PT808154E - Formulacoes de compostos sob a forma de dispersoes em nanoparticulas em oleos ou acidos gordos digestiveis - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE COMPOSTOS SOB A FORMA DE DISPERSÕES EM NANOPARTÍCULAS EM ÓLEOS OU ÁCIDOS GORDOS DIGESTÍVEIS"

Campo do Invento [0001] O presente invento relaciona-se com formulações de compostos sob a forma de dispersões aquosas de nanopartículas emulsificadas em óleos ou ácidos gordos digestíveis com ou sem agentes de estabilização adicionais. Mais particularmente, o presente invento aumenta a biodisponibilidade de compostos farmacológicos e permite que compostos farmacológicos sejam fornecidos directamente aos sistemas linfáticos a seguir a administração por via oral

Fundamentos do Invento [0002] A fixação linfática intestinal foi desde há muito proposta como uma via para fármacos a fim de aumentar a biodisponibilidade sistémica evitando metabolimo de primeira passagem e vias de eliminação hepatobiliar a seguir a administração por via oral. Contudo, não existem dados fortes na literatura que sugiram que existe um sistema de fornecimento por via oral que na realidade possam alvejar esta via de absorção em qualquer grau elevado. A formulação de fármacos em óleos e ácidos gordos constitui uma abordagem tradicional que demonstrou um certo sucesso, mas que não se pode de modo algum vaticinar. Estas abordagens incidiram sobre compostos com log P elevado e com solubilidade de lípidos elevada, e mesmo nessas condições os resultados foram -2-

«a mistos. Esta abordagem sofre de limitação pelo facto da maior parte dos compostos terem solubilidade limitada em óleos ou ácidos gordos digestíveis num tal grau que o desenvolvimento numa forma de dosagem sólida não é prática, ou seja, é necessária uma cápsula demasiadamente grande para proporcionar a dose.

[0003] Nanopartículas, descritas na Patente dos E.U.A. No. 5.145.684, são partículas consistindo num agente terapêutico ou diagnóstico fracamente solúvel para as quais é adsorvido um modificador superficial sem ligação cruzada, e que tem um tamanho médio de partículas inferior a cerca de 400 nanometros (nm).

[0004] O presente invento porporciona uma biodisponibilidade oral melhorada para qualquer composto que possua uma eliminação de primeira fase ampla e que possa ser formulado sob a forma de nanopartículas num óleo ou ácido gordo digestível. É teorizado que nanopartículas são rapidamente transportadas intactas para os canais/vasos linfáticos intestinais pela via do transporte de lípidos onde ocorre subsequente dissolução em divisão linfa/sangue. Eventualmente, qualquer nanopartícula não dissolvida será escoada para a circulação sistémica e representa uma via de administração de fase tardia.

Sumário do Invento [0005] O presente invento proporciona uma composição compreendendo 0,1-50% em peso de partículas cristalinas de fármaco apresentando uma solubilidade em água inferior a 10 mg/ml, e um modificador sem ligação cruzada adsorvido sobre a superfície das partículas de fármaco numa quantidade de 0,1-20% em peso. As partículas são suspensas numa fase aquosa. A fase aquosa é emulsificada num óleo ou ácido gordo. As partículas mantêm um tamanho eficaz inferior a 1.000 nm.

[0006] Numa forma preferida do presente invento, a fase oleosa compreende ácido oleico.

Descrição da Forma de Realização Preferida [0007] O presente invento baseia-se na hipótese da biodisponibilidade oral poder ser aumentada de um modo dramático para qualquer composto que possua uma primeira fase de eliminação extensiva e que possa ser formulado sob a forma de uma nanopartícula num óleo ou ácido gordo digestível.

