DE69611287T2

DE69611287T2 - Formulierungen von verbindungen als nanopartikel dispergiert in verdaubaren ölen oder fettsäuren

Info

Publication number: DE69611287T2
Application number: DE69611287T
Authority: DE
Inventors: Mark Eickhoff; A. Engers; R. Mueller
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 2001-08-09
Anticipated expiration: 2016-02-01
Also published as: ATE198148T1; ES2154806T3; DK0808154T3; AU4862796A; WO1996024332A1; CA2207304A1; GR3035613T3; JPH10513200A; DE69611287D1; EP0808154A1; EP0808154B1; PT808154E

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen von Verbindungen als nanopartikuläre wässrige Dispersionen, die in verdaulichen Ölen oder Fettsäuren mit oder ohne zusätzliche Stabilisatoren emulgiert sind. Insbesondere erhöht die vorliegende Erfindung die Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Verbindungen und ermöglicht, dass pharmazeutische Verbindungen direkt nach der oralen Verabreichung dem lymphatischen System zugeführt werden.

Technischer Hintergrund

Lange Zeit wurde die intestinale lymphatische Aufnahme als Weg vorgeschlagen, um die systhemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln durch die Verhinderung sofortiger ("first pass") Metabolisierung und hepobiliärer Eliminationswege nach der oralen Administration zu erhöhen. Allerdings gibt es in der Literatur keine aussagekräftigen Daten, die vorschlagen, dass ein orales Zufuhrsystem existiert, das diesen Absorptionsweg wirklich in größerem Maße gezielt beeinflussen kann. Die Formulierung von Arzneistoffen in Ölen und Fettsäuren ist ein traditioneller Ansatz, der einigen Erfolg gezeigt hatte, aber keineswegs vorhersagbar ist. Diese Ansätze konzentrierten sich auf Verbindungen mit einem hohen log P und hoher Lipidlöslichkeit, und sogar unter diesen Bedingungen wurden gemischte Resultate erhalten. Dieser Ansatz leidet unter der Einschränkung, dass die meisten Verbindungen eine begrenzte Löslichkeit in verdaulichen Ölen oder Fettsäuren haben, so dass die Entwicklung in eine feste Dosierungsform nicht praktikabel ist, d. h. es würden zu große Kapseln benötigt werden, um die Dosis bereit zu stellen.
Nanopartikel, wie sie in der US-PS 5,145,684 beschrieben sind, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen therapeutischen oder diagnostischen Mittel bestehen, auf die ein nicht-vernetzter Oberflächenmodifikator adsorbiert ist, und die eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 400 Nanometer (nm) aufweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit für Verbindungen bereit, die eine deutliche sofortige ("first pass") Eliminierung aufweisen, und die als Nanopartikel in einem verdaulichen Öl oder in einer Fettsäure formuliert werden können. Es wird vermutet, dass Nanopartikel schnell und unversehrt über den Lipid-Transportweg in das intestinale lymphatische System/die lymphatischen Gefäße gebracht werden, und eine anschließende Auflösung in den Lymph-Blutkammern auftritt. Möglicherweise werden ungelöste Nanopartikel in den Körperkreislauf eintreten und so einen Weg zur verzögerten Freisetzung des Arzneistoffs darstellen.

