu desaparecimento.

0 CRL 41 194, com a maior dose utilizada (16 mg/kg), provoca o aparecimento de movimentos estereotipados. A intensi. dade do efeito obtido com 16 mg/kg é um pouco inferior à obtida

64 096

8247/ΡΒ

-26com 2 mg/kg ds anfetamina.

VII. INVESTIGAÇÃO DE UMA TOXICIDADE PARTICULAR NOS RATINHOS

AGRUPADOS Logo a seguir à administração por via intraperitoneal de CRL 41 194, os ratinhos agrupados por lotes de 10, são colocados em caixas de "plexiglass” (20x10x10 cm). 0 número de ani mais mortos ê registado depois ds 1 h, 2 b, 3 h, 4 h e 24 horas. Determina-se a toxicidade do CRL 41 194, nas mesmas condiçSes, era lotes de ratinhos isolados, quer dizer colocados à razão de um por caixa.

A DL-50 do CRL 41 194 é igual a:

- B6 mg/kg nos ratinhos isolados,

4

- 27 mg/kg nos ratinhos agrupados.

A proporção DL-50 ratinhos isolados/DL-50 ratinhos agru pados á igual a 3,19 (estatisticamente significativo).

0 CRL 41 194 ê mais tóxico, portanto, nos ratinhos agru pados que nos ratinhos isolados. Como comparação, a proporção DL-50 ratinhos isolados/DL-50 ratinhos agrupados, nas mesmas cori dições, é:

- próxima de 8 para a anfetamina,

- próxima de 4 para a nomifensina e a benzofetamina, próxima de 6 para o raetilfenidato.

VIII. CONCLUSÃO

Nestas experiências, o CRL 41 194, administrado por via intraperitoneal ou gástrica, apresenta-se como um agente ari tidepressivo. Por via intraperitoneal, observa-se que os efeitos antidspressivos se manifestam ao mesmo tempo que o aparecimento de movimentos estereotipados (com intensidade moderada).

ESTUDO CARDIOVASCULAR

Dois cães (peso módio: 14,1 kg) anestesiados com nembutal recebem o CRL 41 194 por via intraduodenal, com doses su-

64 096

8247/ΡΒ

-27cessivas de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg (em solução em soluto fisiológico).

Mede-se a tensão arterial, a frequência cardíaca, o dj| bito arterial femoral, o dábito arterial vertebral, a temperatu ra rectal. Observa-se a coloração da pele e a coloração da bílis colhida por cateterização do colédoco depois de ligadura do cístico.

Observa-se que o CRL 41 194 aumenta o débito vertebral a partir da dose de 0,1 mg/kg I.D.

0 débito femoral aumenta com 0,5 mg/kg ao mesmo tempo que a frequência cardíaca. Observa-se uma descida da tensão a_r terial diastólica com 5 mg/kg, assim como um aumento da tensão arterial diferencial, a partir das primeiras doses. Os dois cães tiveram uma estimulação respiratória, e as temperaturas rectal e cutânea subiram.

Os efeitos da isoprenalina, avaliados depois da dose acumulada de 19,1 mg/kg I.D., não são alterados no que diz respeito à frequência cardíaca, e diminuem no que diz respeito à tensão·arterial.

Com 10 yxg/kg de isoprenalina, a tensão arterial diastólica passa de 126 mmHg (ou sejam aprôximadamente 1,67 x 10⁴Pa) para 64 mmHg (ou sejam aprôximadamente 8,5 x 10"^Pa) depois de CRL 41 194, em vez de 154 mmHg (ou sejam aprôximadamente 2,05 x x 10⁴Pa) para 38 mmHg (ou sejam aprôximadamente 5,06 x lO^Pa) em testemunha, e a frequência cardíaca passa de 212 bat/min. d_e pois de CRL 41 194 em vez de 152 bat/min. para 260 bat/min. em valor testemunha.

A hipertensão induzida pela noradrenalina diminui um pouco devido ao CRL 41 194. Com 2 yxg/kg de noradrenalina, a tensão arterial sistólica passa de 208 mmHg (ou sejam aproximadamente 2,77 x 10⁴Pa) para 266 mmHg (ou sejam aprôximadamente 3,54 x 10⁴Pa) em vez de 178 mmHg (ou sejam aprôximadamente 2,37 x 10⁴Pa) para 312 mmHg (ou sejam aprôximadamente 4,15 x x 10⁴Pa) em testemunha.

