PT759780E - Vacina melhorada de vsrb vivo modificado - Google Patents
Vacina melhorada de vsrb vivo modificado Download PDFInfo
- Publication number
- PT759780E PT759780E PT95918442T PT95918442T PT759780E PT 759780 E PT759780 E PT 759780E PT 95918442 T PT95918442 T PT 95918442T PT 95918442 T PT95918442 T PT 95918442T PT 759780 E PT759780 E PT 759780E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- virus
- composition
- vaccine
- adjuvant
- immunity
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims abstract description 17
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 claims abstract description 13
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 9
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims abstract description 6
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims abstract description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 49
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 10
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 claims description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 244000309466 calf Species 0.000 description 7
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 2
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- 241001135989 Porcine reproductive and respiratory syndrome virus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 244000144980 herd Species 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000002289 Bovine Respiratory Disease Complex Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000712005 Bovine respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRIAXJLLGIQRRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCC(CCCC(CCCC(CCCCC(CCCC(C)C)C)C)C)C Chemical compound CC(C)CCCC(CCCC(CCCC(CCCCC(CCCC(C)C)C)C)C)C GRIAXJLLGIQRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18611—Respirovirus, e.g. Bovine, human parainfluenza 1,3
- C12N2760/18634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24311—Pestivirus, e.g. bovine viral diarrhea virus
- C12N2770/24334—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
-1 -
CâA/Lsí'
DESCRIÇÃO " VACINA MELHORADA DE VSRB VIVO MODIFICADO "
Campo do invento
Este invento refere-se a métodos melhorados para a indução de imunidade protectora contra o Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB) especificamente, empregando uma vacina viva modificada adequada para administração aos animais recipientes numa dose única.
Antecedentes do invento O Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB) é actualmente reconhecido como um agente etiológico importante no Complexo da Doença Respiratória Bovina (CDRB). A doença é caracterizada por respiração rápida, tosse, perda de apetite, descarga ocular e nasal e temperaturas elevadas. Num ataque agudo, a morte pode ocorrer 48 horas após o início dos sintomas. O VSRB infecta gado de todas as idades, incluindo vitelos lactantes. O VSRB é considerado o patogénio virai mais vulgar na pneumonia enzoótica em vitelos e também foi associado ao eflsema pulmonar entre os vitelos recentemente desmamados. Assim, existe a necessidade de uma profilaxia eficaz contra este vírus em gado e em manadas leiteiras. O estabelecimento de imunidade protectora contra o VSRB e problemático. Tal como nalgumas outras doenças mediadas por vírus, os níveis -2- -2-
de anticorpos do soro contra o VSRB não se correlaciona necessariamente com a protecção contra a doença. Este fenómeno pode reflectir o papel da IgA produzida localmente dirigida contra o VSRB (Kimman et al., J. Clin. Microbil. 25: 1097-1106, 1987) e/ou uma necessidade de imunidade mediada por células para montar uma defesa eficaz contra este vírus. O estabelecimento de imunidade protectora em vitelos lactantes apresenta obstáculos adicionais, uma vez que os anticorpos matemos para o VSRB podem esgotar o imunogénio injectado e neutralizar eficazmente a vacina. Finalmente, a inconveniência e o custo de vacinações múltiplas tomam a vacina de dose única desejável. Assim existe na arte a necessidade de formulações da vacina de VSRB de uma dose que desencadeie uma resposta imunitária vigorosa e multifacetada. O regime de administração padrão para as vacinas de VSRB da arte anterior é de duas doses (Stott et al., J. Hyg. Camb. 93: 251-261, 1984; Thomas et al., Agri-Practice 5: 1986; e Syvrud et al., Vet. Med. 83: 429-430, 1988; Veterinary Pharmaceuticals & Biologicals, Edição 8 1993/94, págs. 484, 740-741, 956-960, 982-983). Tal como mostrado em Kucera et al. (Agri-Practice, Vet. Med., Vol 78, Outubro de 1983, págs. 1599-1604, 1983), uma única vacinação experimental de VSRB induziu níveis relativamente baixos de título de anticorpo do soro neutralizante (SN) para VSRB, enquanto que duas doses da vacina desencadearam títulos de anticorpo do SN de 1:10 a 1:320. Para além disso, em manadas aparentemente expostas ao VSRB durante ensaios de campo, aproximadamente 48% dos animais não vacinados necessitaram de tratamento para doença respiratória, em comparação com 27% e 21% entre os vacinados com dose única e dose dupla, respectivamente. No entanto, nos ensaios de campo não foi conclusivamente mostrado ser o VSRB o agente causador da doença respiratória. Foi também notado que uma vacina de dose única não parecia ser muito imunogénica. Avaliações posteriores concluíram que seriam essenciais duas doses desta vacina para obter uma boa protecção (Bovine Vet. Forum 1: N° 2 págs. 2-16, 1986; Syvrud, etal., Vet. Med. 429-430, 1988). -3-
O Pedido de Patente Europeia N° 129923 (publicado em 1 de Fevereiro de 1985 e com patente concedida a 9 de Julho de 1988) descreve um método de preparação de uma vacina viva de VSRB que envolve a dissolução da vacina viva numa vacina inactivada contendo um ou mais antigénios (particularmente vírus influenza inactivado) formulada como uma emulsão de óleo em água. Foi obtida uma resposta serológica em animais jovens ainda com imunidade materna. O pedido descreve também uma preparação viva modificada incluindo VSRB e um adjuvante. No entanto, não foram apresentados dados sobre a eficácia protectora de qualquer vacina de VSRB contra a infecção de VSRB.
Um objectivo do invento é proporcionar uma vacina eficaz contra VSRB que desencadeie imunidade protectora e que previna a doença causada por este vírus.
