PT78196B - Leukotriene antagonists - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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-
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-
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Description
DESCRIÇÃO DQ INVENTO
A "substância de reacção lenta da anafilaxia" (SRL-A) tem-se revelado uma substância bronco-constrictora muito potente que é libertada principalmente pelas células mastâides e basófilos em caso de desafio antigênico. A SRL-A tem sido proposta ccj mo mediador primário na asma humana. Alêm dos seus efeitos pronunciados no tecido pulmonar, a SRL-A também produz mudanças de permeabilidade na pele e pode estar envolvida em reacçSes alérqi cas cutâneas agudas. A SRL-A mostrou ainda causar a depressão da contracção ventricular e a potenciação dos efeitos cardiovascu lares da histamina.
A descoberta dos leucotrienos, que ocorrem naturalmente, e da sua relação com a SRL-A aumentou o interesse na SRL-A e outros metabolitos de araquidonato. As SRL-A derivadas do rato, da ratazana, do cobaia e do homem têm-se caracterizado como misturas do leucotrieno-C^ (LTC^), leucotrieno-D^ (LTD^) e leucotri eno-E^ (LTE^), cujas fórmulas estruturais estão representadas abaixo:
co2h
| X ·*01ο | ||
| LTC4 | R· | 1 = Cis-Gli |
| LTD4 | R’ | = Cis-Gli |
| LTE,. | R' | = Cis |
Por antagonizarem os efeitos do LTC^, LTD^ e LTE^ ou de outros mediadores farmacologicamente activos no másculo liso das vias respiratórias do orgão terminal, os compostos e composiçães farmacêuticas desta invenção são valiosos no tratamento de doenças em que os leucotrienos sejam um factor, tais como a asma.
Os compostos desta invenção são representados pela fórmu la estrutural geral (i):
s(ch2)bchcor2
CH3<CH2>Px
CH-X
(I)
c=c
62 ο368
SKB CASE 14135-58-59
-5etn que m ô 0, 1 ou 2; p ê 9, 10, 11, 12 ou 13; R. ê hidrogénio, 0 x II
amino ou -NHCCH^; Rj δ hidroxilo, amino, -NHCHjCOjH, -NCHjCOjH, CHj
-NHCHCOjH, -NHCHCOjH ou -NHCHjCONHj; β X ê -COjH, -CHjOH, ch3 ch(ch3)2
-CHCH-OH ou -CH(CH0) COR, em que η δ 1 ou 2, Y ô hidrogénio ou hi , ζ , ζ n
OH Y
droxilo β R é hidroxilo ou amino, na condição de quando m for 0, R^ ser hidrogénio, ou um seu sal aceitável para fins farmacêuticos.
Exemplificativos dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que o grupo alquilo adjacente à ligação dupla contém doze áto mos de carbono (ou seja, p ê ll), sendo representados pela fórmu la (II):
12H25
^?C=C
S(CHO) CHCQR_ I' 2'm 2
CH-X
\
H
(II)
em que m, R^, Rj e X são como descrito acima.
Os compostos da fórmula (ll) em que X é -CQ^H são deriva dos do ácido 3(Z)-hexadecenóico, exemplificados pelo ácido 2-/~(2-carboxietil) tio__7-3(Z)-hexadecenóico.
Os compostos da fórmula (ll) em que X é -CH20H são derivados de 3(z)-hexadecen-l-ol, exemplificados pelo 2-/"”(2-carbox>i etil)tio_7-3(z)-hexadecen-l~ol.
Os compostos da fórmula (II) em que X é -ÇHCH.OH são deOH
rivados de 4(z)-heptadecen~l,2-diol, exemplificados pelo 3-/""(2-carboxietil) tio_7-4(Z)-hsptadscen-l,2-diol.
Os compostos da fórmula (i) em que X ê -CH(CH„) COR, on, ζ n Y
de η, Y e R são como descrito acima, são representados pela fórmula (lli):
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V
(CH_) CHCOR x 2m
(ΠΙ)
em que m, η, ρ, Y, R, e Rg são como descritos acima.
Os compostos da fórmula (lil) em que η β 2 e p é 11 têm uma estrutura de carbono C^^ e são designados derivados do ãcido 6(z)-nonadecenóico. Igualmente, quando n é 1 e p é 11, os c o rapas.
tos da fórmula (III) têm uma estrutura de carbono C.„ e são designados derivados do ãcido 5(Z)-octadecenóico. Quanoo n S 2 e p é 9, os compostos da fórmula (lil) têm uma estrutura de carbono C^7 e são designados derivados do ácido 6(z)-haptadecenôico. Fj. nalmente, quando n ê 2 e p ê 13, os compostos da fórmula (lil) têm uma estrutura de carbono Cgj e são designados derivados do ácido 6(z)-hsnsicossnóico.
Qs derivados do ácido 6(z)-nonadecenóico dos compostos da fórmula (lil) em que R â hidroxilo e Y 6 hidroxilo contêm
dois centras assimétricos, um dos quais está no átomo de carbono 4 (ou seja, o átomo de carbono substituído por hidroxilo), estajn
do o outro no átomo de carbono 5 (ou seja, o átomo de carbono
substituído por tiol). Isto leva à possibilidade de quatro este reoisómeros para cada composto. Na prática, os compostos desta invenção da fórmula (lil) têm sido preparados numa mistura ds dois estereoisómeros, ou seja o isómero 4R, 55 β o isómero 4S, 5R. Qs isómeros puros individuais são obteníveis por separação preparativa por cromatografia com líquido a alta pressão (CLAP) dos compostos intermédios apropriados, se esses compostos possui, rsra um terceiro centro assimétrico. Nos casos em que um terceiro centro assimétrico não estiver disponível na via sintética dos compostos desejados, pode-se introduzir um empregando um gru po protector assimétrico, tal como um éster de N-trifluoroetoxi-carbonil-i-prolilo. Após a separação do estereoisómero individual, o grupo protector é removido por processos correntes.
Qs derivados do ácido 6(z)-nonadecenóico da fórmula (lil)
são exemplificados pelos compostos seguintes como o isómero 4R,
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1
t i
<f·"
-7- ~
55, o isómero 4S, 5R ou mistura dos dois isómeros:
ácido 4-hidroxi-5~/"’( 2-carboxietil )tio_7-6(z)-nonadecenóico;
ácido 5-/”(3-carboximetilamino-3-oxopropil)-tio>_7-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenóicoj
ácido 5-/”(2-amino-3-carboximetilamino-3-oxopropil)tio_7-4-hidroxi-6(z)-nonadecenóicoj
ácido 5-/-(3-carboximetil-N-metilamino-3-oxopropil)-tio_7-4-bidroxi-6(Z)-nonadecenóico}
ácido 5-/”(2-amino-3-carboxámidometilamino-3-oxopropil)tio_^-4-hidroxi-6(Z)-nonadeeenóico}
ácido 4-hidroxi-5-/~(carboximetil)tio_7-6(Z)-nonadecenóico}
ácido 5-/"/""2-(aminocarbonil)etil_7tio_7-4-hidr0xi-6(z)-nonadeeenóico;
ácido 4-hidroxi-5-/~(2-amino-2-carboxietil)tio_7-6(Z)-nonadecenôico; β
ácido 4-hidroxi-5-/"(3-carboxipropil)tio_7-ó(z)-nonadecenóico.
Os derivados do ácido 5(z)-octadecenóico dos compostos da fórmula (lli) em que Y á hidroxilo também contêm dois centros as. simétricos no átomo de carbono 3 e no átomo de carbono 4, e portanto a possibilidade de quatro estereoisómeros para cada compos. to existe.
Os compostos específicos da fórmula (lli) sSo os derivados do ácido 5(Z)-octadecenôico exemplificados pelos compostos seguintes como uma mistura dos quatro isómeros:
ácido 3-hidroxi-4-/""(2-carboxietil)tio__7-5(z)-octadscenóico.
Também representativo dos compostos da fórmula (III) ô o ácido 4-/™(2-carboxietil)tio_y-5(z)-octadecenóico.
Os compostos da fórmula (III) em que Y é hidrogénio sáo exemplificados pelo ácido 5-/"”(2-carboxietil)tio__7-6(z)-nonadecenóico.
Os compostos específicos da fórmula (III) sáo os derivados do ácido 6(Z)-nonadscenóico em que R é amino e Y é hidroxilo
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-8IS,
exemplifiçados psla 5-/~(3-carboximetilamino-3-oxoprapil)tio_7~ -4-hidroxi-6(Z)-nonadecenamida e pela 4-hidroxi-5-/-(2-carboxietil)tio_7-6(z)-nonadecsnamida.
Compostos adicionais da fórmula (III) são os derivados do ácido ó(z)-heptadscenóico exemplificados como uma mistura de isómeros do ácido 4-hidroxi-5-/”(2-carboxietil)tio_7-ó(Z)-heptadecenóico.
Outros compostos da fórmula (III) são os derivados do ãcido 6(z)-heneicosenóico em que R ó hidroxilo e X ô hidroxilo exemplificados como uma mistura de isómeros do ácido 4-hidroxi-5-/""( 2~carboxie til) tio_J/-6(z)-heneicosenÓico.
Os compostos da fórmula (i) em que X ê -CQ2H, -Ch^QH e -CHCH90H são preparados segundo as vias sintéticas seguintes,
OH
partindo de éter de 4-hidroxibut-2(E)-ene-l-al-tetrahidropiranilo (l), em que THP é um radical tetrahidropiranilo, como se segue: Via A
OHQ^ ^H C=C
ch2othp
(D
CH3(CH2)pCH=l
(2)
CH3(CH2)p
\ /
c=tr h
Η H
CH20THR
->
CH20H
ch3(ch2)Px
c=c H<
(3)
(4)
CMCH2>p^
A
CH—CHCH^OH
R1 Γ
HS(CH„) CHCOR,
/01 Λ
R-, '
11
S(CH„) CHCOR* I z m z
CH,(CH ) CHCHCH0OH
Z Q / í z
T=C OH HZ \
(5)
(6)
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S(CH2)nCHC0R2·
CHÇHCHOQH
Via B
R ·
71
CH3<CH2^
C=C
OH
-9-
gMch2>p.
x=c
CHCHO
HX 'H (6)
ch3(ch2)p
Λ~"2 c=cx Η H
HZ \
(7)
S(CH„) CHCOR„' 2'm 2
HCH„QH
(8)
Via C
CH3(CH2)^
f1'
$(CH2)mCHC°R2·
CHCHO
->
CH/CH2V
c=c
|l'
^(CH2)fnCHC0R2·
CHCO H / z
(7) (9)
O composto (l) que & um composto conhecido, ê feito reagir com o ilido de alquiltrifenilfosfÓnio apropriado em condiçóes de Wittig, dando o composto (3)· 0 composto (3) 6 hidrolisado
para dividir o êter de THP e dá o composto (4) que ê epoxidado para dar o composto (5), Q composto (5) ê feito reagir com o mer. captano apropriado, em que R^’ e R2' sâo R^ e R2 respectivamente como descrito acima ou um radical facilmente convertivel no sub£ tituinte desejado, tal como um éster de alquilo ou trifluorometilacetaraida, dando o composto (6)· 0 composto (õ) pode ser (a)
convertido facilmente nos compostos da fórmula (i) em que X é -CHCH_QH ou análogos dos mesmos; ou entSo (b) dividido oxidati
OH
varaente para o composto (7). 0 composto (7) pode ser (a) reduzido
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e
-10-
para o composto (8), que ô convertido facilmente nos compostos da fórmula (i) am que X é -CF^OH ou nos análogos dos mesmos; ou en tão (b) oxidado para o composto (9), que é convertido facilmente nos compostos da fórmula (l) em que X ô -C02H ou nos análogos dos mesmos.
