CN118401235A - 含有Progerinin的纳米悬浮液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于Progerinin药物(其是不溶的)的纳米悬浮剂型及其制备方法。具体而言，根据本发明的Progerinin纳米悬浮液是用于提高Progerinin药物(a)(其是不溶的)的分散稳定性的媒介组合物，并采用了羟丙基甲基纤维素(HPMC)(b)或羟丙基纤维素(HPC)(b')、TPGS(c)或二辛基琥珀酸钠(DOSS)(c')和山梨酸钾(d)。将它们的混合物在Dyno‑Mill室中进行湿式球磨以制备含有Progerinin药物的白色纳米悬浮液，所述Progerinin药物具有100nm至300nm的平均颗粒直径。这种纳米悬浮液表现出Progerinin药物颗粒的均匀分散性，即使在低温或恶劣环境下，药物颗粒的大小变化也很小，而且药物的生物吸收效率优异。因此，根据本发明的含有Progerinin的纳米悬浮液可以作为口服纳米悬浮制剂广泛应用以证实早衰的治疗效果。

Description

含有Progerinin的纳米悬浮液及其制备方法
技术领域
本公开涉及包含Progerinin的纳米悬浮液及其制备方法，所述Progerinin是一种难溶的药物。
背景技术
许多有用的药物是疏水性的，在水性介质中溶解度低，因此很难配制为处于水性载体中的悬浮液。特别是，由于这种特性，通常需要润湿剂以促进疏水性药物颗粒在水介质中的悬浮。已知表面活性润湿剂(即表面活性剂)(例如月桂基硫酸钠)降低药物颗粒与悬浮液媒介之间的界面张力以允许悬浮液媒介渗透进药物颗粒上的孔隙和/或药物聚集体中，从而至少部分地增加疏水性药物在水性介质中的悬浮性能。然而，除了有利的药物悬浮效果外，在悬浮液中使用表面活性剂还导致增溶(solubilized)和/或溶解(dissolved)的游离药物的不期望的结果。
由于增溶和/或溶解的药物容易化学降解和/或与其它组分相互作用，含有游离药物的悬浮液可能在化学上不稳定。使用相对大量的表面活性剂来促进低溶性药物的悬浮的另一个不期望的结果是，由于表面活性剂使气泡稳定，在均质化或摇动这些悬浮液的过程中，伴随的空气往往会被截留。由于这种被截留的空气随着搅拌力、搅拌持续时间和搅拌实耗时间而变化，悬浮液的体积也会变化，从而难以或无法在一段时间内以均一的剂量施用。
如果将低水溶性药物作为悬浮液施用，则期望悬浮液表现出轻微的沉淀以提供足够的剂量均匀性。相反，如果发生快速沉淀，如媒介的情况，则每次给予前必须摇动悬浮液以实现剂量的均匀性。如果其它因素(如药物颗粒大小、均匀性和密度)相同，药物颗粒的沉降速率随着特定悬浮液媒介粘度的增加而降低。因此，期望悬浮液最好具有适度的粘性，以抑制或减缓药物颗粒的沉降。不过，虽然这种增加的粘度提高了物理稳定性，它也给悬浮液的倾倒或施用带来困难。
另一方面，具有以下化学式1所表示的结构的Progerinin表现出阻抑早衰蛋白(progerin)表达的极佳效果和抑制早衰蛋白与核纤层蛋白A之间结合的效果，并且，作为表现出延长诱导的早衰动物模型存活期的效果的药物，它可用作预防或治疗早衰的药物组合物。
化学式1
Progerinin的化合物名称为(7S)-(+)-8,8-二甲基-7-(3-苯基烯丙氧基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-g]色烯-2-酮(命名为“SLC-D011”)。
Progerinin是一种已被证明对早衰有效的药物，根据BiopharmaceuticalClassification System(BCS)的标准，它是BCS II类分子，在水性介质中表现出高表观渗透性和低溶解性。
由于Progerinin药物的水溶性低，它们的治疗应用非常有限。为了克服这些限制，已经研究了许多方法，如使用聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、自体乳化药物递送系统、纳米乳剂、脂质体、纳米悬浮液和纳米纤维。其中，纳米悬浮液是稳定的药物颗粒在聚合物、表面活性剂或两者共同存在下的胶体分散液。纳米悬浮液用于递送表现出低水溶性和脂溶性的药物物质。纳米悬浮液中的小颗粒提供了非常大的药物表面积，从而增加了不溶性药物的溶解速率。因此，BCS II类和IV类化合物表现出增强的生物利用度、快速的活性和其它所需的生物制药效果。
在这些情况下，发明人能够使用甘油单油酸酯和甘油三癸酸酯的混合物(它们为油基溶液)进行动物实验，但由于疾病的性质，因为需要高剂量和长期摄取，发现油溶性制剂是不适宜的，认识到需要开发允许长期摄取的新制剂。特别是，上述Progerinin的溶解性很差，到了它在水中的溶解度接近于零的程度，并且即使在现有的可摄取溶剂中的溶解度也很低，因此有必要通过引入新技术来开发能够长期摄取并被身体吸收的制剂。
因此，本发明人尝试开发适用于具有预防或治疗早衰的Progerinin药物的纳米悬浮液剂型及其制备方法。具体而言，通过优化具有优异生物吸收效率的Progerinin药物的颗粒直径，并选择水溶性聚合物和赋形剂制备纳米悬浮液，旨在开发口服Progerinin纳米悬浮剂制剂，其包含Progerinin药物，并具有优异的分散性或均匀性和增强的生物利用度以及增强的稳定性。
发明内容
技术目的
本公开的一个目的是提供制备包含的Progerinin药物纳米悬浮液的方法，该纳米悬浮液具有优异的生物利用度。本公开的另一目的是提供具有增强的药物生物利用度和稳定性同时确保易于口服摄取的剂型。
技术方案