Um outro objectivo do invento é proporcionar um adjuvante adequado para utilização numa vacina de VSRB, na qual o adjuvante aumenta a imunogenicidade do vírus de forma a desencadear imunidade protectora após uma única dose da vacina.
Sumário do Invento
O invento engloba uma composição para aumentar respostas imunitárias compreendendo um co-polímero de blocos, tal como um co-polímero de blocos de polioxipropileno-polioxietileno (POP-POE), de preferência Pluronic L121 (p. ex., U.S. Patent 4772466) e um componente orgânico, tal como um óleo metabolizável, p. ex., um hidrocarboneto terpénico insaturado, de preferência esqualano (2, 6, 10, 15, 19, 23-hexametiltetracosano) ou esqualeno. A -4-
composição também pode incluir um detergente não iónico ou surfactante, de preferência um monooleato de polioxietileno-sorbitano tal como detergente Tween®, sendo preferível Tween®-80, i.e. monooleato de polioxietileno(20)-sorbitano.
Nesta mistura de trabalho de adjuvante, o co-polímero de blocos, o óleo orgânico e o surfactante podem estar presentes em quantidades que variem de cerca de 10 a cerca de 40 ml/1, de cerca de 20 a cerca de 80 ml/1 e de cerca de 1,5 a cerca de 6,5 ml/1, respectivamente. Numa concretização preferida do adjuvante de trabalho, o componente orgânico é esqualano presente numa quantidade de cerca de 40 ml/1, o surfactante é monooleato de polioxietileno-sorbitano (Tween®-80) presente numa quantidade de cerca de 3,2 ml/1 e o co-polímero de blocos POP-POE é Pluronic® L121 presente numa quantidade de cerca de 20 ml/1. O Pluronic® LI21 é um co-polímero líquido a 15-40° C, onde o componente polioxipropileno (POP) tem um peso molecular de 3250 a 4000 e o componente polioxietileno (POE) constituí cerca de 10-20%, de preferência 10%, da molécula total.
Noutro aspecto, o presente invento proporciona uma composição imunogénica para imunização de um animal contra a infecção por Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB), compreendendo um vírus SRB vivo modificado combinado com o adjuvante de cima e um estabilizador, um transportador ou um diluente farmaceuticamente aceitável. O adjuvante está presente nesta composição da vacina numa concentração final de cerca de 1-25% (v/v), de preferência de 5% (v/v). A composição também pode incluir outros vírus, tais como o Vírus da Rinotraqueite Bovina Infecciosa (VRBI), da Diarreia Virai Bovina (VDVB) e Parainfluenza 3 (VPI-3), e pode ser administrada através de vias intramuscular ou subcutânea. -5-
[/UiJ
Em ainda outro aspecto, o presente invento proporciona um método para proteger um animal contra doença causada pelo Vírus Sincicial Respiratório Bovino, através da administração de uma única dose da yacina de cima compreendendo o VSRB vivo modificado e adjuvante.
Descrição Detalhada do Invento
Todas as patentes, pedidos de patentes e outra literatura aqui citada é deste modo aqui incorporada por referência na sua totalidade. No caso de inconsistências, prevalecerá a presente divulgação.
Tal como aqui se emprega, uma "vacina viva modificada" é uma vacina compreendendo um vírus que foi alterado, tipicamente através de passagem em células de cultura de tecidos, para atenuar a sua capacidade para causar doença, mas que mantém a sua capacidade para proteger contra a doença ou infecção quando administrado a animais. "Adjuvante" significa uma composição constituída por uma ou mais substâncias que aumenta a imunogenicidade e eficácia do VSRB quando combinado com o VSRB numa composição da vacina.
Uma "unidade infecciosa" de VSRB é definido como uma DICT5o, ou a quantidade de vírus necessária para infectar ou matar 50% das células de cultura de tecidos. O presente invento proporciona uma vacina contra o VSRB que é adequada para uma administração de dose única. A vacina é da variedade do vírus vivo modificado. Esta proporciona a vantagem de preservar a imunogenicidade e/ou eficácia do vírus enquanto que reduz a sua virulência. -6- A vacina pode ser preparada a partir de culturas virais colhidas recentemente através de métodos que são padrão na arte (ver Exemplo 1 abaixo). Isto é, o vírus pode ser propagado em células de cultura de tecidos tais como fíbroblastos diplóides humanos ou de preferência de MDBK (Rim Bovino Madin-Darby (RBMD)) ou outras células bovinas. O crescimento do vírus é monitorizado através de técnicas padrão (observação do efeito citopático, imunofluorescência ou outros ensaios baseados em anticorpos) e colhido quando é alcançado um título virai suficientemente elevado. As reservas virais podem ser ainda concentradas ou liofilizadas através de métodos convencionais antes da sua inclusão na formulação da vacina. Podem ser empregues outros métodos, tais como os descritos em Thomas, et al., Agri-Practice, V. 7 N°5, págs. 26-30. A vacina do presente invento compreende o vírus vivo modificado combinado com um ou mais estabilizadores, transportadores e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores adequados para utilização incluem solução salina, solução salina tamponada com fosfato, meios essenciais Mínimos (MEM), ou MEM com tampão HEPES. Os estabilizadores incluem mas não se limitam a sacarose, gelatina, peptona, extractos proteicos digeridos, tais como NZ-Amina ou NZ-Amina AS. Em particular, o presente invento inclui um adjuvante que aumenta- a imunogenicidade do vírus vivo modificado e que proporciona uma administração única para desencadear imunidade protectora.