Os compostos da fórmula (III) em que n é 2 e Y 6 hidrogé nio são preparados prontamente fazendo o tiol apropriado que cojn têm o composto da fórmula (A)
Rt '
P
HS(CH2)mCHC0R2’ (A)
onde m ó como descrito acima e R^' e R2' são respectivamente R^ e R2 ou um radical facilmente convertível no substituínte deseja do, tal como um éster de alquilo ou trifluorometilacetamida, rea gir com um derivado do ácido 4,5-epoxi-6(z)-alquenóico da fórmula (B)
0
/ \
CH3(CH2) CH—CHCH2CH2C0R3
P^c=cz Hz H
onde p ô como descrito acima b Rj Ô R ou ura radical que seja facilmente convertível nes pertee ácidas desejadas, tal como COjalq em que alq é um grupo alquilo inferior. Qs compostos da fórmula (A) contendo tiol são conhecidos ou preparados facilmente a partir de um composto conhecido utilizando as transformaçães químicas correntes. Os derivados (B) do ácido 4,5-epoxi-6(z)-alquenóíco são preparados prontamente a partir de succinato de monoaJL quilo (10) segundo a via sintética seguinte:
H02CCH2CH2C02alq
(10)
0HCCH=CHCH2CH2C02alq
(13)
0
II
•>ClCCH2CH2C02alq -> OHCCH^H^O^lq ->
(11) (12)
A.
-> OHCCH—bHCH2CH2C02alq ->
(14)
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-110
/ \
CH,(CH_) CH—CHCHCHCOAlq
3 2 / 2 2 2
W H
(15)
0 succinato de monometilo (10), em que alq é metilo, foi clorado com cloreto de oxalilo em dimetilformamida e cloreto de metileno para dar cloreto de 3-carbometoxipropionilo (ll). 0 composto
(ll) foi hidrogenado cataliticamente sobre catalisador de paládio-carvão vegetal na presença de 2,6-lutidina, dando 3-carbometo xipropionaldeido (12) que foi feito reagir com trifenilfosforano de formilmetileno em condições de reacção de Wittig para dar 5-earbometoxi-2-pentenal (13). 0 composto (13) foi epoxidado com
peróxido de hidrogénio aquoso na presença de bicarbonato de sódio IN, dando 4,5-epoxi-6-oxo-hexanoato de metilo (14). 0 composto
(14) é feito reagir com ilido de alquiltrifenilfosfónio para dar
4,5-epoxi-6(Z)-alquenoato de metilo (15).
Os derivados do ãcido 5(Z)-alquenóico da fórmula (iii) em que n ê 1 e Y é hidroxi são preparados segundo a via sintética que parte de 2-/~(2-carbometoxietil)tio__7-3(z)-alquenal (7) como se segue:
I1
S(CH„) CHCOR_' μ 2'm 2
CH,(CHj CHCHO —
3 2P\ /
c.-ex
Η H
-7 ch3(ch2)
S(CH2)roCHC0R2'
£H^HCH2C02alq —> (III XC-C OH
z \
(7) (16)
0 composto (7) 6 feito reagir com acetato de metilo na presença de diisopropilamida de lítio, dando 3-hidroxi-4-/~(2-ca^r bometoxietil)tio_7-5(z)~alquenoato de metilo (16), que é saponifioado para dar o composto da fórmula (III) em que m ê 1, R ô hi droxilo, R^ é hidrogÓnio e R2 é hidroxilo.
Os derivados do ácido 6(Z)-nonadecenóico da fórmula (iii) em que n 6 2 e Y ê hidrogénio são preparados segundo a via que parte
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-12-
do ácido 5-carboxialquil-pentanóico (17) como sa sague:
H02CCH2CH2CH2CH2C02alq
(17)
í1’
S(CHO) CHCOR ’
| 2 m 2
H02CCHCH2CH2CH2C02alq
(19)
H02CCHCH2CK2CK2C02alq
(18)
Rl’
I1
S(CH„) CHCOR ' i 2 m 2
-> HCCHCH„CHoCHoC0„alq | 2 2 2 2
(20)
R. · 11
S(CH2)mCHC0R2·
CH3<CH2^
CHCH2CH2CH2C02alq
(III)
c=c
(21)
0 ácido 5-carbometoxipentanóico (17) em qua alq ô metilo, foi feito reagir com cloreto de tionilo e depois com N-bromosuccinimida (NBS), seguindo-se a hidrólise da base para dar ácido 2-bromo-5-carbometoxipentanóico (18). 0 composto (18) foi feito
reagir com 3-mercaptopropionato de metilo (m = 1, R^’ = H e R2' = a OCHg), dando ácido 5-carbometoxi-2-/~(2-carbometoxietil)tio_7-pentanóico (19). 0 composto (19) reagiu primeiro com diborano e
depois com sulfáxido de dimetilo e anidrido trifluoroacetico para dar 5-carbometoxi-2-/~(2-carbometoxietil)tio_J7-pentanal (20), 0
composto (20) foi feito reagir em condiçães de Wittig com ilido de alquiltrifenilfosfónio, dando 5-/~(2-carbometoxietil)tio_/-6(z)-alquenoato de metilo (2l), que δ saponificado para dar um composto da fórmula (iii) em que m ê 1, R^ ê hidrogénio e R2 6 hi droxilo.
Os derivados do ãcido 5(z)-octadecenóico da fórmula (iii) em que n ô 1 e X é hidrogénio podem ser preparados segundo a via sintética geral utilizada para a preparação dos derivados do áci do 6(Z)-nonadecenóico, mas partindo de ácido 4-carboxialquil-buta nóico.
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Os compostos da fórmula (lil) em que R ô amino podem ser preparados formando inicialmente a £ -lactona do composto de fórmula (lil) apropriada com anidrido trifluoroacético e fazendo seguidamente a -lactona reagir com amónia para dar a amida d_e sejada.
A presente invenção abrange também os derivados do ácido
4,5-epoxi-6(Z)-alquenóico da fórmula (B):
cfCH2V /
c=c
0
/ \ CH
CHCH2CH2C0R3
(B)
em que p ô 9, 10, 11, 12 ou 13 e R^ é R ou um radical que seja facilmente convertivel em R, tal como Qalq em que alq é um radical alquilo contendo um a seis átomos de carbono.
Adicionalmente, esta invenção mula (C):
inclui os
compostos da fór
S(CH„) CHCOR ’ j z m z
CH,(CH_) CHCHO
2 z p. /
C=C
Η H
em que m S 0, 1 ou 2} p é 9, 10, 11, 12 ou 13;
0 0
lí y
-NHCCF-j ou -NHCCH^, e R^' ê amino, -NHCHgCOgR^*,
(C)
NCHgCOgR^·,
-NHj^HCOgR-j ’, -NHCHCOgR^', -NHCHgCQNHg
CHj CH(CH2)3
cal alquilo contendo um a seis átomos quando m ê 0, R^· é hidrogénio.
ch3
ou OR^’ onde R^’ ê um radi.
de carbono, na condição de
Os compostos das fórmulas (Β) θ (C) possuem a ligação
dupla na conformação cis. As semelhanças estruturais entre estes
compostos e os compostos da fórmula (i) contribuem para as propri.
edades agonistas dos leucotrienos dos compostos da fórmula (i).
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A actividade antagonista dos leucotrienos dos compostos desta invençSo 6 medida pela capacidade do composto para inibir a contracçSo induzida por leucotrienos nos tecidos da traqueia de cobaias in vitro e para inibir a bronco-constriçSo induzida por leucotrienos em cobaias in vivo. Empregaram-se as seguintes metodologias:
In vitro: tiras espiraladas da traqueia de cobaias (machos adultos da estirpe albina Hartley), com cerca de 2 a 3 mm de largura da secção e 3,5 cm de comprimento, foram banhadas em tampão Krebs modificado em banho de tecidos de 10 ml revestido e arejadas continuamente com 95$ de 02/5$ de C02. Os tecidos foram ligados mediante sutura de seda a transdutores de deslocamejj to de força para registo da tensão isométrica. Os tecidos foram equilibrados durante 1 hora, tratados previamente durante 15 minutos com ácido meclofenâmico (l jj. M) para remoção das respostas intrínsecas às prostaglandinas, e seguidamente tratados previamente durante mais 30 minutos quer com o composto de ensaio quer com o controle-veiculo. Uma curva de resposta da concentração cumulativa para o LTD^ em tecidos triplicados foi gerada por aumentos sucessivos da concentração do banho do LTD^. Para reduzir ao mínimo a variabilidade xnter-tecidos, as contracçBes eliciadas pelo LTD^ foram normalizadas como percentagem da resposta máxima obtida para um agonista de referência, o carbacol (lQ^(*M).
Cálculos: as médias das curvas de resposta triplicadas da concentração do LTD^ tanto na presença como na ausência do composto de ensaia faram marcadas em papel de gráfico logarLt mico. A concentração de LTD^ necessária para eliciar 30$ da concentração eliciada pelo carbacol foi medida e definida como a ECjq, 0 valor pA2 para o composto de ensaio foi determi, nado através das equações seguintes:
£^30 (Pres®nÇa Po composto de ensaio)
1. - = razão das doses = X
EC3Q (presença do controle-veiculo)
2. Κθ = concentração do composto de ensaio/(X-l)
3. pA2 s- log. Kg
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In vivo: cobaias anestesiados (machos adultos da estirpe albina Hartley), respirando espontâneamente, foram controlados num computador de mecânica pulmonar Buxco. As variações da resis. tência das vias respiratórias (R^) foram calculadas pelo computa dor num regime respiraçSo-a-respiraçSo, em pontos isovolómicos a partir de sinais de mediçSo do fluxo de ar e da pressSo transpul monar dados por transdutores de pressão diferencial· Os animais receberam ou composto de ensaio ou controle-veículo por via intravenosa na veia jugular. 0 LTD^ foi então injectado na veia jugular. A bronco-constriçSo causada traduziu-se em alterações percentuais da resistência das vias respiratórias relativamente aos valores da linha-base obtidos antes da injecçSo do composto de ensaio ou controle-veículo. Cada cobaia recebeu ou controle-veículo ou composto de ensaio.
