WO2023138531A1 - 一种纳米晶组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种纳米晶组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米晶组合物及其制备方法和用途，属于制药领域。所述纳米晶组合物包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯。所述稳定剂可以包括高分子材料和任选的表面活性剂。所述纳米晶组合物溶解度高、吸收更好更稳定，具有在生理pH的水溶液(例如pH6.8的介质)中具有良好的溶解性，并在空腹条件或进食后给药均具有良好的体内生物利用度。

Description

一种纳米晶组合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种纳米晶组合物及其制备方法和用途。
背景技术
达罗他胺(darolutamide，结构式如式I所示)，是一种用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。该药是一种口服非甾体雄激素受体(AR)抑制剂。
达罗他胺溶解度低，在生理pH条件(例如pH1.2-pH 6.8)下的溶解度均很差，(达罗他胺片，厂家为原研厂家拜耳)溶出平台均小于10％，导致在空腹服用时生物利用极低，难以满足临床治疗需求。空腹口服的生物利用度为30％，与食物同服时生物利用度增加2～2.5倍。片剂口服给药后，其血浆药物浓度达峰时间(Tmax)为4h，主要在小肠部位吸收。然而，在pH6.8介质(接近小肠液pH)溶出度极低，可知其在小肠部位的吸收受限，导致空腹服用时的生物利用度较低。进食条件下，人体肝脏分泌大量胆汁，胆汁中的胆酸盐具有表面活性剂的性质，增加达罗他胺溶解度及吸收，使得进食条件下的口服生物利用度可达到60％～75％左右。因此，在说明书中明确指出该药物必须与食物同服。市售达罗他胺制剂必须与食物同服，空腹条件下服用生物利用度大幅降低，从而带来疗效不足，且当漏服药物后，还需要进食后才能服药，这极大的降低患者服药的顺应性。
纳米晶药物可显著提高药物的可润湿性、饱和溶解度及溶出速度，凭借巨大的表面积，可增强与生物膜的黏附性，延长黏附时间和滞留时间，提高药物的生物利用度。
众所周知，通过纳米晶技术提高难溶性药物溶解度和口服生物利用度时，普遍存在以下问题：纳米晶在胃肠液中处于一种高能状态，属于热力学不稳定体系，如果处方中没有结晶抑制剂或种类、浓度选择不当，会很快通过进一步聚集、结块使自身达低能态。
难溶性药物增溶、增加生物利用度，一直是业界亟需解决的技术难题，达罗他胺溶解度低，为难溶性的药物，临床使用中存在一些问题，对于癌症患者，用药顺应性直接影响到了生活质量，所以为满足临床用药需求，亟需提供一种溶解度高、吸收更好更稳定，可以在空腹条件或进食后服用应用于非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗的达罗他胺组合物。
发明内容
发明概述
为解决上述问题，本申请提供一种纳米晶组合物及其制备方法和用途。
第一方面，本申请提供一种纳米晶组合物。所述纳米晶组合物可以通过添加稳定剂的方式得到；所述稳定剂包括高分子材料，任选地，还包括表面活性剂。所得纳米晶组合物溶解度高、吸收更好更稳定，具有在生理pH的水溶液(例如pH6.8的介质)中具有良好的溶出度，并在空腹条件或进食后给药均具有良好的体内生物利用度。所述高分子材料包括选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素和共聚维酮中的至少一种。所述高分子材料优选羟丙基纤维素和/或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述稳定剂与活性成分的质量比优选为1.5:1-1:4，更优选为1:1-1:3或1.5:1-1:3。
第二方面，本申请提供一种药物组合物。所述药物组合物包括第一方面所述纳米晶组合物和其他赋形剂。
第三方面，本申请提供一种第一方面所述纳米晶组合物的制备方法。
第四方面，本申请提供一种第二方面所述药物组合物的制备方法。
第五方面，本申请提供第一方面所述纳米晶组合物或第二方面所述药物组合物的用途。
发明详述
为解决上述问题，本申请提供了一种纳米晶组合物及其制备方法和用途。
第一方面，本申请提供一种纳米晶组合物。
一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施例中，所述稳定剂可以包括高分子材料，任选地，还包括表面活性剂。
在一些实施例中，所述高分子材料可以包括选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素和共聚维酮中的至少一种。所述高分子材料包括选自：聚乙烯吡咯烷酮VA64、羟丙基纤维素SSL、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF、羟丙甲纤维素E5、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K25中的至少一种。在一些实施例中，所述高分子材料包括选自：羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的至少一种。在一些实施例中，所述高分子材料包括：羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。在一些实施例中，所述高分子材料包括选自：羟丙基纤维素SSL和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF中的至少一种。在一些实施例中，所述高分子材料包括：羟丙基纤维素SSL和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF。
在一些实施例中，所述表面活性剂可以包括选自：十二烷基硫酸钠、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的至少一种。在一些实施例中，所述表面活性剂可以包括选自：十二烷基硫酸钠、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40中的至少一种。在一些实施例中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在一些实施例中，所述稳定剂包括羟丙基纤维素，任选地，还包括十二烷基硫酸钠(即所述稳定剂包括羟丙基纤维素，或者羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠)。在一些实施例中，所述稳定剂包括：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠。在一些实施例中，所述稳定剂包括：羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠。在一些实施例中，所述稳定剂包括：羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少两种(即所述稳定剂包括：羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；或者所述稳定剂包括：羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠；或者所述稳定剂包括：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠；或者所述稳定剂包括：羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠)。
在一些实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比(W/W)可以为1.5:1-1:10。在一些实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比可以为1:1-1:10。在一些实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比为0.75:1-1:4。在一些优选的实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:4。在一些更优选的实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比为1:1-1:3、1.5:1-1:3或1:2-1:3。在一些实施例中，所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1、1:1、0.75:1、1:2、1:3、3:8、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在一些实施例中，所述高分子材料与活性成分的质量比可以为1:1-1:8。在一些实施例中，所述高分子材料与活性成分的质量比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