Exemplos não limitantes de adjuvantes adequados incluem esqualano e esqualeno (ou outros óleos de origem animal); co-polímeros de blocos tais como Pluronic® (LI21) Saponina; detergentes tais como Tween®-80; Quil® A, óleos minerais tais como Drakeol® ou Marcol®, óleos vegetais tais como óleo de amendoim; adjuvantes derivados de Corinebacterium tal como Corinebacterium parvum\ adjuvantes derivados de Propionibacterium tal como -7- (/Λη
Propionibacterium acne’, Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette e Guerinn, ou BCG); interleucinas tais como Interleucina 2 e interleucina -12; monocinas tais como interleucina 1; factor de necrose tumoral; interferões tais com interferão gama; combinações tais como saponina-hidróxido de alumínio ou Quil®-A-hidróxido de alumínio; lipossomas; adjuvante iscom; extracto de parede celular microbacteriana; glicopéptidos sintéticos tais como dipéptidos de muramil ou outros derivados; Avridina; Lípido A; sulfato de dextrano; DEAE-Dextrano ou DEAE-Dextrano com fosfato de alumínio; carboxipolimetileno, tal como Carbopol®; EMA; emulsões de co-polímeros acrílicos tais como Neocril® A640 (p. ex. U.S. Patent 5047238); vaccinia ou proteínas de poxvírus de animais; adjuvantes de partículas subvirais tais como orbivírus; toxina da cólera; brometo de dimetildiocledecilamónio; ou misturas destes. A formulação de uma mistura adjuvante preferida é descrita no Exemplo 2 abaixo. A vacina do presente invento pode ser administrada de preferência através das vias intramuscular ou subcutânea, ou menos preferido através das vias intranasal, intraperitoneal, ou oral.
Para uma administração de dose única, a vacina deve conter uma quantidade de VSRB correspondente a de cerca de IO3,0 a cerca de IO6,0 DICT50/ml, de preferência 104 a 105 DICT50/ml. Podem ser administrado cerca de 1 a 5 ml, de preferência 2 ml, por anima, intramuscularmente, subcutaneamente ou intraperitonialmente. Oralmente ou intranasalmente podem ser administrados de 1 a 10 ml, de preferência de 2 a 5 ml.
Com os seguintes exemplos pretende-se ilustrar melhor o invento sem limitar o seu âmbito. -8-
Exemplo 1: Crescimento e colheita de VSRB A) Descrição das reservas virais: O VSRB pode ser obtido a partir de todas as fontes prontamente disponíveis. Numa concretização, pode ser utilizada a estirpe 375 de VSRB. Esta estirpe virulenta de VSRB é originária de Iowa State University, Ames Iowa. Qualquer estirpe de VSRB adequada está contemplada e incluída no invento. De forma semelhante, VHB-1, VDVB e VPI-3 são vírus prontamente disponíveis. Quando obtidos na forma virulenta, estes vírus podem ser atenuados através de meios conhecidos, para proporcionar vírus vivos modificados adequados para utilização na vacina. Os vírus também podem ser mortos através de métodos convencionais para proporcionar vírus inactivados adequados para utilização na vacina. Os métodos de atenuação ou inactivação de vírus para utilização em vacinas são bem conhecidos. As vacinas dos vírus VSRB, VHB-1, VDVB e VPI-3 vivos modificados e/ou mortos são conhecidas e estão comercialmente disponíveis. Ver, por exemplo, Thomas et al., supra e Veterinary Pharmaceutical & Biologicals, supra e Apêndice 2, A-31-45. B) Cultura de células: A linha celular MDBK (NBL-1), sem DVB, foi adquirida a American Type Culture Collection. Foi mantida em OptiMEM (Gibco, Grand Island, NY), suplementado com até 10% (v/v) de soro bovino, até 0,5% lactalbumina hidrolisada (JRH, Lenexa, KS), até 30 μg/ml de polimixia B (Phizer, NY, NY) e neomicina (Upjohn, Kalamazoo, MI) e até 2,5 μg/ml de anfotericina B (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Também podem ser adicionados piruvato de sódio, bicabomato de sódio, glucose, L-glutamina e cloreto de cálcio conforme o necessário para sustentar o crescimento celular.
Para a propagação do vírus, o OptiMEM, o MEM de Eagle, o Meio 199 ou um meio equivalente é suplementado com até 2% de soro bovino, até 9. 0,5% de albumina de soro bovino, até 0,5% de lactalbumina hidrolisada, até 30 pg/ml de polimixina B e neomicina e até 2,5 μ§/ηι1 de anfotericina B. Também podem ser adicionados piruvato de sódio, bicabomato de sódio, glucose, L-glutamina e cloreto de cálcio conforme o necessário para sustentar o crescimento celular. C) Inoculação das culturas: As culturas subconfluentes individuais de células MDBK foram inoculadas com VSRB, VDVB, VPI-3 ou VHVB-1 utilizando uma multiplicidade de infecções de 1:5 a 1:5000 unidades infecciosas por célula. O meio de crescimento das células foi descartado e substituído por meio de propagação virai (ver acima), após o que os vírus semeados foram adicionados directamente ao vaso de cultura. As culturas infectadas viralmente foram mantidas a 36° C. O crescimento virai foi determinado através do exame microscópico do efeito citopático ou através de coloração com anticorpos fluorescentes. Para o VSRB, as células infectadas mostraram a formação de sincícios e células fusiformes alongadas, que progrediram até essencialmente todo o lençol de células estar envolvido. Para VHVB-1, as células infectadas exibiram granulação citoplasmática seguida pelo arredondamento e/ou inchamento das células infectadas. Para VDVB, as células infectadas formaram vacúolos intracelulares, arredondaram-se e deixaram áreas circunscritas desprovidas de células. As alterações citopáticas em células infectadas por VPI-3 são semelhantes às observadas em células infectadas com VHVB-1. D) Colheita dos Vírus: Os fluídos das culturas foram colhidos para vasos estéreis. As múltiplas colheitas podem começar quando 50% do lençol de células mostra a citopatologia característica e continuar até 100% das células estarem afectadas. Os fluídos virais podem ser ou não clarificados através de -10- (/Uiy centrifugação ou filtração. Os fluídos virais ou são armazenados a -50° C ou menos ou são liofilizados e armazenados a de 2 a 8o C.