Cálculos: a média de 3 - 6 animais por tratamento foi calcu lada usando as alterações percentuais dos parâmetros pulmonares para os animais de controle e os animais tratados com composto de ensaio. A inibiçSo percentual média pelo composto de ensaio foi calculada a partir da equaçSo seguinte:
rl rl
(controle-veículo) - (composto de ensaio)
- X 100
rl
(controle-veículo)
Os compostos desta invençSo possuem actividade antagonis ta biosignificante contra os leucotrienos, principalmente o leucotrieno D^. Representando a actividade antagonista dos compos-
| tos desta | invençSo, | a seguir está uma série de compostos reivin- | ||
| dicados e | os | valores | pA2 e calculados a | partir dos protocolos |
| de ensaio | acima. | |||
| (Π) | In vitro | |||
| Compostos | da | Fórmula | P«2 | |
| X | m R. | Ro | ||
| — 1 | 2 | |||
| -C02h | 1 -H | -OH | 6,0 | |
| -CH20H | 1 -H | -OH | 5,3 | |
| -CHCH-OH ι 2 | 1 -H | -OH | 5,2 | |
| OH |
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I
ce
r-4
CA
-16
| S.O | κβ □'χ | |||||
| Ό | Ό | ι σ | C0 | 1 αο I 1 | ι ω | 1 00 |
| ΙΛ | σ\ | 1 CA | σ\ | 1 ΙΛ ι ι | ι αο | 1 Ch |
Compostos da Fórmula (III) In vitro In vivo
O
xo
o
0)
f-l
43
c
d)
o
c
o
o
íl
CE
CE|
| σι | σι | σι | σι | σι | σι |
| -X | JC | -X | y; | y | yC |
| \ | \ | \ | |||
| σι | σι | σι | ι σι | σι | ι □» |
| ε | ε | ε | ι ε | ε | ι ε |
| ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ |
| I | σι .X σι | σι .χ ι σι ι | I | 1 | 1 |
| 1 | Ε | ι ε ι | 1 | 1 | 1 |
| Ο | ο |
| <Τ α | ||||||||||||||||
| 04 | 04 | Ίι ν_ζ 04 Ο | γ-4 | ΙΛ | α\ | «Η | .-1 | Γ-1 | ΟΙ | r—I | +! νθ | ΙΛ | CA | <± | ΙΛ | |
| νΟ | Ό | ΙΛ ΙΛ | Μ3 | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | Ό | Ό | Μ3 | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ | ΙΛ |
X
04
O
CJ
OJ
oil
□J
Ci
ε|
| X | χ | X | 04 | X | ||||||||
| οι | ΟΙ | 04 X | 2 | |||||||||
| α | Ο | Ο | Ο | α | ||||||||
| U | ω | ω | ζ—X | ω | ||||||||
| 04 | 04 | 04 | ΙΛ | 04 | ||||||||
| X | χ | X | X | χ | ||||||||
| ω | α | υ | U | CJ | 04 | |||||||
| X | χ | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| Ο | 2 | 2 | 2 | ζ | 2 | Ο | 2 | σ | ο | α | Ο | α |
| 1 | 1 | 1 | 1 | ι | 1 | 1 | 1 | ι | ι | 1 | 1 | |
| ΟΙ | 04 | 04 | οι | 04 | ||||||||
| X | X | X | X | |||||||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||||||||
| X | X | 1 | I | X | 1 | X | X | 1 | 1 | χ | X | χ |
| X | X | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| α | α | α | ο | α | α | α | ο | ο | α | α | α | σ |
| ι | ι | ι | 1 | 1 | 1 | 4 | 1 | I | ι | 1 | ι | |
| X | χ | χ | X | X | χ | χ | X | X | χ | χ | X | |
| ί~ ί | α | α | ο | ο | α | ο | ο | α | α | Ο | ο | |
| I | ι | ι | 1 | 1 | I | 1 | 1 | X | ||||
| Ή | 1—1 | •-Ι | ι-4 | ι-4 | ι—4 | r-4 | ι-4 | γ—4 | --4 | ι-Ι | ι-4 | 1—1 |
| Ή | Ή | rH | Η | ι—4 | Γ—1 | Η | ι—4 | ι—| | Ή | rH | rH | 1-4 |
| ΟΙ | ΟΙ | οι | ΟΙ | ΟΙ | 04 | 04 | 04 | ΟΙ | ΟΙ | 04 | ι—4 | ι—4 |
| Ή | Η | ι—1 | ι-4 | Η | ι-4 | α | Η | ι-Ι | rH | 04 | ιΗ | 1—1 |
X
04
O
ω
οι
X
CJ
X X
2 O
I I
ΙΛ
Η
| ro | ro | |
| 2 | 2 | Σ ΙΛ |
| ro | ro | ·% |
| Ό | τι | O |
| ι—4 | rH | ΙΛ |
| ro | ro | X |
| tn | tn | 2 |
| z—\ | Z—X | Z—X |
| CD | cu | CT |
| ✓ |
CO X)
Ό Ο <* *
ro χι
04
X
Ζ
XXX
04 ΟΙ
ι—| ι—4 Ή
| tn | X | i—4 | |
| ro | |||
| ΙΛ | IA | •Η | |
| O | O | ||
| z-χ | (4 | ·» | |
| ox | tn | ro | i—I |
| X-tf | Q. | ||
| <r | ca |
Μ ΟΙ 04 04 04 ΟΙ
ι—| ι—| ι-1 γ-I
cu. σι
ο ο Ρ te ο ω Ε Ε Ο Ό 0) 0) Μ ι—I
ro χι
(c) Agonista
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ϊ»
Α especificidade da actividade antagonista ds um conjunto dos compostos dBsta invenção ê demonstrada por níveis relativameji te baixos de antagonismo perante agonistas como cloreto de potás sio, carbacol, histamina e pGF2c^ .
As composições farmacêuticas da presente invenção compre endem um veículo ou diluente farmacêutico e uma quantidade de um composto da fórmula (i) ou um sal aceitável para fins farmacêuti cos, tal como um seu sal de metais alcalinos suficiente para caju sar a inibição dos efeitos dos leucotrienos, tais como os sintomas da asma e de outras doenças alérgicas.
Quando a composição farmacêutica ô empregue na forma de solução ou suspensão, os exemplos de veículos ou diluentes farma cêuticos adequados incluem:
para os sistemas aquosos, água; para os sistemas não aquosos, etanol, glicerina, glicol de propileno, Óleo de cereal, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas líquidas e misturas destas com água} para os sistemas sólidos, lactose, caulina e manitol} e para os sistemas em aerossol, diclorodifluo rometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido.
Além do veículo ou diluente farmacêutico, as presentes composições podem ainda incluir outros ingredientes, tais como estabili zantes, antioxidantes, preservativos, lubrificantes, agentes sus pensores, modificadores da viscosidade e congéneres, desde que tais ingredientes adicionais não tenham um efeito prejudicial na acção terapêutica das presentes composições.
A natureza da composição e do veículo yy diluente farmacêutico dependerá obviamente da via de administração, ou seja, via parentérica ou por inalação.
Em geral, especialmente no caso do tratamento profilático da asma, as composições estarão numa forma adequada à adminis tração por inalação. Assim, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água para administração mediante um vaporizador convencional. Em alternativa, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquefeito convencional ou gás comprimido para
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administração a partir de um recipiente tipo aerossol pressuriza do. As composiçães^odem também compreender o ingrediente activo sólido diluído com um diluente sólido para administração a partir de um dispositivo de inalação de pó. Nas composiçães acima, a quantidade de veículo ou diluente variará, mas de preferência será a parte dominante de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Quando o diluente for um sólido, este poderá estar presente em quantidades inferiores, iguais ou superiores às do ingrediente activo sólido.
z
Para administração por via parent-Jerica a composição fajç macêutiea estará na forma de líquido injectâvel esterilizado, tal como uma ampôla ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Normalmente, um composto de fórmula I ê administrado a um animal numa composição que compreende uma quantidade não tóxica suficiente para causar uma inibição dos sintomas de uma resposta alérgica. Quando empregue deste modo a dosagem da composição é escolhida da gama dos 350 mg aos 7Q0 mg de ingrediente activo pa, ra cada administração. Por conveniência, doses iguais serão admi nistradas 1 a 4 vezes por dia, escolhendo-se o regime de dosagem diário de cerca de 350 mg a cerca de 2800 mg.
Os preparados farmacêuticos assim descritos são feitos seguindo as técnicas convencionais do químico farmacêutico apropriadas para o produto final pretendido.
No âmbito desta divulgação está incluído o método de ini. bir os sintomas de uma resposta alérgica resultante da libertação de um mediador, compreendendo a administração a um animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz para causar a dita inibição de um composto de fórmula I, de preferência na forma de compjo sição farmacêutica. A administração pode ser feita em unidades de dosagem a intervalos adequados ou em doses únicas conforme a necessidade. Normalmente, este método será praticado quando o alivio de sintomas alérgicos for especificamente requerido, mas também pode ser aplicado como tratamento continuo ou profilático. Compete aos especialistas da matéria determinar por experiências de rotina a dose eficaz a administrar escolhida da gama de doses
indicada acima, atendendo a factores tais como o grau de gravida de do estado alérgico em tratamento, e assim por diante.