Zusammenfassung

Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, die 0,1-50 Gewichtsprozent von kristallinen Arzneistoffpartikeln mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10 mg/ml und einen nicht-vernetzten Modifikator umfasst, der auf der Oberfläche der Arzneistoffpartikel in einer Menge von 0,1-20 Gewichtsprozent adsorbiert ist. Die Partikel sind in einer wässrigen Phase suspendiert. Die wässrige Phase ist in einem Öl oder in einer Fettsäure emulgiert. Die Partikel behalten eine effektive Größe von weniger als 1000 nm.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Ölphase Ölsäure.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Hypothese, dass die orale Bioverfügbarkeit für Verbindungen, die eine deutliche sofortige ("first pass") Eliminierung aufweisen, und die als Nanopartikel in ein verdauliches Öl oder eine Fettsäure formuliert werden können, dramatisch verbessert werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann mit einer Vielzahl kristalliner Materialien durchgeführt werden, die in Wasser unlöslich oder schlecht löslich sind. Schlecht löslich bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Material eine Löslichkeit im wässrigen Medium von weniger als etwa 10 mg/ml und vorzugsweise von weniger als etwa 1 mg/ml aufweist. Beispiele für das bevorzugte kristalline Material sind nachstehend genannt. Die möglichen therapeutischen Verbindungen schließen [6- Methoxy-4-(1-methylethyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-(3H)-yl]-methyl-2,6-dichlorbenzoat, S,S-Dioxid gemäß der US-PS 5,128,339 (WIN 63394), Cyclosporin, Propanolol, Antipilzmittel, Antivirenmittel, Chemotherapeutika, Oligonukleotide, Peptide oder Peptidomimetika und Proteine ein. Zusätzlich wird vermutet, dass auch Impfstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung dem lyphatischen System zugeführt werden können. Die vorliegende Erfindung ermöglicht ebenfalls die Abbildung des intestinalen lymphatischen Systems mittels Röntgen- oder MRI-Mittel, die als Nanopartikel in verdaulichen Ölen oder Fettsäuren formuliert sind. Mögliche Abbildungsmittel schließen jegliche Röntgen- oder MRI-Nano-Kernpartikel ein.
Geeignete Oberflächenmodifikatoren können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Trägerstoffen ausgewählt werden. Solche Trägerstoffe schließen verschiedene Polymere, niedermolekulare Oligomere, Naturstoffe und oberflächenaktive Mittel ein. Bevorzugte Oberflächenmodifikatoren schließen nicht-ionische sowie ionische oberflächenaktive Mittel ein.
Repräsentative Beispiele für Oberflächenmodifikatoren schließen Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Akaziengummi, Cholesterol, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether, z. B. Macrogolether wie z. B. Cetomacrogol 1000, Polyoxyethylen-Rizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, z. B. die käuflichen Tweens, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose- Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon (PVP) ein. Die meisten dieser Oberflächenmodifikatoren sind bekannte pharmazeutische Trägerstoffe und sind genauer im Handbook of Pharmaceutical Excipients beschrieben, das gemeinsam von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain von dem Verlag Pharmaceutical Press 1986 veröffentlicht wurde.
Besonders bevorzugte Oberflächenmodifikatoren schließen Polyvinylpyrrolidon, Tyloxapol, Poloxamere wie z. B. Pluronic F68 und F108 (Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid), und Polyxamine wie z. B. Tetronic 908 (auch bekannt als Poloxamin 908, ein tetrafunktionales Blockcopolymer, das durch aufeinanderfolgenden Zusatz von Propylenoxid und Ethylenoxid zu Ethylendiamin erhältlich ist und von der BASF bezogen werden kann), Dextran, Lecithin, Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure, wie z. B. Aerosol OT (ein Dioctylester der Natriumsulfobernsteinsäure; erhältlich von American Cyanimid), Duponol P (ein Natriumlaurylsulfat; erhältlich von DuPont), Triton X-200 (ein Alkylarylpolyethersulfonat; erhältlich von Rohm und Haas), Tween 20 und Tween 80, (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester; erhältlich von ICI Specialty Chemicals), Carbowachs 3550 und 934 (Polyethylenglykole; erhältlich von Union Carbide), Crodesta F-110 (ein Gemisch aus Sucrosestearat und Sucrosedistearat; erhältlich von Croda Inc.), Crodesta SL-40 (ebenfalls erhältlich von Croda Inc.) und SA90HCO (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub7;-CH&sub2;(CON(CH&sub3;)CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH)&sub2;) ein. Die als besonders geeignet befundenen Oberflächenmodifikatoren schließen Tetronic 908, die Tweens, Pluronic F-68 und Polyvinylpyrrolidon ein. Weitere geeignete Oberflächenmodifikatoren schließen ein:
Decanoyl-N-methylglucamid;
n-Decyl-β-D-glucopyranosid;
n-Decy1-β-D-maltopyranosid;
n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid;
n-Dodecyl-β-D-maltosid;
Heptanoyl-N-methylglucamid;
n-Heptyl-β-D-glucopyranosid;
n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid;
Nonanoyl-N-methylglucamid;
n-noyl-β-D-glucopyranosid;