Para a preparação de uma vacina final, as reservas virais, sozinhas ou em combinação, são misturadas com o adjuvante.
Quando são utilizadas as reservas virais líquidas, são misturadas 19 partes de reserva virai com uma parte de adjuvante, de preferência o adjuvante do Exemplo 2. Quando são utilizadas reservas virais liofilizadas, é preparada uma diluição da solução a 5% (v/v) de adjuvante em solução salina (mistura de 1 parte de adjuvante com 19 partes de solução salina). A reserva virai liofilizada é reconstituída (re-hidratada) com o adjuvante diluído para formar a composição final da vacina. Pode ser adicionado timerisol à formulação final, para uma concentração final de 1:10000.
Exemplo 2: Formulação de adjuvante de trabalho preferido
Foi preparado um adjuvante preferido para utilização no presente invento de acordo com a seguinte formulação:
Co-polímero de blocos de polioxipropileno-polioxietileno (p. ex., Pluronic® L121, BASF, Parsippany, NJ) 20 ml
Esqualano (p. ex., Kodak, Rochester, NY) 40 ml monooleato de polioxietileno-sorbitano (p. ex., Tween®-80, Sigma Chemical, St. Louis, MO) 2,3 ml
Solução salina tamponada (p. ex., Solução D-V PAS, isenta de Ca e Mg) 936,8 ml -11 -
Os ingredientes são misturados e homogeneizados até se formar uma massa ou emulsão estável. Antes da homogeneização, os ingredientes ou a mistura podem ser autoclavados. A emulsão pode ainda ser esterilizada através de filtração. Pode ser adicionada formalina até uma concentração final de 0,2%. Pode ser adicionado timerosal para uma concentração final de 1:10000.
Exemplo 3: Melhoramento de uma Vacina de VSRB Vivo Modificado
Para este estudo, foram preparadas duas vacinas de VSRB, uma com e uma sem a mistura de adjuvante descrita no Exemplo 2. A vacina sem o adjuvante conteve 2,52 unidades infecciosas log de VSRB por 2 ml, enquanto que a vacina contendo adjuvante conteve 2,96 unidades infecciosas log por 2 ml e adjuvante a 5% (v/v).
Cada um dos vinte animais de gado recebeu uma dose de 2 ml da vacina sem adjuvante, dez intramuscularmente e dez subcutaneamente. Cinco animais de gado adicionais receberam uma dose de 2 ml da vacina contendo adjuvante. Todas as vacinações foram repetidas aos 21 dias. As amostra de soro foram obtidas ao sexto dia após a segunda vacinação e foram testadas quanto à presença de anticorpos do soro deneutralização anti-VSRB. O ensaio de anticorpos do soro de neutralização está descrito no Exemplo 4.
Os resultados deste estudo indicaram que 4 dos 5 vitelos inoculados com a vacina de VSRB contendo adjuvante mostraram evidência de anticorpos anti-VSRB (seroconversão), enquanto que nenhum dos vinte animais inoculados com a vacina de VSRB sem adjuvante mostraram evidência dos anticorpos. Isto indica que o adjuvante descrito no Exemplo 2 tem a propriedade de aumentar a imunogenicidade das vacinas de VSRB vivo modificado. - 12- (/Uh
Exemplo 4: Administração de Dose-única da Vacina Melhorada de VSRB O seguinte estudo de vacinação e confronto foi efectuado para determinar se uma única imunização com Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB) vivo modificado formulado com um adjuvante induz imunidade protectora em gado. Em segundo lugar, o estudo foi desenhado para determinar se a administração concorrente de Víms da Diarreia Virai Bovina (VDVB), Herpesvírus Bovino, Tipo 1 (HVB-1 ou VRBI) e Vírus Parainfluenza Bovino (VPI-3) vivos modificados interferia com a indução de imunidade protectora a VSRB. A) Vacinas Experimentais: Criou-se Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB) vivo modificado com cinco passagens para além da cultura principal em células Madin Darby do Rim Bovino (MDRB) (MDBK) à passagem 20 pelas células de reserva principais. Resumidamente, as células MDBK foram semeadas em garrafas cilíndricas de 850 cm2 numa densidade de 3 x 107 células por garrafa cilíndrica em Meio Mínimo Essencial (MEM) contendo 5% de soro bovino, 0,5% de LAH e 30 pg/ml de Gentamicina. Deixou-se as células crescerem a 37°C durante 2 dias antes da infecção com vírus. Os meios foram decantados das garrafas cilíndricas e o vírus foi adicionado a uma Multiplicidade de Infecção de 1:600 em 100 ml de meio de propagação de vírus por garrafa (MEM contendo 2% de soro bovino, 0,5% de LAH e 30 pg/ml de Gentamicina). Sete dias após a infecção, estava presente 100% da citopatologia e os fluídos sobrenadantes foram colhidos. O vírus foi estabilizado com 25% (v/v) de estabilizador SGGK3 e liofilizado. No dia da vacinação, o vírus liofílizado foi reconstituído com adjuvante a 5% (v/v) diluído em diluente salino /Ver. Exemplo 2). O vírus VSRB reconstituído foi combinado com os vírus PI-3, VDVB e HVB- - 13 - [/Uη 1. Ο título de cada um dos componentes da vacina foi determinado através de titulação replicada no dia da vacinação. B) Animais Experimentais Utilizados: Foi utilizado para este estudo um total de 30 animais de gado. Este gado foi susceptível ao VSRB tal como indicado por um título de anticorpo do soro neutralizante (SN) de <2 no dia da vacina para os animais de teste e no dia de confronto para os controlos. Os animais foram guardados no exterior com acesso a um abrigo de três lados, aberto a