[0008] O presente invento pode ser praticado com uma ampla variedade de materiais cristalinos que sejam insolúveis na água ou fracamente solúveis na água. Tal como é aqui usada, a expressão fracamente solúvel significa que o material tem uma solubilidade em meio aquoso inferior a cerca de 10 mg/ml, e de preferência inferior a cerca de 1 mg/ml. Exemplos do material cristalino preferido são como se segue. Os candidatos terapêuticos incluem 2,6-diclorobenzoato de [6-metoxi-4-[l-metiletil)-3-oxo-l,2-benzisotiazol-2-(3H)-il]metilo, S,S-dióxido, descrito na Patente dos E.U.A. No. 5.128.339 (WIN 63394), ciclosporina, propanolol, agentes antifungicos, agentes antivirais, agentes quimioterapêuticos, oligonucleótidos, peptideos ou peptidomiméticos e proteínas. Além disso, pensa-se que vacinas podem também ser administradas ao sistema lifático pela utilização do presente invento. O presente invento também permite obter imagem do sistema linfático intestinal com agentes de raios X ou MRI formulados sob a forma de nanopartículas em óleos ou ácidos gordos digestíveis. Potenciais agentes de imagiologia incluem qualquer do núcleo nanoparticulado de raios X ou MRI.

[0009]

Modificadores superficiais apropriados podem, de preferência, ser -4-seleccionados a partir de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos. Esses excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais e surfactantes. Modificadores da superfície preferidos incluem surfactantes não iónicos e iónicos.

[0010] Exemplos representativos de modificadores da superfície incluem gelatina, caseina, lecitina (fosfatideos), goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcónio, estearato de cálcio, monostearato de glicerol, álcool cetostearilico, cera emulsificadora cetomacrogol, ésteres sorbitan, éteres de polioxietileno alquilo, por exemplo, éteres de macrogol tais como cetomacrogol 1000, derivados do óleo de pimenteiro polioxietileno, ésteres de ácido gordo polioxietileno sorbitan, por exemplo os Tweens comercialmente disponíveis, polietileno glicois, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, silicato de magnésio e alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico, e polivinilpirrolidona (PVP). A maior parte destes modificadores da superfície são excipientes farmacêuticos conhecidos e são descritos detalhadamente no Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado juntamente pela American Pharmaceutical Association e por The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986.

[0011] Modificadores de superfície particularmente preferidos incluem polivinilpirrolidona, tiloxapol, poloxâmeros tais como Pluronic F68 e F108, que são copolímeros em blocos de óxido de etileno e de óxido de propileno, e polixaminas tais como Tetronic 908 (também conhecido como Poloxamine 908), que é um copolímero em blocos tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e de óxido de etileno a etilenodiamina, disponível a partir de η .V \ -5- BASF, dextrano, lecitina, ésteres dialquílicos de ácido sulfossuccínico sódico, tal como Aerosol OT, o qual é um éster dioctílico de ácido sulfossuccínico de sódio, disponível a partir de American Cyanimid, Duponol P, que é um sulfato laurilo de sódio, disponível a partir de DuPont, Triton X-200, o qual é um sulfonato poliéter de alquil arilo, disponível a partir de Rohm and Haas, Tween 20 e Tween 80, que são ésteres de ácido gordo polioxietileno sorbitan, disponível a partir de ICI Specialty Chemicals; Carbowax 3550 e 934, que são polietileno glicois disponíveis a partir de Union Carbide; Crodesta F-110, que é uma mistura de estearato de sacarose e distearato de sacarose, disponíveis a partir de Croda Inc., Crodesta SL-40, que é disponível a partir de Croda, Inc., e SA90HCO, que é Ci8H37-CH2(CON(CH3)CH2 (CHOH)4CH2OH)2. Modificadores da superfície que se verificou serem particularmente úteis incluem Tetronic 908, os Tweens, Pluronic F-68 e polivinilpirrolidona. Outros modificadores da superfície úteis incluem: decanoil-N-metilglucamida; n-decil-p-D-glucopiranósido; n-decil-p-D-maltopiranósido; n-dodecil- β-D-glucopiranósido; n-dodecil- β-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- β-D-glucopiranósido; n-heptil-β-D-tioglucósido; n-hexil-β-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil-β-D-glucopiranósido; ocatnoil-N-metilglucamida; n-octil- β -D-glucopiranósido; octil β-D-tioglucopiranósido; etc. -6- Iqa.υλ^> | [0012] Outro modificador de superfície útil é tiloxapol (um polímero líquido não iónico do tipo álcool poliéter alquil arilo; também conhecido como superinona ou tritão). Este modificador de superfície encontra-se comercialmente disponível e/ou pode ser preparado por técnicas conhecidas neste campo.

