PT741728E - Processo melhorado para sintese de intermediarios de carbapenem - Google Patents

Processo melhorado para sintese de intermediarios de carbapenem Download PDF

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Description

Η* 1-2?
-1 -
DESCRICÃO "PROCESSO MELHORADO PARA SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE CARBAPENEM" A presente invenção relaciona-se com a síntese de um intermediário beta-metil-carbapenem de fórmula:
C02M 1
Este intermediário para antibióticos carbapenem foi revelada em numerosas patentes e publicações. Por exemplo, o intermediário é revelado na U.S. Pat. N°. 4 350 631 em nome de Christensen et al. em 21 de Setembro de 1982 e na U.S. Pat. N°. 4 994 568 para Christensen em 19 de Fevereiro de 1991. No processo descrito em cada uma destas patentes, um composto diazo de fórmula:
é ciclizado utilizando um catalisador ou irradiação. Os passos deste processo geram uma mistura de isómeros 1-a e Ι-β-metilo, que por sua vez requerem separação antes de outra modificação química.
Também foi utilizado no passado um passo de lavagem, em que o composto diazo é purificado num meio aquoso. O composto é lavado com água, seco e depois ciclizado. Este procedimento melhora o rendimento do isómero 1-β-metilo, mas introduz água na reacção, sendo assim necessária a implementação do passo de secagem. A secagem neste estádio da síntese de carbafenemos pode ser imprevisível e perigosa. A presente invenção ultrapassa essas dificuldades proporcionando um grau de formação do isómero metilo la inesperadamente baixo, eliminando assim a necessidade de separação dos isómeros α e β antes de síntese química posterior. Além disso, mesmo em reacções relativamente descontroladas, a inclusão do ácido de Lewis tal como descrito aqui em detalhe pode reduzir a epimerização para o composto 1-a-metilo para menos de cerca de um por cento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É revelado um processo para a síntese de um composto Ι-β-metilo de fórmula:
co2m 1 -3-
¢.- \ \Hk em que M representa um grupo de protecção do carboxilo e P representa H ou um grupo de protecção do hidroxilo, em que o composto: OP, CH3 ] Η H] 3 y~H n^co2m é ciclizado em presença de um catalisador de ródio e de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis seleccionado de MgCl2, MgBr2, Mg(OAc)2, Mg(03SCF3)2, ZnCl2, ZnBr2, Zn(OAc)2, Zn(03SCF3)2, SnCl2, SnBr2, Sn(03SCF3)2, SnCl4, SnBr4, TiCl4, Ti(OiPr)4; TiCln(OiPr)4.n, com n = 0, 1, 2, 3 ou 4, CaCl2, CaS04, GaCl3, FeCl2, FeCl3, CuCl, CuBr, CuCl2, CuBr2, PdCl2, Pd(OAc)2, BF3-OEt2, BC13, R2B(03SCF3), com R = CM alquilo, BBr3, B(OPh)3, B(OCH3)3, A1C13, LiCl e LiC104.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O isómero Ι-β-metilo do cetoéster bicíclico 1 que é mostrado acima é muito desejado e útil como um intermediário de carbapenem, devido ao reconhecimento na arte que os compostos finais de 1-beta-metil-carbapenem possuem uma tendência reduzida para a inactivação biológica pela enzima dehidropeptidase, quando administrado para tratar infecções bacterianas. Geralmente, o isómero Ι-β-metilo do produto final é mais resistente à desactivação do que os isómeros 1H ou 1-a-metilo.
Pode-se ainda fazer reagir o isómero Ι-β-metilo do cetoéster bicíclico na posição 2 para estabelecer um grupo de saída nesta posição, que se -4- pode ainda fazer reagir como descrito em numerosas patentes e pedidos publicados para formar o produto final carbapenem com um grupo substituinte na posição dois. A presente invenção é, assim, um melhoramento no processo de síntese do cetoéster bicíclico Ι-β-metilo 1. O melhoramento no processo abrange a adição de um ácido de Lewis à mistura reaccional que evita eficazmente a formação do isómero 1-a-metilo e adicionalmente previne essencialmente a epimerização do isómero Ι-β-metilo.
