PT731085E - Derivados do estibeno e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
Description
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DESCRICÃQ "Derivados do estibeno e composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a derivados do cis-estibeno, à sua utilização como produtos farmacêuticos e, em particular, a carcinostáticos que os contêm como ingrediente activo. É sabido que as combretastatinas possuindo o cis-estibeno como o seu esqueleto básico apresentam uma forte actividade inibitória de mitose e uma elevada citotoxixidade. No entanto, uma vez que estes compostos são fracamente solúveis em água, não lhes tem sido dada utilização prática como medicamentos. Para esse fim, tem sido estudado o desenvolvimento dos seus derivados (Molecular Pharmacology, 34, Chii M. Lin et al., 200-206, 1988, J. Med. Chem., Mark Cushman et al., 1991, 34, 2579-2588, Patente Internacional acessível ao público WO 92/16486, J. Med. Chem., Mark Cushman et al., 1992, 35, 2293-2306, Patente Internacional acessível ao público WO 92/23357, J. Med. Chem., Mark Cushman et al., 1993, 36, 2817-2821 e Bioorg. Med. Chem. Let., Ryuichi et al., vol. 4, N° 5, pag 699-704,1994). Apesar disto, não foram ainda descobertos compostos eficazes. A presente invenção refere-se a derivados da combretastatina que podem ser facilmente sintetizados, que têm baixa toxicidade e que têm efeito farmacêutico e ao proporciamento de carcinostáticos que os contêm.
Os inventores da presente invenção estudaram vários derivados do estibeno que têm um grupo acilo de aminoácido e derivaram compostos carcinostáticos a partir deles. Consequentemente, verificaram que compostos com a fórmula seguinte (1) revelam um efeito carcinostático notável e uma baixa toxicidade em testes em animais.
(1 ) em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitrilo e Y representa um grupo acilo de aminoácido.
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Na fórmula (1), o grupo acilo de aminoácido é um grupo acilo derivado de um aminoácido. O aminoácido inclui a-aminoácidos, β-aminoácidos e γ-aminoácidos. Exemplos preferíveis do aminoácido incluem glicina, alanina, leucina, serina, lisina, ácido glutâmico, ácido aspártico, treonina, valina, isoleucina, omitina, glutamina, asparagina, tirosina, fenilalanina, cisteína, metionina, arginina, β-alanina, triptofano, prolina e histidina. São especialmente preferíveis a treonina e a serina, em termos dos efeitos farmacêuticos e da segurança. Estes aminoácidos podem ser isómeros L ou isómeros D. Os isómeros L são preferíveis.
Exemplos preferidos dos compostos são como se segue: (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-glicinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-alaninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno^-alaninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-leucinamida (Z)-1-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-serinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-treoninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-valinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-isoleucinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-prolinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-metioninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-glutaminamida (Z)-1 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-eteno-L-glutamilamida (Z)-1 *(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-eteno-L-aspartilamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-asparaginamida (Z)-1 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-eteno-L-lisinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-histidinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-argininamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-cisteinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-L-triptofanamida (Z)-1 -(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-alaninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-leucinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-serinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-treoninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-valinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-isoleucinamida (Z)-1 -(3 -amino-4-metoxifenil)~2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-prolinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-glutammamida (Z)-1-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-glutamilamida (Z)-1 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2 -(3,4,5 -trimetoxifenil)-eteno-D-aspartilamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-asparaginamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-lisinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-histidinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifeml)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-argininamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-cisteinamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-metioninamida (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-D-triptofanamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-glicinamida (E)-3-(3-axnino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-alamnamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-p-alaninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-leucinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-L-isoleucinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-serinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-L-treoninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifeml)-prop-2-enonitrilo-L-fenilalaninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-tirosinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-prolinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifeml)-2-(3,4,5-trimetoxifeml)-prop-2-enonitrilo-L-lisinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-histidinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-L-argininamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-cistemamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-metioninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-triptofanamida (E)-3 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-aaspartilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-P-aspartilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-asparaginamida (E)-3-(3-ammo-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-aglutamilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-y-glutamilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-glutaminaimda (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-alaninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-leucinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-isoleucinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-serinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-treoninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-fenilalaninamida
84 244 ΕΡ Ο 731 085 /ΡΤ 4 (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-ti (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-prolinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-D-lisinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-histidinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-argininamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-cisteinamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-metioninamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-triptofanamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-aaspartilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enomtrilo-D-P-aspartilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-asparaginamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enoiiitrilo-D-aglutamilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-v-glutamilamida (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-D-glutaminamida O composto de fórmula (1) na presente invenção pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com os esquemas reaccionais mostrados abaixo.