在一些实施例中，所述表面活性剂与活性成分的质量比可以为1:2-1:30。在一些实施例中，所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:16。在一些实施例中，所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:8。在一些实施例中，所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15或1:16。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任 选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:4。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:4；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述高分子材料与活性成分的质量比为1:1-1:8。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素与活性成分的质量比为1:1-1:8。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与活性成分的质量比为1:1-1:8。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述稳定剂与活性成分的质量比为1:1-1:8。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠；所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的总质量与活性成分的质量比为1:1-1:8。在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述高分子材料与活性成分的质量比为1:1-1:8；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素与活性成分的质量比为1:1-1:8；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与活性成分的质量比为1:1-1:8；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述稳定剂与活性成分的质量比为1:1-1:8；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。
在一些实施例中，一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠；所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的总质量与活性成分的质量之比为1:1-1:8；所述纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。在一些实施例中，本申请所述的纳米晶组合物可以采用湿法研磨技术制得。在一些实施例中，所述纳米晶组合物可以通过添加 稳定剂，并采用湿法研磨的方式得到；所述稳定剂包括高分子材料，任选地，还包括表面活性剂；所得纳米晶组合物溶解度高、吸收更好更稳定，具有在生理pH的水溶液(例如pH6.8的介质)中具有良好的溶出度，并在空腹、进食条件下具有良好的体内生物利用度。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物还包含分散介质。
在一些实施例中，所述分散介质为水。
在一些实施例中，所述湿法研磨技术包括湿法球磨技术。采用湿法球磨工艺，在稳定剂条件下，使API粒径达到纳米级别，可增加溶解度，从而提高生物利用度，消除食物效应，增加患者服药顺应性。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为1μm或以下(即≤1μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为0.9μm或以下(即≤0.9μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为0.8μm或以下(即≤0.8μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为0.7μm或以下(即≤0.7μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为0.65μm或以下(即≤0.65μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D90粒径可以为0.6μm或以下(即≤0.6μm)。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D50粒径可以为0.7μm或以下(即≤0.7μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D50粒径可以为0.65μm或以下(即≤0.65μm)。在一些实施例中，所述纳米晶组合物的D50粒径可以为0.5μm或以下(即≤0.5μm)。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物的剂型可以为混悬剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物在空腹条件下口服给药后的AUC值与进食后口服给药的AUC值的比值(例如AUC0-t值的比值，AUClast值的比值或者AUCINF值的比值)至少约为0.80(即约≥0.80，例如：至少为0.72，至少为0.80，至少为0.85，至少为0.88，至少为0.90或至少为0.95)。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物在空腹条件下口服给药后的最大血药浓度与进食后口服给药的最大血药浓度的比值至少约为0.80(即约≥0.80，例如：至少为0.72，至少为0.80，至少为0.85，至少为0.88，至少为0.90或至少为0.95)。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物在pH6.8的溶出介质中溶出60min，活性成分的溶出可以不低于60％。在一些实施例中，所述纳米晶组合物在pH6.8的溶出介质中溶出60min，活性成分的溶出可以不低于65％、不低于70％、不低于75％、不低于80％或不低于85％。
在一些实施例中，所述纳米晶组合物还可以包括药学上可接受的辅料或载体。
第二方面，本申请提供一种药物组合物。
一种药物组合物，其包括权利要求1-17任一项所述的纳米晶组合物和其他赋形剂。
在一些实施例中，所述药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
第三方面，本申请提供一种第一方面所述纳米晶组合物的制备方法。
一种第一方面所述纳米晶组合物的制备方法，其包括：将稳定剂溶于分散介质中，再加入活性成分，混合，高压均质或湿法研磨，得到所述纳米晶组合物。
在一些实施例中，所述制备方法还可以包括在高压均质或湿法研磨后，加入药学上可接受的辅料或载体，喷雾干燥或流化床技术干燥。
第四方面，本申请提供一种第二方面所述药物组合物的制备方法。
一种第二方面所述药物组合物的制备方法，其包括将第一方面所述纳米晶组合物与其他赋形剂混合。
在一些实施例中，所述其他赋形剂包括选自填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