Octanoyl-N-methylglucamid;
n-Octyl-β-D-glucopyranosid;
Octyl-β-D-thioglucopyranosid; und ähnliche.
Ein weiterer geeigneter Oberflächenmodifikator ist Tyloxapol (ein nicht-ionisches flüssiges Polymer des Alkylarylpolyetheralkoholtyps; auch bekannt als Superinon oder Triton). Dieser Oberflächenmodifikator ist käuflich und/oder kann mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.
Ein weiterer bevorzugter Oberflächenmodifikator ist p- Isononylphenoxypoly(glycidol), auch bekannt als Olin-IOG oder Surfactant 10-G (erhältlich unter der Bezeichnung 10G von Olin Chemicals, Stamford, Connecticut).
Ein bevorzugter Oberflächenmodifikator ist ein Blockcopolymer, das an mindestens eine anionische Gruppe gebunden ist. Die Polymere enthalten mindestens eine und vorzugsweise zwei, drei, vier oder mehr anionische Gruppen pro Molekül. Bevorzugte anionische Gruppen schließen Sulfat-, Sulfonat-, Phosphonat-, Phosphat- und Carboxylatgruppen ein. Die anionischen Gruppen sind kovalent an das nicht- ionische Blockcopolymer gebunden. Das nicht-ionische sulfatierte polymere oberflächenaktive Mittel weist ein Molekulargewicht von 1.000-50.000, vorzugsweise 2.000-40.000 und besonders bevorzugt 3.000-30.000 auf. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Polymer mindestens etwa 50, und besonders bevorzugt mindestens etwa 60 Gewichtsprozent hydrophiler Einheiten, z. B. Alkylenoxideinheiten. Der Grund dafür ist, dass das Vorliegen eines Hauptgewichtsanteils hydrophiler Einheiten dem Polymer eine Löslichkeit im wässrigen Medium verleiht.
Eine für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als Oberflächenmodifikatoren geeignete, bevorzugte Klasse von Blockpolymeren schließt sulfatierte Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid ein. Diese Blockcopolymere in einer unsulfatierten Form sind unter der Bezeichnung Pluronics käuflich erhältlich. Spezifische Beispiele für unsulfatierte Blockcopolymere schließen F68, F108 und F127 ein.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Blockpolymeren, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen tetrafunktionale Blockcopolymere ein, die durch aufeinanderfolgenden Zusatz von Ethylenoxid und Propylenoxid zu Ethylendiamin erhalten werden. Diese Polymere sind in unsulfatierter Form als Tetronics erhältlich.
Die nachstehende Untersuchung der Herstellung von Nanopartikel-Dispersionen in nichtwässrigen Medien wurde für den Elastasehemmer WIN 63394 durchgeführt. Ölsäure und drei pharmazeutisch verträgliche Öle, Sojabohnenöl, Maisöl und Safloröl wurden getestet, und zwar mit und ohne Zusatz von sekundären Stabilisatoren. Jede Kombination wurde qualitativ unter Verwendung von Lichtmikroskopie charakterisiert.
Für WIN 63394-Nanosuspensionen, die mit Pluronic F127 im Verhältnis von 1 : 9 (Pluronic F127 zu Wasser) in Ölsäure gemahlen wurden, konnte eine vorteilhafte Partikelgrößenverringerung und eine Partikeldispersionsstabilität beobachtet werden. Die Analyse der Dispersionen wurde durch ihre hohe Viskosität eingeschränkt. Eine Verdünnung von Sojabohnen-, Mais- und Saflorsamenöldispersionen, die mit Pluronic F127 stabilisiert waren, um den Kontrast zwischen den gemahlenen Partikeln und der wässrigen und nichtwässrigen Phase zu erhöhen, erwies sich als nicht wirksam. Eine Beschreibung der Verfahren, die zur Konditionierung der Medien, der Isolierung der Produkte und der qualitativen mikroskopischen Analyse verwendet wurden, sind nachstehend diskutiert.
Alle Experimente, die ein Mahlen erforderten, wurden in einer Dispersionsmühle durchgeführt. 25 ml einer Dispersion wurden unter Verwendung von 42,0 g von sauren gewaschenen Glaskügelchen (0,5 mm) gemahlen. Nach Abschluss der Mahlperiode wurde Vakuumfiltration angewendet, um die Produktdispersion zu isolieren.
Für die qualitativen Beobachtungen bezüglich der Eigenschaften der Nanopartikel- Suspensionen und einer Abschätzung der Partikelgröße der Produktdispersionen wurde ein Leitz Diaplanmikroskop mit einem PL Fluotar 1000/l,32 Öl Objekt verwendet. Für Dispersionen in komplexen Medien wie z. B. Ölsäure oder Öl konnten Partikelgrößenverteilungen nicht quantitativ unter Verwendung traditioneller Lichtstreumeßmethoden, wie z. B. dem Mikrotrac UPA durchgeführt werden, und zwar auf Grund der Viskosität und der refraktiven Eigenschaften der Proben. Ein Sony Farbvideokameradrucker wurde an das Mikroskop befestigt und ermöglichte dadurch, für jede Probe eine Abbildung zur zukünftigen Referenz zu erzeugen.
Die Auflösung der Probe war auf Grund der Leistungsfähigkeit des Mikroskops und der Eigenschaften der Probe begrenzt. Eine Verdünnung jeder Dispersion wurde unter Verwendung des entsprechenden Ölsäure- oder Ölmediums durchgeführt, um den Kontrast zwischen Partikeln und Emulsionströpfchen zu verbessern. Dispersionen, die in Ölsäure bzw. Öl gemahlen worden waren, wurden 1 : 2 in Ölsäure bzw. Öl verdünnt. Dieses Vorgehen erhöhte die Auflösung der Arzneistoffpartikel für Dispersionen, die in Ölsäure gemahlen worden waren. Allerdings konnten jene Suspensionen, die in Ölen gemahlen worden waren, nicht verdünnt werden.