[0013] Outro modificador de superfície preferido é p-isononilfenoxi-poli(glicidol) também conhecido como Olin-IOG ou Surfactant 10-G, que se encontra comercialmente disponível sob a forma de 10G a partir de Olin Chemicals, Stamford, Connecticut [0014] Um modificador de superfície preferido é um copolímero em blocos ligado a pelo menos um grupo aniónico. Os polímeros contêm pelo menos um, e de preferência dois, três, quatro ou mais grupos aniónicos por molécula. Grupos aniónicos preferidos incluem grupos sulfato, sulfonato, fosfonato, fosfato e carboxilato. Os grupos aniónicos estão ligados de um modo covalente ao copolímero em blocos não iónico. O surfactante polimérico sulfatado não iónico tem um peso molecular de 1.000-50.000, de preferência de 2.000-40.000 e com maior preferência de 3.000-30.000. Em apresentações preferidas, o polímero compreende pelo menos cerca de 50%, e com maior preferência, pelo menos cerca de 60% em peso de unidades hidrofílicas, por exemplo, unidades de óxido de alquileno. A razão disto deve-se à presença de uma proporção de peso major de unidades hidrofílicas que confere solubilidade aquosa ao polímero.

[0015] Uma classe preferida de copolímeros em blocos úteis como modificadores de superfície inclui aqui copolímeros em blocos sulfatados de óxido de etileno e de óxido de propileno. Estes copolímeros em blocos niuma forma não sulfatada encontram-se comercialmente disponíveis como Pluronics. Exemplos específicos dos copolímeros em blocos não sulfatados incluem F68, F108 e F127.

[0016] Outra classe preferida de copolímeros em blocos úteis aqui incluem copolímeros em blocos tetrafuncionais derivados da adição sequencial de óxido de etileno e de óxido de propileno a etileno diamina. Estes polímeros, numa forma não sulfatada, encontram-se comercialmente disponíveis como Tetronics.

[0017] A investigação que se segue sobre a preparação de dispersões de nanopartículas em meios não aquosos foi completada para o inibidor da elastase WIN 63394. Ácido oleico e três óleos farmacêuticamente aceitáveis, óleo de soja, óleo de milho, e óleo de sementes de açafroa foram avaliados, com e sem a adição de estabilizadores secundários. Cada combinação foi caracterizada qualitativamente usando microscopia óptica.

[0018] Redução de tamanho de partícula favorável e estabilidade de dispersão de partículas foram observados para nanosuspensões WIN 63394 moídas com um razão entre Pluronic F127 e água de 1:9 em ácido oleico. A análise de dispersões foi limitada pela sua natureza altamente viscosa. As dispersões da diluição de óleo de soja, milho, e açafroa estabilizou com Pluronic F127 a fím de melhorar o contraste entre partículas moídas e o aquoso e não aquoso não foi eficaz. Uma descrição dos métodos e processos usados para condicionamento de meios, recuperação do produto e análise microscópica qualitativa são discutidos mais abaixo.

[0019] Todas as experimentações requerendo moagem foram completadas num moinho de dispersão. Um volume de dispersão de 25 ml foi moído usando 42,0 g de 0,5 mm de pérolas de vidro lavadas com ácido. Quando o período de moagem ficou concluído, foi usada filtração sob vácuo a fim de recuperar a dispersão do produto. -8- h*-í h ( [0020] Um microscópio Leitz Dlaplan com uma objectiva de óleo PL Fluotar 100/1,32 foi usado para realizar observações qualitativas do caracter da suspensão de nanopartículas e avaliar o tamanho de partículas das dispersões do produto. Não foi possível determinar quantitativamente as distribuições do tamanho da partícula para dispersões em meios complexos tais como ácido oleico ou óleo, usando métodos de medição de dispersão da luz tradicionais, tais como Microtrac UPA, devido à viscosidade e às características refractivas das amostras. Uma impressora com câmara de video colorida Sony foi adaptada ao microscópio e permitiu uma micrografia de copia dura de cada amostra a ser gerada para futura referência.