在一些实施例中，所述制备方法还可以包括：
混合后，得到颗粒剂；或者
混合后，压片，得到片剂；或者
混合后，填充胶囊，得到胶囊剂。
第五方面，本申请提供一种第一方面所述纳米晶组合物或第二方面所述药物组合物的用途。
一种第一方面所述纳米晶组合物或第二方面所述药物组合物在制备药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，一种第一方面所述纳米晶组合物或第二方面所述药物组合物在制备用于治疗或预防非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物中的用途。
有益效果
相比现有技术，本申请的上述中的一个技术方案至少存在以下至少一个技术效果：
(1)添加稳定剂(所述稳定剂包括高分子材料，任选地，还包括表面活性剂)，有利于得到稳定的纳米晶组合物，有利于提高所述纳米晶组合物的溶解度、体内吸收的稳定性和体内生物利用度，得到的纳米晶组合物在生理pH的水溶液(例如pH6.8的介质)中具有良好的溶出度，并在空腹条件或进食后给药均具有良好的体内生物利用度。
(2)本发明所述纳米晶组合物中所述高分子材料优选羟丙基纤维素和/或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述稳定剂与活性成分的质量比可以为1:1-1:10，优选为1.5:1-1:4，更优选为1:1-1:3或1.5:1-1:3，有利于提高所述纳米晶组合物在生理pH的水溶液(例如pH6.8的介质)中的溶出度，和在空腹、进食条件下的体内生物利用度。
(3)相比未加稳定剂的湿法球磨或气流粉碎，本发明通过加入稳定剂进行湿法研磨的方式，既有利于使研磨后的粒径达到1μm以下(纳米级别)，同时还有利于提高活性成分的溶解度。
(4)采用共聚维酮为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的5倍。
(5)采用不同粘度的羟丙基纤维素为高分子稳定剂时，球磨后，所述纳米晶组合物粒径可以达到1μm以下，更有利于降低纳米晶组合物的粒径，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的3倍左右。
(6)采用不同型号的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，储存过程中粒径稳定，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的4倍左右。
(7)采用高分子材料羟丙基纤维素分别和表面活性剂如SDS、TPGS、Tween-80或/和RH40作为稳定剂，球磨得到的球磨液，粒径可达到纳米级别且放置多天仍较为稳定，溶出度相对于RLD增加了5-6倍以上；特别是采用SDS时，溶出度增加了7倍；而采用Labrasol ALF，泊洛沙姆P407为表面活性剂时，溶出度不但没有增加，反而降低了。另外，相比其他高分子材料，采用羟丙基纤维素可以与表面活性剂(例如SDS)更有利于提高纳米晶组合物的粒径稳定性和溶出度。
(8)活性成分与SDS的质量比为2～30:1范围内，均可以获得粒径稳定的纳米晶混悬液；当表面活性剂比例逐步提高时，在活性成分与表面活性剂的质量比为8:1时，发明人惊喜的发现溶出度出现了质的飞跃；活性成分和表面活性剂比例在2:1-8:1范围内，纳米晶混悬液溶出度平台皆较高且稳定；而当SDS进一步提高到API和SDS比例为1:1时，工艺过程中出现大量气泡，会影响到球磨工艺和粒径测定，导致粒径测定出现波动，同时溶出度过程中出现了平台下降的现象，表面活性剂作为稳定剂并非越多越好。
(9)在含有羟丙基纤维素和SDS的纳米晶组合物中，当羟丙基纤维素与活性成分的质量比为1:1-1:8时，溶出度得到大幅的改善，且溶出度稳定，溶出度相当于RLD的7倍以上。
(10)在使用合适比例的高分子材料条件下，加入表面活性剂泊洛沙姆P188或泊洛沙姆P407的处方，纳米晶组合物粒径和稳定性均较好；另外，换用SDS、TPGS、Tween-80或RH40还可以进一步提高溶出度。
(11)在纳米晶组合物中加入高分子材料HPMCAS和表面活性剂SDS，经过合适的湿法球磨工艺后，可以得到稳定的纳米晶混悬液，溶出度相对于不加SDS的纳米晶组合物也大幅提高，溶出度是RLD溶出度的7倍以上。
(12)发明人惊喜的发现以HPC和HPMCAS组合的高分子材料及SDS作为稳定剂，有利于使所述纳米晶组合物中的达罗他胺在pH6.8介质中的溶出度进一步提高，远比HPC和其他高分子材料组合更好，可以达到80％的溶出度平台，大大改善pH6.8介质中溶出度，和RLD相比，溶出度增加了9倍以上。
(13)本发明所述纳米晶组合物中稳定剂总量与活性成分的质量比大于或等于1:4时，有利于提高所述纳米晶组合物中活性成分的溶出度。
(14)当所述纳米晶组合物的粒径D50小于0.7μm(700nm)时，所述纳米晶组合物的溶出度有飞跃的改善；当所述纳米晶组合物的粒径D90小于1.2μm(1200nm)时，溶出度有大幅提高，当所述纳米晶组合物的粒径D90小于0.9μm(900nm)时，溶出度有质的改变。
(15)本发明所提供的纳米晶组合物，除了在体外溶出度有大幅提高外，还可以大幅提高空腹条件下给药的体内生物利用度；本发明所提供的纳米晶组合物，空腹条件下给药，其体内生物利用度和RLD进 食后给药的生物利用度相当甚至更高，具有显著的进步。
术语说明
如在本发明中所使用的，以下词语和短语一般旨在具有如下所述的含义，除上下文另有说明外。
术语“AUC”表示血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。
术语“AUC0-t”或者“AUClast”表示从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓度-时
间曲线下面积。
术语“AUCINF”表示从0时到模拟无穷时间点的药物浓度-时间曲线下面积。
术语“Tmax”表示给药后达到药峰浓度所需的时间。
术语“Cmax”表示给药后出现的血药浓度最高值。
术语“API”是指原料药，在本发明中，各对比例和实施例中所述API是指达罗他胺。
术语“HPC”表示羟丙基纤维素。术语“HPMC”表示羟丙甲基纤维素。术语“SDS”表示十二烷基硫酸钠。术语“HPMCAS”表示醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的表面活性剂”是指表面活性剂可以存在或可以不存在。“任选地，还包括十二烷基硫酸钠”是指十二烷基硫酸钠可以存在或可以不存在。
术语“包括”及其变形，例如“包括”和“包含”应被理解为开放式，即“包括但不限于”。当用于定义组合物和方法时，“基本上由......组成”或其语法变体应表示排除对组合物和制备方法具有任何重要意义的其他要素，但不排除对组合物和制备方法没有实质影响的因素。“由......组成”或其语法变体应表示排除未明确列举的要素。由这些过渡术语各自所定义的实施方案都在本发明范围内。例如，当制剂被描述为包含成分A，B和C时，制剂基本上由A，B和C组成和制剂由A，B和C组成，独立地在本发明的范围内。
术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％，例如“D90粒径为1μm或以下”表示“粒径不大于1μm的颗粒占90％”。D10指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径；D50是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。
术语“以上”或“以下”包括本数，例如“1/4以上”包括1/4和大于1/4。
术语“室温”表示环境温度，可以为15℃-30℃，或者可以为20℃-30℃，或者可以为25℃。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代。例如，提及“稳定剂”包括一种或多种稳定剂。
如本文所用，在上下文中定量测量术语“约”是指所述值的±10％，±5％或±1％。例如，“约70％”表示63％-77％,66.5％-73.5％或69.3％-70.7％。术语“约X”还包括“X”本数，例如“约70％”还包括70％。
文中对数值范围的描述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则将各个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独引用一样。