sul. Os controlos foram guardados separadamente dos vacinados antes do confronto para evitar exposição ao vírus da vacina. Foi proporcionada uma ração completa uma vez por dia, feno e água foram fornecidos ad libitum. C) Vacinação: Foi administrado uma vez a cada vacinado um volume de dois ml da vacina de combinação. Vinte (20) animais foram vacinados (dez pela via subcutânea e dez pela via intramuscular) e os restantes dez animais não foram vacinados e serviram como controlo do confronto. D) Confronto Experimental: Os animais foram confrontados com o vírus VSRB virulento catorze dias após a vacinação. Foi administrado um mínimo de 105’7 DICT50 de vírus VSRB virulento a cada vitelo através de confronto por aerossol em três dias consecutivos. E) Observações Clínicas: O gado foi observado diariamente desde o dia -2 a dia 14 após o confronto pelos sinais clínicos de doença e febre (temperatura rectal). O gado foi observado pelos sinais de infecção de VSRB incluindo, mas não se limitando a, descarga nasal e ocular, conjuntivite, tosse, dispneia, anorexia e depressão. A temperatura rectal foi registada diariamente ao longo do período de observação. -14-
F) Ensaios: 1. Ensaio do Anticorpo do Soro Neutralizante (SN)
Foram misturadas diluições em série de soro inactivado por calor com volumes iguais de suspensões virais, num teste de neutralização de vírus variável por soro constante utilizando de 100 a 500 DICT50 de VSRB. A mistura de vírus com soro foi incubada a 37° C durante 1 hora depois foi inoculada para células VERO em placas de microtítulo de 96 poços. A presença dos títulos do anticorpo do SN foi indicada pela ausência de vírus através da detecção do efeito citopático. Para a determinação dos títulos de anticorpo do SN, foram calculados os termos de 50% de neutralização de acordo com o método de Reed e Muench. 2. Titulação do Vírus na Diluição Final da Vacina O título do vírus VSRB na vacina foi determinado através de titulação replicada no dia da vacinação. Resumidamente, a vacina de combinação foi combinada com anti-soros neutralizantes apropriados. A vacina e a mistura dos anti-soros foi incubada a 37° C durante 45 a 60 minutos. Foram feitas diluições em série da vacina e dos anti-soros e foram inoculadas em células VERO. A presença de vírus foi indicada pela presença de efeito citopático e confirmada por imunofluorescência específica (FA). O título de vírus foi calculado em cada replicado através do método de Reed e Muench. O título médio da fracção de VSRB da vacina foi de 103’4 DICT50 por dose. 3. Titulação do Vírus de Confronto A diluição do vírus VSRB de confronto administrado foi - 15-
diluída em série e inoculada em células MDBK em placas de microtítulo de 96 poços. A presença do vírus foi indicada pela presença de efeito citopático e confirmada através de imunofluorescência específica tal como descrito para o isolamento do vírus.
Para interpretar os resultados, os registos clínicos foram atribuídos como se segue:
Sinal clínico Registo/observação
Descarga Nasal
Serosa grave 2
Mucopurulenta suave 2
Mucopurulenta moderada 3
Mucopurulenta grave 4
Descarga Ocular
Serosa grave 1
Mucopurulenta suave 2
Mucopurulenta moderada 3
Mucopurulenta grave 4
Conjuntivite 2
Tosse 2
Dispneia 2
Anorexia 1
Hiperemia e avermelhamento da mucosa nasal 1
Febre (tem de ser pelo menos Io F acima da referência) 103,5 a 103,9° F 1 104.0 a 104,9° F 2 105.0 a 105,9° F 3 4
> 106,0° F -16-
A descarga serosa suave nasal ou ocular foi considerada ser normal para o gado guardado no exterior. A febre era considerada significativa apenas se fosse um grau acima da temperatura corporal de referência. A temperatura corporal de referência foi determinado ser a temperatura corporal média de cada animal no dia anterior e no dia do confronto.
Os registos clínicos totais para cada animal foram somados. Os registos clínicos dos vacinados e dos controlos foram comparados através de Análise da Soma Estimada de Mann Whitney.
Os sinais clínicos de doença foram observados no gado de controlo desde o dia 5 ao dia 10 após o confronto (Tabela 1). Observou-se que todos os controlos (100%) tinham em múltiplos dias sinais de doença respiratória. Os sinais específicos de doença respiratória incluíram descarga nasal seroa grave (descarga que escorria da narina), descarga nasal mucopurulenta, descarga ocular e tosse. O registo clínico médio para os vitelos de controlo foi de 3,7.
Por comparação, os sinais respiratórios foram muito menos prevalecentes nos animais vacinados. Apenas 40% dos vacinados tiveram qualquer sinal de doença respiratória e apenas 2 (10%) tiveram sinais clínicos em múltiplos dias. O registo clínico médio para o grupo vacinado foi de 1,0. Existiu uma redução estatisticamente significativa na doença clínica nos vacinados em comparação com os controlos através da Análise da Soma Estimada de Mann Whitney (p<0,05).
Estes dados mostram que uma administração de dose-única da vacina de vírus VSRB vivo modificado com adjuvante, de acordo com o invento, proporciona protecção ao confronto com VSRB virulento. Esta vacina e este - 17- método são eficazes, mesmo quando outras vacinas são co-administradas com a vacina de VSRB.