Η H CH30 ílí FmocAA kJ + 3 T och3 OCH3 g nh2 em que Fmoc representa um grupo Ν-α-9-fluorenilmetoxicarbonilo e AA representa um grupo acilo de aminoácido.
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em que Fmoc e AA são como definidos acima e Boc representa um grupo terc-butoxicarbonilo. O composto de fórmula (5) na presente invenção pode ser formado, por exemplo por reacção de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno de fórmula (2) com o derivado de Ν-α-9-fluorenilmetoxicarbonilaminoácido de fórmula (3) à temperatura ambiente durante de 6 a 12 horas em dimetilformamida e na presença de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), e em seguida purificando a mistura reaccional por meio de cromatografía ou similar, para obter um intermediário (4) e por desprotecção do intermediário com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. O composto de fórmula (10) na presente invenção pode ser formado, por exemplo, fazendo reagir (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo de
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ΕΡ0 731 085/PT 6 fórmula (6) com o derivado de Ν-α-terc-butoxicarbonilaminoácido de fórmula (7) a 50°C durante 4 horas em dimetilformamida e na presença de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCI) para obter o composto de fórmula (9) e em seguida desprotegendo este composto com uma mistura de ácido clorídrico e dioxano. Em alternativa, o composto de fórmula (10) pode ser formado por reacção do composto de fórmula (6), com o derivado de aminoácido de fórmula (3) a 60°C durante 24 horas em acetonitrilo e na presença de hexafluoro fosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfónio (reagente BOP) e trietilamina, para formar o composto de fórmula (8) e em seguida desprotegendo o composto de fórmula (8) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou piperidina.
Os derivados de estibeno da presente invenção, que são produzidos pelos processos acima mencionados, podem ser facilmente separados da mistura reaccional e purificados por meio de extracção com um solvente, cromatografia, cristalização ou similar.
Quando os derivados de estibeno acima mencionados são usados como um agente anti-tumor na presente invenção, o agente é administrado quer oralmente quer parentericamente (por via intramuscular, subcutânea, intravenosa, na forma de supositórios ou semelhante). A dose do agente varia com o grau de progressão da doença. Está geralmente compreendida entre 1 e 3000 mg para um adulto. O agente é geralmente administrado em porções divididas numa quantidade desde 1 a 9000 mg/dia.
Quando os derivados de estibeno da presente invenção são formulados em preparações orais, são-lhes adicionados um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um corrigente e similares, conforme necessário, e a mistura resultante é transformada em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas ou similares. Exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho, sacárido, dextrose, sorbitol e celulose cristalina. Exemplos do ligante incluem poli(álcool vinílico), poli(éter vinílico), etilcelulose, metilcelulose, goma arábica, adraganta, gelatina, "shellac", hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, e polivinilpirrolidona. Exemplos do desintegrante incluem amido, agar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrano e pectina. Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica e óleo vegetal endurecido. Exemplos do corante incluem corantes que tenham recebido autorização para serem incorporados em medicamentos. Exemplos do corrigente incluem cacau em pó, mentol, óleo de menta, bomeol refinado e canela. Estes comprimidos e grânulos podem ser revestidos com açúcar, gelatina ou similares, conforme necessário.
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Quando se preparam injecções, são adicionados um ajustador de pH, um tampão, um estabilizante, um antiséptico e similares. As injecções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas são formadas de maneira usual.
Os derivados de estibeno da presente invenção podem ser formulados em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico e com ácidos orgânicos tais como o ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido glutâmico.
Exemplos A presente invenção será ilustrada especificamente por referência aos Exemplos que se seguem. No entanto, a presente invenção não se limita a estes Exemplos.
Exemplo 1 Síntese de fZVl-f3-amino-4-metoxifenilV2-G.4.5-trimetoxifenilVeteno-glicinamida Passo 1 Síntese de rZ')-l-(3-amino-4-metoxifenilV2-('3.4.5-trimetoxifenilVeteno-Fmoc-glicinamida
Dissolveram-se dois gramas (6,3 moles) de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno, 2,3 g de Fmoc-Gly e 11 g (25 moles) de reagente BOP em 40 ml de dimetilformamida e a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. Após a mistura reaccional ter arrefecido, foi-lhe adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura resultante foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2) para dar 1,63 do produto final com um rendimento de 43,5%. iH-RMN (CDCI3) δ; 8,29 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=7,5), 7,60 (2H, d, J=7,5), 7,39 (2H, t, J=7,2), 7,30 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J=l,8, 8,7), 6,70 (1H, d, J=8,7), 6,51 (1H, d, J=12,3), 6,44 (1H, d, J=12,3), 4,44 (2H, d, J=6,6), 4,25 (1H, m), 4,04 (2H, 2H, largo), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,68 (6H, s).