[0021] A separação da amostra foi limitada devido ao poder do microscópio e ao caracter da amostra. A diluição de cada dispersão foi completada usando o respectivo ácido oleico ou meio oleoso a fim de melhorar o contraste entre partículas e gotícolas da emulsão. Dispersões moídas em ácido oleico/óleo foram diluídas 1:1 em ácido oleico/óleo 1:2, respectivamente. Esta técnica aumentou a separação das partículas de fármaco para dispersões moídas em ácido oleico. Contudo, essas suspensões moídas em óleo foram incapazes de ser diluídas.

Exemplo 1 [0022] Foram avaliados oito sistemas de estabilizador a fim de identificar um estabilizador potencial para moagem WIN 63394 em ácido oleico que foi moído durante quatro horas. Cada dispersão de nanopartículas continha 222,5 mg de WIN 63394 (1%) numa quantidade medida de estabilizador em 22,25 g de ácido oleico com 42,0 g de pérolas de vidro lavadas com 0,5 mm de ácido. O Quadro I indica materiais e estabilizadores usados para moer WIN 63394 em ácido oleico.

Quadro I:

Material Grau Fonte WIN 63394 - Espectro Ácido Oleico NF Sterling-Winthrop Estabilizador Rween 80 Reagente Sigma SP AN 80 Reagente ICI Tyloxapol Reagente Sigma Pluronic F68 NF BASF Pluronic F127 NF BASF Pluronic LI22 NF BASF Propileno glicol Reagente Aldrich [0023] Uma descrição dos ensaios completados usando estabilizadores do Exemplo 1 e as micrografias para cada nanosuspensões são encontradas no Quadro II.

Quadro II:

Descrição de Dispersões de WIN 63394 Moído em Ácido Oleico Ensaio Estabilizador Quantidade (% do Total) 1 Tween 80 0,25 ml Tween 80 (1,0%) 2 SP AN 80 0,25 ml SPAN 80 (1,0%) 3 Tyloxapol 0,25 ml Tyloxapol (1,0% 4 H20 Pluronic F68 1,25 ml H20 (5,0%) 250 mg F68 (1,0%) 5 H20 Pluronic LI22 1,25 ml H20 (5,0%) 250 mg L122 (1,0%) 6 H20 Pluronic F127 1,25 ml H20 (5,0%) 250 mg F127 (1,0%) -10- Μ h

Quadro Π (continuação):

Descrição de Dispersões de WIN 63394 Moído em Ácido Oleico Ensaio Estabilizador Quantidade (% do Total) 7 Propileno glicol 6,25 ml (25%) 8 Solução de NaOH a 50% 12,5 ul (0,2%) 9 H20 Pluronic F127 1,25 ml H20 (5,0%) 250 mg F127 (1,0%) - O Ensaio 9 foi moído sem WIN 63394 como um controlo para 0 Ensaio 6.

[0024] No Quadro II, ensaios 1-8, WIN 63394 foi moído em ácido oleico em concentrações baixas de sólidos. O Ensaio 9 foi usado como um controlo para o ensaio 6, o qual revelou uma redução de tamanho de partículas favorável de menos de 1.000 nanómetros e boa dispersão de partículas. No ensaio 8, WIN 63394 foi moído sem estabilizador durante 3 horas e foram adicionados 12,5 μΐ de solução de NaOH a 50% às 3 horas moendo-se na hora final.

[0026] Foi observada no ensaio 6 uma boa redução e estabilidade do tamanho de partículas. Ou seja, 5% de H2O, Pluronic F127 em ácido oleico. Em todos os ensaios 1-5, 7 e 8, foi observada aglomeração de substância .fármaco. O sistema estabilizador de Pluronic F127 em água e ácido oleico e concentrações aumentadas de WIN 63394 foram investigados no Exemplo 2.