64 096

8247/ΡΒ

-28ESTUDO IMUNOLQGICO

Q CRL 41 194 apresenta uma actividade sobre a imunidade celular e humoral segundo a experiência denominada das células que formam zonas de lise, descrita por A.J. CUNNINGHAM et al., ("Further improvements in the plaque technique for detecting sin gle antibody forming cells"), Immunology 14, páginas 599-601 (1968), e segundo a medida da intensidade da hipersensibilidade retardada nos glóbulos vermelhos de carneiro descrita por T.E. MILLER et al., ("Immunopotentiation uiith BCG II mcdulation of the response to sheep blood cells”), Journal of the National Câncer Institute 51 (N2 5), páginas 1669-1676, (1973). Resulta das experiências correspondentes que o CRL 41 194 se comporta como um agente imuno-modulador.

ESTUDO CLINICO

Em clinica, no homem, o CRL 41 194 mostrou ser muito activo como vasodilatador no tratamento das doenças ligadas com a circulação sanguínea ao nível vascular.

Por outro lado, deu também no homem resultados excelen tes no tratamento das depressões na dose de 3 x 5 mg por dia, em particular na forma de comprimidos ou cápsulas que contêm ca da um 5 mg de CRL 41 194, â razão de três unidades por dia*

D. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 213 (PRODUTO DD EXEMPLO 4)

Efectuou-se o estudo neuropsicofarmacológico conforme as modalidades descritas acima para o CRL 41 153, sendo o CRL 41 213 administrado em solução em água destilada por via intrap,e ritoneal num volume de 20 ml/kg no ratinho macho e num volume de 5 ml/kg no rato macho, variando o pH da solução injectada em fun ção da concentração de CRL 41 213 conforme as indicações dadas no quadro II que se segue.

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8247/ΡΒ

29

QUADRO II

Variação do pH do soluçães em água destilada de alguns compostos de acordo cora o invento

PRODUTO	CONCENTRAÇÃO (g/l)	pH
	50	.1,0
	25	1,5
	3,2	2,0
	1,6	2,5
Ex 4 (CRL 41 213)	0,8	3,0
: - 0,4	3,5
0,2	4,0
í	0.1	5,0
t |Í 1	50	4,0
| Ex 5 (CRL 41 218)	13	4,5
H	6	5,0
1	< 3	5,5
I	50	4,0
j Ex 6 (CRL 41 221)	13	4,5
	6	5,0
		5,5
	12,8	1,5
	6,4	2,0
	3,2	2,5
	1,6	3,0
Ex 7 (CRL 41 222)	0,8	3,5
	0,4	4,0
	0,2	4,5
	0,1	5
	<0,05	5,5

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8247/ΡΒ

-30QUADRO II (continuação)

PRODUTO	CONCENTRAÇÃO (g/l)	pH
	50	1,5
	13	2,0
	3	2,5
Ex 8 (CRL 41 225)	2	3,0
	0,8	3,5
	0,4	4,0
	0,2	4,5
	0,1	5,0
	,$0,05	5,5
	50	1,0
	12,8	1,5
	6,4	2,0
	3,2	2,5
Ex 9 (CRL 41 233)	1,6	3,0
	0,8	3,5
	0,4	4,0
	0,2	4,5
	0,1	5,0
	40,05	5,5
	50	1,0
	25	1,5
	6,4	2,0
	3,2	2,5
	1,6	3,0
Ex 10 (CRL 41 237)	0,8	3,5
	0,4	4,0
	0,2	4,5
	0,1	5,0
	40,05	5,5

64 096

8247/ΡΒ

-31QUADRO II (continuação)

PRODUTO	CONCENTRAÇÃO (g/l)	pH
	50	1,0
	26	1,5
	6	2,0
	3	2,5
Ex 11 (CRL 41 241)	2	3,0
}	1	3,5
	0,5	4,5
í	0,3	5,0
	,<0,05	5,5
	50	1,0
	25	1,5
	6,4	2,0
	3,2	2,5
Ex 12 (CRL 41 243)	0,8	3,5
	0,4	4,0
	0,2	4,5
	0,1	5,0
	40,05	5,5
	12,8	2,5
	6,4	3,0
	1,6	3,5
Ex 13 (CRL 41 246)	0,8	4,0
	0,4	4,5
	0,1	5,0
	40,05	5,5
	50	1,5
	6,4	2,0
	3,2	2,5
Ex 14 (CRL 41 248)	1,2 - 0,8	3,0
	0,4	3,5

64 096

8247/ΡΒ

-32QUADRO II (continuação)

PRODUTO	CONCENTRAÇÃO (g/l)	pH
	0,2	4,0
Ex 14 (CRL 41 248)	0,1	4,5
	0,05	5,0
	<>0,025	5,5

I. TOXICIDADE

Por via intraperitoneal, no ratinho macho, a DL-0 do CRL 41 213 ê maior ou igual a 128 mg/kg, e a DL-100 ê menor ou igual a 256 mg/kg.