Tal como aqui utilizado o termo "catalisador de ródio" refere-se a sais diméricos de ródio do grupo que consiste em octanoato Rh2(Oct)4, acetato de ródio Rh2(Ac)4, acetamida de ródio Rh2(HNAc)4 e trifluoroacetato de ródio Rh2(02CCF3)4.
Ilustrado abaixo como um catalisador para utilização no processo aqui descrito é o Rh2(Oct)4, presente numa quantidade catalítica que é eficaz para conversão do composto diazo 2 no cetoéster bicíclico 1.
Tal como utilizado acima, a abreviatura Ac significa acetato (CH3C(0)-); Et significa etilo, Ph significa fenilo e OiPr significa isopropóxido. Em relação aos catalisadores de titânio referidos acima, Ti(OiPr)4 refere-se a isopropóxido de titânio (Ti(OCH(CH3)2)4. O termo "CM alquilo" significa -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3 e -C(CH3)3.
Um subconjunto de ácidos de Lewis para utilização no processo aqui descrito é composto por ZnBr2 e MgCl2. -5- O ácido de Lewis ilustrado abaixo utilizado no processo descrito aqui é o ZnBr2. O ácido de Lewis é tipicamente utilizado numa quantidade catalítica, que é uma quantidade que é eficaz para formar o isómero Ι-β-metilo, e para evitar a epimerização do isómero Ι-β-metilo para o isómero 1-a-metilo. Esta quantidade tipicamente varia desde cerca de 0,1 a cerca de 10 mole %, sendo a concentração preferida de cerca de 1 mole %.
No processo descrito acima, o grupo hidroxilo da cadeia lateral hidroxietilo pode estar na forma desprotegida ou protegida. Assim, P representa hidrogénio ou um grupo protector do í-butilmetoxifenilsililo hidroxilo. Exemplos de grupos P protectores do hidroxilo são:, í-butildimetilsililo (TBDMS), t-butoxidifenilsililo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), o-nitrobenziloxicar-bonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, /-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo e aliloxicarbonilo.
Um subconjunto de grupos protectores do hidroxilo utilizados na presente invenção é composto por TES, TMS e TBDMS. O grupo carboxilo, no processo, está de igual modo tipicamente numa forma protegida. Exemplos de grupos M de protecção ao carboxilo adequados são benzhidrilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo (PNB), 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo, /-butildimetilsililo (TBDMS), í-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo, p-metoxibenzilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo e /-butilo. -6- -6-
Γ !
Um subconjunto de grupos de protecção do carboxilo é composto por TBDMS e PNB. O grupo de pprotecção do carboxilo PNB é ilustrado abaixo. São conhecidos na arte muitos outros grupos de protecção de hidroxilo e de carboxilo. Ver, e.g., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981 (Capítulos 2 e 5). A invenção é adicionalmente descrita em ligação com os exemplos não limitativos que se seguem. EXEMPLO 1
O composto 2a (43,2 g, 0,111 mol) é suspenso em MeOAc (987 mL). Adiciona-se uma solução de ZnBr2 (246,8 mg) em THF (24,68 mL), seguida por uma solução de Rh20ct4 (259 mg) em MeOAc (130 mL). A mistura é aquecida em refluxo durante 90 minutos seguindo-se a cromatografia líquida com CH3CN:H20 40:60 (0,1% de H3P04), 1,5 mL/min., YMC-AQ C-18, 260 nm, Tempo de Retenção (TR) 2a = 1,6 min., TR do la = 3,2 min., TR do isómero 1-a-metilo = 3,3 min.
Os ensaios em cromatografia líquida mostraram um rendimento de 87,5% do composto Ι-β-metilo la, não se detectando o isómero 1-a-metilo. EXEMPLO 2
Utilizando o procedimento estabelecido no Exemplo 1, o ácido de Lewis ZnBr2 é substituído por MgCl2. EXEMPLO 3
TESO
Repete-se o procedimento estabelecido no Exemplo 1, excepto que faz-se reagir o composto 2b trietilsililo (TES) substituído em substituição do composto 2a, produzindo-se o composto 1b. EXEMPLO 4
TESO
Repete-se o procedimento estabelecido no Exemplo 1, excepto que faz-se reagir o composto 2c TBDMS substituído em substituição do composto 2, produzindo-se o composto 1c. -8- EXEMPLO 5
Para fins de comparação, adicionou-se octanoato de ródio (1,05 mg) em acetato de metilo (0,525 mL) ao composto 2a (175 mg) em acetato de metilo (4 mL). A solução foi aquecida em refluxo durante 2,0 h. A análise por LC mostrou a presença de la e do composto 1-a-metilo numa relação molar de 4:88.
Utilizando os mesmos lotes de materiais de acima, adicionaram-se octanoato de ródio (1,05 mg) em acetato de metilo (0,525 mL) e MgC^ (0,42 mg) em THF (0,1 mL) ao composto 2a (175 mg) em acetato de metilo (4 mL). A solução foi aquecida em refluxo durante 2,0 h. A análise por LC mostrou a presença de la e do composto 1-a-metilo numa relação molar de 93:1.
Lisboa, 8 de Junho de 2001 c—
ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para sintetizar um composto de fórmula:
    em que M é grupo de protecção do carboxilo e P representa H ou um grupo de protecção do hidroxilo, compreendendo a ciclização do composto:
    em presença de um catalisador de ródio e de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis seleccionado entre MgCl2, MgBr2, Mg(OAc)2, Mg(03SCF3)2, ZnCl2, ZnBr2, Zn(OAc)2, Zn(03SCF3)2, SnCl2, SnBr2, Sn(03SCF3)2, SnCl4, SnBr4, TiCl4, Ti(OiPr)4; TiCln(OiPr)4.n, com n = 0, 1, 2, 3 ou 4, CaCl2, CaS04, GaCl3, FeCl2, FeCl3, CuCl, CuBr, CuCl2, CuBr2, PdCl2, Pd(OAc)2, BF3 OEt2, BC13, R2B(03SCF3), com R = CM alquilo, BBr3, B(OPh)3, B(OCH3)3, A1C13, LiCl e LiC104. -2- c.
  2. 2. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o catalisador de ródio é seleccionado entre octanoato de ródio, acetato de ródio, acetanida de ródio e trifluoroacetato de ródio.
  3. 3. Processo de acordo com a Reivindicação 2, em que o catalisador de ródio é octanoato de ródio.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações antecedentes em que o ácido de Lewis é ZnBr2 ou MgC^.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações antecedentes em que o ácido de Lewis está presente numa quantidade variando desde cerca de 0,1 a cerca de 10,0 mol %.
  6. 6. Processo de acordo com a Reivindicação 5, em que o ácido de Lewis está presente a cerca de 1 mol %.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações antecedentes, em que M representa um grupo de protecção do carboxilo seleccionado entre: benzidrilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildefenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo, /?-metoxibenzi lo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo e í-butilo.
  8. 8. Processo de acordo com a Reivindicação 7, em que M representa í-butildimetilsililo ou /?-nitrobenzilo.
  9. 9. Processo de acordo com a Reivindicação 8, em que M representa /?-nitrobenzilo. -3-
  10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações antecedentes, em que P representa H ou um grupo de protecção seleccionado entre í-butilmetoxifenilsililo, í-butildimetilsililo, í-butoxidifenilsililo, trimetil-sililo, trietilsililo, o-nitrobenziloxicarbonilo, jt?-nitrobenziloxicarboniío, í-butiloxi-carbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo e aliloxicarbonilo.
  11. 11. Processo de acordo com a Reivindicação 10, em que P representa trietilsililo, tiimetilsililo ou í-butildimetilsililo.
  12. 12. Processo de acordo com a Reivindicação 11, em que P representa í-butildimetilsililo. Lisboa, 8 de Junho de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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