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Os exemplos que se seguem explicam a preoaraçSo dos compos, tos desta invenção e a sua inclusão em composiçães farmacêuticas, e como tal não limitam a invenção exposta nas reivindicaçães ane xas a esta descrição·
EXEMPLO 1
Preparação de 3-/~"(2-carboxietil) tio_7-4(Z)-heptadecen-1,2-diol
(a) Eter tetrahidropiranílico de heptadec-2(E),4(z)-dienilo
l(a)(l)
Eter tetrahidropiranílico de heptadec-2(E),4(E)-dienilo
Κ·)(2)
Dissolveu-se brometo de trideciltrifenilfosfónio (189 g, 0,3 mole) em 900 ml de tetrahidrofurano e arrefeceu-se atô Qs num banho de gelo-sal agitando em atmosfera de ãrgon. Adicionou-se gota a gota durante 30 min· uma solução 2,2N de n-butilltio em he xano (250 ml, 0,36 mole). Agitou-se a mistura durante mais 20 min. e seguidamente arrefeceu-se atô -709 num banho de gelo seco, -acetona. Adicionou-se gota a gota o êter tetrahidropiranílico de 4-hidroxibut-2(E)-eno-l-al (51 g, 0,3 mole) em 225 ml de tetrahidrofurano durante 35 min. e agitou-se a mistura durante mais 1 hora a -702. Seguidamente deitou-se a mistura em 6,25 litros de êter e agitou-se durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura re sultante através de papel filtrante de fibra de vidro. Evaporou, -se o filtrado e triturou-se o resíduo com hexano, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se uma mistura 3:1 de l(a)(l) : l(a)(2).
(b) Heptadec-2(E),4(Z)-dien-l-ol l(b)(l)
Heptadec-2(E),4(E)-dien-l-ol l(b)(2)
Dissolveu-se a mistura dos compostos l(a)(l) e l(a)(2)
(80 g, 0,24 mole) em 3 litros de metanol e adicionou-se o ácido piridinina-p-toluenosulfônico (3 g, 0,012 mole) à mistura agitando em atmosfera de ârgon à temperatura ambiente. 0 avanço da reacção foi acompanhado por TLC. Concluída a reacção, evaporou-se o solvente e cromatografou-se instantâneamente o resíduo em 500 g de gel de sílica lavando com 10/£ de acetato de etilo em he xano, obtendo-se uma mistura 3:1 de l(b)(l) : l(b)(2). A separa
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ção do l(b)(l) do l(b)(2) foi feita cromatograf ando cuidadosameji te em gel de silica. Ponto de fusão do composto l(b)(l): 342-370. Ponto de fusão do composto l(b)(2): 512-552.
(c) Trans-2,3-epoxi-heptadec-4-Z-eno-l-ol l(c)
Dissolveu-se o composto l(b)(l) (2,52 g, 10 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno agitando à temperatura ambiente em atmos. fera de árgon. Adicionou-se uma solução 0,5N de bicarbonato de sódio (30 ml). Adicionou-se lentamente em pequenas porçães o áci. do m-cloroperbenzóico a 85$ (2,03 g, 10 mmol). Agitou-se a mistjj ra durante 1 hora e meia depois de concluída a adição. Separou-se as fases e lavou-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Sje cou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se instantâneamente o resíduo em 100 g de^el de sílica lavando com 10-20$ de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o composto l(c).
(d) 3-/*"(2-carbometoxietil)tio__7-4(z)-heptadecen-l,2-diol l(d)
Dissolveu-se o composto l(c) (7,2 g, 26,9 mmol) em 40,2 ml de metanol contendo 2$ de trietilamina. Agitou-se esta solução à temperatura ambiente em atmosfera de árgon e adicionou-se uma solução de 3-mercaptopropionato de metilo (4,92 ml, 44,4 mmol) e trietilamina (ll,16 ml, 80,2 mmol) em 40,2 ml de metanol gota a gota ao longo de 15 minutos. Agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente e seguidamente pôs-se no frigorífico, deixando-a aí de um dia para o outro. Evaporou-se os solvejn tes e cromatografou-se instantâneamente o resíduo em 500 g de gel de sílica lavando com 10-50$ de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o composto l(d), ponto de fusão 33-360,
(·) 3-f(2 -carboxietil) tio__7-4(Z)-heptadecen-l ,2-diol l(e)
Dissolveu-se o composto l(d) (500 mg, 1,29 mmol) em 2 ml de metanol, e agitou-se em atmosfera de árgon. Adicionou-se go ta a gota uma solução IN de hidróxido de sódio (0,65 ml, 0,65 mmol) e agitou-se a mistura durante meia hora à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 0,65 ml de uma solução IN de NaOH e agitou-se a mistura durante 1 hora. A TLC indicou haver ainda algum material de partida, adicionando-se por isso mais 0,2 ral
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de uma solução IN de NaOH e agitando-se a mistura durante mais 1 hora s meia. Tirou-se o metanol e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico diluído. Extractou-se a mistura com êter de dietilo e secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se produto bruto. Recris talizou-se este a partir de êter de dietilo/hexano e obteve-se o composto pretendido, ponto de fusão 76-772.
| TBÓrica | Encontrada | |
| c | 64,13 | 64,39 |
| H | 10,23 | 10,22 |
| S | 8,56 | 8,78 |
EXEMPLO 2
Preparação de 2-/~(2-carboxietil)tio_T-3(z)-hexadecen-lol
(a) 2-/”(2-carbometoxietil)tio_7-3(Z)-hexadecen-l-al 2(a)
Dissolveu-se o composto l(d) (2 g, 5,15 mmol) em 10 ml de êter de dietilo e agitou-se num banho de água à temperatura ambiente. Adicionou-se de uma só vez uma solução saturada (100 ml) de ácido periódico em êter de dietilo. Agitou-se a mistura resultante durante 2 min. e logo a seguir cromatografou-se instantâneamente em 150 g de gel de silica com 10% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o composto 2(a).
(b) 2-/~(2-carbometoxietil) tio__7“3(z)-hexadecen-l-ol
Dissolveu-se o composto do Exemplo 2(a) (192 mg, 0,5 mmol) em 1 ml de metanol e agitou-se a 02 em atmosfera de ârgon. Adicionou-se borohidreto de sódio (38 mg, 1 mmol) e agitou-se a mistura 02 durante 5 minutos. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico diluído s svaporou-ss. Recolheu-se o resíduo em êter de dietilo e lavou-se com ácido clorídrico diluido, bicarbonato de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou, -se e evaporou-se, obtendo-se produto bruto que se cromatografou instantaneamente em 20 g de gel de sílica lavando com 15^ de ace tato de etilo em hexano, obtendo-se o composto acima.
(c) 2-/""(2~carboxistil) tio_T-3(Z)-hexadecen-l-ol
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-22Dissolveu-se composto do Exemplo 2(b) (180 mg, 0,5 mmol) em 1 ml de metanol e adicionou-se uma solução IN de hidróxido de sódio (l ral, 1 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de árgon durante 3 horas e seguidamente pôs-se no congelador durante o fim-de-semana, tendo-se depois agitado durante mais 2 horas à temperatura ambiente atô que a tlc indicou haver apenas ura vestígio do material de partida. Tirou-se o metanol e acidificou-se o residuo com ácido clorídrico diluído, e extractou-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se produto bruto. Recristalizou-se este a partir de hexano a -78SC e obteve-se o composto pretendido, ponto de fusõo 39-402.
| Teórica | Encontrada | |
| c | 66,23 | 66,47 |
| H | 10,53 | 10,77 |
| S | 9,30 | 9,15 |
EXEMPLO 3
Preparação do ácido 2-/”(2-carboxietil)tio__7-3(z)-hexade
cenóico
(a) Acido 2-/~(2-carbometoxietil)tio__7-3(Z)-hexadecenóico 3(a)(l)
2-/”(2-carbometoxietil)tio_7-3(Z)-hexadecenoato de metilo
3(.)(2)
Dissolveu-se o composto do Exemplo 2(a) (0,8 g, 2,25 mmol) em 5,5 ml de acetona. Arrefeceu-se a solução atê -402C e agitou, -se em atmosfera de árgon. Adicionou-se reagente de Oones (0,3 ml, 0,6 mmol) e agitou-se a mistura a entre -302 g -402C durante 30 minutos. Adicionou-se mais reagente de Oones (0,3 ml, 0,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se o reagente de Oones restante (0,145 ml, 0,29 mmol). Meia hora depois, parou-se a reacçSo que fora mantida numa gama *de temperaturas eri tre -300 θ -4Q2C adicionando-lhe 1 ml de isopropanol. Tirou-se os solventes e repartiu-se o resíduo por êter de dietilo e por H20. Extractou-se a fase aquosa com êter de dietilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO^ anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se o produto bruto 3(a)(l). Para facilitar
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a purificação, tratou-se o composto 3(a)(l) com um excesso de diazometano em éter de dietilo a DS e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Evaporou-se os solventes e cromatográfojlj -se instantãneamente o resíduo em 200 g de gel de sílica lavando com 5% de EtOAc em hexano, obtendo-se o produto pretendido 3(a)(2).
(b) Acido 2-/~"(2-carboxietil)tio_7-3(z)-hexadscenóico
Dissolveu-se o composto 3(a)(2) (0,16 g, 0,41 mmol) em
3,2 ml de metanol, e agitou-se em atmosfera de árgon a OSC. Adi. cionou-se umg solução IN de hidróxido de sódio (l,6 ml, 1,6 mmol) e retirou-se o banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e meia. Evaporou-se o metanol e arrefje ceu-se o resíduo num banho de gelo e acidificou-se com HCl dilui, do. Extractou-se a fase aquosa duas vezes com éter de dietilo. Secou-se os extractos de éter combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou^se, obtendo-se produto bruto. Recristalizou-se este a partir/éter de dietilo-hexano e obteve-se o composto pretendido, p.f. 52-549C. Composição calculada: C 63,65; H 9,56; S 8,94. Encontrada: C 63,59; H 9,45; S 9,24. EXEMPLO 4
Preparação do ácido 5-/~(2-amino-3-carboximetilamino-3-oxopropil) tioiJ7-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenâico. como o isómero 4(R),5(S), o isómero 4(S),5(R) e a mistura dos dois isómeros.
(a) Cloreto de 3-carbometoxipropionilo 4(a)
A uma solução glacial de succinato de monometilo (150 g, 1,135 mol) em 900 ml de cloreto de metileno e 3 ml de Ν,Ν-dimetil formamida adicionou-se 119 ml (l,26 mol) de cloreto de oxalilo, mantendo a temperatura do vaso abaixo dos 52C. Concluída a adição, agitou-se a mistura de reacção a Q2C durante 1 hora e segui, damente concentrou-se no vácuo, obtendo-se um líquido bruto amarelo que se empregou sem purificação na redução de Rosenmund.
(b) 3-carboroetoxipropionaldeído 4(b)
Ao cloreto ácido 4(a) (8,9 g, 0,059 mol) em 200 ml de te trahidrofurano secado em peneira adicionou-se 6,9 ml (0,059 mol)
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de 2,6-lútidina. Depois de meia hora de repouso à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura e adicionou-se 0,7 g de 10$ de pai lãdio em carbono ao filtrado. Hidrogenou-se a mistura a 50 psi durante 2 horas, retirou-se os sólidos por filtração e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o residuo em cloreto de metile no, lavou-se duas vezes com solução de ácido cloridrico a 10$ e seguidamente duas vezes com solução de bicarbonato de sódio a 5$. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de sódio anidro e concentrou-se no vácuo. A distilação em tubo de esferas (40-558C/ /0,05 mm) deu um liquido incolor.