II. COMPORTAMENTO GLOBAL E REACTIVIDADES

12) no ratinho

com a dose de 1 mg/kg

- sedação moderada 0,5 h depois da administração?

com a dose de 4 mg/kg

- excitação moderada 0,5 h depois da administração,

- piloerecção durante 0,25 h? coro a dose de 16 mg/kg

• excitação durante mais de 3 h com presença de estereotipias durante aproximadamente 2 h a partir da 12 hora gue se segue à administração,

- aumento da reacção de medo, da reactividade ao togue, e da agressividade durante mais de 3 h,

- salivação, lacrimação e exoftalmia durante 1 h,

- polipneiaj e,

64 096

8247/ΡΒ

-55com a dose de 64 mq/kq

- convulsões clónicas durante 0,5 h,

- excitação durante mais de 5 h, com presença de estereotipias,

- aumento da reacção de medo e da reactividade ao tacto de 2 h a mais de 5 h,

- hipotermia durante 1 h (valor máximo: -2,52C),

- midriase durante mais de 5 h,

- polipneiaj

22) no rato (ratazana)

com a dose de 0,5 mq/kq

- midriase durante 1 h; com a dose de 2 mq/kq

- excitação com presença de estereotipias,

- aumento da reacção de medo, da reactividade ao tacto e ao ruido durante 2 h,

com a dose de 8 mq/kq

- excitação com presença de estereotipias,

aumento da reacção de medo, da reactividade ao taGto e ac ruído durante 5 h, midriase durante mais de 5 h; e,

com a dose de 52 mq/kq

- excitação com presença de estereotipias muito intensas,

- aumento da reacção de medo, da reactividade ao tacto e ao ruído durante 5 h,

- exoftalmia de 0,5 h a 5 h,

midriase durante 5 h,

polipneia.

-34III. ESTUDO DE MOVIMENTOS ESTEREOTIPADOS

Lotes de 6 ratos recebem uma injecção intraperitoneal de CRL 41 213, água destilada ou anfetamina imediatamente antes de serem colocados em gaiolas de pequenas dimensões, onde o seu comportamento estereotipado á cotado de dez em dez minutos atá à extinção do efeito.

A partir da dose de 2 mg/kg, o CRL 41 213 provoca, no rato, o aparecimento de movimentos esteriotipados, cuja intensi. dade ê aproximadamente igual à obtida com 2 mg/kg de anfetamina.

0 aumento das doses conduz a um aumento da intensidade e duração destas estereotipias.

IV. INTERACCÃO COM A APOMORFINA

Ifi) no ratinho

Observa-se que, com as doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg, 16 mg/kg e 64 mg/kg o CRL 41 213 se opõe intensamente à bipotermia induzida pela apomorfina no ratinho. Com a maior dose estudada (64 mg/kg), o CRL 41 213 diminui moderadamente o comportamento de verticalização sem modificar as estereotipias induzidas pela apomorfina.

22 ) no rato (ratazana)

Observa-se que, a partir da dose de 2 mg/kg, o CRL 41 213 provoca o aumento do índice das estereotipias induzidas pela apjo morfina. Este aumento ê importante em intensidade e duração, com as doses de 8 mg/kg e 32 mg/kg de CRL 41 213.

V. INTERACÇÃO COM A ANFETAMINA

Observa-se que, a partir da dose de 2 mg/kg, o CRL 41 213 potencializa as estereotipias anfetamínicas. A intensidade e du. ração da potencialização aumentam com a dose.

VI. INTERACÇÃO COM A RESERPINA

Observa-se que, com as doses de 1 mg/kg e 4 mg/kg, o CRL 41 213 se opõe à aeção hipotermizadora da reserpina e à ptose reserpínica, e que, com dose menor (0,25 mg/kg) não se nota

64 096

8247/PB

ra

-35nsnhum efeito.