Assim, o invento proporciona uma composição da vacina para imunização de um animal contra infecção por Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB). A vacina compreende um vírus SRB vivo modificado, um adjuvante e um transportador farmaceuticamente aceitável, de forma que a combinação proporciona imunidade à infecção de VSRB após uma única administração e desencadeia uma resposta imunitária específica para VSRB e seleccionada de imunidade mediada por células e de imunidade local (secreção de
IgA). A imunidade mediada por células inclui a estimulação das Células ajudantes-T, das Células Killer-T e das Células de Hipersensibilidade Retardada-T, bem como estimulação de macrófagos, monócitos e outras linfocinas e produção de interferões. A presença de imunidade mediada por células pode ser determinada através de ensaios in vitro e in vivo convencionais. A imunidade local, tal como secreção de IgA, pode ser determinada através de ensaios ELISA ou IFA convencionais que mostram um título de anticorpo do soro neutralizante de 1-2 ou maior. De acordo com o invento, a imunidade mediada por células ou local consequente é específica para ou associada a VSRB.
Lisboa, 17 de Outubro de 2000
luís silva carvalho Agente Oficial da Propriedade Industrial, RUA VICTCR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (11)
- - 1 - Ι/ίΛη REIVINDICAÇÕES 1. Composição de uma vacina para imunização de um animal contra a infecção por Vírus Sincicial Respiratório Bovino (VSRB) compreendendo: um Vírus SRB vivo modificado, um co-polímero de blocos, um óleo metabolizável e um transportador farmaceuticamente aceitável, de forma a que a composição desencadeie imunidade protectora à infecção de VSRB após uma única administração.
- 2. Composição tal como reivindicado na Reivindicação 1, na qual o co-polímero de blocos é um co-polímero de blocos de polioxipropileno-polioxietileno.
- 3. Composição tal como reivindicado na Reivindicação 1 ou na Reivindicação 2 , na qual o óleo metabolizável é um hidrocarboneto terpénico insaturado.
- 4. Composição tal como reivindicado na Reivindicação 3, na qual o hidrocarboneto terpénico insaturado é um de esqualeno ou esqualano e o co-polímero tem um componente polioxipropileno com um peso molecular médio de cerca de 3250 a 4000 e o componente polioxietileno constituí cerca de 10-20% da molécula total.
- 5. Composição tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4 na qual o co-polímero está presente numa concentração final de cerca de 0,01 a 1% (v/v) e o componente hidrocarboneto está presente numa concentração final de cerca de 0,02 a 2% (v/v). -2-
- 6. Composição tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 5, na qual o adjuvante compreende adicionalmente um surfactante.
- 7. Composição tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, na qual o adjuvante também compreende um surfactante presente numa concentração final de cerca de 0,0015 a 0,20% (v/v).
- 8. Composição tal como reivindicado na Reivindicação 6 ou na Reivindicação 7 na qual o surfactante é um monooleato de polioxietileno-sorbitano.
- 9. Composição tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 8 compreendendo ainda Vírus da Rinotraqueite Bovina (VHBV-I), Vírus da Diarreia Virai Bovina (VDVB) e Vírus Parainfluenza 3 (VPI-3).
- 10. Utilização de um Vírus SRB vivo modificado, de um co-polímero de blocos, de um óleo metabolizável ou de um transportador farmaceuticamente aceitável na preparação de uma vacina tal como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9.
- 11. Utilização de um Vírus SRB vivo modificado, de um co-polímero de blocos, de um óleo metabolizável e de um transportador farmaceuticamente aceitável na preparação de uma vacina que desencadeia uma resposta imunitária específica para o VSRB e seleccionada de imunidade mediada por células ou imunidade local (secreção de IgA), tal como definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9. Lisboa, 17 de Outubro de 2000LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Preprisdc.de Industrie RUA VICTGR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24037394A | 1994-05-10 | 1994-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT759780E true PT759780E (pt) | 2001-01-31 |
Family
ID=22906268
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95918442T PT759780E (pt) | 1994-05-10 | 1995-05-08 | Vacina melhorada de vsrb vivo modificado |
| PT99115633T PT968722E (pt) | 1994-05-10 | 1995-05-08 | Vacina viva melhorada contra brsv. |
| PT70083787T PT1820512E (pt) | 1994-05-10 | 1995-05-08 | Vacina viva modificada melhorada contra brsv |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT99115633T PT968722E (pt) | 1994-05-10 | 1995-05-08 | Vacina viva melhorada contra brsv. |
| PT70083787T PT1820512E (pt) | 1994-05-10 | 1995-05-08 | Vacina viva modificada melhorada contra brsv |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5733555A (pt) |
| EP (4) | EP1820512B1 (pt) |
| JP (3) | JP3993230B2 (pt) |
| KR (1) | KR100374434B1 (pt) |
| CN (1) | CN1268393C (pt) |
| AT (2) | ATE365049T1 (pt) |
| AU (1) | AU711350B2 (pt) |
| BR (1) | BR9507717A (pt) |
| CA (1) | CA2189979C (pt) |
| DE (2) | DE69518316T2 (pt) |
| DK (2) | DK0759780T3 (pt) |
| ES (3) | ES2429401T3 (pt) |
| GR (1) | GR3034402T3 (pt) |
| HK (1) | HK1024412A1 (pt) |
| MY (1) | MY111829A (pt) |
| NZ (1) | NZ285324A (pt) |
| PT (3) | PT759780E (pt) |
| SI (2) | SI0759780T1 (pt) |
| WO (1) | WO1995030437A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA953703B (pt) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| WO1994007514A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| CA2136677A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-06-30 | Intervet, Inc. | Method of intranasally administering to bovines a trivalent vaccine containing modified live ibrv, pl3v and brsv |