为实现以上目的，本公开提供了包含Progerinin的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液包含(a)1wt％至10wt％的由下述化学式1表示的Progerinin化合物；(b)0.5wt％至5wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其为聚合物悬浮剂；(c)0.5wt％至5wt％的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，其为溶解度增强剂；以及(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，其为防腐剂，其中，所述Progerinin化合物是通过湿式球磨形成的平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒。
为实现以上另一目的，本公开提供了包含Progerinin的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液包含(a)1wt％至10wt％的由下述化学式1表示的Progerinin化合物；(b')0.5wt％至5wt％的羟丙基纤维素(HPC)，其为聚合物悬浮剂；(c')0.1wt％至0.5wt％的二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)，其为表面活性剂；以及(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，其为防腐剂，其中，所述Progerinin化合物是通过湿式球磨形成的平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒。
为了实现以上目的，本公开提供了制备包含Progerinin的纳米悬浮液的方法，所述方法包括(i)将纯净水与羟丙基甲基纤维素(HPMC)(b)和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(c)混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由下述化学式1表示的Progerinin(a)，从而制备悬浮液；(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨，以制备纳米悬浮液；以及(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液，其中，(iii)的纳米悬浮液中的Progerinin化合物为平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒形式。
为了实现上述另一目的，本公开提供了制备包含Progerinin的纳米悬浮液的方法，所述方法包括(i)将纯净水与羟丙基纤维素(HPC)(b')和二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)(c')，混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由下述化学式1表示的Progerinin(a)，从而制备悬浮液；(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨以制备纳米悬浮液；以及(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液，其中，(iii)的纳米悬浮液中的Progerinin化合物为平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒形式。
化学式1
有益效果
本公开涉及适用于难溶的Progerinin药物的纳米悬浮液剂型及其制备方法，其中，对于根据本公开的纳米悬浮液，显示出优异的生物利用度(实施例1-1和图1)，所述纳米悬浮液包含平均颗粒直径为200nm以下的药物颗粒，并且是通过以下得到的：将微粉化的Progerinin药物与羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)(一种水溶性聚合物)、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(一种溶解剂)或二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)(一种表面活性剂)、以及山梨酸钾(一种防腐剂)混合，然后在Dyno-Mill室中对混合物进行预定时间段的球磨。
因此，根据本公开的包含Progerinin作为活性成分的纳米悬浮液具有均匀分散性和稳定性的同时，作为实验的结果，通过在4℃下保持200nm以下的颗粒均匀性超过20天(至多70天)，确认该纳米悬浮液具有分散稳定性和优异的生物吸收效率。
附图说明
图1显示了Progerinin悬浮液的药代动力学分析结果。
图2显示了通过热熔挤出(HMT)制备的固体分散体的溶解度测量结果。
图3显示了用不同比例(1:1)的聚合物通过热熔挤出工艺制备的固体分散体的溶解度测量结果。
图4显示了对通过热熔挤出工艺制备的固体分散体进行药代动力学分析的结果。
图5显示了通过喷雾干燥工艺而来的无定形固体分散体的溶解度测量结果(A：pH1.2，B：pH 6.8)。
图6显示了通过喷雾干燥工艺制备的固体分散体的药代动力学分析结果。
图7显示了通过用珠子进行的湿式球磨制备的纳米悬浮液的图像(上图)和Progerinin药物的平均颗粒直径的测量结果(下图)。
图8显示了根据本公开制备纳米悬浮液的工艺。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本公开。
本发明人已经完成了制备具有增强的生物利用度的Progerinin纳米悬浮液的方法，其中，对于通过以下获得的纳米悬浮液，其通过包含平均颗粒直径(D50)为200nm以下的颗粒而具有均匀的颗粒分散性，并且由于分散性在4℃下保持超过20天，也确保了稳定性：将微粉化的Progerinin药物在包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)和山梨酸钾的媒介溶液中混合，然后在Dyno-Mill室中对混合物进行预定时间段的湿式球磨。