VII. INTERACÇffO COM A OXOTREMORINA

12) Acção sobre a temperatura

A partir da dose de 4 mg/kg, o CRL 41 213 opõe-se à a£ ção hipotermizadora da oxotremorina. Gom a menor dose estudada (l mg/kg) este efeito mal se nota.

22) Acção sobre os tremores

Com as doses maiores (16 e 64 mg/kg), o CRL 41 213 diminui a intensidade dos tremores devidos à oxotremorina.

32) Acção sobre os sintomas colinérgicos periféricos

0 CRL 41 213 deixa sem alteração os indícios de estímu lo colinérgicos periféricos produzidos pela oxotremorina.

VIII. ACÇffO SOBRE A EXPERIENCIA DE QUATRO PLACAS, A TRACÇflO E 0 ELECTROCHOQUE

Com as doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg e 16 mg/kg, 0 CRL 41 213 provoca um aumento do número de passagens punidas. Este aumento não está presente na maior dose utilizada (64 mg/kg). Com dose forte, 0 CRL 41 213 provoca utoa incapacidade motora (64 mg/kg) e opõe-se aos efeitos convulsi*jvantes do electrochoque (l6 a 64 mg/kg). Com a maior dose utilizada (64 mg/kg), a presença de convulsões clénicas pode constituir uma perturbação no número de passagens punidas, na experiência da tracção e nas convulsões induzidas pelo electrochoque.

IX. ACÇãO SOBRE A MOTILIDADE ESPONTÂNEA

Com as doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg e 16 mg/kg, o CRL 41 213 provoca um grande aumento da actividade motriz espontânea do ratinho. Com a maior dose estudada (64 mg/kg), o CRL 41 213 provoca convulsões clónicas e estereotipias, que podem interferir com a actividade motriz espontânea do ratinho. ·,

X. ACÇffQ SOBRE A AGRESSIVIDADE INTERGRUPOS

Observa-se que 0 CRL 41 213 não modifica a agressivida

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8247/ΡΒ

de intergrupos no ratinho.

XI. ACÇÃO PARA COM ALGUNS COMPORTAMENTOS PERTURBADOS POR DIVERSOS AGENTES

1°) Motilidade diminuída por habituação ao recinto

Observa-se qus CRL 41 213, com as doses de 4 mg/kg, 16 mg/kg e 64 mg/kg provoca um recomeço da actividade motriz no ra tinho habituado ao seu recinto.

2⁹) Motilidade diminuída por agressão hipóxica

A partir de 1 mg/kg, o CRL 41 213 provoca uma melhoria evidente da recuperação motriz no ratinho cuja actividade foi deprimida em consequência de uma curta permanência num recinto com pressão reduzida.

32) Anoxia asfíxica

Observa-se que o CRL 41 213 não modifica o prazo de apa recimento das convulsães, e que, com a dose de 64 mg/kg, atrasa moderadamente o aparecimento da morte causada por uma anoxia as. fíxica provocada por um curarizante de referência, o triiodoeti lato de galamina.

XII. INTERACÇÃO COM 0 BARBITAL

Observa-se que, a partir da dose de 0,5 mg/kg, o CRL 41 213 diminui a duração do sono barbitúrico. 0 antagonismo ê total para doses iguais ou maiores que 4 mg/kg.

XIII. ACÇÃO SOBRE 0 «'DESESPERO COMPORTA MENTAL»

Observa-se que, a partir da dose de 0,5 mg/kg, o CRL 41 213 diminui claramente a duração da imobilidade de "desespero”. Este antagonismo ê completo com as doses de 4 mg/kg, 16 mg/kg e 64 mg/kg de CRL 41 213.

XIV. CONCLUSÃO

Tendo em conta os resultados indicados acima, o CRL 41 213 apresenta no seu perfil neuropsicofarmacológico efeitos

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8247/ΡΒ

-37- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

• hiperactividade (aumento da actividade motriz, re começo da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto, melhoria da recuperação motriz no ratinho que foi submetido a uma acção hipóxica e aumento do número de passagens punidas na experi ência das quatro placas),

. antagonismo do sono barbitúrico,

. presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato e potencialização das estereotipias in duzidas pela anfetamina e a apomorfina;

- antidepressivos:

. antagonismo das hipotermias induzidas pela apomorfina, reserpina e oxotremorina,

. diminuição da imobilidade de "desespero”;

- que reflectem um estimulo οζ -adrBnêrqico periférico:

. antagonismo da ptose reserplnica,

. antagonismo dos tremores provocados pela oxotremorina,

• midriase,

• presença de salivação, lacrimação, exoftalmia.