(c) 5-carbometoxi-2-pentenal 4(c)
A uma solução agitada mecanicamente de 4(b) (72,1 g, 0,620 mol) em 750 ml de tolueno em atmosfera de árgon adicionou-se 235,9 g (0,776 mol) de trifenilfosforano de formilmetileno. Refluxou-se a mistura de reacção durante 1 hora e meia, arrefeceu-se atá à temperatura ambiente e seguidamente concentrou-se no vácuo. Dei. xou-se o resíduo em repouso em atmosfera de áter de dietilo a OSC de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido cora áter frio· Concentrou-se o filtrado e submeteu-se o óleo castanho resultante a distilação em tubo de esferas. Recolheu-se o produto a 65-808C/0,05 mm,
(d) 4,5-epoxi-6-oxohexanoato de metilo 4(d)
A uma solução de 36,4 ml de uma solução de peróxido de hidrogánio a 30$ e 58,2 ml de bicarbonato de sódio IN em 800 ml de metanol e 400 ml de água, em atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota ao longo de 45 minutos 41,2 g (0,29 mol) de 4(c) em 400 ml de metanol. Concluída a adição, agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e meia ã temperatura ambiente, mantendo o pH entre 9 e 9,5 atravás da adição de solução de bicarbonato de sódio. Seguidamente deitou-se a mistura de reacção em 1 litro de solução saturada de sulfato de amónio, removeu-se o metanol no vácuo, retirou-se os sólidos por filtração e extractou-se o produto para cloreto de metileno. A camada aquosa foi extractada posteriormente duas vezes, os extractos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro e seguidamente concentrados, obtendo-se um óleo bruto dourado. Destilou-se o produto em tubo de esferas a 82-98C/0,l mm.
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-25(θ) 4,5-epoxi-6(Z)-nonadecenoato de metilo 4(e)
A uma solução glacial de brometo de trideciltrifenilfosfônio (preparação descrita adiante) (97,2 g, 0,185 mol) em 600 ml de tetrahidrofurano secado am peneira, em atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota 17,1 ml de uma solução 2,4M de n-butilí. tio em hexanoj manteue-se a temperatura nos QC durante a adição de 30 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a esta temperatura durante mais 15 minutos, arrefeceu-se atô -782C (galo seco/isopro panol) e seguidamente adicionou-se gota a gota durante 30 minutos 26,5 g (0,168 mol) de 4(d) em 150 ml de tetrahidrofurano secado. Concluída a adição, agitou-se a reacção durante 1 hora a -789C e seguidamente concentrou-se no vácuo a 24SC. Triturou-se o resíduo com hexano e depois deixou-se em repouso a OSC de um dia para o outro. Decantou-se o hexano e seguidamente sonicou-se o resíduo quatro vezes com hexano. Concentrou-se os extractos cojn binados no vácuo e purificou-se o produto bruto por CLAP prepara tiva (2 colunas de sílica Waters Prepak, lavando com 8/o de aceta to de etilo em hexano) obtendo-se 4(e) na forma da um óleo.
(f) Brometo de trideciltrifeniifosfõnio
Refluxou-se de um dia para o outro uma solução de 1-bromotridecano (lOQ g, 0,4 mol) e trifenilfosfina (100 g, 0,4 mol) em 500 ml de xilenos. Seguidamente arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e deitou-se em êter de dietilo. Lavou-se três vezes o óleo resultante com êter, dissolveu-se em cloreto de metileno e seguidamente concentrou-se no vácuo. Dei. xou-se o óleo em repouso em éter de dietilo a OSC de um dia para o outro e depois concentrou-se np vácuo, obtendo-se um sólido branco.
(g) ^-lactona e éster metílico do ácido 4-hidroxi-5-/~(2-trifluoroacetamido-3-carbometoximetilamino-3-oxopropil)tio_J/-6(Z)-nonadecenóico
Ao epõxido 4(e) (12,9 g, 0,04 mol) adicionou-se gota a
gota durante 1 hora em atmosfera de árgon e à temperatura ambieji
te, uma solução da 14,5 g (Q,05 mol) de 2-trifluoroacetamido-362 368
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0
-carbometoximetilamino-3-oxo-propilmercaptano F^CCNH^
( HSCH2ÇHtNHCH2C02CH;j)
em trietilamina (6,7 ml)/metanol (150 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo num volume mínimo de cloreto de metileno, adicionou-se 100 ml de hexano e seguidamente guardou-se esta solução a -158C durante 1 hora. R_e moveu-se por filtração o sólido resultante e depois concentrou-se o filtrado no vácuo, obtendo-se um óleo bruto que consistia numa mistura dos produtos desejados.
(h) |"-lactona do ácido 4(R)-hidroxi-5(S)-i/""(2-trifluoroacetamido-3-carbometoximetilamino-3-oxopropil)tio_7~6(z)-nonadecenóico e -lactona do ãcido 4(S)-hidroxi-5(R)-/~(2-trifluoroacetamido-3-carbometoximetilamino-3-oxopropil)tio_7-6(z)-nonadecenóico
Aqueceu-se atê 80SC a mistura bruta do Exemplo 4(g) (20,4
g) em 200 ml de tolueno na presença de 75 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 15 minutos. Concentrou-se então a mistura de reacção no vácuo e purificou-se o óleo bruto resultante por CLAP preparativa (2 colunas de sílica Waters Prepak, lavando com 45% de acetato de etilo em hexano), obtendo-se os produtos pretendidos na forma do isómero 4(R),5(S) puro e do isómero 4(S),5(R) puro.
(i) Hidrato do ácido 4(R)-hidroxi-5(S)-/""(2-amino-3-carboximetil amino-3-oxopropil)tio_7-6(z)-nonadecenóico * 50
Agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro a lactona do Exemplo 4(h) na forma do isómero 4(R),5(S) (l,9 g, 0,00327 mol) em hidróxido de sódio aquoso (0,72 g, 0,018 mol em
50 ml de água). Regulou-se então o pH da mistura de reacção para
3,5 com ácido clorídrico concentrado e recolheu-se e secou-se o sólido resultante: p.f. 144-1462C} composição calculada para
C24H44N2°6S* 1 ly/4 H20í C 56»38» H 9»17? N 5»48· Encontrada:
C 56,16} H 8,83} N 5,54.
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-27Igualmente se converteu a lactona do Exemplo l(h) sob a forma do isómero 4(S),5(R) no isómero 4(S),5(R) pretendido do composto acimaí p.f. 141-1439C; comp. calculada para .1 1/4 H20: C 56,39; H 9,17j N 5,48. Encontrada: C 56,20;
H 8,88; N 5,18.
A mistura isomôrica do produto desejado foi obtida tratan do a mistura de produtos preparada segundo o Exemplo l(g) sem se, paração como descrito acima: p.f. 140-1432C. Comp. calculada para ^4^4^^5,1 χ/4 Η2θί C 56»39í H 9»17j N 5»48· Encontra da: C 56,44; H 8,75; N 5,16.
EXEMPLO 5
Preparação do ácido 4-hidroxi-5-/""(2-carboxietil)tio_/-6(Z)-nonadecenóico como uma mistura dos isómeros 4(R),5(S) e 4(3), 5(R).
Tratou-se uma solução de 1,32 g (4,1 mmol) de éster metjt lico do ácido 4,5-epoxi-6(Z)-nonadecenóico e 1,46 g (12,2 mmol) de 3-mercaptopropionato de metilo em 20 ml de metanol com 1,62 g (16,1 mmol) de trietilamina em 10 mi de metanol em atmosfera de árgon de um dia para o outro. Concentrou-se no vácuo a mistura de reacção e purificou-se por cromatografia era gel de silica com hexano/ôter (60/40), obtendo-se diéster que continha um pouco de raonoêster/lactona, como evidenciado pelos IV e por TLC (CH2C12/ /hexano/acetona, 47/47/5).
Tratou-se de um dia para o outro uma solução desta mistu ra de diêster/lactona (l,6 g, 3,6 mmol) em 30 ml de metanol com 1,43 g (36 mmol) de hidróxido de sódio em 5 ml de água à tempera tura ambiente e em atmosfera de árgon. Concentrou-se parcialmejn te a mistura de reacção no vácuo, re-dissolveu-se em 20 ml de âgua e acidificou-se com ácido fosfórico diluido. Extractou-se trfis vezes a solução aquosa com 50 ml de éter e secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtrando-se e concentrando-se no vácuo e obtendo-se um sólido cristalino branco, p.f. 78-809C, composição calculada para C^H^gO^S: C 63,43; H 9,68. Encontrada: C 63,11; H 9,69.
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EXEMPLO 6
Preparaç3o do ácido 5-/~(3-carboximetilamino-3-oxopropil) tio_JZ-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenÓico.
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5, empregando 3-carboximetilamino-3-oxopropil-mercaptano, preparado pela reacçao de ligaçao entre o ácido 3,3'-ditio-dipropióni co e o éster metílico de glicina empregando DCC, seguindo-se a reduç3o do bissulfureto com tri-n-octilfosfina em mistura 1:1 de acetona/água. 0 produto foi obtido na forma de éleo· Comp. ca_l culada para **24^43^θ6^: C 60,85; H 9,15; N 2,95. Encontrada: C 60,65; H 9,07; N 2,89.
EXEMPLO 7
Preparaçao do ácido 5-/~(3-carboximetil-N-metilamino-3-oxopropil)tio_7-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenóico.
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5 empregando 3-carboximetil-N-metilamino-3-oxopropil-mercaptano. 0 raercaptano foi preparado por reacçao de ligaçao entre o ácido p-metoxibenziltiopropiónico e o éster metílico de N-raetil-glicina na presença de DCC, seguindo-se tratamento com HF a -789C. 0
produto obtido tinha um ponto de fusão de 80-82SC. Comp. calculada: C 61,57; H 9,30; N 2,87. Encontrada: C 61,55; H 9,65 N 3,02.
EXEMPLO 8
Preparaçao do ácido 5-/~"( carboximetil) tio_7-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenéico.
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5, empregando tioglicolato de metilo comercial: p.f. 50-52QC. Comp. calculada para C21H38&5Sí C ^2»6^í H 9,51. Encontrada:
C 62,74; H 9,57.