术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不合需要的材料，例如，该材料可以掺入给予患者的药物制剂中，而不会引起任何显著的不良生物学效应或以任何有害的方式与配方的其他组分相作用。药学上可接受的载体(例如载体，佐剂和/或其他赋形剂)优选符合毒理学和生产检测的标准，并/或包含在美国食品和药物管理局所制的指南中的非活性成分。
具体实施方式
本领域技术人员将理解，以下实施例旨在说明本发明，而不是理解为了限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。除非特别说明，在下面实施方案中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。
以下各对比例和实施例中的“RLD”表示参比制剂：达罗他胺片(商品名：NUBEQA；厂家：拜耳)。
除另有说明外，以下对比例和实施例中所提到的溶出度或溶出度的检测方法为：取含300mg达罗他胺的产品于900ml的pH6.8介质中，采用桨法，转速50rpm。
所述“规格”是指达罗他胺的含量，例如“相当于300mg规格的纳米晶混悬液”表示含有300mg达罗他胺的纳米晶混悬液。
本发明中，“pH6.8介质”是指pH为6.8的磷酸缓冲盐溶液；“pH4.5介质”表示pH为4.5的磷酸缓冲盐溶液。
以下对比例和实施例中所述粒径的检测包括对0h和室温放置48h和96h的样品进行检测。
对比例1：RLD(参比制剂)数据
检测原研RLD达罗他胺片(商品名：NUBEQA；厂家：拜耳)在不同介质中溶出度(于900ml的介质中，采用桨法，转速50rpm)，溶出度结果见表1。
表1：RLD在不同介质中的溶出度结果
对比例2：湿法制粒工艺
根据现有技术，推测原研RLD所采用制剂技术为常规的湿法制粒技术。采用常规制剂技术湿法制粒制备达罗他胺片，检测所得达罗他胺片的溶出度(于900ml的介质中，采用桨法，转速50rpm)，处方比例和该处方达罗他胺片在不同介质中溶出度结果见表2和表3。
表2：湿法制粒处方
表3：湿法制粒处方在多介质中的溶出度结果
从表1和表3可得，原研达罗他胺片和采用湿法制粒工艺制备的达罗他胺片在多介质中溶出度都非常低，溶出度平台不到10％。
对比例3：API在不同介质中的溶解度数据
取达罗他胺分别于37℃的不同缓冲溶液中振摇24h，检测溶解度，结果见表4。
表4：API在不同介质中溶解度
达罗他胺在不同介质中溶解度都很低，单次最大给药剂量为600mg，用600mg除以API在各介质中的溶解度，结果均远大于250ml，根据BCS分类原则，据此可判断达罗他胺为低溶解性药物。
对比例4：减小粒径对API溶解度影响考察
减小粒径是难溶药物常见的增溶方式，分别采用湿法球磨和气流粉碎工艺进行考察。按照表5配制湿 法球磨处方，于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到球磨液。检测所得球磨液的溶出度，并将所得到的球磨液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水。气流粉碎粒径结果和溶解度结果见表6。将处理后的原料药，投入到溶出度杯中，测定溶出度情况，结果见表7。
表5：湿法球磨处方
表6：API在pH6.8介质中溶解度
表7：不同粒径API在pH6.8介质中溶出度结果
由表6和表7可得，气流粉碎和未加稳定剂球磨的情况下，不能使API粒径减少至纳米级别，只能降低粒径至微米级别，且未能显著增加API在pH6.8介质中的溶解度；不同方式处理后的原料药，在pH6.8介质中的溶出度都很低。
实施例1：PVP(聚乙烯吡咯烷酮)高分子材料考察
根据对比例4中结果可得，未加稳定剂球磨不能使API粒径减少至纳米级别，且产品体系不够稳定。根据纳米晶技术常识，加入高分子材料PVP作为纳米晶稳定剂，进行湿法球磨考察。按照表8中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于纯化水后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得纳米晶混悬液的溶出度，并将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表9，取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表10。
表8：高分子材料稳定剂PVP考察
表9：高分子材料稳定剂PVP考察处方粒径结果
表10：高分子材料稳定剂PVP纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
表9和表10的粒径和溶出度结果显示，PVP作为常用的稳定剂，对纳米晶具有稳定作用，但是单独采用PVP作为稳定剂，对于达罗他胺原料药，其稳定效果很差，球磨粒径较粗，无法制备成为纳米级别颗粒，在pH6.8介质中的溶出度也较低，和RLD对比，溶出度增加约2倍。
实施例2：共聚维酮高分子材料考察
根据实施例1中结果可得，常用的高分子材料PVP不能起到很好的稳定剂作用，考察常用的高分子材料共聚维酮为稳定剂，进行湿法球磨考察。按照表11中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于纯化水后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表12。测定纳米晶混悬液的溶出度数据，取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，溶出度结果见表13。
表11：高分子材料共聚维酮考察处方
表12：采用共聚维酮作为高分子材料的处方球磨后的粒径结果
表13：高分子材料共聚维酮纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
根据表12和表13的粒径和溶出度结果显示，采用共聚维酮为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的5倍。
实施例3：羟丙基纤维素材料考察
根据实施例2中结果可得，常用的高分子材料共聚维酮有较好的稳定剂作用，考察常用的高分子材料羟丙基纤维素为稳定剂，进行湿法球磨考察。按照表14中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于纯化水后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表15；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表16。
表14：高分子材料羟丙基纤维素考察处方
表15：羟丙基纤维素材料处方粒径结果
表16：羟丙基纤维素稳定剂处方纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
表15和表16的粒径和溶出度结果显示，单独采用不同粘度的羟丙基纤维素为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，粒径比共聚维酮为稳定剂时更优，但是溶出度并未比共聚维酮高，增溶效果一般，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的3倍左右。
实施例4：羟丙甲基纤维素材料考察
根据实施例3中结果可得，单独采用常用的高分子材料羟丙基纤维素有较好的稳定剂作用，但是效果并未大幅增加，考察常用的高分子材料羟丙甲基纤维素为稳定剂，进行湿法球磨考察。按照表17中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于纯化水后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表18。取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表19。
表17：高分子材料羟丙甲基纤维素考察处方
表18：羟丙基纤维素材料处方粒径结果
表19：羟丙基纤维素稳定剂处方的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
表18和表19粒径和溶出度结果显示，采用不同粘度的羟丙甲基纤维素为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，储存过程中粒径有长大趋势，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的4倍左右。