Além disso, o CRL 41 213, com doses grandes mas não tó xicas, provoca o aparecimento de convulsões clónicas mas opõe-se aos efeitos convulsivantes do electrochoque.

Em resumo, o CRL 41 213, segundo o conjunto das experi. ências mencionadas anteriormente, comporta-se como uma substância com propriedades antidepressivas, estimulantes e despertadjo ras. Estas propriedades manifestam-se com doses relativamente pequenas.

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-38Ε. EXPERIENCIAS RELATIVA5 AO CRL 41 218.(PRODUTO DO EXEMPLO 5)

As experiências neuropsicológieas efectuadas de acordo com as modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 218 apresenta efeitos

- antidepressivos:

. antagonismo das hipotermias induzidas pela apomojr fina, reserpina e oxotremorina,

. diminuição da duração da imobilidade de "desesp^e ro" í

- estimulantes:

. excitação no ratinho e no rato com presença de mo vimentos estereotipados,

. potencialização das estereotipias induzidas pela apomorfina e a anfetamina,

. antagonismo evidente do sono barbitúrico,

τ hiperactividade (aumento da actividade motriz, me lhoria da recuperação motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida devido a uma curta permanência num recinto com pressão reduzida, recomeço da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto);

- estimulante p< -adrenêrqico:

• midríase,

. salivação,

. antagonismo da ptose reserpínicaj

- anticonvulsivantes:

. antagonismo com dose grande dos efeitos convulsivantes do electrochoque.

F. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 221 (PRODUTO DO EXEMPLO 6)

I. ESTUDO CARDIOVASCULAR

Quatro cães (peso médio: 14 kg) anestesiados com nem-

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-39butal receberam o CRL 41 221 por via intraduodenal com as doses sucessivas de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg. Mede-se a tensão arterial, a frequência cardíaca, o débito arterial femoral, o débito arterial vertebral, a tempe. ratura rectal. Observa-se a coloração da pele.

Observa-se que o CRL 41 221 ê taquicardizante a partir de 2,5 mg/kg, que □ débito femoral aumenta a partir desta mesma dose de maneira importante, que o débito vertehral aumenta com a dose de 0,5 mg/kg. Com 5 mg/kg, observa-se uma diminuição da tensão arterial diastólica, e a hipotensão manifesta-se com 10 mg/kg.

Observa-se que as temperaturas rectal e cutânea aumentam progressivamente e que a respiração ê estimulada.

Nota-se que os efeitos da isoprenalina observados depois da dese acumulada de 19,1 mg/kg de CRL 41 221 não se modificaram na tensão arterial diastólica e que diminuíram um pouco na frequência cardíaca.

Com 3 ^*g/kg de isoprenalina, a frequência cardíaca pas. sa de 212 bat/min para 262 bat/min depois de CRL 41 221, em vez de 181 bat/min para 272 bat/min em valor testemunha.

A hipertensão com noradrenalina diminui um pouco* Cora 2 ^ug/kg de noradrenalina, a tensão arterial sistóliea passa de 158 mmHg (ou sejam aproximadamente 2,10 x 10⁴Pa) para 266 mmHg (ou sejam aproximadamente 3,01 x 10⁴Pa) em vez de 183 mmHg (ou sejam aproximadamente 2,44 x 10⁴Pa) para 302 mmHg (ou sejam apr£ ximadamente 4,02 x 10⁴Pa) em testemunha.

A injecção de etanolol em dois cães diminui os efeitos do CRL 41 221, a injecção de propanolol não úumenta os efeitos

β ‘

Daqui resulta que o CRL 41 221 ô um agente vasodilatador.

II. ESTUDO NEUROPSICOFARMACOLOGICO

As experiências efectuadas de acordo com as modalidades

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8247/PB

-40operatérias descritas acima para o CRL 41 153 mostram que o CRL 41 221 apresenta efeitos

- antidepressivos:

• antagonismo das hipotermias provocadas por reserpina, oxotreraorina e apomorfina,

. diminuição da duração da imobilidade do ratinho colocado em imersão forçada (que pode estar relacionada com a componente estimulante);

- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

. aumento da actividade motriz espontânea no rati nho, com recomeço da actividade motriz no ratj. nho habituado ao seu recinto e melhoria da recuperação motriz no ratinho colocado em hipoxia aguda,

. aumento moderado do número de passagens punidas na experiência das quatro placas no ratinho (com dose grande),

• diminuição da duração do sono barbitúrico,

• presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

. potencialização das estereotipias induzidas por apomorfina e anfetamina no rato.