EXEMPLO 9
Preparaçao do ácido 5-/~(3-carboxiprapil)tio_7-4-hidroxi· -6(Z)-nonadecenéico.
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5, empregando ácido 4-mercapto-butírico comercial, p.f. 56-58SC.
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-29Comp. calculada para ^23^42^5^’ Π^2θ: 65,48? H 9,96. Encontrada: C 63,29} H 9,75.
EXEMPLO 1Q
Preparaçao do ácido 5-/-/~2-( arninocarbonil) etil_7tio_7--4-hidroxi-6(Z)-nonadecenóico.
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5, empregando 2-(aminocarbonil)etil-mercaptano. 0 mercaptano foi preparado por tratamento de iodeto dç*Í5,3’-ditiodipropionilo com hidróxido de amónio concentrado, seguido da reduçSo do bissulfureto com tri-n-octilfosfina e mistura 1:1 de acetona/ãgua. 0 pro duto obtido tinha um p.f. de 84-862C. Comp. calculada para C22H41N04Sí C 63»57j H 9»94· Encontrada: C 63,56; H 9,82. EXEMPLO 11
Preparaç3o do ácido 4-hidroxi-5-/_(2-amino-2-carboxietil) tio_7-6(Z)-nonadecenóico como o isómero 4(R),5(S) e o isómero 4(S),5(R).
(a) Ester metilico e 'f -lactona do ácido 4-hidroxi-5-/~(2-trifluoroacetamido-2-carboraetoxietil) tio__7-6(Z)-nonadecenóico
Ao epóxido, 4,5-epoxi-6(z)-nonadecenoato de metilo (4e) (0,9 g, 0,00277 mol) em atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de 1,2 g (0,00519 mol) de 2-trifluoroacetamido-2-carbometoxietilmercaptano em trietilamina (0,88 ml)/metanol (15 ml). Agitou-se a mistura de reacçao à temperatura ambiente durante 30 horas, concentrou-se no vácuo e seguidamente filtrou-se através de um leito de gel de sílica, elutriando a mistura dos produtos com clorofórmio. Concentrou-se o lavado de clorofórmio, obtendo-se uma mistura do éster metílico e da Y"-lactona acima.
(b) |p-lactona do ácido 4-hidroxi-5-/”(2-trifluoroacetamido-2-carboraetoxietil)t^e(Z)-nonadecenóico
A mistura bruta (2 g) do éster metilico e da —lactona
do Exemplo ll(a) em 75 ml de tolueno foi aquecida a 803C na presença ds 27 mg de ácido p-toluenosulfónico durante 20 minutos.
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-30-
Seguidamente concentrou-se a mistura da reacçSo no vácuo e recolheu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com soluçSo a 5% de bicarbonato de sódio, secou-se com salmoura e sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se no vácuo. Aplicou-se o óleo bruto resultante à CLAP preparativa de Water (2 colunas de sílica Prepak, lavando com 25^ de acetato de etilo em hexano) obtendo-se os produtos pretendidos como o isómero 4(R),5(S) e o isómero 4(S),5(R). Purificou-se ainda mais cada diastereómero numa colu. na instantânea de sílica, lavando com 30$ de acetato de etilo em hexano.
(c) Sal sódico do ácido 4(R)-hidroxi-5(S)-/""(2-amino-2-carboxietil) tio__7-6(Z)-nonadecenóico
Agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente uma sus pensão parcial do isómero 4(R),5(S) da f-lactona do Exemplo 11
(b) (0,3 g, 0,00057 mol) era hidróxido de sódio aquoso (0,205 g, 0,004 mol em 13 ml de água). Seguidamente regulou-se o pH da mistura de reacção para 3,5 com ácido clorídrico concentrado, obtendo-se o produto pretendido, p.f. 168-170SC. Comp. calculada para C22H4J,N05S INa (lH): C 58,12} H 8,87} N 3,08. Encontrada: C 57,99} H 8,85} N 3,70.
(d) Sal sódico do ácido 4(S)-hidroxi-5(R)-/~(2-amino-2-carboxietil) tio__7-ó(z)-nonadecenóico
Fez-se a reacção como descrito no Exemplo ll(c), obtendo-se o produto pretendido, p.f. 159-161SC. Comp. calculada para
C22H41N05S* 1,5 Na (-1’5 C 56»69í H 8»54’’ N 3>01· Encontrada: C 56,40} H 8,19} N 3,33.
EXEMPLO 12
Preparação do ácido 5/""-(2-amino-3-carboxamidometilamino-3-oxopropil)tio_7-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenóico
(a) Acido 4(R)-hidroxi-5(S)-/~(2-trifluoroacetamido-3-carbamoilmBtilamino-3-oxopropil)tio_y-6(z)-nonadecenóico, y-lactona-4(R)-hidroxi-5(S)-/”(2-trifluoroacetamido-3-carbamoilmetilamino-3-oxopropil)tio_/-6(Z)-nonadecenamida
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-31Agitou-se a QSC durante 2 horas uma mistura da lactona/ /éster metílico preparada segundo o Exemplo 4(g) (0,41 g, 0,7 mmol) em 10 ml de dimetoxietano, 10 ml de metanol e 20 ml de solu, ção concentrada de hidróxido de amónio. Neutralizou-se a mistura no frio com écido clorídrico concentrado para pH 7,5. Repartiu-se o produto bruto para cloreto ds metileno. Extractou-se ainda mais a fase aquosa duas vezes com 40 ml de cloreto de meti leno em cada vez. Lavou-se os extractos combinados com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato ds sódio e evaporou-ss, obtendo-se resíduo oleoso. A cromatografia em colu, na instantânea (gel de sílica, l,5Mx6M, 3/ CH^OH/CHCl^, fracção de 25 ml) deu os produtos pretendidos. A 6(z)-nonadecenamida ti. nha as seguintes propriedades: p.f. 143-145SC; comp. calculada para ^26^45^3^4θ5$* ^2,59; H 7,78 j N 9,61. Encontrada: C
53,86; H 7,52; N 9,83.
(b) Acido 4(R)-hidroxi-5(S)-/_(2-amino-3-carbamoilmetilamino-3-oxopropil) tio_JZ-6(z)-nonadecenóico
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 18 horas, uma mistura de 120 ml (0,2 mmol) da V-lactona do Exemplo 12(a) em 5 ml de solução 0,2M de hidróxido de sódio. Acidificou-ss a mis. tura para pH 3 adicionando uma solução concentrada de ácido clorídrico em banho de gelo. Filtrou-se e lavou-se rapidamente os precipitados resultantes com água fria e secou-se a 56SC durante 24 horas, obtendo-se o produto pretendido, p.f. 143-1459C. Comp. calculada: C 57,51; H 9,35; N 8,38. Encontrada: C 57,50; H 9,42; N 6,72.
EXEMPLO 13
Preparação do ácido 3-hidroxi-4-/"~(2-carboxietíl)tio_7-5(Z)-octadecenóico
(a) 3-(l,2-dihidroxiheptadec-4(Z)-enil)tio-propionato de metilo
13(a)
Dissolveu-se o composto l(c) (7,2 g, 26,9 mmol) em 40,2
ml de metanol contendo 2/ de trietilamina. Agitou-se esta solução à temperatura ambiente em atmosfera de ârgon e adicionou-se
gota a gota ao longo de 15 minutos uma solução de 3-raercaptopro62 368
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pionato de metilo (4,92 ml, 44,4 mmol) e trietilamina (11,16 ml,
80,2 mmol) em 40,2 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente, e seguidamente pôs-se no frigorífi co de um dia para o outro. Evaporou-se os solventes e cromatografou-se instantaneamente o resíduo em 500 g de gel de sílica, lavando com 10-15^ de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o composto 13(a), p.f. 33-369,
(b) 2-/~(2-carbometoxietil)tio_7hexadec-3(z)-enal 13(b)
Dissolveu-se o composto 13(a) (2 g, 5,15 mmol) em 10 ml de éter de dietilo e agitou-se num banho de água à temperatura ambiente. Adicionou-se de uma sé vez uma solução saturada (100 ml) de ácido periódico em éter de dietilo. Agitou-se a mistura resultante durante 2 minutos e logo a seguir cromatografou-se instantaneamente em 150 g de gel de sílica com 10^ de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o composto 13(b).
(o) 3-hidroxi-4-/~"(2-carbometoxietil) tio_J7octadec-5(Z)-enoato de metilo 13(c)
Carregou-se com 4,5 ml de hexano um balão seco fechado com um septo e mantido em atmosfera de árgon, e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se uma solução 2,2M de n-butil£tio (1,03 ml, 2,25 mmol) adicionando-se depois gota a gota diisopropilamina (0,315 ml, 2,25 mmol). Agitou-se a solução a Q9C duraji te 10 min. e seguidamente arrefeceu-se atê -789C num banho de ge? lo seco-acetona durante 15 minutos. Adicionou-se durante 1 minu. to uma solução de acetato de metilo (0,18 ml, 2,25 mmol) em 1,5 ml de hexano e agitou-se a mistura a -78SC durante mais 1 minuto. Nesta altura a mistura estava quase transparente. Adicionou-se durante 1 minuto o composto 13(b) (750 mg, 2,1 mmol) em
1,5 ml de hexano, o que deu uma solução amarela transparente que se agitou a -78BC durante mais 15 minutos. Seguidamente cromato grafou-se instantaneamente a mistura de reacção em 100 g de gel de silica lavando com 15^ de acetato de etilo em hexano, obtendio -se o composto 13(c).