| EP1462096B1 (en) * | 1994-03-07 | 2008-12-10 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| ZA953703B (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-10 | American Home Prod | Modified live BRSV vaccine |
| KR100384353B1 (ko) * | 1994-05-18 | 2003-10-04 | 네크타르 테라퓨틱스 | 인터페론의건조분말제형을제조하기위한방법및조성물 |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| ATE322289T1 (de) * | 1994-10-05 | 2006-04-15 | Univ Vanderbilt | Interleukin-12 als adjuvans für paramyoxviridae impfstoffe |
| US6359054B1 (en) * | 1994-11-18 | 2002-03-19 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions for intramuscular administration |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6908618B2 (en) | 1997-11-10 | 2005-06-21 | University Of Maryland | Production of novel bovine respiratory syncytial viruses from cDNAs |
| FR2772047B1 (fr) * | 1997-12-05 | 2004-04-09 | Ct Nat D Etudes Veterinaires E | Sequence genomique et polypeptides de circovirus associe a la maladie de l'amaigrissement du porcelet (map), applications au diagnostic et a la prevention et/ou au traitement de l'infection |
| FR2775601B1 (fr) * | 1998-03-03 | 2001-09-21 | Merial Sas | Vaccins vivants recombines et adjuves |
| TW440845B (en) | 1999-08-11 | 2001-06-16 | Ibm | Method and system for programming FPGAs on PC-cards without additional hardware |
| CA2382133C (en) | 2000-05-10 | 2010-11-23 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) * | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| AU2001280934A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
| US7018638B2 (en) * | 2000-12-19 | 2006-03-28 | Wyeth | Mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
| MY129765A (en) | 2000-12-19 | 2007-04-30 | Wyeth Corp | Improved mycoplasma hyopneumoniae bacterin vaccine |
| CA2446131C (en) | 2001-05-10 | 2013-07-02 | Wyeth | Composition and method for increasing cell density in cell cultures infected with lentivirus |
| IL159349A0 (en) | 2001-07-02 | 2004-06-01 | Pfizer Prod Inc | One dose vaccination with mycoplasma hyopneumoniae |
| EP2283858A3 (en) | 2001-07-27 | 2011-03-23 | Wyeth LLC | West Nile Vaccine |
| US20030129161A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-07-10 | Hsien-Jue Chu | Interleukin-12 as a veterinary vaccine adjuvant |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| CA2496750C (en) * | 2002-08-26 | 2014-10-21 | Pfizer Products Inc. | Vaccine for respiratory and reproductive system infections in cattle |
| JP2007515172A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-14 | シェーリング コーポレイション | 無血清培地懸濁培養において安定なａ５４９細胞株を生成するための方法 |
| UA95602C2 (ru) | 2004-12-30 | 2011-08-25 | Берингер Ингельхейм Ветмедика, Инк. | Иммуногенная композиция цвс2 и способы приготовления такой композиции |
| US7700285B1 (en) | 2005-12-29 | 2010-04-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | PCV2 immunogenic compositions and methods of producing such compositions |
| US7833707B2 (en) | 2004-12-30 | 2010-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Methods of overexpression and recovery of porcine circovirus type 2 ORF2 |
| US8097288B1 (en) * | 2008-04-16 | 2012-01-17 | Pom Wonderful, Llc | Composition and method for providing nutritional immunology for production animals |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| AU2006278654A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Wyeth | Stabilizers for veterinary vaccines |
| PT2371383E (pt) | 2005-12-29 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Utilização de uma composição imunogénica de pcv2 para atenuar os sintomas clínicos em porcos |
| EP3868400A1 (en) | 2005-12-29 | 2021-08-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Multivalent pcv2 immunogenic compositions and methods of producing such compositions |
| EP1911836A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-16 | AVIR Green Hills Biotechnology Trading GmbH | Medium supplement for virus production |
| EP2101815A4 (en) * | 2006-12-11 | 2010-10-06 | Boehringer Ingelheim Vetmed | EFFICIENT PROCESS FOR THE TREATMENT OF PORCINE CIRCOVIRUS AND LAWSONIA INTRACELLULARIS INFECTIONS |
| US8865183B2 (en) * | 2006-12-15 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Treatment of pigs with PCV2 antigent |
| EP1941903A1 (en) | 2007-01-03 | 2008-07-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prophylaxis and treatment of PRDC |
| EP1958644A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prevention and treatment of sub-clinical pcvd |
| US7829274B2 (en) | 2007-09-04 | 2010-11-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Reduction of concomitant infections in pigs by the use of PCV2 antigen |
| EP2242511A4 (en) | 2008-01-23 | 2012-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmed | IMMUNOGENIC COMPOSITIONS OF MYCOPLASMA HYOPNEUMONIAE PCV2, AND METHODS FOR PRODUCING SUCH COMPOSITIONS |
| AR078253A1 (es) | 2009-09-02 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Metodos para reducir la actividad antivirica en composiciones pcv-2 y composiciones pcv-2 con mejor inmunogenicidad |
| AR084358A1 (es) | 2010-12-27 | 2013-05-08 | Lilly Co Eli | Composiciones y metodos para identificar y diferenciar componentes virales de vacunas multivalentes de la “fiebre de embarque” (complejo de enfermedad respiratoria bovina (brdc)) |
| ES2709190T3 (es) * | 2010-12-27 | 2019-04-15 | Elanco Us Inc | Composiciones de vacuna contra el virus de la diarrea viral bovina tipo 1B y procedimientos |
| UA114503C2 (uk) | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv та mycoplasma hyopneumoniae |