Exemplo 2 [0026] Os ensaios 10-12 foram completados usando stock sólido F127. Uma solução a 10% de Pluronic F127 foi adicionada ao ensaio 13. Os ensaios 14 e 15 foram moídos em ácido oleico como controlos para ensaio 13, ensaio 14 foi moído sem WIN 63394 e o ensaio 15 foi moído sem a adição de estabilizador - 11 - Aí h^rb { l-x

Pluronic F127-H20. Uma descrição dos ensaios completos é encontrada no Quadro III.

Quadro III: r t Descrição de Dispersões de WIN 63394 Moídas em Acido Oleico com Concentração de Sólidos Aumentada Ensaio % WIN 63394 Estabilizador (Razão F127:1^0) Água f Acido Oleico 10 10,0% 0,75 gF127 (seco) (1:5) 15,0% 18,6 ml 11 15,0% 0,75 g F127 (seco) (1:5) 15,0% 17,5 ml 12 20,0% 1,0 g F127 (seco) (1:5) 20,0% 15,0 ml 13 10,0% 7,5 ml-10% F127 sol. (1:9) _ 15,0 ml 14 7,5 ml-10% F127 sol. (1:9) _ 17,5 ml 15 10,0% - - 22,5 ml [0027] Os resultados das experimentações descritas no Exemplo 2 revelaram que com concentrações de sólido aumentadas, isto é 20%, a viscosidade de dispersão é aumentada. Como um resultado, a eficiência da moagem foi significativamente reduzida e a temperatura da suspensão durante a moagem aumentou de um modo dramático. O Ensaio 12 foi interrompido após 30 minutos por três razões. A comparação dos Ensaios 13 e 14 é difícil devido à separação das amostras. Contudo, é observada uma aglomeração mínima no Ensaio 13 quando diluido em 2 partes de ácido oleico. O Ensaio 15 apresenta uma aglomeração dura significativa nas amostras tanto diluidas como não diluídas.

Exemplo 3 [0028] Para além das dispersões moídas em ácido oleico, foi conduzida uma investigação de óleo de soja, de milho, e de açafroa. De novo, dispersões - 12- Át Wh

foram moídas usando 42 g de pérolas de vidro lavadas com 0,5 mm de ácido como o agente de moagem. O Quadro IV indica os materiais usados para estes Ensaios de moagem.

Quadro IV:

Materiais Usados para Avaliação de Moagem em Meio Oleoso Materiais Grau Fonte WIN 63394 - -

Quadro IV (continuação)

Materiais Usados para Avaliação de Moagem em Meio Oleoso Materiais Grau Fonte Óleo de Soja Reagente Sigma Óleo de Milho Reagente Sigma Óleo de Semente de Açafroa Reagente Sigma [0029] Tendo como base os resultados favoráveis no Ensaio 6, 5% de H20-l% de Pluronic F127 em ácido oleico, 7,5 ml-10% de solução de Pluronic F127 foram adicionados a cada meio oleoso. Dispersões controladas sem estabilizador, Ensaios 16-18, e dispersões com estabilizador e sem WIN 63394, ensaios 20, 22 e 24, foram completados para distinguir entre partículas de fármaco e outros componentes da suspensão da emulsão. Uma descrição de dispersões de WIN 63394 moídas em meios oleosos com Pluronic F127 é encontrada no Quadro V.

Quadro V:

Descrição de Dispersões de WIN 63394 Moídas em Meio Oleoso Ensaio Estabilizador % WIN 63394 Meio/Quantidade [ml] 16 _ 3,0% Óleo de soja/24,25 ml 17 3,0% óleo de milho/24,25 ml 18 _ 3,0% Óleo de sementes de açafroa/24,25 ml 19 7,5ml-10% F127 3,0% Óleo de soja/16,75 ml 20 7,5ml-10% F127 Óleo de soja/16,75 ml 21 7,5ml-10% F127 3,0% Óleo de milho/16,75 ml 22 7,5ml-10% F127 • Óleo de milho/16,75 ml 23 7,5ml-10% F127 3,0% Óleo de sementes de açafroa/16,75 ml 24 7,5ml-10% F127 Óleo de sementes de açafroa/16,75 ml [0030] Micrografias das amostras diluídas a partir dos Ensaios 16-18 revelaram uma aglomeração de partículas mínima. Contudo, tal como foi observado em micrografias das amostras em ácido oleico, a separação entre os componentes na dispersão foi limitada. Verificou-se que amostras a partir dos ensaios moídos a baixas concentrações de sólidos, Ensaios 19, 21 e 23 apresentavam partículas residindo no interior de gotícolas de água grandes. Ensaios de Controlo 20 e 22 foramaram emulsões estáveis enquanto que se observaram gotícolas de água interligadas no Ensaio 24. Todas as tentativas para diluir as amostras no seu respectivo meio oleoso não tiveram sucesso.