实施例5：Soluplus材料考察
Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)为新一代的高分子材料，拥有一定额表面活性剂作用，是优良的稳定剂，采用Soluplus为稳定剂进行湿法球磨考察。按照表20中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于纯化水后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水，粒径结果见表21；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表22。
表20：高分子材料Soluplus考察处方
表21：Soluplus材料处方粒径结果
表22：Soluplus稳定剂处方纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
表21和表22的粒径和溶出度结果显示，虽然有报道声称soluplus有表面活性剂的作用，同时也是良好的稳定材料，但是单独采用soluplus为高分子稳定剂球磨后，达罗他胺粒径较粗，且在存放过程中，粒径非常不稳定，粒径显著长大，溶出度有一定增加，增溶效果不是非常显著，在pH6.8介质中的溶出度 是RLD的3倍左右。
实施例6：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯材料考察
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为常见的沉淀抑制剂之一，采用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为稳定剂，进行湿法球磨考察。按照表23中处方，先分别称量各高分子材料搅拌溶解于pH6.8介质，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表24；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表25。
表23：高分子材料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯考察处方
表24：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯材料处方粒径结果
表25：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯稳定剂处方纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
表24和表25的粒径和溶出度结果显示，单独采用不同型号的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为高分子稳定剂时，球磨后，达罗他胺粒径可以达到1μm以下，储存过程中粒径稳定，溶出度可以大幅增加，在pH6.8介质中的溶出度是RLD的4倍左右。
实施例7：最佳高分子稳定剂种类下加入表面活性剂
根据实施例1-5结果可知，共聚维酮和羟丙甲纤维素作为稳定剂时溶出度最高，在这两种高分子材料下加入表面活性剂，进一步增加溶出度。按照表26中处方，将高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于纯化水中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表27；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表28。
表26：高分子材料和表面活性剂组合考察处方
表27：高分子材料和表面活性剂组合处方粒径结果
表28：高分子材料和表面活性剂组合纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果

根据表27的粒径结果可以看出，共聚维酮和羟丙甲纤维素高分子材料作为稳定剂，在与表面活性剂SDS组合后，经过合适的湿法球磨工艺后，可以得到粒径稳定的纳米晶混悬液，但并未提高溶出度，反而降低了溶出度。
实施例8：表面活性剂的筛选
单独高分子材料稳定剂，其中共聚维酮和羟丙甲纤维素增溶效果最好，但是在加入表面活性剂SDS后，并未提高溶出度，反而降低了溶出度(见实施例2、5、7的结果)。采用增溶效果一般的羟丙基纤维素为高分子稳定材料，考察加入不同表面活性剂对溶出度的影响。按照表29中处方，将高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于纯化水中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表30；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表31。
表29：不同表面活性剂材料考察处方
表31：不同表面活性剂处方制备纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果

理论上加入表面活性剂可以增加纳米晶稳定性和溶出度，发明人在进行大量筛查后发现加入表面活性剂的纳米晶组合物的溶出度，相比RLD更高，但如果采用特定种类的表面活性剂，更能有利于增加纳米晶的稳定性和增加溶出度。上述表30和表31粒径和溶出度结果显示，采用高分子材料HPC SSL分别和表面活性剂Labrasol ALF或泊洛沙姆P407为稳定剂时，所得纳米晶组合物的溶出度分别为RLD的约1.66倍和2.44倍；而采用高分子材料HPC SSL分别和表面活性剂SDS、TPGS、Tween-80或RH40做为稳定剂时球磨得到的球磨液粒径达到纳米级别且放置多天仍较为稳定，且溶出度相对于RLD增加了5-6倍以上，特别是采用SDS时，溶出度增加了7倍。
实施例9：表面活性剂比例的筛选
根据实施例7-8中的考察结果，选用羟丙基纤维素(HPC SSL)和十二烷基硫酸钠(SDS)组合为基础处方，考察表面活性剂比例。按照表32中处方比例，称量稳定剂搅拌溶解于纯化水中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和pH6.8介质中溶出度结果见表33和表34。
表32：不同表面活性剂比例处方
表33：不同表面活性剂比例处方粒径结果
表34：不同表面活性剂比例制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
上述粒径和溶出度结果显示，在API:SDS＝2～30:1(质量比)范围内，均可以获得粒径稳定的纳米晶混悬液，当表面活性剂比例逐步提高时，在API与表面活性剂的质量比为8:1时，发明人惊喜的发现溶出度出现了质的飞跃，API和表面活性剂的质量比在2:1-8:1范围内，纳米晶混悬液溶出度平台皆较高且稳定，而当SDS进一步提高到API和SDS的质量比为1:1时，工艺过程中出现大量气泡，会影响到球磨工艺和粒径测定，导致粒径测定出现波动，同时溶出度过程中出现了平台下降的现象，表面活性剂作为稳定剂并非越多越好。
实施例10：高分子材料比例的筛选
根据实施例9中的考察结果，选用十二烷基硫酸钠(SDS)比例为4:1，考察高分子材料羟丙基纤维 素(HPC SSL)的质量比。按照表35中处方比例，称量稳定剂搅拌溶解于纯化水中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水，粒径结果和pH6.8介质中溶出度结果见表36和表37。
表35：不同高分子材料比例处方
表36：不同高分子材料比例处方粒径结果
表37：不同高分子材料比例制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
上述粒径和溶出度结果显示，固定表面活性剂SDS量为API的1/4的时候，调整稳定剂高分子的用量，API：HPC SSL在1:0～1:1范围内调整，当不加入高分子材料时，制备的产品粒径较粗，且存放过程中粒径不稳定，粒径一直在长大；随着高分子材料的加入，制备得到的纳米晶混悬液粒径均可以达到纳米级别，且储存96h粒径稳定；当HPC SSL加入量为API的1/16时，虽然粒径稳定，但是溶出度和不加入高分子材料相比并没有太大改善，依然存在析出现象，和单独HPC SSL作为高分子材料稳定剂处方对比，溶出度未得到显著的改善；当HPC SSL加入量为API的1/8～1/1时，溶出度得到大幅的改善，且溶出度稳定，溶出度相当于RLD的7倍以上。
实施例11：表面活性剂的筛选