因此，本公开提供了包含Progerinin的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液具有增强的生物利用度。
具体而言，作为示例，根据本公开的纳米悬浮液包含(a)1wt％至10wt％的由下述化学式1表示的Progerinin化合物；(b)0.5wt％至5wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其为聚合物悬浮剂；(c)0.5wt％至5wt％的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，其为溶解度增强剂；以及(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，其为防腐剂。
作为另一示例性实施方式，根据本公开的纳米悬浮液包含(a)1wt％至10wt％的由下述化学式1表示的Progerinin化合物；(b')0.5wt％至5wt％的羟丙基纤维素(HPC)，其为聚合物悬浮剂；(c')0.1wt％至0.5wt％的二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)，其为表面活性剂；以及(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，其为防腐剂。
化学式1
Progerinin(a)是一种紫花前胡素衍生物，其为(7S)-(+)-8,8-二甲基-7-(3-苯基烯丙氧基)-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-g]色烯-2-酮。在本公开中，Progerinin也可命名为“SLC-D011”。
Progerinin药物已经表现出阻抑早衰蛋白(progerin)表达的优异效果和抑制早衰蛋白与核纤层蛋白A之间结合的效果，并且可用作预防或治疗早衰(一种与年龄相关的疾病)的药物组合物，作为一种在诱导的早衰动物模型中具有延长存活期效果的药物。虽然Progerinin的溶解度差，其在水中的溶解度接近于零，但在本公开中，溶解度得到了提高，并提供了能够在人体内长期摄取和吸收的制剂。
具体而言，羟丙基甲基纤维素(HPMC)(b)或羟丙基纤维素(HPC)(b')(对应于一种水溶性聚合物，在本公开中为聚合物悬浮剂)是帮助将Progerinin药物和其它组分分散在溶液中的成分。期望的是，以相对于总纳米悬浮液为0.5wt％至5wt％的量包含所述聚合物悬浮剂。更优选地，所述量为1wt％至3wt％。
如果包含的聚合物悬浮剂低于该范围，悬浮液的沉降速率会变差，如果包含的聚合物悬浮剂高于该范围，由于搅拌困难，制备将变得具有挑战性。特别是，如果包含的聚合物悬浮剂高于该范围，由于搅拌中的均匀性差，悬浮液的分散性降低，从而导致产品生产中含量不足的缺陷产品的体积增加。
在本公开中，D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(c)(一种溶解度增强剂)是增强难溶药物的溶解度的组分。期望以相对于总纳米悬浮液为0.5wt％至5wt％的量包含TPGS。更优选地，所述量为1wt％。如果包含的溶解度增强剂低于该范围，溶解度降低，如果包含的溶解度增强剂高于该范围，则可能会超过毒性允许限值，因此建议在上述范围内使用它。
此外，在本公开中，可以使用琥珀酸二辛酯钠(DOSS)(c')(一种表面活性剂)代替溶解度增强剂。这里，期望以0.1wt％至0.5wt％的量使用表面活性剂。更优选地，所述量是0.25wt％。如果包含的表面活性剂低于该范围，溶解度降低，而如果包含的表面活性剂高于该范围，则可能会超过毒性允许限值，因此建议在上述范围内使用它。
期望地，在悬浮液中，Progerinin药物(其为难溶药物)的平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm。更优选地，平均颗粒直径为150nm至250nm，甚至更优选地，平均颗粒直径为200nm以下。平均颗粒直径在上述范围内时，溶解度最高，并且纳米颗粒具有更大的表面积以更容易溶解，从而使生物利用度或生物吸收效率最大化。这是由下文所述的实施例<1-1>确定的。此外，为了制备具有所述平均颗粒直径的纳米悬浮液，可以使用Dyno-Mill通过湿式球磨制备。
如本文所使用，术语“稳定性”可包括药物颗粒的均匀性、分散性、沉淀稳定性和储存稳定性。特别是，根据本公开的纳米悬浮液在4℃下具有超过20天的均匀分散性，并确保了改进的效果，即它增加了悬浮液制造的简便性和储存稳定性。
另一方面，如本文所使用，“沉降速率”是指颗粒在流体中沉降时的速率和程度，就悬浮液而言，必须满足一定的沉淀水平(如果1为最大值，要求在0.9或更高)才能被批准作为药物销售。通过使用媒介溶液，根据本公开的纳米悬浮剂的沉降速率非常优异，所述媒介溶液包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、TPGS或二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)和山梨酸钾，它们都适合于Progerinin药物。
此外，本公开的悬浮液的pH可为5.5至8.5，优选6.0至7.0。
此外，所述纳米悬浮液的粘度可为2mPa·s至8.5mPa·s，优选7mPa·s至8.5mPa·s。
本公开的纳米悬浮液可进一步包括选自于由甜味剂、防腐剂、调味剂、pH调节剂和着色剂所组成的组中的一种或多种组分。
如本文所使用，术语“甜味剂”是指具有(产生)甜味但一般食品热量值较低的食品添加剂，包括天然和合成的甜味剂。如果该甜味剂在食品和医药领域普遍可用，则它可应用于本公开内容而不受限制。
如本文所使用，术语“防腐剂”是指防止微生物增殖或因不希望的化学变化而引起的降解的药学上可接受的物质。防腐剂具有杀菌和/或杀真菌或抗氧化特性，并且在本公开中，期望以0.1wt％至0.5wt％、更优选0.2wt％的量使用山梨酸钾(d)。在上述范围内，可以在不降低药物有效性的情况下延长保质期。如果其在研磨前添加，含量降低，因此优选在研磨后通过后添加来完成纳米悬浮液。
如本文所使用，术语“调味剂”或“香味剂”包括食品工业中常用的调味成分或组合物，无论其是天然的还是合成的。这包括单一化合物或混合物。
如本文所使用，术语“pH调节剂”是指用以将悬浮液的pH调节到所需值的赋形剂，可以是例如(但不限于)柠檬酸、柠檬酸钠或抗坏血酸，本公开的技术领域中常用的赋形剂可用于本公开内容而不受限制。
如本文所使用，术语“着色剂”被包含以使悬浮液的颜色有所不同，可用于通过包含在制剂中而制备具有所需颜色的悬浮液。如果其在本公开的技术领域中是常用的，则其可包含在本公开中而不受限制。
此外，本公开提供了制备包含难溶的紫花前胡素衍生物药物的纳米悬浮液的方法，所述纳米悬浮液具有增强的生物利用度和稳定性。
具体而言，作为示例实施方式，根据本公开的纳米悬浮液的制备方法包括(i)将纯净水与羟丙基甲基纤维素(HPMC)(b)和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(c)混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由下述化学式1表示的Progerinin从而制备悬浮液；(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨，以制备纳米悬浮液；以及(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液。
作为另一示例实施方式，根据本公开的纳米悬浮液的制备方法包括(i)将纯净水与羟丙基纤维素(HPC)(b')和二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)(c')混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由下述化学式1表示的Progerinin(a)，从而制备悬浮液；(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨以制备纳米悬浮液；以及(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合，以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液。
化学式1
由于各组分的作用及其剂量与上文所述相同，并且是冗余的，因此省略进一步的解释。图8是显示根据本公开制备包含难溶的紫花前胡素衍生物药物的纳米悬浮液的方法的流程图，所述纳米悬浮液具有增强的生物利用度和稳定性。
首先，本公开中的步骤(i)是将微粉化的Progerinin药物在媒介溶液中混合，所述媒介溶液具体而言是将纯净水与羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)(b')(其为聚合物悬浮剂)、以及D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(c)或二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)(c')混合。此处，可以使用温度在50℃至70℃的纯净水，优选地，温度为60℃。然后，将如此混合的悬浮液(粗悬浮液)冷却至室温，然后进行下一步骤以制备纳米悬浮液。
接下来，步骤(ii)是通过使步骤(i)的悬浮液经受湿式球磨以制备纳米悬浮液。此处，湿式球磨可以使用Dyno-Mill。就球磨条件而言，优选进行至药物颗粒的平均颗粒直径变为100nm至300nm。更优选地，平均颗粒直径为150nm至250nm，甚至更优选地，平均颗粒直径为200nm。如果它的平均颗粒直径在此范围内，则它是最可溶的，同时使药物的生物利用度或生物吸收效率最大化。
本公开中的球磨是指用于制备纳米悬浮液的湿式球磨，其是制备Progerinin纳米悬浮液的重要步骤。选择合适的珠子尺寸、室中的粉碎介质和API比例以及粉碎室的温度控制都被认为是重要的。
具体而言，在制备纳米悬浮液的湿式球磨中，可使用步骤(i)的悬浮液和平均颗粒直径为0.1mm至1mm、优选0.02mm至0.04mm的氧化锆珠。此外，步骤(i)的悬浮液和氧化锆珠可以1:1至1:5的体积比使用，但如果可生产200nm以下的药物平均颗粒直径(D50)，则可根据条件对其进行修改。
接下来，步骤(iii)是将步骤(ii)中制备的纳米悬浮液与山梨酸钾混合以最终制备出具有增强的稳定性的纳米悬浮液。山梨酸钾的加入使得药物颗粒完全分散，从而进一步增强了纳米悬浮液的稳定性。
另一方面，在整个工艺中，包括将难溶性药物与溶剂、水溶性聚合物或表面活性剂混合并搅拌的工艺，此时可在500rpm至1,000rpm的混合速率下制备纳米悬浮液。
实施例
下文中，将详细描述示例实施方式以帮助理解本公开。然而，提供以下示例实施方式是为了向本领域普通技术人员更完整地解释本公开，并且其仅仅是对本公开内容的说明，因此本公开的范围不限于以下的示例实施方式。
<实施例1>基于脂质的Progerinin溶液的制备及局限
为了克服Progerinin药物的生物利用度差，本发明人在临床前研究中使用基于脂质的制剂(甘油单油酸酯:三辛酸甘油酯＝2:1)制备了Progerinin溶液。然而，由于按照所建议的临床剂量，预计药物载量不足且脂质摄取高，基于脂质的制剂被确定为不适合在临床环境中使用。生产无定形固体分散体(ASD)的有限尝试已经表明，由于快速结晶，无定形固体分散体(ASD)难以在水性介质中分散。此外，由于按照所建议的临床剂量，预计药物载量不足且脂质摄取高，这些基于脂质的制剂被认为不适合在临床环境中使用。
因此，本发明人旨在将Progerinin(其为难溶性药物)制备成纳米悬浮液，并通过选择可提高药物稳定性的媒介组合物来体现为临床用途而优化的纳米悬浮液。
纳米悬浮液的制造工艺在热力学上是不稳定的。因此，稳定剂(如聚合物和表面活性剂)对保持物理稳定状态至关重要。对于聚合物，HPMC或HPC可固定在药物颗粒的表面上，占据吸附位点，并防止药物分子在溶液中结合成晶格，从而为结晶提供机械屏障。然而，如果聚合物的浓度不足，晶体会迅速生长并聚集。随着聚合物的浓度不断增加，颗粒的尺寸会因颗粒表面的厚层而一起增大，并且在聚集过程中，溶剂和半溶剂之间的扩散受到抑制。此外，随着聚合物浓度的增加，渗透压增加，从而导致胶体颗粒之间的吸引增加。这导致颗粒的生长。另一方面，表面活性剂被吸附在固-液界面上以降低界面的表面张力并增加成核速率，其导致颗粒尺寸的初始降低。此外，表面活性剂的吸附减少了疏水相互作用和凝结，使白藜芦醇颗粒的疏水性降低，颗粒的生长降低。特别地，当SLS(一种离子型表面活性剂)吸附在颗粒表面上时，颗粒表面变得带负电荷。这增加了颗粒之间的排斥力，进而增加能垒，从而阻止了颗粒的生长和聚集。因此，以适当浓度添加稳定剂可降低所制造的纳米颗粒的过高表面能。此外，纳米悬浮液中的药物颗粒的大小也是决定生物吸收效率的重要因素。
因此，本发明人确定，稳定剂(如聚合物和表面活性剂)的选择以及悬浮液中的颗粒大小是制备难溶性药物的纳米悬浮液的重要因素。首先，由于药物中药物颗粒的大小是决定生物吸收效率的重要因素，因此选择了具有优异生物吸收效率的Progerinin药物(SLC-D011)的平均颗粒直径，并对生产纳米悬浮剂的聚合物、表面活性剂和防腐剂进行了优化。
<1-1>Progerinin药物的平均颗粒直径(D50)的测定
如上所述，药物中药物颗粒的大小是决定生物吸收效率的重要因素。因此，为了设计对Progerinin药物具有高度生物可吸收性的直径大小，本发明人使用小鼠来分析化合物的药代动力学(PK)。具体而言，制备了包含微米尺寸Progerinin(D50＝1.5mm)的微悬浮液(microsuspension)、包含纳米尺寸Progerinin的纳米悬浮液1(纳米悬浮液1＝200nm(D＝50))和纳米悬浮液2(纳米悬浮液2＝350nm(D＝50))。此处，使用Vivapur power制备微悬浮液，使用氧化锆珠制备两种纳米悬浮液。将如上所述制备的悬浮液以10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg的剂量向小鼠口服施用，并通过分析悬浮液在体内的药代动力学(PK)来检查结果(图1)。
作为图1的结果，确定了当平均颗粒大小为200nm以下时，药物的生物吸收得到满足。因此，本发明人决定开发包含平均颗粒直径为200nm以下的药物纳米颗粒的悬浮液制剂。
为了设计出能够满足这些制剂的制造方法，本发明人进行了使用热熔挤出、喷雾干燥、超高压均质器和使用珠子的湿式球磨的工艺，并尝试在其中选择最适合的方法来制备Progerinin纳米悬浮液。
<1-2>使用热熔挤出(HME)工艺制备无定形固体分散体
首先，使用热熔挤出法制备了各种聚合物(HPMCAS、HPC、HPMC、PVP VA64、EudragitEPO、AEA)的固体分散体。此处，药物与聚合物的比率设定为1:3以制备混合物。用300mL的pH1.2的缓冲液(Eudragit EPO、AEA)或300mL的pH 6.8的缓冲液(HPMCAS、HPC、HPMC、PVPVA64)作为洗出液，对相当于100mg的Progerinin的固体分散体进行溶解度测试(图2至图4)。洗出条件如下：桨法，温度：37℃，转速：150rpm。
作为图2的结果，发现当使用HPMCAS作为聚合物时，溶解度改善最大。
接下来，再次选择溶解度改善最大的HPMCAS，并以不同比率(1:2、1:2.5、1:3、1:4)制备固体分散体。用300mL的pH 6.8缓冲液作为洗出液，对相当于100mg的Progerinin的固体分散液进行溶解度测试(图3)。洗出条件如下：桨法，温度：37℃，转速：150rpm。
作为图3的结果，确定了当药物与HPMCAS的比率为1:3时，溶解度最高。但事实上，可以通过HME法获得浅黄色粉末形式，而且发现它保持为固体形式的无定形。此外，作为图4的结果，通过HME法获得的粉末在与水接触后立即通过沉降而沉淀，并且当使用小鼠观察生物吸收时，当口服施用时几乎没有吸收到体内。
因此，确定了Progerinin(其为目前药物的主要组分)不能通过热熔挤出工艺开发成制剂。
<1-3>通过喷雾干燥工艺制备无定形固体分散体
使用实施例<1-2>的聚合物，但使用喷雾干燥工艺制备无定形固体分散体。通过喷雾干燥工艺制备了各种聚合物(HPMCAS、HPC、HPMC、PVP VA64、Eudragit EPO、AEA)的固体分散体。此时，通过将药物和聚合物的比率设定为1:3来制备混合物。分别用300mL的pH 1.2的缓冲液(Eudragit EPO、AEA)和300mL的pH 6.8的缓冲液(HPMCAS、HPC、HPMC、PVP VA64)作为洗出液，对相当于100mg的Progerinin的固体分散体进行溶解度测试(图5)。洗出条件如下：桨法，温度：37℃，转速：150rpm。
作为图5的结果，发现当以与通过热熔挤出工艺制备固体分散体相同的方式使用HPMCAS作为聚合物时，聚合物的溶解度在pH 1.2和6.8时改善最大。
然而，当使用小鼠鉴定生物吸收(PK分析)时发现，与HME相似，当口服施用时几乎不发生体内吸收(图6)。此外，由于观察到Progerinin颗粒的重结晶，其它聚合物在高温和高湿度条件下2周的稳定性也显示出不令人满意的结果(表1)。
表1
因此，确定Progerinin(其为当前药物的主要组分)无法通过喷雾干燥法开发成制剂。
<1-4>使用超高压均质器制备纳米悬浮液
本发明人使用超高压均质器制备纳米悬浮液，作为制备纳米悬浮液的另一种方法。具体而言，将聚合物(HPMC 3cp)和表面活性剂(TPGS)在含有蒸馏水的100mL烧杯中进行溶解，然后称量并加入药物(SLC-D011)以通过搅拌2小时来制备悬浮液。通过将悬浮液注射入超高压均质器(压力：40000psi，1小时)来制备纳米悬浮液。
表2
初始 3天
Z-平均(nm) 338.6 354.6
PI 0.076 0.278
D(90％)(nm) 517.1 893.9
表2是药物的颗粒直径的测量，表明3天后颗粒的大小增加。因此，使用超高压均质器制备纳米悬浮剂具有局限性，即颗粒随着时间而增大。同样，这也不是用于制备Progerinin纳米悬浮液的合适方法。
<1-5>用珠子通过湿式球磨制备纳米悬浮液
作为另一种方法，本发明人使用珠子利用湿式球磨制备纳米悬浮液。具体而言，将聚合物(HPMC 3cp)和表面活性剂(TPGS)在含有蒸馏水的100mL烧杯中进行溶解，然后称量并加入Progerinin以通过搅拌2小时来制备悬浮液。将加入珠子和悬浮液的管安装在DeltaVita和Netzsch(Zentrimix 380R)设备上以制备纳米悬浮液(速率：1200rpm，温度：-10℃，6小时)。图7显示了通过该制备方法制备的纳米悬浮液的外观(上图)和平均颗粒直径的测量结果(下图)。
作为图7的结果，能够制备包含平均颗粒直径为170nm的药物纳米颗粒的纳米悬浮液。在纳米悬浮液的稳定性方面，发现当药物颗粒的平均颗粒直径为200nm以下时，溶解性更为出色，而且纳米颗粒具有更大的表面积，更容易溶解，从而使生物利用度最大化。
因此，本发明人确定，在使用珠子利用湿式球磨制备纳米悬浮液时，有必要选择适合制备平均颗粒直径为200nm以下的纳米悬浮液的媒介组合物，并寻求选择优化的聚合物、表面稳定剂(如表面活性剂)和防腐剂。
<实施例2>优化媒介溶液的选择
<2-1>Progerinin纳米悬浮液的制备
a)悬浮液的制备(步骤(i))
通过将TGPS溶解在60℃温水中，然后冷却至室温来制备TPGS溶液。通过将HPMC E3溶解在60℃温水中，然后冷却至室温来制备HPMC E3溶液。然后将两种溶液充分搅拌并混合。为了制备悬浮液，在持续搅拌的情况下，将作为活性药物成分(API)的Progerinin注入缓慢混合的溶液中。
b)纳米研磨(步骤(ii))
适当设置Agitator Bead Mill(一种混合和湿法研磨设备)的参数，以启动湿式球磨，并调节静液压泵使悬浮液循环。从Agitator Bead Mill逸出的悬浮液再循环回悬浮液容器中，同时保持低于35℃的预设值。使用Dyno-Mill继续进行湿式球磨，直到药物颗粒达到PSD(D50≤200nm)。当达到目标PSD(D50≤200nm)时，关闭泵，并将研磨悬浮液管线与悬浮液容器分离。
c)制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液(步骤(iii))
通过添加山梨酸钾作为防腐剂，将通过纳米研磨获得的悬浮液充分混合。将其装入无菌玻璃罐中。瓶子灌装是通过100％的可视检查和灌装重量检查进行的，然后用橡胶饰面和铝质翻盖密封件对瓶子进行密封。
<2-2>优化的媒介溶液的筛选
通过实施例<2-1>中的方法制备口服Progerinin纳米悬浮液。具体而言，原型1由10.0wt％的Progerinin、3.0wt％的HPMC E3、1.0wt％的表面活性剂TPGS和0.2wt％的山梨酸钾组成，并通过将TPGS和HPMC溶液混合，然后添加Progerinin来制备悬浮液。然后，将如上所述制备的混合物与0.3mm VHD ZrO珠子按1:1-5的体积比混合，并进行球磨。在制备工艺中，对容器的温度进行了密切监控。此外，在研磨过程中对粒度分布进行了监测，直到目标平均颗粒大小达到D50≤200nm。原型2至原型5也是以同样的方法制备的。用以下方法测量按上述所制备的纳米悬浮液的颗粒直径、zeta电位、药物含量、流动性和粘度。
(1)颗粒直径(D50)测量：将约2μL的纳米悬浮液分散在1mL的水中并放入样品管中，然后用Zeta电位和粒度仪(ZPPS)(Nicomp380/ZLS，Nicomp)进行测量，该仪器用于水性悬浮液。
(2)Zeta电位测量：它是对颗粒表面的电荷的测量，表明胶体系统的物理稳定性。Zeta电位采用激光-多普勒法进行测量。
(3)药物含量测量：测量关于纳米悬浮液总重量的Progerinin含量。
(4)分散性测定：根据悬浮液的沉淀，通过可视观测来评价分散性。
(5)粘度测量：使用BROOKFIELD粘度计(TC-550MX-230)，在扭矩为32.9％、温度为25℃、探针转速为200rpm、剪切力为13.03dyne/cm2和剪切速率为264.0S-1的条件下测量1分钟。
表3
从表3中可以发现，原型1和原型3的药物颗粒的平均颗粒直径(D50)分别为165.8nm和146.3nm，满足平均颗粒直径在200nm以下，且药物含量值高于95％而未检出杂质。因此，可以确定原型1和原型3在药物的分散性、稳定性和有效性方面是最合适的媒介组合物。另一方面，由于药物有效性方面的限制，原型4没有被选为合适的媒介组合物。至于原型2，颗粒随时间增大的趋势使其成为不合适的候选物。而至于原型5则不可能形成纳米悬浮液。
<实施例3>使用滚轴混合器和Dyno-Mill制备悬浮液并比较物理性质
<3-1>使用滚轴混合器制备悬浮液
使用滚轴混合器，旨在制备目标浓度为100mg/g的原型1的纳米悬浮液。具体而言，制备原型1的纳米悬浮液，并将制备的纳米悬浮液与下表2所示的氧化锆珠以1:1的重量比混合。此外，如表4所示，每天对PSD进行监测，以观察尺寸缩小的趋势。
表4
表4中的结果表明，经过8天的研磨后，颗粒直径停滞在D90＝500nm，而没有进一步减小。因此，在滚轴混合器的情况下，确定了很难制备出包含低于200nm的药物颗粒的纳米悬浮液。
<3-2>使用Dyno-Mill制备悬浮液并评价其特性
基于来自上述<3-2>的结果，本发明人使用Dyno-Mill(5g API级别)以制备目标浓度为100mg/g的原型1的纳米悬浮液。具体而言，在Dyno-Mill研磨室中装载45mL的0.5mm氧化锆珠。将制备好的原型1的纳米悬浮液(5g，10％w/w HPMC E3，3％/TPGS1％)从顶部注入研磨室。装置在-19℃循环冷却液下以2,200rpm运行5小时。收集白色纳米悬浮液(FR00497-3-190911-100)作为最终纳米悬浮液。
此外，按照如上所述相同的方法进行收集，以尝试制备6mg/g原型1的纳米悬浮液(FR00497-3-190910-6)和20mg/g原型1的纳米悬浮液(FR00497-3-190910-20)。对如此收集到的三种纳米悬浮液进行了外观、PSD、HPLC和可注射性方面的鉴定，结果见下表5。
表5
作为表5的结果，发现原型1的纳米悬浮液满足其所有的物理特性，如颗粒大小和可注射性。此外，还观察了这三种纳米悬浮液在4℃下的低温稳定性2周。具体而言，稳定性是通过测量颗粒大小来确定平均颗粒直径(D50)是否为200nm以下来评价的，可注射性是通过检查纳米悬浮液是否容易通过20GA注射器来评价的，其结果如下表6所示。
表6
作为图6的结果，发现这三种纳米悬浮液在4℃的低温下均具有稳定性，颗粒直径没有明显变化，而且它们具有优异的可注射性。在本文中，平均颗粒直径(D50)在200nm以下的条件是对颗粒的分散稳定性和Progerinin药物的生物利用效率而言最理想的要求。
<3-3>通过比例放大制备纳米悬浮液
*本发明人尝试使用通过按比例放大制备30g API规模，并以Dyno-Mill来制备目标浓度为100mg/g的纳米悬浮液。具体而言，在Dyno-Mill室中装载45mL的0.3mm氧化锆珠。首先将30g制备好的Progerinin悬浮在媒介溶液中，以制备悬浮液(30g，以10％w/w在处于水中的媒介HPMC E3 3％/TPGS1％中)，然后将悬浮液从顶部注入研磨室。在-19℃的低温下，带有循环冷却液的装置以2,200至2,500rpm运行20小时。如表7所示，随时间监测PSD，最后收集白色纳米悬浮液。此外，通过在冷藏条件下观察所获得的白色纳米悬浮液的颗粒大小变化20至70天来监测稳定性(表8)。
表7
研磨时间/h D50(nm) D90(nm) PDI
3 264.4 513.0 0.267
6 201.2 362.4 0.211
8 187.5 328.6 0.192
11 174.3 307.0 0.195
13 170.8 309.2 0.214
16 162.7 297.1 0.221
18 166.3 294.1 0.198
20 177.3 337.4 0.252
表7的结果表明，即使使用Dyno-Mill通过比例放大来制备纳米悬浮液，也能成功制备出平均颗粒直径(D50)为200nm以下的Progerinin药物颗粒。
表8
表8的结果表明，根据本公开的纳米悬浮液在冷藏条件下继续保持稳定超过20天，特别是20至70天。
<实施例4>优化的赋形剂的选择
为了评估与赋形剂的相容性，将Progerinin以1：10的比例与HPMC E3、TPGS和山梨酸钾混合，并在40℃/75％ RH条件下测量药物(API)组分的有效性超过2周，并显示于表9和表10中。
表9
表10
API：活性药物成分(SLC-D001)
表9和表10的结果表明，即使在Progerinin药物中添加HPMC E3、TPGS和山梨酸钾，也不会对药物产生影响。特别是，对于防腐剂的情况，在研磨前添加时含量减少，因此优选在研磨后通过后添加完成。这些初步的赋形剂相容性研究表明，药物与赋形剂具有相容性。
<实施例5>稳定性鉴定
对原型1和原型3进一步进行了Progerinin纳米悬浮液的稳定性研究，在媒介溶液选择过程中，这两种原型显示出优异的颗粒稳定性。具体来说，在2℃至8℃、40℃/RH 75％的条件下或1.2M lux的暴露下进行为期3周的评价。在室温(25±5℃，60％ RH)下对Progerinin纳米悬浮液的稳定性进行研究3周。对Progerinin纳米悬浮液的颗粒大小和药物含量进行了表征。结果示于表11和表12中。
表11
表12
表11和表12的结果表明，即使在低温或苛刻条件下，平均颗粒大小在200nm以下，确保了纳米药物颗粒3周以上的稳定性。
<实施例6>鉴定优化的Progerinin纳米悬浮液在模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGF)中的稳定性
以与实施例<2-1>中相同的方法进行制备，但用下表13中的组分和含量制备原型1的纳米悬浮液。检查如上所述制备的纳米悬浮液在模拟肠液(SIF)和模拟胃液(SGF)中的分散稳定性。具体实验方法如下。
表13
a)模拟肠液(SIF)
向具有250mL蒸馏水的容量为1000mL的烧瓶中加入单碱式磷酸钾(6.8gm)和氢氧化钠(0.616gm)，然后旋转直至上述组分溶解，然后再加入700mL蒸馏水，接着测量pH。通过添加0.2N氢氧化钠或0.2N盐酸，将pH调整为pH 6.8+/-0.1。
b)模拟胃液(SGF)
向容量为1000mL的烧瓶中加入氯化钠(2gm)、750mL蒸馏水和7.0mL浓盐酸，然后加入1000mL蒸馏水并通过旋转混合成分。此溶液的pH设定为1.2。
c)分散液的制备
在具有HDPE盖的半透明HDPE小瓶(25mL)中加入适量原型1的纳米悬浮液。此时，用15mL模拟胃液或模拟肠液稀释它，使Progenin的最终浓度达到0.5mg/mL。然后，在加入分散剂后，摇动上述制备的制剂，直至其完全分散。将小瓶置于37℃的油浴中，直到絮凝发生。使用Horiba-LA-910颗粒分析仪测量沉淀颗粒的大小。一般来说，空腹时上述物质在人体胃液中培养约3小时。
d)测量颗粒直径
在测量包有珠核(包含不溶性颗粒)的珠子时，在SIF或SGF实验中计算珠核的重量，并将珠核分散在体积(例如SIF或SGF)中。将120gm蒸馏水倒入Horiba LA-910室，然后排空，直至装置空为止。然后，倒入120gm蒸馏水，并将培养制剂的整个体积(按15mL的SGF或SIF计)倒入Horiba LA-910室，然后测量平均颗粒直径。
表14
表14的结果表明，即使在模拟肠液或模拟胃液中，平均颗粒直径(D50)为200nm以下的Progerinin药物(原型1)也保持在190至220nm，并且药物的分散稳定性和生物利用度得以保持。
虽然上面已详细描述了本发明的具体部分，但对于本领域技术人员清楚的是，这些具体描述仅是优选的示例实施方式，并且本公开的范围不限于此。换言之，本公开的实质范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种包含Progerinin的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液包含：
(a)1wt％至10wt％的由以下化学式1表示的Progerinin化合物；
(b)0.5wt％至5wt％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，作为聚合物悬浮剂；
(c)0.5wt％至5wt％的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，作为溶解度增强剂；以及
(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，作为防腐剂；
[化学式1]
其中，所述Progerinin化合物为通过湿式球磨形成的平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒。
2.一种包含Progerinin的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液包含：
(a)1wt％至10wt％的由以下化学式1表示的Progerinin化合物；
(b')0.5wt％至5wt％的羟丙基纤维素(HPC)，作为聚合物悬浮剂；
(c')0.1wt％至0.5wt％的二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)，作为表面活性剂；以及
(d)0.1wt％至0.5wt％的山梨酸钾，作为防腐剂；
[化学式1]
其中，所述Progerinin为通过湿式球磨形成的平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的纳米悬浮液，其中，所述难溶的Progerinin药物的平均颗粒直径(D50)为150nm至250nm。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的纳米悬浮液，其中，所述纳米悬浮液的粘度为2mPa·s至8.5mPa·s。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的纳米悬浮液，其中，由于药物颗粒的均匀分散性，所述纳米悬浮液在4℃温度下超过20天具有稳定性。
6.一种用于制备包含Progerinin的纳米悬浮液的方法，所述方法包括：
(i)将纯净水与羟丙基甲基纤维素(HPMC)(b)和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(c)混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由以下化学式1表示的Progerinin(a)以制备悬浮液；
(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨以制备纳米悬浮液；以及
(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液；
[化学式1]
其中，(iii)的所述纳米悬浮液中的所述Progerinin化合物处于平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒形式。
7.一种制备包含Progerinin的纳米悬浮液的方法，所述方法包括：
(i)将纯净水与羟丙基纤维素(HPC)(b')和二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)(c')混合以制备媒介溶液，然后添加并混合由以下化学式1表示的Progerinin(a)以制备悬浮液；
(ii)使所述悬浮液经受湿式球磨以制备纳米悬浮液；以及
(iii)将所述纳米悬浮液与山梨酸钾(d)混合以最终制备具有增强的稳定性的纳米悬浮液：
[化学式1]
其中，(iii)的所述纳米悬浮液中的Progerinin化合物处于平均颗粒直径(D50)为100nm至300nm的药物颗粒形式。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中，(i)的纯净水的温度为50℃至70℃。
9.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中，在进行(ii)中的湿式球磨时，所述纳米悬浮液通过以下制备：将(i)的所述悬浮液和氧化锆珠以1:1至1:5的体积比混合，然后进行研磨。
10.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中，(iii)的所述纳米悬浮液包含平均颗粒直径为150nm至250nm的Progerinin药物纳米颗粒。
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