Exemplo 4 [0031] Foi feita uma tentativa para optimizar o razão entre Pluronic F127 e água que proporciona uma emulsão estável em ácido oleico. Os resultados desta - 14-

r ( avaliação são descritos mais abaixo. Pluronic F127 e água foram combinados com 10 ml de ácido oleico em recipientes de vidro de silicato de bório de 20 ml. Os recipientes foram colocados num agitador durante uma hora a 400 rpm a 37° C. Análise quantitativa foi completada usando fotomicroscopia a fim de avaliar a estabilidade física de cada suspensão de emulsão imediatamente após agitação e após colocação numa banca (prateleira) durante 3 dias a 25° C. As condições dos ensaios são indicadas no Quadro IV.

Quadro VI:

Descrição de Ensaios deOptimização de Pluronic F 27/H20 Ensaio Estabilizador (Razão F127:H20) r Agua Acido Oleico 1 lml-1,0% F127 sol. (1:200) _ 10 ml 2 1 ml-1,0% F127 sol. (1:100) 10 ml 3 lml-5,0% F127 sol. (1:20) - 10 ml 4 lml-10% F127 sol. (1:10) 10 ml 5 10 mg F127 (seco) (1:100) 1 ml 10 ml 6 50mgF127 (seco) (1:20) 1 ml 10 ml 7 100 mg E1.27 (seco) (1:10) 1 ml 10 ml 8 lml-0,5% F68 sol. (1:200) 10 ml 9 lml-0,5% F68 sol. (1:20) - 10 ml [0032] Os Ensaios 1-4 do Exemplo 4 deram origem a emulsões leitosas após agitação. Os Ensaios 5-7, que introduziram o Pluronic F127 sob a forma de um material seco também pareceram estar bem dispersos após agitação, embora as micrografías revelassem material F127 não dissolvido disperso no ácido oleico. Os Ensaios 1-7 separaram-se em 3 fases após 3 dias, mas foram facilmente levadas de novo a uma emulsão leitosa com agitação suave. Grandes - 15- gotícolas de água foram observadas nas amostras a partir dos Ensaios 8 e 9 após agitação. Após 3 dias, a emulsão separou-se em duas fases e foi difícil retomá-la a uma emulsão.

[0033] Os resultados do Exemplo 4 demonstram que é possível produzir uma dispersão aquosa de nanoparticolas emulsificada numa fase contínua de óleo ou de ácido gordo. Ácidos oleicos como o ácido gordo apresentaram os melhores resultados; contudo, antecipa-se que outros ácidos gordos poderão também produzir emulsões de dispersões aquosas estáveis de nanopartículas.

Lisboa, 16 de Março de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo: (a) 0,1-50,0% em peso de partículas cristalinas de fármaco tendo uma solubilidade em água de menos de 10,0 mg/ml, e (b) um modificador sem ligação cruzada adsorvido sobre a superfície das partículas de fármaco numa quantidade de 0,1-20% em peso, em que as referidas partículas de fármaco são suspensas numa fase aquosa, sendo a fase aquosa emulsificada numa fase oleosa contínua, e em que as referidas partículas de fármaco têm um tamanho de partícula eficaz de menos de 1.000 nanómetros.
2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a fase oleosa compreende ácido oleico.
3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o modificador de superfície compreende polaxâmeros e água.
4. 4. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a fase oleosa compreende um ácido gordo. -2-
5. 5. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que a fase oleosa compreende um óleo digestível.
6. 6. A composição de acordo com a reivindicação 1, em que o modificador da superfície compreende polaxâmeros 338. Lisboa, 16 de Março de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA