PT758889E - Composicoes farmaceuticas solidas contendo um principio activo a base de acido (s)-2-(4-isobutilfenil) propionico e celulose microcristalina e silica coloidal como excipientes - Google Patents

Composicoes farmaceuticas solidas contendo um principio activo a base de acido (s)-2-(4-isobutilfenil) propionico e celulose microcristalina e silica coloidal como excipientes Download PDF

Info

Publication number
PT758889E
PT758889E PT95920900T PT95920900T PT758889E PT 758889 E PT758889 E PT 758889E PT 95920900 T PT95920900 T PT 95920900T PT 95920900 T PT95920900 T PT 95920900T PT 758889 E PT758889 E PT 758889E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
ibuprofen
solid pharmaceutical
amount
Prior art date
Application number
PT95920900T
Other languages
English (en)
Inventor
Annibale Gazzaniga
Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Alberto Pagano
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PT758889E publication Critical patent/PT758889E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÓLIDAS CONTENDO UM PRINCIPIO ACTIVO À BASE DE ÁCIDO (S)-2-(4-ISOBUTILFENIL) PROPIÓNICO, E CELULOSE MICROCRISTALINA E SÍLICA COLOIDAL COMO EXCIPIENTES" A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica sólida contendo ácido (S)-2-(4-isobutilfenil) propiónico como ingrediente activo e, mais em particular, diz respeito a uma composição farmacêutica sólida própria para a preparação de formulações farmacêuticas em comprimidos, saquetas e cápsulas, contendo ácido (S)-2-(4-isobutilfenil) propiónico como ingrediente activo. O ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico, que daqui em diante será referido pelo nome internacional (International Nonproprietary Name) Ibuprofeno, é uma conhecida droga anti-inflamatória não esteroidal (Merck Index- XI Ed., N° 4812, página 476) usada em terapia devido à sua actividade analgésica, anti-pirética e anti-inflamatória.
Apesar do Ibuprofeno ser usado com fins terapêuticos há vários anos na sua forma racémica, sabe-se há já algum tempo que o seu enantiómero activo é o que tem a configuração (S), que será daqui em diante referido como (S)-Ibuprofeno.
Tanto quanto sabemos, a primeira formulação sólida de (S)-Ibuprofeno descrita na literatura é divulgada no exemplo 1 do pedido de patente Europeia n° 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.).
Esta formulação em comprimidos contém (S)-Ibuprofeno (300 mg), polivinilpirrolidona insolúvel (20 mg) como agente desintegrante, celulose microcristalina (150 mg) como diluente e estearato de magnésio (10 mg) como lubrificante.
No mesmo pedido de patente Europeia divulga-se que a formulação de (S)-Ibuprofeno em comprimidos ou em outras formulações apropriadas para administração oral é feita por meios convencionais usando diluentes e veículos conhecidos (página 3. linhas 48-50).
Ao contrário do que se diz no pedido de patente Europeia n° 267321, a formulação do (S)-Ibuprofeno em comprimidos, ou em formulações farmacêuticas sólidas em geral, é um problema com nada de convencional e difícil de resolver usando veículos e excipientes comuns.
De facto, como se encontra amplamente divulgado na literatura, a formulação de (S)-Ibuprofeno em formas farmacêuticas sólidas, como os comprimidos, saquetas e cápsulas apresentam reveses consideráveis principalmente devido ao baixo ponto de fusão do (S)-Ibuprofeno (51-55°C) e devido à formação de misturas eutécticas com os excipientes comuns (ver por exemplo, Romero A. J. et al., Drug Development and Industry Pharmacy, Γ7 (5), 777-792 (1991) e Romero A. J. et al., J. Pharm. Belg., 1993, 48, 1,27-32).
De facto, estas características físicas do ingrediente activo tornam difícil a mistura e a compressão do pó. Já foram descritas na literatura algumas formulações sólidas contendo (S)-Ibuprofeno. A patente Europeia n° 478838 e o pedido de patente Internacional n° WO 93/23026. ambos no nome de Pharmatrans Sanaq AG, divulgam composições de (S)-Ibuprofeno com propriedades de compressão melhoradas devido à utilização do ingrediente activo na forma do seu sal de cálcio.
De forma análoga, o pedido de patente Internacional WO 92/20334 e WO 94/10994 (The Boots Company PLC) divulga composições farmacêuticas contendo (S)-Ibuprofeno na forma de um sal, em particular como sal de sódio.
Como é óbvio, a utilização de (S)-Ibuprofeno na forma de um sal permite o aumento do ponto de fusão e evita problemas de formulação especificamente relacionados com a baixa temperatura de fusão do principio activo. O pedido de patente Internacional WO 93/04676 (The Boots Company PLC) divulga formulações de (S)-Ibuprofeno preparadas usando aglomerados contendo (S)-Ibuprofeno (70-97% por peso) e amido (3-30% por peso). O pedido de patente Europeia n° 398287 (Medice Chem-Pharm. Fabrik Puettter GmbH & Co.) divulga soluções sólidas de (S)-Ibuprofeno em polietileneglicois ou polietileneóxidos de baixo ponto de dusão úteis para preencher cápsulas de gelatina dura. A utilização de excipientes de baixo ponto de fusão permite a preparação de uma mistura fundida que é directamente colocada em cápsulas que solidificam à temperatura ambiente.
Este tipo de formulação não pode ser usada na preparação de comprimidos e de saqueias. O pedido de patente Internacional WO 94/10993 (Nycomed Dak A/S) divulga formulações farmacêuticas contendo (S)-Ibuprofeno (40-70% por peso), um ligando hidrosolúvel diferente da polivinilpirrolidona e silica como opção em quantidades não superiores a 2%.
Tanto quanto sabemos, só se encontra no mercado uma formulação de (S)-Ibuprofeno como comprimidos revestidos com filme (SeractilM - comercializado na Áustria pela Gebro Broschek GmbH).
Descobrimos agora uma nova composição farmacêutica contendo (S)-Ibuprofeno na forma de ácido livre com boas caracteristicas de fluxo, boa compactibilidade e 4 compressibilidade e que é particularmente adequada para a preparação de comprimidos, saquetas e cápsulas de gelatina dura.
Então, o objectivo da presente invenção é uma composição farmacêutica sólida contendo 50-70% por peso de (S)-Ibuprofeno, 30-50% por peso de celulose microcristalina, silica coloidal numa quantidade inferior a 0,3% por peso, um lubrificante numa quantidade inferior a 0,3 por peso e como opção um agente humidificante ou um agente tensioactivo, sendo o total 100%. A composição objecto da presente invenção pode ser preparada pela mistura directa e é caracterizada por boas características de fluxo, boa compactibilidade e compressibilidade, que a torna particularmente adequada para a preparação de comprimidos e para o enchimento de saquetas e de cápsulas de gelatina dura. (S)-Ibuprofeno está presente na forma de ácido livre. A quantidade de (S)-Ibuprofeno nas composições farmacêuticas que são objectivo da invenção é de preferência entre 55% e 65% por peso. Ainda mais preferivelmente, a quantidade de (S)-Ibuprofeno encontra-se entre 58% e 62% por peso. A quantidade de celulose microcristalina na composição farmacêutica objectivo da invenção é de preferência entre 35% e 45% por peso.
Ainda de mais preferência, a quantidade de celulose microcristalina é entre 38% e 42% por peso.
Um exemplo específico de celulose microcristalina é Avicel® (marca registada da FMC Corporation). A quantidade de silica coloidal na composição objectivo da invenção é de preferência entre 0,01% e 0,3% por peso. 5
Ainda mais preferivelmente, a quantidade de silica coloidal situa-se entre 0,1% e 0,3%.
Exemplos específicos de silica coloidal são Aerosil® 200 e Aerosil* 380 (marca registada da Degussa A.G.). O lubrificante presente nas composições objectivo da invenção é de preferência estearato de magnésio. O lubrificante está presente de preferência numa quantidade entre 0,01% e 0,3%, mais preferivelmente entre 0,05% e 0,3%.
Quando estiver presente, o agente humidificante encontra-se numa quantidade entre 3% e 6% por peso.
Exemplos de agentes humidificantes apropriados para as composições farmacêuticas objectivo da presente invenção são os polietileneglicois sólidos (The Merck Index - XI Ed., n° 7545, página 1204) e poloxameros (The Merck Index - XI Ed., n° 7537, página 1203).
Quando estiver presente, o agente tensioactivo encontra-se numa quantidade entre 0,01% e 2% por peso.
Exemplos de agentes tensioactivos apropriados para as composições farmacêuticas objectivo da presente invenção são o lauril sulfato de sódio, octoxinol poloxameros (The Merck Index - XI Ed., n° 6681, página 1070-1), Span® e Tween® (The Merck Index - XI Ed., n° 8689, página 1377). O Span® e Tween® são marcas comerciais da ICI Américas Inc.
Exemplos específicos de composições farmacêuticas sólidas objecto da presente invenção são as seguintes. A) Uma composição farmacêutica formada por (percentagem por peso): 6 (S)-Ibuprofeno 62,1 % Celulose microcristalina 37,5 % Silica coloidal 0,2 % Estearato de magnésio 0,2 % B) Uma composição farmacêutica formada por (percentagem por peso) (S)-Ibuprofeno 66,4 %
Celulose microcristalina 33,2% Silica coloidal 0,3 % Estearato de magnésio 0,2 % C) Uma composição farmacêutica formada por (percentagem por peso): (S)-Ibuprofeno 58,8 %
Celulose microcristalina 40,9 % Silica coloidal 0,2 %
Estearato de magnésio 0,1 % D) Uma composição farmacêutica formada por (percentagem por peso): (S)-Ibuprofeno 66,5 %
Celulose microcristalina 33,2 % Silica coloidal 0,1 %
Estearato de magnésio 0,2 % E) Uma composição farmacêutica formada por (percentagem por peso): (S)-Ibuprofeno 58,8 %
Celulose microcristalina 40,7 % Silica coloidal 0,3 % Estearato de magnésio 0,2 %
As composições farmacêuticas objectivo da presente invenção são preparadas pela mistura directa dos pós. A mistura resultante pode ser usada para encher saquetas ou cápsulas de gelatina dura ou, de preferência, pode ser usada na preparação de comprimidos.
Mais propriamente, de um ponto de vista práctico, a composição farmacêutica sólida que é o objectivo da presente invenção é usada assim mesmo no enchimento de cápsulas de gelatina dura enquanto que é preferível adicionar outros excipientes como adoçantes, agentes adoçantes e agentes aromatizantes antes de ser usada no enchimento de saquetas. A adição de outros excipientes é levada a cabo pela mistura directa. A adequabilidade das composições farmacêuticas objecto da presente invenção para o enchimento de cápsulas ou de saquetas também tem sido verificada pela avaliação das suas características físicas.
Em particular, avaliou-se o ângulo de repouso da composição farmacêutica da presente invenção, um indicador significativo da fluidez das misturas de pó e assim sendo da sua adequabilidade para a sua manipulação produtiva (exemplo 9).
Os comprimidos são preparados pela compressão directa da composição farmacêutica objectivo da presente invenção e podem, como opção, ser revestidos ou cobertos com filme de acordo com técnicas convencionais. É digno de nota o facto de que durante a compressão das composições objecto da presente invenção, não se observam fenómenos de adesividade em relação aos locais de compressão dos comprimidos.
Para além disso, os comprimidos obtidos apresentam boa dureza e um bom valor de friabilidade (exemplo 10). É evidente para os técnicos desta área, a importância destes parâmetros tecnológicos para a preparação industrial de formas de dosagem acabadas.
De facto, no caso específico da utilização do (S)-Ibuprofeno na forma de ácido livre na preparação de formas farmacêuticas sólidas, estes parâmetros são particularmente 8 inesperados porque a literatura diz que os comprimidos de (S)-Ibuprofeno são difíceis de preparar e, de acordo com os nossos conhecimentos, os únicos exemplos conhecidos de formulações de (S)-Ibuprofeno em comprimidos usam necessariamente ligandos, em particular um ligando solúvel em água como a polivinilpirrolidona. tal como está descrito no trabalho já citado publicado no J. Pharm. Belg., ou como o amido, a gelatina ou outros semelhantes, tal como é divulgado nos pedidos de patente Internacional n° 94/10993 e 93/04676 anteriormente referidos. E de notar, a este respeito, que as composições farmacêuticas sólidas objectivo da presente invenção, não só não necessitam de utilizar qualquer tipo de ligando, como são essencialmente formadas pelo ingrediente activo, como componente principal, e por um diluente (celulose microcristalina).
Para além das boas características físicas, os comprimidos objectivo da presente invenção apresentam boas características biofarmacêuticas.
De facto, os comprimidos objectivo da presente invenção desintegram-se facilmente (em 3-5 minutos) e a dissolução do ingrediente activo é extremamente rápida, também em comparação com a única formulação existente no mercado (exemplo 11).
Também neste caso é evidente para os técnicos desta área, a importância destes parâmetros biofarmacêuticos que permitem que o ingrediente activo esteja biodisponível, e assim sendo seja terapeuticamente eficaz, no mais curto período de tempo possível.
As formas farmacêuticas em comprimidos, saquetas e cápsulas preparadas com as composições farmacêuticas sólidas objectivo da invenção representam um outro objectivo da presente invenção.
As formas farmacêuticas em comprimidos, saquetas ou cápsulas preparadas com as composições farmacêuticas sólidas objectivo da invenção contêm uma quantidade do 9 ingrediente activo igual a 5 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por comprimido, por saqueta ou por cápsula.
De preferência, a quantidade de ingrediente activo é igual a 200 mg ou 300 mg. Dão-se agora os seguintes exemplos, com o intuito de ilustrar a presente invenção.
Exemplo 1
Preparou-se uma composição farmacêutica com a seguinte composição (S)-Ibuprofeno 20 kg Avicel® 13,85 kg Aerosil® 200 0.1 kg Estearato de magnésio 0,5 kg de acordo com o procedimento seguinte.
Crivou-se o (S)-Ibuprofeno juntamente com o Avicel® através de um crivo de 1 mm. Depois os pós são misturados num misturador cúbico durante 10 minutos. O estearato de magnésio e o Aerosil® fortim crivados e adicionados à mistura anterior. Depois a mistura total foi misturada durante 5 minutos.
Exemplo 2
Preparou-se uma composição farmacêutica com a seguinte composição (S)-Ibuprofeno 30 kg
Avicel® 20,85 kg
Aerosil® 200 0,1 kg
Estearato de magnésio 0,05 kg de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1.
Exemplo 3
Usou-se uma composição farmacêutica preparada do modo descrito no exemplo 1, na preparação de comprimidos de 340 mg de peso, contendo 200 mg dó ingrediente activo, de acordo com o procedimento seguinte. 10 A mistura foi colocada num compressor de comprimidos rotativo alimentado por gravidade equipado com 18 furos bicôncavos com 10 mm de diâmetro.
Velocidade de compressão: 50 000 comprimidos/ hora.
Exemplo 4
Usou-se uma composição farmacêutica preparada do modo descrito no exemplo 2, na preparação de comprimidos de 510 mg de peso, contendo 300 mg do ingrediente activo, de acordo com o procedimento seguinte. A mistura foi colocada num compressor de comprimidos rotativo com carregamento forçado, equipado com 18 furos bicôncavos com 13 mm de diâmetro.
Velocidade de compressão: 60 000 comprimidos/ hora.
Exemplo 5
Usou-se uma composição farmacêutica preparada do modo descrito no exemplo 2. na preparação de comprimidos de 680 mg de peso, contendo 400 mg do ingrediente activo, de acordo com o procedimento seguinte. A mistura foi colocada num compressor de comprimidos rotativo com carregamento forçado, equipado com 18 furos bicôncavos com forma de cápsula (16x8 mm). Velocidade de compressão: 60 000 comprimidos/hora.
Exemplo 6
Os comprimidos preparados tal como foi descrito no exemplo 3, foram colocados numa panela de revestimento e foram cobertos com um filme de uma solução com a seguinte composição (percentagem por peso): 3 % 0,9 % 0,03 % q.b. para 100 %
Hidroxipropil celulose Polietileneglicol 6000 Sacarina de sódio Água destilada O aumento de peso dos comprimidos revestidos foi de cerca de 1% (p/p).
Exemplo 7
Usou-se uma composição farmacêutica preparada do modo descrito no exemplo 1. na preparação de cápsulas de gelatina dura, contendo 340 mg de mistura equivalente a 200 mg de (S)-Ibuprofeno, de acordo com o procedimento seguinte.
Os pós foram colocados numa máquina de capsulação rotativa equipada com moldes tamanho “0”.
Velocidade de produção: 30 000 cápsulas/ hora.
Exemplo 8
Usou-se uma composição farmacêutica preparada do modo descrito no exemplo 2. na preparação de saque tas.
Adicionou-se à mistura (51 kg) sacarose (103,5 kg), sacarina (2 kg) e aroma de laranja (10 kg). A mistura resultante foi embalada por uma máquina de embalagem automática em saquetas em que cada uma contem 1,5 g da mistura, equivalente a 200 mg de (S)-Ibuprofeno.
Exemplo 9
As misturas preparadas da forma descrita nos exemplos 1, 2 e 8 foram caracterizadas de um ponto de vista físico, com o objectivo de verificar a sua adequabilidade à manipulação produtiva, através de um teste de fluidez.
Para esta determinação usou-se o método referido no “Pharmaceutical Dosage Fonns -Tablets”, vol. 1, página 45, editada por Herbert A. Liberman e Leon Lochman - Mareei Dekker, Inc.- New York - 1980. O índice de fluxo, expresso como ângulo de repouso, para cada uma das misturas de pó está registado na tabela 1 que se segue. 12
Tabela 1 índice de fluxo, expresso como ângulo de repouso, para as misturas preparadas da forma descrita nos exemplos 1, 2 e 8
Exemplo Angulo de repouso 1 36°15’ 2 38°50’ 8 35°10’
Os ângulos de repouso acima mencionados foram inferiores a 45°, o limite acima do qual o índice de fluxo das misturas dos pós não seria considerado aceitável para o funcionamento produtivo.
Exemplo 10
Os comprimidos e os comprimidos revestido, preparados da forma descrita nos exemplos 3, 4, 5 e 6 foram caracterizados de um ponto de vista físico, para verificar a adequabilidade à manipulação produtivo, através de um teste de dureza e de um teste de friabilidade. A dureza foi determinada usando um equipamento próprio feito pelo Dr. K. Schleuniger & Co. A friabilidade foi determinada usando o friabilador Roche (Remingtoms -Pharmaceutical Sciences, Ed. 1980, página 1558 - Mack Publishing Company).
Os valores de dureza e de friabilidade dos comprimidos preparados do modo descrito nos exemplos 3, 4, 5 e 6 estão registados na tabela 2, que se segue.
Tabela 2
Valores de dureza, expressos como ‘kilopond’ (kp), e os valores de friabilidade, expressos em percentagem (p/p) de comprimidos preparados da forma descrita nos exemplos 3, 4, 5 e 6.
Exemplo Dureza (kp) Friabilidade (%) ·-> J 4-6 0,3 4 5-7 0.2 5 8-9 0,3 6 6-8 0
Os valores de dureza obtidos foram mais altos que os valores mínimos considerados aceitáveis para comprimidos de diâmetro e peso análogos.
Os valores de inabilidade foram bastante inferiores a 2 %, o limite máximo acima do qual os comprimidos não são considerados aceitáveis.
Exemplo 11
Avaliou-se de um ponto de vista da biodisponibilidade os comprimidos, os comprimidos revestidos, as cápsulas e as saquetas preparadas pelo modo descrito nos exemplos 3, 4, 5, 6, 7 e 8 e os comprimidos comercializados como Seractil®, contendo 200 mg de (S)-Ibuprofeno.
Dissolução
Determinou-se o tempo de dissolução do ingrediente activo para todas o as diferentes formas farmacêuticas pelo método descrito na USP XXII, página 683 e usando o equipamento descrito na USP XXII, páginas 1578-9, Aparelho 1.
Os valores de tempo de dissolução de 90 % do ingrediente activo estão registados na tabela 3 que se segue.
Tabela 3
Tempo de dissolução de 90% de (S)-Ibuprofeno (T90), expresso em minutos, obtido para comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas e saquetas, preparados do modo descritos nos exemplos 3, 4, 5, 6, 7 e 8 em comparação com Seractil® (200 mg). 14
Exemplo Tempo de dissolução (T90) (minutos) n j 3’ 30” 4 4’20” 5 5Ί0” 6 6’00” 7 5Ί0” 8 3Ό0” Seractil® 19’
Os tempos de dissolução das formas farmacêuticas que são o objectivo da presente invenção permitem uma rápida biodisponibilidade do ingrediente activo e são bastante inferiores aos dos comprimidos de (S)-Ibuprofeno existentes no mercado.
Desintegração O tempo de desintegração para as formas farmacêuticas em comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas objecto da presente invenção foi avaliado de acordo com o método descrito no USP XXII, páginas 1577-1578.
Os tempos de desintegração obtidos estão registados na tabela 4 que se segue.
Tabela 4
Tempo de desintegração, expresso em segundos, obtido para comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas preparados do modo descritos nos exemplos 3, 4, 5, 6 e 7. 15
Os tempos de desintegração acima mencionados foram muito rápidos e inferiores a três minutos, também para os comprimidos revestidos.
Lisboa, 3 w
Exemplo Tempo de desintegração (segundos) “> J 45 4 80 5 105 6 180 7 180
Dr. Américo da Silva Carvalho
Agente Oficial de Prcprict^ii ίηΰκίπαί R. Casfiho, Σ01-55 E · 1C7G-951 LISBOA Teiefs. 213 851559 - 213&54 613

Claims (21)

  1. I REIVINDICA ÇÕES 1) Uma composição farmacêutica sólida contendo 50-70% por peso de (S)-Ibuprofeno, 30-50% por peso de celulose microcristalina, silica coloidal numa quantidade inferior a 0,3% por peso, um lubrificante numa quantidade inferior a 0.3 por peso e como opção um agente humidificante ou um surfactante. sendo o total 100%.
  2. 2) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de (S)-Ibuprofeno é de 55 % a 65 % por peso.
  3. 3) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de (S)-Ibuprofeno é de 58 % a 62 % por peso.
  4. 4) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de celulose microcristalina é de 35 % a 45 % por peso.
  5. 5) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de celulose microcristalina é de 38 % a 42 % por peso.
  6. 6) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de silica coloidal é de 0,01 % a 0,3 % por peso.
  7. 7) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de silica coloidal é de 0,1 % a 0,3 % por peso.
  8. 8) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que o lubrificante é estearato de magnésio.
  9. 9) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de lubrificante é de 0,01 % a 0,3 % por peso.
  10. ? 10) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de lubrificante é de 0,05 % a 0,3 % por peso.
  11. 11) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que o agente humidificante está presente numa quantidade entre 3 % e 6 % por peso.
  12. 12) Uma composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1 em que o surfactante está presente numa quantidade entre 0,01 % e 2 % por peso.
  13. 13) Uma composição farmacêutica sólida com a seguinte composição (percentagem por peso): (S)-Ibuprofeno 62,1 % Celulose microcristalina 37,5 % Silica coloidal 0,2 % Estearato de magnésio 0,2
  14. % 14) Uma composição farmacêutica sólida com a seguinte composição (percentagem por peso): (S)-Ibuprofeno 66,4 % Celulose microcristalina 33,2 % Silica coloidal 0,3 % Estearato de magnésio 0,2
  15. % 15) Uma composição farmacêutica sólida com a seguinte composição (percentagem, por peso): (S)-Ibuprofeno 58,8 % Celulose microcristalina 40,9 % Silica coloidal 0,2 % Estearato de magnésio 0,1
  16. % 16) Uma composição farmacêutica sólida com a seguinte composição (percentagem por peso): 66,5 % 33,2 % 0,1 % 0,2 % (S)-Ibuprofeno Celulose microcristalina Silica coloidal Estearato de magnésio
  17. 17) Uma composição farmacêutica sólida com a seguinte composição (percentagem por peso): 58,8 % 40,7 % 0,3 % 0,2 % (S)-Ibuprofeno Celulose microcristalina Silica coloidal Estearato de magnésio
  18. 18) Uma forma farmacêutica em comprimidos, saquetas ou cápsulas preparada usando uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1.
  19. 19) Uma forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 18 em comprimidos opcionalmente revestidos ou cobertos com filme.
  20. 20) Uma forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 18 contendo uma quantidade de (S)-Ibuprofeno de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. 300 mg ou 400 mg.
  21. 21) Uma forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 18 contendo uma quantidade de (S)-Ibuprofeno de 200 mg ou de 300 mg. Lisboa, 1 0 OUT. 2000
    íL· U
PT95920900T 1994-06-17 1995-05-26 Composicoes farmaceuticas solidas contendo um principio activo a base de acido (s)-2-(4-isobutilfenil) propionico e celulose microcristalina e silica coloidal como excipientes PT758889E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941262A IT1270239B (it) 1994-06-17 1994-06-17 Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT758889E true PT758889E (pt) 2000-12-29

Family

ID=11369126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95920900T PT758889E (pt) 1994-06-17 1995-05-26 Composicoes farmaceuticas solidas contendo um principio activo a base de acido (s)-2-(4-isobutilfenil) propionico e celulose microcristalina e silica coloidal como excipientes

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5869102A (pt)
EP (1) EP0758889B1 (pt)
JP (1) JP3836507B2 (pt)
AT (1) ATE195073T1 (pt)
AU (1) AU696778B2 (pt)
CZ (1) CZ285199B6 (pt)
DE (1) DE69518237T2 (pt)
DK (1) DK0758889T3 (pt)
ES (1) ES2149990T3 (pt)
GR (1) GR3034655T3 (pt)
HU (1) HU219246B (pt)
IT (1) IT1270239B (pt)
NZ (1) NZ287445A (pt)
PT (1) PT758889E (pt)
RU (1) RU2168980C2 (pt)
WO (1) WO1995035104A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936277B2 (en) 1995-01-09 2005-08-30 J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US6471994B1 (en) 1995-01-09 2002-10-29 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US6395303B1 (en) 1996-06-10 2002-05-28 Edward Mendell Co., Inc. Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose
US6391337B2 (en) 1995-11-15 2002-05-21 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6852336B2 (en) 1995-11-15 2005-02-08 J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg Directly compressible high load acetaminophen formulations
US5733578A (en) 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US5990176A (en) * 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid
DE10003757A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
KR100700721B1 (ko) * 2000-09-08 2007-03-27 지상철 안정성 및 용출율이 향상된 ｓ(+)-이부프로펜의 정제
US6926938B2 (en) * 2001-01-10 2005-08-09 Suheung Capsule Co., Ltd. Hardshell gelatin capsule reducing the static electricity and enhancing the lubrication of film
WO2002083105A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Zagros Pharma Inc. Composition for enhanced absorption of nsaids
US6551615B1 (en) 2001-10-18 2003-04-22 M/S. Strides Arcolab Limited Dexibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing the same
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
EP1902708A1 (de) 2006-09-25 2008-03-26 Losan Pharma GmbH Wirkstoff enthaltende stabilisierte feste Arzneimittelformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2013154512A1 (en) * 2012-04-13 2013-10-17 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising dexibuprofen
CN105050708A (zh) 2012-11-14 2015-11-11 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681897A (en) * 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB8623557D0 (en) * 1986-10-01 1986-11-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
ATE50493T1 (de) * 1986-11-14 1990-03-15 Puetter Medice Chem Pharm Ibuprofen enthaltendes arzneimittel.