(d) Acido 3-hidroxi-4-/~(2-carboxietil)tio_7-5(Z)-octadecenóico
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Dissolveu-se o composto 13(c) (0,2 g, 0,46 mmol) em 5 ml de metanol e agitou-se em atmosfera de árgon a Q2C. Adicionou-sb gota a gota, durante meio minuto, uma solução IN de hidróxido de sódio (2 ml, 2 mmol). Removeu-se o banho de gelo e deixou -se a reacção aquecer atê à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a maior parte do metanol e arrefeceu-se o resíduo aquoso num banho de gelo, acidificando-se com ácido clorídrico diluído. Extractou-se a fase aquosa duas vezes com êter de dieti. lo. Secou-se os extractos de êter combinados sobre sulfato de s.ó dio anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se produto bruto. Recristalizou-se este a partir de éter de dietilo-hexano e obteve-se o composto pretendido, p.f. 88-972C. Comp. calculada: C 62,65; H 9,51ϊ S 7,96. Encontrada: C 62,32; H 9,38; S 8,10. EXEMPLO 14
Preparação do ácido 5-^~(2-carboxietil)tio_7-ó(Z)-nonadecenóico
(a) Acido 2-bromo-5-carbometoxipentanóico 14(a)
Adicionou-se 90 g de cloreto de tionilo a uma solução de 30 g (0,187 M) de ácido 5-carbometoxipentanóico em 250 ml de clorofórmio. Refluxou-se a mistura durante 2 horas, arrefeceu-se e removeu-se o solvente no vácuo. Re-dissolveu-se o residuo em 200 ml de tetracloreto de carbono, adicionou-se 40 g (0,225 M) de N-bromosuccinimida, aqueceu-se a mistura até ao refluxo, adicionou-se oito gotas de uma mistura de HBr/ácido acético, e refluxojj -se a reacção durante 3 horas. Depois de arrefecida, filtrou-se a mistura s evaporou-se atê â secura. Dissolveu-se o resíduo em 250 ml de acetona, a que se adicionou gota a gota 200 ml de uma solução a 5$ de bicarbonato de sódio preparada pouco antes. Depois de 15 min. de agitação, período em que se regulou constante mente o pH para 9 com bicarbonato de sódio, acidificou-se a mistura com HCl diluído até um pH de 1,0, concentrou-se no vácuo e extractou-se com clorofórmio. Extractou-se a fase orgânica com solução diluída de bicarbonato acidificou-se extractou-se novamente com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se atê à secura, obtendo-se o composto pretendido na forma de um óleo viscoso.
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-34(b) Acido 5-carbometoxi-2-/""(metoxicarbonilpropil)tio_7-pentanóico 14(b)
Refluxou-se durante duas horas uma mistura de 42 g (0,175 M) de 14(a), 50,68 g (0,42 M) de 3-mercaptopropionato de metilo e 147 ral (1,05 M) de trietilamina em 250 ml de metanol, arrefeceu-se concentrou-se no vácuo. Dissolveu-sa o resíduo em acetato de etilo e extractou-se com 5/ de bicarbonato de sódio. Acidificou-se o extracto aquoso com HCl 3N, extractou-se com cio, rofórmio, secou-se o extracto sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou -se ató à secura, obtendo-se o composto pretendido.
(c) 5-carbotnetoxi-2/”(metoxicarbonilpropil) tio__7~pentanol 14(c)
Pôs-se num banho de metanol-gelo (-102C) uma solução de 14(b) (40 g, 0,142 M) em THF (200 ml). Deixou-se o conteúdo arrefecer durante 20 min., altura em que se adicionou lentamente durante 50 min. 12,57 g (0,156 M) de complexo de borano-sulfureto de metilo, refluxando-se depois durante 30 minutos, Adicionou-se então ácido acético (10 ml) e evaporou-se o excesso de THF. Dissolveu-se a mistura de reacção em acetato de etilo (300 ml) lavou-se com bicarbonato de sódio a 5/, secou-se sobre MgSO^ e filtrou-se. A evaporação deu o álcool bruto.
(d) 5-carbometoxi-2/~(metoxicarbonilpropil)tio_7-pentanal 14(d)
Combinou-se e arrefeceu-se atô -652C cloreto de metileno (10 ml) e Me2S0 (l,78 g, 0,23 M). Adicionou-se gota a gota TFAA (l,73 g, 0,015 M) à solução fria, altura em que ura precipitado se formou. Depois de 5 minutos a -65SC adicionou-se gota a gota uma solução de 14(c) (2,0 g, 7,58 mmol) em CH2C12 (5 ml), manter» do a mistura de reacção a -652C. Agitou-se então a mistura a -652C durante 30 minutos, adicionando-se depois TEA (2,30 g,
0,023 M) gota a gota. Manteve-se uma temperatura inferior a -602C atê se concluir a adição da TEA. Seguidamente removeu-se o banho e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com CH2C12> lavou-se com HCl 3N, H20, duas vezes com NaHCO^ a 5^ e uma vez com salmoura. Seguidamente secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se atô à secura, obtendo-se o aldeído bruto.
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(e) 5-/""(2-carbometoxietil) tio_7-6(Z)-nonadecanoato da metilo
Mâi
Agitou-se uma mistura de brometo de trideciltrifenilfosfónio (l,76 g, 3,35 M) e THF (20 ml) durante 5 minutos, à temperatura ambiente. Seguidamente arrefeceu-se a solução atê -689C e agitou-se durante mais 10 minutos, altura em que se adicionou le£ tamente n-butilltio (3,05 mmol) mantendo uma temperatura de -659C. Depois da agitação durante 10 min a -689C, agitou-se a mistura de reacção durante mais 10 minutos, a -1Q9C. Depois de rearrefecimento para -689C dissolveu-se 14(d) (0,918 g, 3,50 mmol) em THF (10 ml) e adicionou-se-lhe lentamente. Agitou-se a reacção durante 1 hora a -689C, removendo-se depois o banho para aquecer a mistura atê à temperatura ambiente. Evaporou-se então o THF e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavando-se com HCl 3N, água e duas vezes NaHCO^ a 5$. Secou-se o extracto sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se atá à secura. Cromatografou-se instanta neamente o produto com 91$ de hexano : 9$ de EtOAc para se obter o nonadecanoato.
(f) Acido 5-/"*(2-carboxietil)tio_7-6(Z)-nonadecanóico
Dissolveu-se carbonato de potássio (0,81 g, 5,84 mmol) em H20 (10 ml) a que se adicionou metanol (5 ml). Agitou-se a solução durante 2 minutos à temperatura ambiente, adicionando-se depois 14(s) (100 mg} 0,234 mmol) em MeOH (24 ml). Deixou-se a mistura em agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que se evaporou o excesso de MeOH e se lavou então a fase aquosa restante com acetato de etilo, acidificou-se para um pH de 1,0 com HCl 3N e extractou-se três vezes com acetato de etilo, tendo-se secado o extracto sobre MgSO^, filtrado e evaporado atê se obter um óleo. Recristalizou-se o produto a partir de êter-êter de petróleo e arrefeceu-se durante 1 hora, obtendo-se o ácido nonadecanóico na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 53-549C.
EXEMPLO 15
Preparação de 5-/-(2-carboxietil)tio_/-4-hidroxi-6(Z)-rio nadecenamida.
62ο36Β
SKB CASE 14135-58-59
-36-
Preparou-se esta composto por tratamento do composto do Exemplo 5 com soluçSo a 1$ de anidrido trifluoroacêtico em CH2C12 durante 2 horas à temperatura ambiente, seguido de tratamento com NH3 em soluçSo de metanol a 02C durante meia hora e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Obteve-se o produto na forma de um sólido cristalino, p.f. 82-85SC. Comp. calculada pa, ra C^H^NG^S· NH^ 0,3M: C 62,77; K 9,89; N 4,33. Encontrada: C 62,67 62,98; H 9,92 9,78; N 3,98 4,00.
EXEMPLO 16
Preparação de 5-/ (3-carboximetilamino-3-oxopropil)tio_/-4-hidroxi-6(Z)-nonadecenamida
Agitou-se à temperatura ambiente durante dois dias uma mistura de 0,9 g (l,4 mmol) dos compostos do Exemplo 4(g) em 100 ml de 3,8$ de amónia anidra em solução de etanol. Concentrou-se a mistura de reacção atê à secura. Azeotropisou-sa o resíduo com clorato de metileno, obtendo-se 0,9 g de pó esbranquiçado. Dissolveu-se o material hidroscópico em solução a 10$ de NaOH (5 ml) e cromatografou-se numa coluna de 3 cm x 9 cm de resina XAD-7. Após lavagem com H20 (100 ml) a coluna foi lavada com solução aquosa de metanol (l:l) tirando 20 ml por fracção. Recolheu-se a fracção 13 e obteve-se o produto pretendido na forma da um pó amorfo branco, p.f. 195-1989C. Comp. calculada para C24H44N3°5S* Na(H) 2H20: C 52,82; H 8,87; N 7,70. Encontrada: C 52,65;
H 8,15; N 7,72.
EXEMPLO 17
Preparação do ácido 4-hidroxi-5-/""(2-carboxietil)tio_J7-(Z)-hepadecenóico
Preparou-se este composto pelo método geral do Exemplo 5 empregando éster metílico do ácido 4,5-epoxi-6(Z)-heptadecenói1 co, obtido empregando o método geral do Exemplo 4(e) com brometo de undeciltrifenilfosfónio. 0 produto obtido tinha um ponto de fusão de 78,5-802C. Comp. calculada: C 61,82; H 9,34; S 8,25. Encontrada: C 61,82; H 9,10; S 8,42.
EXEMPLO 18
Preparação do Scido 4-hidroxi-5-/""(2-carboxietil)tio_7-6(Z)-heneicosenÓico
62 368
SKB CASE 14135-58-59
-37- ΠΜρΗ
Preparou-se este composto pelo mátodo geral do Exemplo 5 empregando éster metílico do ácido 4,5-epoxi-6(z)-heneicosenóico, obtido através do método geral do Exemplo 4(e) empregando brometo de pentadeciltrifenilfosfónio. 0 produto obtido tinha um porj to de fusão de 59-61SC. Comp. calculada: C 64,82; H 9,97; S 7,21. Encontrada: C 65,16; H 10,07; S 7,36.
EXEMPLO 19
Preparação do ácido 4-/~"(2-carboxietil)tio_7-5(Z)-octadecenóico.
(a) 4-bromo-4-carboxibutanoato de rnetilo 19(a)
Introduziu-se 4-(cloroformil)butirato de rnetilo (30,0 g, 0,182 M) num balão, juntamente com 200 ml de CCl^. A esta solução adicionou-se N-bromosuccinimida (40,0 g, 0,219 M), Aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo e adicionou-se sete gotas de HBr aquoso a 47%, continuando as condiçSes de refluxo durante cer, ca de 2 horas. Após arrefecimento atê à temperatura ambiente, filtrou-se a reacção e evaporou-se até à secura. Seguidamente pôs-se o resíduo no frigorífico de um,dia para o outro. Dissolveu-se o resíduo em 250 ml de acetona, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado, e regulou-se o pH para 9. Seguidamente acidi. ficou-se a mistura para pH 1,0 com HC1 diluído e extractou-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se até à secura, obtendo-se o composto pretendido na fo£ ma de um óleo.