Além disso, o CRL 41 221 mostra cora doses maiores:

• uma componente de estímulo -adrenérgico objectivada por uma diminuição da ptose reserpínica, uma midríase e a salivação no ratinho e no rato;

. uma diminuição da agressividade e do prazo de aparecimento das convulsões e da morte que se seguem a uma anoxia asfíxica provocada por um curarizante J

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-41• uma diminuição dos efeitos convulsivantes do electrochoque.

0 CRL 41 221 apresenta-se, portanto, oomo uma substância com propriedades antidepressivas, com uma componente estimu lante importante.

III. ESTUDO IMUNOLOGICO

As experiências imunológicas mostram que o CRL 41 221 tem um efeito imuno-modulador, e aumenta a imunidade celular.

G. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 222 (PRODUTO DO EXEMPLO 7)

I. ESTUDO CARDIOVASCULAR >

0 CRL 41 222, administrado por via intraduodenal a qua tro cães anestesiados, aumenta os débitos femorais e vertebrais de maneira importante, e regular* 0 efeito á proporcional à djg se. Este aumento dos débitos é acompanhado por taquicardiai Aparece uma acção hipotensiva com 20 mg/kg por uma descida de tensão arterial diastólica. As temperaturas rectal e cutânea aumentam. Observa-se um estimulo respiratório em todos os animais ·

0 CRL 41 222 aumenta moderadamente a hipertensão por noradrenalina sem modificar os efeitos da isoprenalina. 0 propanolol, injectado no fim de experimentação, mostra que o CRL 41 222 actuâ por estímulo dos receptores (b cardíacos e vascula res.

II. ESTUDO NEURQP5ICQFARMACQL0GICQ

As experiências efectuadas de acordo com as modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 222 apresenta efeitos

- antidepressivos:

. antagonismo das hipotermias induzidas por apomorfina, reserpina e oxotremorina,

. diminuição da duração da imobilidade de “deses,

pero”ϊ

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8247/ΡΒ

-42estimulantes:

• excitação no ratinho e no rato, com presença de movimentos estereotipados,

. potencialização das estereotipias induzidas por apomorfina e anfetamina,

, antagonismo evidente do sono barbitúrico,

. aumento da actividade motriz, melhoria da recju peração motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida devido a uma curta permanência num recinto de pressão reduzida, retomada da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto?

estimulantes X -adrenérqicos periféricos:

. midríase,

• salivação, lacrimação,

. antagonismo da ptose reserplnica,

• antagonismo dos tremores induzidos por oxotremorina.

0 CRL 41 222 comporta-se, portanto, como uma substância com propriedades antidepressivas, estimulantes e despertadoras.

A sua DL-50 no ratinho macho ê de 87 mg/kg I.P.

III. ESTUDO CLINICO

No homem, o CRL 41 222 mostrou ser um bom agente vasodilatador periférico com a dose diária de 2 x 10 mg, na forma de comprimidos ou cápsulas que contêm 10 mg de CRL 41 222 cada um, ã razão de duas vezes por dia.

H. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 225 (PRODUTO DO EXEMPLO 8)

As experiências neuropsicofarmacolõgicas efectuadas de acordo com as modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 225 apresenta efeitos:

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8247/ΡΒ

-43

- antidepressivos:

• antagonismo das hipotermias induzidas por apomorfina, reserpina e oxotremorina,

• diminuição da duração de imobilidade de "desesi pero”j

estimulantes:

• excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

. aumento da actividade motriz espontânea no ratj. nho, recomeço da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto, melhoria da recupera ção motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida por uma curta permanência num recinto com pressão reduzida,

• aumento do número de passagens punidas na expe. riência das quatro placas no ratinho,

• diminuição da duração do sono barbitúrico,

. presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

• potencialização das estereotipias induzidas por anfetamina e apomorfina no rato.