根据实施例9可知，表面活性剂并非越多越好。采用HPC为高分子材料，降低表面活性剂的质量比，考察不同类型表面活性剂对溶出度的影响，按照表38中处方，将高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于纯化水中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表39；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表40。
表38：不同表面活性剂材料考察处方

表39：不同表面活性剂处方粒径结果
表40：不同表面活性剂处方制备纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
考察不同比例、不同种类表面活性剂加入对粒径和溶出度的影响，发现在合适比例的高分子材料下，加入表面活性剂对粒径影响较小，而对溶出度的影响较大，加入表面活性剂泊洛沙姆P188和P407的处方，纳米晶混悬液粒径和稳定性均较好；而加入SDS、TPGS、Tween-80或RH40还可以进一步提高溶出度。
实施例12：存在表面活性剂的情况下HPMCAS的考察
溶出度平台相对较高的十二烷基硫酸钠(SDS)为表面活性剂，考察高分子材料HPMCAS对溶出度的影响。按照表41中处方，将高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8介质中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果见表42；取相当于300mg规格的纳米晶混悬液投入900ml的pH6.8介质中，桨法50rpm进行溶出度检测，测定纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表43。
表41：不同高分子材料考察处方
表42：不同表面活性剂比例处方粒径结果
表43：不同表面活性剂比例制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
根据溶出度和粒径结果可以看出，高分子材料HPMCAS和表面活性剂SDS组合后，经过合适的湿法球磨工艺后，可以得到稳定的纳米晶混悬液，溶出度相对于不加SDS的也大幅提高，溶出度是RLD溶出度的7倍以上。
实施例13：第二种稳定剂的考察
羟丙基纤维素(HPC)作为稳定材料，加上表面活性剂SDS后溶出度有较大幅度的提高，在上述处方基础上加入第二种高分子稳定材料，确认增溶效果。采用API与SDS比例为4:1、API和HPC比例为8:1，按照API：高分子材料＝8:1的质量比加入第二种高分子材料。按照表44中处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8磷酸缓冲盐溶液中，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得纳米晶混悬液的溶出度，并将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和溶出度结果见表45和46。
表44：含第二种高分子稳定剂的处方考察
表45：含第二种高分子稳定剂的处方的粒径结果
表46：含第二种高分子稳定剂的处方制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
根据表45和表46的粒径与溶出度结果可知，在加入第二种高分子材料后，纳米晶混悬液的粒径仍然很稳定，处于纳米级别；但是分析溶出度结果，发明人惊喜的发现将HPC和HPMCAS组合作为高分子材料，能使达罗他胺纳米晶组合物在pH6.8介质中的溶出度进一步提高，远比HPC和其他高分子材料组 合更好，可以达到80％的溶出度平台，大大改善了pH6.8介质中溶出度，和RLD相比溶出度增加了9倍以上。
实施例14：第二种稳定剂组合的筛选
实施例8-12展现出HPMCAS和SDS组合可以较大幅度的增加溶出度，高分子稳定剂在HPMCAS基础上，加入其它种类高分子，考察高分子的协同作用。按照表47中处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8磷酸缓冲盐溶液中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得纳米晶混悬液的溶出度，并将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和溶出度结果见表48和表49。
表47：不同高分子稳定剂处方
表48：不同高分子材料处方粒径结果
表49：不同高分子材料处方制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
由上面溶出度结果可知，采用HPMCAS为第一种高分子稳定材料，在加入第二种高分子材料后，纳米晶混悬液的粒径仍然很稳定，处于纳米级别；但是分析溶出度结果，发明人惊喜的发现将HPC和HPMCAS组合作为高分子材料，能使达罗他胺在pH6.8介质中的溶出度进一步提高，远比HPMCAS和其他高分子材料组合更好，可以达到80％的溶出度平台，大大改善了在pH6.8介质中溶出度，和RLD相比，溶出度增加了9倍以上。
实施例15：三种稳定剂组合比例筛选
实施例8-13展现出HPC，HPMCAS和SDS组合展现出意想不到的效果，可以较大幅度的增加溶出度，考察三种稳定剂在不同比例下的效果。按照表50中处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8磷酸缓冲盐溶液中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得纳米晶混悬液的溶出度，并将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和溶出度结果见表51和表52。
表50：不同比例高分子稳定剂处方
表51：不同高分子材料处方粒径结果
表52：不同高分子材料处方制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
由上述纳米晶混悬液粒径数据可知，在加入三种稳定剂的情况下，均能获得粒径稳定的纳米晶混悬液；从溶出度结果可知，当加入的三种稳定剂总量低于API的1/4时，溶出度急剧下降，高分子材料总量或者表面活性剂比例低于API的1/8时，溶出度下降。当加入的三种稳定剂总量达到1/4时，溶出度相对于RLD增加了8倍，进一步加大稳定剂用量到API的3/8时，溶出度相对于RLD增加了9倍，增溶效果显著。
实施例16：稳定剂相互组合比例筛选
实施例8-14展现出HPC，HPMCAS和SDS组合展现出意想不到的效果，对比两两组合对溶出度的影响。按照表53中处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于水或者pH6.8磷酸缓冲盐溶液中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得到的纳米晶混悬液的溶出度分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，溶出度结果见表54。
表53：不同稳定剂组合处方

表54：不同稳定剂组合处方制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
由三种稳定剂两两组合溶出度结果可以发现，在不加入稳定剂的情况下，溶出度极低，在加入一种高分子材料时，溶出度有较大幅度提高，是RLD溶出度量的3倍左右，当加入三种稳定剂中的任意两种时，溶出度有大幅的提高，溶出度是RLD的7倍以上；当稳定剂总量低于API的1/4时，增溶效果有限，溶出度只有RLD的4倍。发明人通过大量实验惊喜的发现，只要保证两种稳定剂的组合，用量在API的1/4以上时，都能达到良好的增溶效果。
实施例17：三种稳定剂组合中表面活性剂种类的考察
当HPC和HPMCAS为组合稳定剂，再加入一种表面活性剂稳定剂时，溶出度可以大幅的提高，考察确认TPGS、Tween-80、RH40或泊洛沙姆P188作为表面活性剂在高分子材料HPC和HPMCAS-LF的共同作用下也能达到目标溶出度，三种稳定剂的总量为API的1/2。按照表55中处方，称量稳定剂和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8磷酸缓冲盐中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。检测所得纳米晶混悬液的溶出度，溶出度结果见表56。。由于前面数据可知在加入合适的高分子稳定剂后，粒径稳定，此实施例不再对比粒径数据