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8905815D0 (en) * 1989-03-14 1989-04-26 Beecham Group Plc Medicament
US5164398A (en) * 1991-04-01 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-antitussive combinations
CZ281717B6 (cs) * 1991-05-13 1996-12-11 The Boots Company Plc Terapeutické činidlo
DK138592D0 (da) * 1992-11-17 1992-11-17 Nycomed Dak As Tabletter

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995035104A1 (en) 1995-12-28
RU2168980C2 (ru) 2001-06-20
EP0758889A1 (en) 1997-02-26
IT1270239B (it) 1997-04-29
US5869102A (en) 1999-02-09
ATE195073T1 (de) 2000-08-15
CZ366296A3 (en) 1997-11-12
CZ285199B6 (cs) 1999-06-16
HU219246B (en) 2001-03-28
ITMI941262A1 (it) 1995-12-17
DK0758889T3 (da) 2000-11-27
GR3034655T3 (en) 2001-01-31
NZ287445A (en) 1998-05-27
EP0758889B1 (en) 2000-08-02
AU2616795A (en) 1996-01-15
AU696778B2 (en) 1998-09-17
ITMI941262A0 (it) 1994-06-17
DE69518237T2 (de) 2001-02-22
JP3836507B2 (ja) 2006-10-25
ES2149990T3 (es) 2000-11-16
HU9603463D0 (en) 1997-02-28
HUT76325A (en) 1997-08-28
DE69518237D1 (de) 2000-09-07
JPH10501537A (ja) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT758889E (pt) Composicoes farmaceuticas solidas contendo um principio activo a base de acido (s)-2-(4-isobutilfenil) propionico e celulose microcristalina e silica coloidal como excipientes
ES2617522T3 (es) Procedimiento de granulación en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos
JP5278708B2 (ja) ナテグリニド含有親水性医薬製剤
JPH0521886B2 (pt)
TWI262800B (en) Dosage form of sodium ibuprofen
JPS58210008A (ja) 持効性ジエチルプロピオン組成物
TWI382838B (zh) 錠劑及其製造方法
PT1441713E (pt) Comprimidos de tamsulosina de libertação modificada.
WO2008072534A1 (ja) マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
JP7138666B2 (ja) γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
BRPI0613611A2 (pt) formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
JP7116277B2 (ja) 顆粒剤、並びに錠剤及びその製造方法
WO1994010994A1 (en) Ibuprofen salt effervescent compositions
JPS63290818A (ja) 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤
JP6590822B2 (ja) 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物
JPS6036424A (ja) 液体潤滑剤を含有する医薬組成物
CN113350304A (zh) 一种非甾体抗炎类缓释制剂及其制备方法
JPWO2003075919A1 (ja) 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式）
JP2964195B2 (ja) ピロキシカム錠及びその製造法
JP4572293B2 (ja) ピモベンダン経口投与製剤
JP2018177698A (ja) 固形組成物
WO2013018766A1 (ja) 安定な医薬組成物
CZ2005546A3 (cs) Zpusob výroby jemne krystalické smesi obsahující nesteroidní protizánetlivé lécivo, jemne krystalická smes pripravitelná tímto zpusobem a pevný farmaceutický prostredek tuto smes obsahující
JPS60202812A (ja) ブロモクリプチン組成物
KR20010005746A (ko) 화학적, 열적으로 안정적인 노라스테미졸 조성물