Além disso, o CRL 41 225 mostra:

. uma diminuição da intensidade dos tremores pro vocados por oxotremorina,

* uma componente de estimulo -adrenêrgico objejc tivada por uma diminuição da ptose reserpínica no ratinho, e, com dose grande, da midríase e da salivação,

. uma diminuição do prazo de aparecimento das convulsões e morte que se seguem a uma anoxia asfíxica provocada por um curarizante no ratinho,

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8247/ΡΒ

-44. uma diminuição do número de combates na experi ência da agressividade no ratinho, com dose grande,

• uma diminuição dos efeitos conuulsivantes do electrochoque, com dose grande.

Além disso, juntamente com as propriedades antidepressivas e estimulantes, observa-se que o CRL 41 225 tem proprieda des vasodilatadoras benéficas no plano clínico.

I I. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 253 (PRODUTO DO EXEMPLO 9)

I. ESTUDO CARDIOVASCULAR

0 CRL 41 233, administrado por via intraduodenal ao cão anestesiado, aumenta os débitos femorais e vertebrais a pajç tir da dose de 5 mg/kg, surgindo o efeito taquicardizante com 10 mg/kg. A temperatura rectal aumenta muito.

II. ESTUDO NEUROPSICOFARMACOLÓGICO

Segundo os resultados das experiências efectuadas de acordo com as modalidades operatórias descritas para o CRL 41 153, o CRL 41 233 apresenta efeitos

- antidepressivos:

. antagonismo das hipotermias induzidas por apomqr fina, reserpina e oxotremorina,

• diminuição da duração da imobilidade de "desespje ro";

- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

. aumento da actividade motriz espontânea no ratinho, recomeço da actividade motriz no ratinho ha bituado ao seu recinto, melhoria da recuperação motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida por uma curta permanência num recinto com pressão reduzida,

64 096

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-45. diminuição da duração do sono barbitúrico,

• presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

. potencialização das estereotipias induzidas por anfetamina e apomorfina no rato.

III. CONCLUSÕES

0 CRL 41 233 comporta-se como uma substância que, por um lado, tem propriedades vasodilatadoras, e, por outro lado, tem propriedades antidepressivas e estimulantes.

3. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 237 (PRODUTO DO EXEMPLO 10)

I· ESTUDO CARDIOVASCULAR

0 CRL 41 237, administrado por via intraduodenal a um cão anestesiado, mostra-se um pouco taquicardizante com 20 mg/

/kg. Não se observou nenhuma acção sobre a tensão arterial, dé. bito femoral e débito vertebral, por via intraduodenal. Em cojj trapartida, por via intravenosa, uma dose suplementar de 10 mg/

/kg de CRL 41 237 provocou um aumento do débito femoral. A tem peratura rectal aumenta progressivamente, a temperatura cutânea aumenta muito.

0 CRL 41 237 não altera os efeitos de isoprenalina, mas aumenta claramente a hipertensão com noradrenalina.

II. ESTUDO NEUROPSICQFARMACOLOGICQ

As experiências neuropsicofarmacológieas efectuadas s.e gundo as modalidades descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 237 apresenta efeitos

- antidepressivos:

• antagonismo das hipotermias induzidas por apomor fina, reserpina e oxotremorina,

• diminuição da duração de imobilidade de “desespero”;

- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

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-46, aumento da actividade motriz espontânea no ratinho, recomeço da actividade motriz no ratinho ha bituado ao seu recinto, melhoria da recuperação motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida por uma curta permanência num recinto com pressão reduzida,

. diminuição da duração do sono barbitúrico,

. presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

• potencialização das estereotipias induzidas por anfetamina e apomorfina no rato;

que mostram um estimulo X -adrenárgico periférico;

• midríase,

. exoftalmia,

• antagonismo da ptose reserpínica,

. antagonismo dos tremores induzidos por oxotremorina.

III. ESTUDO IMUNOLQGICO

0 CRL 41 237 manifesta uma forte actividade segundo a experiência citada anteriormente das células que formam zonas de lise com a dose de 100 mg/kg per os, e uma actividade mais fraca na reacção de hipersensibilidade retardada aos glóbulos vermelhos de carneiro citada anteriormente com as doses de 0,1 mg/kg e 10 mg/kg per os*

IV. ESTUDO CLINICO

No homem, obtiveram-se por via oral bons resultados no tratamento das depressães com a dose diária de 10 mg de CRL 41 237

K. EXPERIENCIAS RELATIVAS A0 CRL 41 241 (PRODUTO D0 EXEMPLO ll)

As experiências neuropsicofarmacológicas efectuadas de acordo com as modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 241 apresenta efeitos