表55：不同表面活性剂处方
表56：不同稳定剂比例制备的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
在HPC和HPMCAS为高分子稳定剂时，加入第三种稳定材料：不同种类的表面活性剂。从溶出度结果可以看出，相比加入泊洛沙姆P188(处方-66)和不加入表面活性剂的处方(处方-59)；加入SDS、 TPGS、Tween-80或RH40后溶出度有一定的提高，溶出度为RLD的8倍以上，其中SDS最高，溶出度相当于RLD的9倍。在高分子为HPC和HPMCAS两种材料时，加入特定种类的表面活性剂可以进一步提高溶出度。
实施例18：三种组稳定剂组合处方，纳米晶粒径范围考察
为了考察粒径大小对溶出度的影响，选用优化处方进行考察，选用HPC，HPMCAS和SDS为稳定剂，按表57处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于pH6.8介质中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于耐驰球磨机中湿法球磨，在不同球磨时间取样得到不同粒径大小的球磨溶液。检测所得球磨溶液的溶出度，并将所得到的球磨溶液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和溶出度结果分别见表58和表59。
表57：考察粒径处方
表58：不同球磨时间粒径结果
表59：不同粒径大小的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
从上述考察结果可得，纳米晶混悬液的粒径逐步减小，当D50小于0.7μm(700nm)时，溶出度有飞跃的改善，相对于RLD的溶出度提高到6倍左右，当D50进一步减小到0.5μm(500nm)时，溶出度进一步提高，相对于RLD的溶出度提高到9倍以上，粒径再进一步减小，对溶出度改善不显著。当纳米晶混悬液的粒径D90小于1.2μm(1200nm)时，溶出度有大幅提高；粒径D90小于0.9μm(900nm)时，溶出度有质的改变。
实施例19：两种稳定剂组合处方，纳米晶粒径范围考察
为了考察粒径大小对溶出度的影响，选用优化处方进行考察，选用HPC和SDS为稳定剂，按表60处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于水中后，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于耐驰球磨机中湿法球磨，在不同球磨时间取样得到不同粒径大小的球磨溶液。检测所得球磨溶液的溶出度，并将所得到的球磨溶液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化 水，粒径结果和溶出度结果见表39和表40。
表60：考察粒径处方
表61：不同球磨时间粒径结果
表62：不同粒径大小的纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
从上述考察结果可得，纳米晶混悬液的粒径逐步减小，当D50小于0.7μm(700nm)时，溶出度有飞跃的改善，相对于RLD的溶出度提高到约6倍左右，当D50进一步减小到0.5μm(500nm)时，溶出度进一步提高，相对于RLD的溶出度提高到约7倍以上，粒径再进一步减小，对溶出度改善不显著。当纳米晶混悬液的粒径D90小于1.1μm(1100nm)时，溶出度有大幅提高；粒径D90小于0.9μm(900nm)时，溶出度有质的改变。
实施例20：高分子型号、分散介质考察
HPC，HPMCAS和SDS组合展现出意想不到的效果，考察不同高分子型号、分散介质对粒径和溶出度的影响。按照表63中处方，称量高分子材料和表面活性剂搅拌溶解于相应分散介质中后(高分子材料需要溶解)，加入达罗他胺粉末分散均匀，将上述液体于行星式球磨机中湿法球磨4小时，得到纳米晶混悬液。将所得到的纳米晶混悬液于马尔文3000激光粒度分析仪中检测粒径大小，分散溶剂为纯化水分散溶剂为纯化水，粒径结果和溶出度结果见表27和表28。
表63：不同型号、不同分散介质的处方

表64：不同型号、不同分散介质处方粒径结果
表65：不同型号、不同分散介质处方纳米晶混悬液在pH6.8介质中的溶出度结果
由上述纳米晶混悬液粒径数据可知，在HPC和HPMCAS不同型号下，不同表面活性剂下，不同的分散介质(保证高分子材料溶解)，保证纳米晶粒径，纳米晶混悬液的溶出度均可以大幅提高，是RLD的8倍以上。材料型号和分散介质对溶出度影响不大。
实施例21：动物体内PK
开发初期得到溶出度较好的处方-6和处方-1(原研处方)进行动物试验了，进行随机三交叉试验，入组12只比格犬，随机分为三组，每组3只：
A组：处方1，300mg/只(以达罗他胺计)，空腹条件给药；
B组：处方6，300mg/只(以达罗他胺计)，空腹条件给药；
C组：处方6，300mg/只(以达罗他胺计)，进食后给药；
给药后分别于：0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，28h，32h采血，分析血药浓度，结果见表66和表67。
表66：处方1和处方6空腹条件的动物试验
表67：处方6空腹和进食条件的动物试验
动物试验结果显示，处方6经过特定处方工艺后，得到的产品，在空腹状态下相对于原研湿法制粒处方样品(处方1)，生物利用度提高了约50％，大幅提高了空腹状态下的生物利用度；但是仍未完全消除食物效应。处方6进食后给药相对于空腹条件下给药，生物利用度提高了50％左右，还需后续改善。
实施例22：动物体内PK
将不同粒径的处方67-02和处方67-05混悬液，RLD(商品名：NUBEQA)进行随机三交叉试验，入组9只比格犬，随机分为三组，每组3只：
A组：处方67-02，300mg/只(以达罗他胺计)，空腹条件给药；
B组：处方67-05，300mg/只(以达罗他胺计)，空腹条件给药；
C组：RLD(商品名：NUBEQA)，300mg/只(以达罗他胺计)，进食后给药；
给药后分别于：0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，28h，32h，48h采血，分析血药浓度，结果见表68和表69。
表68：动物试验
表69：动物试验
动物试验结果显示，处方67经过球磨得到不同粒径的混悬液，粒径较粗时处方67-02(D50>1μm)，动物体内数据显示空腹条件下生物利用度仍然较低，生物利用度只有RLD进食后的60％；当控制纳米晶混悬液的粒径，粒径控制更小(D50<0.7μm)时的处方67-05，其空腹条件给药和RLD进食后给药的生物利用度相当，甚至处方67-05空腹条件给药的生物利用度更高，大幅提高了空腹条件下的生物利用度。从实施例20和实施例21的数据中，发明人发现常规的达罗他胺纳米晶组合物在动物体内生物利用度提高有限，发明人在做特定稳定剂组合和粒径控制时，惊喜的发现体外数据有大幅的提高，同时动物体内可以大幅提高空腹条件下的生物利用度，和RLD进食后给药的生物利用度相当甚至更高。
实施例23：动物体内PK
按照表70中处方，分别称量的十二烷基硫酸钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LF和羟丙基纤维素SSL，溶于pH6.8磷酸缓冲盐溶液中，待辅料完全溶解即溶液澄清透明时，加入过筛后的达罗他胺，分散均匀得到达罗他胺混悬液。将混悬液于球磨机中进行湿法球磨至粒径达到要求，得到达罗他胺纳米晶球磨混悬液。往纳米晶混悬液中加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解后，使用喷雾干燥仪喷干，得到达罗他胺喷干粉末。达罗他胺喷干粉末干法制粒后过筛、填充胶囊，得到达罗他胺胶囊。球磨后粒径结果和制剂在pH6.8介质中溶出度结果分别见表71和表72。
表70：达罗他胺改良制剂处方
表71：球磨后纳米晶溶液粒径结果
表72：达罗他胺改良制剂pH6.8介质中溶出度结果
对比RLD在pH6.8中的溶出度可得，经过本发明的改良技术后，达罗他胺胶囊显著提高了在pH6.8介质中溶出度。采用处方-73的制剂进行动物体内试验，实验结果见表73。
将处方73制备的胶囊和RLD(商品名：NUBEQA)进行随机四交叉试验，入组16只比格犬，随机 分为四组：
A组：RLD(商品名：NUBEQA)，300mg/只(以达罗他胺计)，空腹条件给药；