Espectro de massa m/z: 594 (M+).
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Passo 2 Síntese de ('ZVl-(3-amino-4-metoxifenil)-2-r3.4.5-trimetoxifenilVeteno-glicinamida (Z)-1 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-eteno-F moc-glicinamida (1,08 g, 1,82 mmol) foi dissolvida em 20 ml de metanol e adicionou-se 1,0 ml (2,0 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma placa de sílica gel (mistura de metanol a 5% e diclorometano) para dar 479 mg do produto final com um rendimento de 70,7%. 1H-RMN (CDC13) δ; 9,61 (1H, s largo), 8,36 (lH,d, J = 1,8), 7,00 (1H, dd, J=l,8, 8,4), 6,72 (1H, d, J=8,4), 6,51 (2H, s), 6,53 (1H, d, J=12,0), 6,42 (1H, d, J=12,0), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s).
Espectro de massa m/z: 373 (MH+); espectro de massa de alta resolução calculado -373,1763, encontrado - 373,1751.
Exemplo 2 Síntese de (Z)-1 -í3-amino-4-metoxifenil)-2-(3.4.5-trimetoxifenil)-eteno-L-alaninamida Passo 1 Síntese de ('ZVl-f3-amino-4-metoxifenilV2-('3.4.5-trimetoxifenilVeteno-Fmoc-alaninamida
Dissolveu-se (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno (2,2 g, 6,9 mmol), 2,7 g (8,3 mmol) de Fmoc-L-Ala e 12,1 g (27,6 moles) de um reagente BOP em 22 ml de dimetilformamida e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4 horas. Após a mistura reaccional ter arrefecido, foi-lhe adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2) para dar 1,79 g do produto final com um rendimento de 41,4%. 1H-RMN (CDCI3) δ; 8,32 (1H, d, J = 1,8), 8,19 (1H, s largo), 7,76 (2H, d, J=7,2), 7,59 (2H, d, J=7,2), 7,39 (2H, t, J=6,9), 7,32 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J=l,8, 8,7), 6,69 (1H, d, J=8,4), 6,52 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=12,0), 6,44 (1H, d, J-12,0), 5,35 (1H, s largo), 4,42 (3H, largo), 4,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,69 (6H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,9).
Espectro de massa m/z: 608 (M+).
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Passo 2 Síntese de rZVl-(3-amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trímetoxifenilVeteno-T--alaninamida
Dissolveu-se um grama (1,6 mmol) de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-Fmoc-L-alaninamida em 10 ml de metanol e adicionou-se 0,9 ml (1,76 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio e a mistura resultante foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma placa de sílica gel (mistura de metanol a 5% e diclorometano) para dar 543 mg do produto final com um rendimento de 87,9%. 1H-RMN (CDCI3) δ; 9,72 (1H, s largo), 8,39 (1H, d, J = 2,1), 6,99 (1H, dd, J=2,l, 8,4) 6,71 (1H, d, J=8,4), 6,52 (1H, d, J=12,3), 6,52 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=12,3), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s), 3,64 (1H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,2).
Espectro de massa m/z: 387 (MH+); espectro de massa de alta resolução calculado -383,1920, encontrado - 387,1922.
Exemplo 3 Síntese de (ZVl-(3-amino-4-metoxifeni1V2-G.4.5-trimetoxifenil)-eteno-L-leucinamida Passo 1 Síntese de tZVl-(3-amino-4-metoxifenilV2-('3.4.5-trimetoxifenir>-eteno-Fmoc-L-leucinamida
Dissolveram-se (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno (1,92 g, 6,1 mmol), 2,58 g (7,3 mmol) de Fmoc-L-Leu, 1,5 g (7,3 mmol) de DCC e 1,1 g (7,3 mmol) de H0BtH20 em 40 ml de dimetilformamida e a mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, filtrada e em seguida concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2) para dar 3,05 g do produto final com um rendimento de 76,9%. iH-RMN (CDCI3) δ; 8,32 (1H, d, J = 2,1), 8,19 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=7,5), 7,58 (2H, d, J=7,5), 7,39 (2H, t, J=6,9), 7,29 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J=2,l, 8,4), 6,69 (1H, d, J=8,4), 6,51 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=12,3), 6,43 (1H, d, J=12,3), 5,29 (1H, s largo), 4,43 (2H, d, J = 6,9), 4,23 (1H, t, J = 6,9), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,68 (6H, s), 1,75 (2H, largo), 11,55 (1H, largo), 0,95 (6H, largo).