Beispiel 1

Es wurden acht Stabilisatorsysteme getestet, um einen möglichen Stabilisator zum Mahlen von WIN 63394 in Ölsäure aufzufinden. Jede nanopartikuläre Dispersion wurde vier Stunden lang gemahlen und enthielt 222,5 mg WIN-63394 (1%) in einer abgemessenen Menge Stabilisator in 22,25 g Ölsäure. Die Dispersion wurde mit 42,0 g sauren gewaschenen Glaskügelchen (0,5 mm) gemahlen. In Tabelle I sind die Materialien und die Stabilisatoren aufgeführt, die verwendet wurden, um WIN 63394 in Ölsäure zu mahlen. Tabelle I
Tabelle II gibt einen Überblick über die Versuche, die unter Verwendung der in Beispiel 1 angegebenen Stabilisatoren sowie der Mikroaufnahmen für jede Nanosuspension durchgeführt wurden. Tabelle II
Bei den Versuchen 1-8 in der Tabelle II wurde WIN 63394 in Ölsäure bei niedrigen Konzentrationen an Feststoffen gemahlen. Versuch 9 wurde als Kontrollversuch für Versuch 6 verwendet, der eine vorteilhafte Partikelgrößenverringerung von weniger als 1000 Nanometern und eine gute Partikeldispersion zeigte. In Versuch 8 wurde WIN 63394 ohne Stabilisator drei Stunden lang gemahlen, danach wurden 12,5 ul 50% NaOH-Lösung zugesetzt und die letzte Stunde gemahlen.
In Beispiel 6 wurden eine gute Partikelgrößenverringerung und Stabilität beobachtet, d. h. mit 5% H&sub2;O, 1% Pluronic F 127 in Ölsäure. In allen anderen Versuchen, d. h. 1-5, 7 und 8 wurde eine Agglomeration des Arzneistoffs beobachtet. Das Stabilisatorsystem Pluronic F127 in Wasser und Ölsäure und erhöhte WIN 63394- Konzentrationen wurde in Beispiel 2 untersucht.

Beispiel 2

Die Versuche 10-12 wurden unter Verwendung von festem Pluronic F127 Rohmaterial durchgeführt. In Versuch 13 wurde eine 10%ige Pluronic F127 Lösung zugesetzt. Versuche 14 und 15 (gemahlen in Ölsäure) stellten eine Kontrolle für Versuch 13 dar, und zwar wurde in Versuch 14 ohne WIN 63394 gemahlen und in Versuch 15 wurde ohne den Zusatz von Pluronic F127- H&sub2;O Stabilisator gemahlen. Tabelle III gibt einen Überblick über die durchgeführten Versuche. Tabelle III
Die Ergebnisse der in Beispiel 2 beschriebenen Experimente zeigten, dass bei erhöhten Feststoffkonzentrationen, d. h. 20%, die Viskosität der Dispersion erhöht ist. Daraus ergab sich, dass die Mahleffizienz signifikant verringert wurde und die Temperatur der Suspension während des Mahlens dramatisch anstieg. Daher wurde auch Versuch 12 nach 30 Minuten abgebrochen. Auf Grund der Auflösung der Proben ist ein Vergleich von Versuchen 13 und 14 schwierig. Allerdings wurde in Versuch 13 eine minimale Agglomeration beobachtet, wenn in zwei Teilen Ölsäure verdünnt wurde. Versuch 15 zeigt eine besonders starke Agglomeration sowohl in den verdünnten als auch den unverdünnten Proben.