B组：RLD(商品名：NUBEQA)，300mg/只(以达罗他胺计)，进食后给药；
C组：处方73，300mg/只(以达罗他胺计)，胶囊空腹条件给药；
D组：处方73，300mg/只(以达罗他胺计)，胶囊进食后给药；
给药后分别于：0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，28h，32h，48h采血，分析血药浓度，结果见表74。
表73：达罗他胺改良制剂动物体内试验结果
表74：达罗他胺改良制剂动物体内试验结果
通过比格犬动物实验研究，发现参比制剂(商品名：NUBEQA)存在显著的食物效应，在进食后生物利用度提高了约50％，参比制剂空腹条件下生物利用度低，空腹服用药物会导致疗效偏低，所以患者必须进食条件下服药，给患者服药带来了很大的不便，顺应性降低。本发明所提供的达罗他胺的技术方案，可以大幅的提高空腹条件下的生物利用度，空腹和进食后条件对比，生物利用度相近，消除了食物效应，可以空腹或者进食后服用药物，大幅的提高了患者的顺应性。发明人发明的改良制剂，空腹条件下相对RLD空腹条件，生物利用度提高了60％以上，大幅提高了生物利用度，同时相对于RLD进食条件，生物利用度相当或略高，该数据支持发明的达罗他胺改良制剂空腹条件下服用。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (20)

  1. 一种纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯。
  2. 根据权利要求1所述的纳米晶组合物，所述稳定剂包括高分子材料，任选地，还包括表面活性剂。
  3. 根据权利要求2所述纳米晶组合物，所述表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的至少一种；和/或所述高分子材料包括选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素和共聚维酮中的至少一种。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述纳米晶组合物，所述稳定剂包括羟丙基纤维素，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；或者
    所述稳定剂包括：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；或者
    所述稳定剂包括：羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；或者
    所述稳定剂包括：羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠中的至少两种。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的纳米晶组合物，所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:10；
    优选地，所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:4；
    更优选地，所述稳定剂与活性成分的质量比为1:1-1:3或1.5:1-1:3。
  6. 根据权利要求2-5任一项所述的纳米晶组合物，所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:30；和/或
    所述高分子材料与活性成分的质量比为1:1-1:8。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的纳米晶组合物，其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述稳定剂与活性成分的质量比为1.5:1-1:4；或者
    其包括：活性成分和稳定剂，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，或者所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，任选地，还包括十二烷基硫酸钠；所述表面活性剂与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述高分子材料与活性成分的质量比为1:1-1:8；或者
    其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素与活性成分的质量比为1:1-1:8；或者
    其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与活性成分的质量比为1:1-1:8；或者
    其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，所述稳定剂与活性成分的质量比为1:1-1:8；或者
    其包括：活性成分和稳定剂，所述稳定剂包括高分子材料，所述活性成分为达罗他胺或其药学上可接受的盐或酯，所述稳定剂包括羟丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和十二烷基硫酸钠；所述十二烷基硫酸钠与活性成分的质量比为1:2-1:8，所述羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的总质量与活性成分的质量比为1:1-1:8。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的纳米晶组合物，所述纳米晶组合物采用湿法研磨技术制得；任选地，所述湿法研磨技术选自湿法球磨技术。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的纳米晶组合物，所述纳米晶组合物还包含分散介质；任选地，所述分散介质为水。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的纳米晶组合物，所述纳米晶组合物的D90粒径为1μm或以下；和/或所述纳米晶组合物的D50粒径为0.7μm或以下。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的纳米晶组合物，所述纳米晶组合物在空腹条件下口服给药后的AUC值与进食后口服给药的AUC值的比值至少约为0.80；和/或
    所述纳米晶组合物在空腹条件下口服给药后的最大血药浓度与进食后口服给药的最大血药浓度的比值至少约为0.80；和/或所述纳米晶组合物在pH6.8的溶出介质中，在60min时间点活性成分的溶出不低于60％。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的纳米晶组合物，所述纳米晶组合物还包括药学上可接受的辅料或载体。
  13. 一种药物组合物，其包括权利要求1-12任一项所述的纳米晶组合物和其他赋形剂。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
  15. 一种权利要求1-12任一项所述纳米晶组合物的制备方法，其包括：将稳定剂溶于分散介质中，再加入活性成分，混合，高压均质或湿法研磨，得到所述纳米晶组合物。
  16. 根据权利要求15所述的制备方法，还包括在高压均质或湿法研磨后，加入药学上可接受的辅料或载体，喷雾干燥或流化床技术干燥。
  17. 一种权利要求13-14任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括：将权利要求1-12任一项所述纳米晶组合物与其他赋形剂混合。
  18. 根据权利要求17所述的制备方法，所述其他赋形剂包括选自填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂中的至少一种。
  19. 根据权利要求17-18任一项所述的制备方法，其还包括：
    混合后，得到颗粒剂；或者
    混合后，压片，得到片剂；或者
    混合后，填充胶囊，得到胶囊剂。
  20. 一种权利要求1-12任一项所述纳米晶组合物或权利要求13-14任一项所述药物组合物在制备用于治疗或预防非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物中的用途。
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