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-47- antidepressivos:

. antagonismo das hipotermias induzidas por apomorfina, reserpina e oxotremorina,

• diminuição da duração de imobilidade de "dese.s pero”;

- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e no rato,

. aumento da actividade motriz espontânea no rati nho, recomeço da actividade motriz nos ratinhos habituados aos seus recintos, melhoria da recjj peração motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida por uma curta permanência num recinto com pressão reduzida,

. aumento moderado do número de passagens punidas na experiência das quatro placas no ratinho (com dose grande),

. diminuição da duração do sono barbitúrico,

• presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

. potencialização das estereotipias induzidas por anfetamina e apomorfina no rato.

Alêm disso, o CRL 41 241 mostra, com doses grandes:

- uma componente de estímulo χ -adrenêrgico objectiva do por uma diminuição da ptose reserplnica, uma midríase moderada no ratinho e no rato,

- um antagonismo total do efeito convulsivante do electrochoque,

- uma diminuição muito patente da intensidade dos tremores devidos a oxotremorina*

0 CRL 41 241 apresenta-se, portanto, como uma substância que tem um efeito de tipo antidepressivo e uma importante

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-48componente estimulante.

L. EXPERIENCIAS RELATIVAS flQ CRL 41 243 (PRODUTO DO EXEMPLO 12)

0 estudo neuropsicofarmacológico mostra que o CRL 41 243 apresenta efeitos antidepressivos fracos, efeitos sedativos mod^ radas (contrariamente ao conjunto dos compostos de acordo com o presente invento), e que, de maneira paradoxal, o CRL 41 243 di. minui^om dose grande a duração do sono barbitúrico.

| M. EXPERIENCIAS RELATIVAS AO CRL 41 246 (PRODUTO DO EXEMPLO 13)

As experiências neuropsicofarmacolúgicas efectuadas sjs gundo as modalidades operatórias descritas acima para o CRL 41 153, mostram que o CRL 41 246 apresenta efeitos

- antidepressivos:

• antagonismo das hipotermias induzidas por apomorfina, reserpina e oxotremorina,

• diminuição da duração da imobilidade de "deses. pero”J

- estimulantes:

. excitação com hiper-reactividade no ratinho e ) no rato,

. aumento da actividade matriz espontânea no ratinho, recomeço da actividade motriz no ratinho habituado ao seu recinto, melhoria da reçu peração motriz no ratinho cuja motilidade foi deprimida por uma curta permanência num recinto com pressão reduzida,

. diminuição da duração do sono barbitúrico,

• presença de movimentos estereotipados no ratinho e no rato,

. potencialização das estereotipias induzidas por anfetamina e apomorfina no ratoj

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-49estimulantes ¢( -adrenérqicos:

• midríase,

. salivação,

• antagonismo da ptose reserpínica,

, antagonismo dos tremores induzidos por oxotremorina.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para a preparação de um novo derivado de l-(arainofenil)-2-amino-propanona que corresponde à fórmula geral

co-ch(ch₃)-nr₁r₂

(I)

de hidrogénio ou halogénio, de hidrogénio ou halogénio,

na qual X ê nh₂,

Y ê um átomo

Z é um átomo

ê um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo cicloalquilo C^-C^,

R₂ ê o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^,

R^ e R₂, considerados conjuntamente, podem formar com o átomo com o qual estão ligados um grupo N-heterocíclico com 5 a 7 vêr tices escolhido no conjunto que compreende os grupos pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, hexametilenoimino, piperazino, 4-metil-piperazino, 4-( p-hidroxietil)-piperazino, 4-fenilpiperazino, 4-(p-clorofenil)-piperazino; e os seus sais por adição;

sendo o referido processo caracterizado pelo facto de se submeter um derivado de l-(acetilaminofenil)-2-amino-propanona de fórmula

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na qual Y, Z, e R^ são definidos conforme indicado acima, a uma reacção de desacetilação por meio de HC1 em solução aquosa durante pelo menos 0,25 h, à temperatura de refluxo do meio de reacção, à razão de 1 mole de II para 0,7 a 2 litros de ácido

HC1 4N.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção de desacetilação ser efectuada durante 0,25 h a 1 h.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na fórmula I, o grupo XYZC^l·^ ser um grupo

4-aminofenilo, 4-amino-3-clorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-aminofenilo ou 3-amino-4-clorofenilo.