Beispiel 3

Zusätzlich zu den in Ölsäure gemahlenen Dispersionen wurde eine Untersuchung bezüglich Sojabohnen-, Mais- und Saflorsamenöl durchgeführt. Wieder wurden Dispersionen unter Verwendung von 42 g sauren gewaschenen Glaskügelchen (0,5 mm) als Mahlmittel gemahlen. Tabelle IV zeigt die für diese Ölmahlversuche verwendeten Materialien. Tabelle IV
Auf Grund der vorteilhaften Ergebnisse in Versuch 6 bei 5% H&sub2;O-1% Pluronic F127 in Ölsäure, wurde jedem Ölmedium 7,5 ml-10% Pluronic F127 Lösung zugesetzt. Es wurden Kontrollversuche ohne Stabilisator (Versuche 16-18) durchgeführt, sowie Dispersionen mit Stabilisator und ohne WIN 63394 (Versuche 20, 22 und 24) untersucht, um zwischen den Arzneistoffpartikeln und anderen Komponenten der Emulsionssuspension zu unterscheiden. Eine Beschreibung der WIN 63394- Dispersionen, die in Ölmedien mit Pluronic F127 gemahlen wurden, ist in Tabelle V angegeben. Tabelle V
Mikroaufnahmen der verdünnten Proben aus den Versuchen 16-18 zeigten eine minimale Partikelagglomeration. Allerdings war die Auflösung zwischen den Komponenten in der Dispersion begrenzt, wie es auch schon bei den Mikroaufnahmen der Proben in Ölsäure beobachtet worden war. Es wurde beobachtet, dass bei den Proben aus den Versuchen, wo bei niedrigen Feststoffkonzentrationen gemahlen wurde (Versuche 19, 21 und 23), die Partikel sich innerhalb großer Wassertröpfchen befanden. In den Kontrollversuchen 20 und 22 wurden stabile Emulsionen ausgebildet, während in Versuch 24 untereinander verbundene Wassertröpfchen beobachtet wurden. Alle Versuche, die Proben in ihrem jeweiligen Ölmedium zu verdünnen, waren nicht erfolgreich.

Beispiel 4

Es wurde versucht, das Pluronic F127-zu-Wasserverhältnis, das eine stabile Emulsion in Ölsäure bereitstellt, zu optimieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind nachstehend beschrieben. Pluronic F127 und Wasser wurden mit 10 ml Ölsäure in 20 ml Borosilicat Glasgefäßen gemischt. Die Gefäße wurden mittels eines Schüttelgeräts eine Stunde lang bei 400 Umdrehungen/min. und 37ºC geschüttelt. Die qualitative Analyse wurde unter Verwendung von Photomikroskopie durchgeführt, um die physikalische Stabilität jeder Emulsionssuspension unmittelbar nach dem Schütteln und nach dem Absetzen auf dem Labortisch nach drei Tagen bei 25ºC zu bewerten. Die Versuchsbedingungen sind in Tabelle VI angegeben. Tabelle VI
Bei den Versuchen 1-4 aus Beispiel 4 ergaben sich nach dem Schütteln milchige Emulsionen. Auch die Versuche 5-7, wo Pluronic F127 als trockenes Material zugesetzt wurde, zeigten eine gute Dispersion durch das Schütteln, allerdings zeigten die Mikroaufnahmen ungelöstes F127 Material, das in der Ölsäure dispergiert war. Bei Versuchen 1-7 konnte nach drei Tagen eine Trennung in drei Phasen beobachtet werden, bei leichtem Schütteln bildete sich allerdings wieder eine milchige Emulsion aus. In den Proben der Versuche 8 und 9 wurden nach dem Schütteln große Wassertröpfchen beobachtet. Nach drei Tagen trennte sich die Emulsion in zwei Phasen und konnte schwer wieder in eine Emulsion zurückgeführt werden.
Die Ergebnisse von Beispiel 4 zeigen, dass es möglich ist, eine nanopartikuläre wässrige Dispersion herzustellen, die in einer kontinuierlichen Öl- oder Fettsäurephase emulgiert ist. Ölsäure als Fettsäure ergab die besten Ergebnisse; allerdings wird vermutet, dass auch andere Fettsäuren stabile nanopartikuläre wässrige Dispersionsemulsionen ergeben würden.

Claims

1. Zusammensetzung, umfassend:

(a) 0,1-50,0 Gewichtsprozent kristalliner Arzneistoffpartikel mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10,0 mg/ml, und

(b) einen nicht-vernetzten Modifikator, der auf der Oberfläche der Arzneistoffpartikel in einer Menge von 0,1-20 Gewichtsprozent adsorbiert ist,

wobei die Arzneistoffpartikel in einer wässrigen Phase suspendiert sind und die wässrige Phase in einer kontinuierlichen Ölphase emulgiert ist,

und wobei die Arzneistoffpartikel eine effektive Partikelgröße von weniger als 1000 Nanometern aufweisen.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Ölphase Ölsäure umfasst.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Oberflächenmodifikator Poloxamere und Wasser umfasst.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Ölphase eine Fettsäure umfasst.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Ölphase ein verdauliches Öl umfasst.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Oberflächenmodifikator Poloxamere 338 umfasst.