| UA114504C2 (uk) | 2012-04-04 | 2017-06-26 | Зоетіс Сервісіз Ллс | Комбінована вакцина pcv, mycoplasma hyopneumoniae та prrs |
| US9120859B2 (en) | 2012-04-04 | 2015-09-01 | Zoetis Services Llc | Mycoplasma hyopneumoniae vaccine |
| DK2994162T3 (en) | 2013-05-08 | 2021-06-21 | Pharmgate Biologics Inc | Vaccine for pcv2 og mycoplasma |
| KR102319843B1 (ko) | 2013-09-25 | 2021-10-29 | 조에티스 서비시즈 엘엘씨 | Pcv2b 분지형 백신 조성물 및 사용 방법 |
| KR20220083861A (ko) | 2013-10-02 | 2022-06-20 | 베링거 인겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인크. | Ｐｃｖ2 ｏｒｆ2 단백질 변이체 및 이로 이루어진 바이러스 유사 입자 |
| JP2021533157A (ja) * | 2018-08-07 | 2021-12-02 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 組換えの生物学的に封じ込められたフィロウイルスワクチン |
| CN113874496A (zh) | 2019-02-08 | 2021-12-31 | 威斯康星校友研究基金会(Warf) | 人源化细胞系 |
| WO2021041624A2 (en) | 2019-08-27 | 2021-03-04 | Yoshihiro Kawaoka | Recombinant influenza viruses with stabilized ha for replication in eggs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8301996A (nl) * | 1983-06-06 | 1985-01-02 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van geadjuveerde levende vaccins en aldus verkregen geadjuveerde levende vaccins. |
| US4772466A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
| US4606918A (en) * | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
| ZA953703B (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-10 | American Home Prod | Modified live BRSV vaccine |
-
1995
- 1995-05-08 ZA ZA953703A patent/ZA953703B/xx unknown
- 1995-05-08 EP EP07008378.7A patent/EP1820512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 EP EP07007405A patent/EP1844791A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-08 DK DK95918442T patent/DK0759780T3/da active
- 1995-05-08 EP EP95918442A patent/EP0759780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 ES ES07008378T patent/ES2429401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 PT PT95918442T patent/PT759780E/pt unknown
- 1995-05-08 MY MYPI95001214A patent/MY111829A/en unknown
- 1995-05-08 JP JP52920895A patent/JP3993230B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 ES ES99115633T patent/ES2287997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 KR KR1019960706404A patent/KR100374434B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 CN CNB951939424A patent/CN1268393C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 DK DK99115633T patent/DK0968722T3/da active
- 1995-05-08 AT AT99115633T patent/ATE365049T1/de active
- 1995-05-08 DE DE69518316T patent/DE69518316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 NZ NZ285324A patent/NZ285324A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 BR BR9507717A patent/BR9507717A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 AU AU24387/95A patent/AU711350B2/en not_active Expired
- 1995-05-08 SI SI9530374T patent/SI0759780T1/xx unknown
- 1995-05-08 WO PCT/US1995/006053 patent/WO1995030437A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-08 ES ES95918442T patent/ES2149361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 PT PT99115633T patent/PT968722E/pt unknown
- 1995-05-08 CA CA2189979A patent/CA2189979C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 PT PT70083787T patent/PT1820512E/pt unknown
- 1995-05-08 DE DE69535520T patent/DE69535520T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 AT AT95918442T patent/ATE195255T1/de active
- 1995-05-08 EP EP99115633A patent/EP0968722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 SI SI9530731T patent/SI0968722T1/sl unknown
-
1996
- 1996-04-25 US US08/638,879 patent/US5733555A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-18 US US08/993,400 patent/US5958423A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-21 HK HK00103769A patent/HK1024412A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 GR GR20000402092T patent/GR3034402T3/el unknown
-
2007
- 2007-03-07 JP JP2007057402A patent/JP2007137905A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-26 JP JP2011184908A patent/JP2011246489A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958423A (en) | Modified live BRSV vaccine | |
| Antonis et al. | A novel recombinant virus-like particle vaccine for prevention of porcine parvovirus-induced reproductive failure | |
| Fernandez et al. | Passive immunity to bovine rotavirus in newborn calves fed colostrum supplements from cows immunized with recombinant SA11 rotavirus core-like particle (CLP) or virus-like particle (VLP) vaccines | |
| ES2435095T3 (es) | Vacuna del Nilo Occidental | |
| ES2951660T3 (es) | Procedimientos de administración de vacunas | |
| CA2734654C (en) | An immunological composition comprising sulpholipo-cyclodextrin and saponin | |
| Yilma et al. | Immune responses of cattle and mice to the G glycoprotein of vesicular stomatitis virus | |
| JPH01113321A (ja) | ネコ感染性腹膜炎に対しネコを保護するワクチン | |
| Chen et al. | Adjuvant enhancement of humoral immune response to chemically inactivated bovine viral diarrhea virus. | |
| MXPA96005503A (en) | Improved vaccine of sinbotial virus respiratory debovino (brsv) live, modification | |
| CA2247117C (en) | Immunogenic complex, iscom, for use in preparing a vaccine for juvenile individuals | |
| RU2395297C1 (ru) | Вакцина инактивированная комбинированная против инфекционного ринотрахеита, вирусной диареи и лептоспироза крупного рогатого скота | |
| RU2395299C1 (ru) | Вакцина инактивированная комбинированная против инфекционного ринотрахеита, вирусной диареи, рота-, коронавирусной болезней и лептоспироза крупного рогатого скота | |
| US5667785A (en) | Vaccine for protection of cats against feline infectious peritonitis | |
| BR122015019697B1 (pt) | composição de vacina para west nile, e uso de plasmídeo com inserções de sequência de dna de vírus west nile na preparação da mesma |