(b) 4-/"~(2-carbometoxietil) tio__7-4-carboxibutanoato de rnetilo
19tb)
A uma solução agitada de 29,0 g (0,24 M) de 3-mercaptopropionato de rnetilo e 61,0 g (0,60 M) de trietilamina em 200 ml de metanol adicionou-se 22,5 ml (0,10 M) de 19(a) em atmosfera de árgon. Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, aqueceu-se a reacção em refluxo durante 1 hora e meia, arre feceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo. S4 guidamente diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, extractou-se com bicarbonato de sódio a 5%, acidificou-se para pH 1,6 com HC1 diluído e extractou-se novamente para clorofórmio várias ve62 368
SKB CASE 14135-58-59
JjBBlF*"
— 38 —
zes. Combinou-se então os extractos orgânicos, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se até à secura, obtendo-se o composto desejado.
(c) 4-/~(2-carbometoxietil)tio_7-5-hidroxipentanoato de metilo 19(c)
Arrefeceu-se uma solução de 19(b) (21,4 g, 0,08 M) em THF (175 ml) até -1Q2C num banho de metanol-gelo. Deixou-se o conteúdo arrefecer durante 10 minutos, altura em que se adicionou lentamente complexo de borano-sulfureto de metilo (7,2 g, 0,09 M). Depois da adição aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente β seguidamente refluxou-se durante cerca de 15 minutos. Depois de arrefecida, adicionou-se ácido acético (6 ml) e evaporou-se o excesso de THF. Dissolveu-se a mistura de reacção em acetato de etilo, lavou-se com bicarbonato de sódio a 5%, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se, evaporou-se até à secura e obteve-se o álcool bruto. Seguidamente cromatografou-se instantaneamente este mate, rial empregando um sistema de 60)5 de acetato de etilo em hexano para se obter um produto mais puro.
(d) 4-/~(2-carbometoxietil)tio_7-4-formilbutanoato de metilo
19(d)
Combinou-se cloreto de metileno (20 ml) e Me^SO (l,14 ml, 0,016 M) e arrefeceu-se até -652C. Adicionou-se gota a gota TFAA (0,91 ml, 0,012 M) à solução fria, altura em que um precipitado se formou. Cinco minutos depois adicionou-se gota a gota uma so. lução de 19(c) (2,0 g, 0,008 M) em cloreto de metileno (3 ml), mantendo a temperatura a -653C. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos, seguindo-se a adição de TEA (3,1 ml, 0,022 M) gota a gota. Agitou-se a mistura de reacção du rante 30 minutos a -65SC, altura em que se diluiu com cloreto de metileno, lavou-se com HC1 diluído, água e depois duas vezes com bicarbonato de sódio a 5/6. Seguidamente secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se atê à secura, obtendo-se o aldeído bruto. Cromatografou-se instantaneamente este material empregando 50)6 de acetato de etilo em hexano, do que resultou um produto mais puro.
62 368
SKB CASE 14135-58-59
(e)
-39-
4-/~(2-carbometoxietil)tio__7-5(Z)-octadecenoato de metilo
19íâi
Agitou-se durante 3 minutos à temperatura ambiente uma mistura de brometo de trideciltrifenilfosfónio (l,27 g, 2,4 mmol) e THF (20 ml). Seguidamente arrefeceu-se a solução atê -682C, al^ tura em que se adicionou lentamente n-butilítio (l,05 ml, 2,4 mmol) mantendo a temperatura da reacção abaixo de -652C. Após agitação a -682C deixou-se a reacção aquecer até -1QSC durante cerca de 10 minutos. Depois de rearrefecida até -689C, dissolveu-se 19(d) (0,05 g, 2,0 mmol) em THF (10 ml) e adicionou-se-lhe lentamente. Agitou-se a reacção durante 1 hora a -682C, removeri do-se depois o banho. Seguidamente triturou-se o produto para hexano e também para éter, combinou-se as fracçães de hexano e de éter, evaporou-se até à secura e cromatografou-se o resíduo restante instantaneamente, obtendo-se o octadecenoato pretendido, (f) Acido 4-/~'(2-carboxietil)tio_7-5(Z)-octadecenóico
Dissolveu-se 19(e) (319 mg, 0,826 mmol) em metanol (7,5 ml) e agitou-se em atmosfera de ârgon a Q2C. Adicionou-se gota a gota uma solução IN de hidróxido de sódio (3,1 ml, 3,08 mmol). Seguidamente removeu-se o banho de gelo e deixou-se a reacção aquecer atô à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas, po_n do-se depois no frigorífico de um dia para o outro. Evaporou-se então a maior parte do metanol e arrefeceu-se o resíduo aquoso num banho de gelo, acidificando-se depois com HCl diluído. Extractou-se a fase aquosa duas vezes com éter de dietilo. Seguidamente combinou-se os extractos de éter e secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se evaporou-se, obtendo-se produto bruto* Recristalizou-se este a partir de éter de dietilo-hexano e obteve-se o produto final, p.f. 819C. Comp. calculada: C 65,24; H 9,91; S 8,29. Encontrada: C 65,50; H 10,05; S 8,61.
EXEMPLO 20
Como exemplo específico de uma composição desta invenção,
um ingrediente activo, tal como o composto do Exemplo 4(i), é
dissolvido em âgua esterilizada numa concentração de 0,5$ e convertido em aerossol a partir de um vaporizador com um fluxo de ar
62 368
SKB CASE 14135-58-59
ra
-40regulado para fornecer o peso de droga em aerossol pretendido· EXEMPLO 21
Como exemplo específico adicional de uma composição desta invenção, um ingrediente activo, tal como o composto do Exemplo 5, ô misturado com manitol numa concentração de 1,0$ e administrado a partir de um dispositivo para inalação de pó regulado para fornecer o peso de droga pretendido.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação dos compostos representados pela fórmula (i)S(CH2)mCHC0R2CH3(CH2}p. ZCH“X c=c(I)em que m ô 0, 1 ou 2j p ô 9, 10, 11, 12 ou 13; FL ê hidrogénio,flamino ou -NHCCH^; R2 é hidroxilo, amino, -NHCH2C02H, -NCH2C02H, ch3-NHCHC02H, -NHCHCQ2H ou NHCH2CQ2H; e X ê -C02H, -CH20H,CHch(ch3)2-ÇHCH20H ou -ÇH(CH2)nC0R, onde n ô 1 ou 2, Y ô hidrogénio ou hiQH Ydroxilo e R é hidroxilo ou amino, desde que quando m é 0, R^ seja hidrogénio, ou um sal respectivo aceitável para fins farmacêuticos, compreendendo:(A) quando X é -CH(CH2)^COR, onde Y ô hidroxilo e n é 2,a reacção de (l) CHg(CH2)pC=C0/ \^CH-CHCH2CH2C0R3, onde R^ é RH^ XHfl’ou um radical facilmente transformácel em R, com (2) HS(CH2)nCHC0R2«62 368SKB CASE 14135-58-59-41-onde R^ ’ 8 R2* s^° respectivamente R^ e R^ ou um radical facilmer»te transformâvel em R^ e R2;(8) quando X é ~^H(CH2)nCQR, onde Y ê hidroxilo e n 6 1, Y R,S(CH2)mCHC0R2a reacção de (3) CH,(CH») CHCHQ/CZΗ Hcom (4) CH-jCQR^;(C) quando X é -CH(CH2)nCQR, onde Y é hidrogénio, a reacS(CH-) CHCOR ' 1 z m zção de (5) HCCHCH2(CH2)nC0R3 com (ó) CH^Cl·^) CH=P^;(D) quando X é -CCLH, a reacção de (7)(CHO) CHCOR»’ 2 m 2CH3(CH2)pCHCHQcom (8) um agente oxidante;c=c(E) quando X ê -CH„OH, a reacção de (7)fi'(CH») CHCOR»’ z m zcom (9) um agente redutor; ou(F) quando X é -CHCH»QH, a reacção de (lO)OHch3(ch2)PxC=CZ iCH-CHCH20H com (2) HS(CH2) CHCOR»';ch3(ch2) ^chcho"" c=c^HX H62 368SKB CASE 14135-58-594-42e seguidamente, à opção, a conversão de R/, R2' a R^ em R^, R2 e R s à opção a formação do sal aceitável para fins farmacêuticos dos compostos.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação dos compostos da fórmula IIICH3<CH2^S(CH2)roCHC0R2CH^H(CH2)nC0R C=C Y(III)em que n ê 2 e Y é hidroxilo, compreendendo a reacção deA(1) CHj(CH2) SM—CHCH2CH2C0Rj comXΗ HRl’I(2) HS(CH2)mCHC0R2'.
- 3 - Processo ds acordo com a reivindicação 2 para a preparação de ácido 5-/""(2-amino-3-carboximetilamino-3-oxopropil)tio_7~ -4-hidroxi-6(Z)-nonadecenóico, compreendendo a reacção de 4,5-epoxi-6(Z)-nonadecenoato de metilo com 2-trifluoroacetamido-3-carb£ metoximetilamino-3-oxopropilmercaptano e a conversão do composto resultante com base aquosa nc produto pretendido.
- 4 - Processo ds acordo com a reivindicação 2 para a preparação de ácido 4-hidraxi-5-/~(2-carboxietil)tio_7-^(Z)-nonadecenóico, compreendendo a reacção de 4,5-epoxi-6(Z)-nonadecenoato de metilo com metil-3-mercaptopropionato e a conversão do compojs to resultante com base aquosa no produto pretendido.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação dos compostos da fórmula IIICH3^CH2)p.,/c=cS(CHO) CHCQRO | 2 m 2,CHipH(CH2)nC0R Y(III)H62 368SKB CASE 14135-58-59r-43em que n 6 1 e Y é hidroxilo, compreendendo a reacção defl’(3)CH3^CH2^ / C=C^HCHCOR ' m 2CCHOHcom(4) CH3C0R3.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5 para a preparação da ácido 3-hidroxi-4-/”(2-carboxietil)tio_7-5(Z)-octadecenóico, compreendendo a reacção de 2-/""(2-carboxietil)tio_/-hexadec-3(Z)-enal com acetato de metilo e a conversão do composto resultante com base aquosa no produto pretendido.
- 7 - Processa de acordo com a reivindicação 1 para a preparação dos compostos da fórmula IIII1S(CHO) CHC0Ro | 2 m 2CH,(CHO) CHCH(CH_) COR (íli)3" 2'p χ | 2 nC=C Y Η Hem que Y ê hidrogánio, compreendendo a reacção de (5)I1S(CHO) CHCOR.·I ' 2'ra 2HCCHCH„(CHO) CORX com (6) CH,(CHO) CH=P^.||ZZn> > Z p0
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de ácido 4-/~(2-carboxietil)tio_7-5(z)-octadecenóico, com preendendo a reacção de metil-4-/"~( 2-carbometoxietil) tia_7-4-f ormilbutanoato com ilido de trideciltrifenilfosfónio e a conversão do composto resultante em base aquosa no produto pretendido.
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