Espectro de massa m/z: 650 (M+).
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 10
Passo 2 Síntese de ('ZVl-G-amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trimetoxifenilVeteno-L-leucinamida
Dissolveu-se um grama (1,54 mmol) de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-Fmoc-L-leucinamida em 10 ml de metanol e adicionaram-se 10 ml de diclorometano e 0,9 ml (1,7 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (mistura de metanol a 10% e diclorometano) para dar 560 mg do composto final com um rendimento de 84,9%. iH-RMN (CDC13) δ; 9,78 (1H, s largo), 8,41 (1H, d, J = 1,8), 6,99 (1H, dd, J=l,81, 8,4) 6,70 (1H, d, J=8,4), 6,52 (1H, d, J-12,3), 6,52 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=8,4), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,68 (6H, s), 3,51 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,42 (1H, m), 0,98 (6H, t, J = 6,6).
Espectro de massa m/z: 429 (MH+); espectro de massa de alta resolução calculado -429,2389, encontrado - 429,2391.
Exemplo 4 Síntese de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenilV2-(3A5-trimetoxifeniD-eteno-L-serinamida
Passo 1 S íntese de (Z)-1 -13 -amino-4-metoxifeniD-2-(3.4.5 -trimetoxifenil Veteno-Fmoc-L-serinamida
Dissolveram-se (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno (1,5 g, 4,76 mmol), 2,1 g (5,7 mmol) de Fmoc-L-Ser(Ac), 1,2 g (5,7 mmol) de DCC e 0,87 g (5,7 mmol) de HOBtH20, em 30 ml de dimetilformamida e a mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, filtrada e em seguida concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2) para dar 1,96 g do produto final com um rendimento de 61,8%. iH-RMN (CDCI3) δ; 8,38 (1H, largo), 8,30 (1H, d, J = 1,8), 7,76 (2H, d, J=7,8), 7,59 (2H, d, J=7,8), 7,40 (2H, t, J=7,2), 7,32 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J=l,8, 8,7), 6,71 (1H, d, J=8,7), 6,51 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=12,3), 6,45 (1H, d, J=12,3), 5,53 (1H, s largo), 4,62 (1H, largo), 4,45 (2H, d, J = 6,9), 4,25 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,69 (6H, s), 2,65 (2H, d, J=9,3), 2,1 (3H, s).
Espectro de massa m/z: 666 (M+).
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 11
Passo 2 Síntese de (Z)-1 -f3-amino-4-metoxifenilV2-f 3.4.5-trimetoxifenilV eteno-L-serinamida
Dissolveu-se (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-Fmoc-L-serinamida (1,04 g, 1,56 mmol) em 10 ml de metanol e 10 ml de diclorometano e adicionou-se 1,7 ml (3,4 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma placa de sílica gel (mistura de metanol a 5% e diclorometano) para dar 315 mg do composto final com um rendimento de 50,2%. 1H-RMN (CDC13) δ; 9,77 (1H, s largo), 8,34 (1H, d, J = 2,1), 7,01 (1H, dd, J=2,l, 8,7) 6,73 (1H, d, J=8,7), 6,52 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=12,3), 6,43 (1H, d, J=12,3), 3,98 (1H, dd, J = 4,8, 11,1), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 5,4, 11,1), 3,69 (6H, s), 3,59 (1H, dd, J = 5,1, 5,4).
Espectro de massa m/z: 403 (MH+); espectro de massa de alta resolução calculado -403,1896, encontrado - 403,1862.
Exemplo 5 Síntese de ÍZ)-l-/3-amino-4-metoxifeniD-2-í3.4.5-trimetoxifenil')-eteno-L-treoninamida Passo 1 Síntese de (Zl-l-f3-amino-4-metoxifenill-2-f3.4.5-trimetoxifenill-eteno-Fmoc-L-treonina- (Aclamida
Dissolveram-se (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno (1,5 g, 4,76 mmol), 2,2 g (5,7 mmol) de Fmoc-L-Thr(Ac), 1,2 g (5,7 mmol) de DCC e 0,87 g (5,7 mmol) de HOBt.H20 em 30 ml de dimetilformamida e a mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reaccional foi diluída com 50 ml de acetato de etilo, filtrada e em seguida concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 1:2) para dar 2,97 g do produto final com um rendimento de 91%. 1H-RMN (CDCI3) δ; 8,36 (1H, s largo), 8,29 (1H, d, J = 2,4), 7,77 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,28-7,44 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 87), 6,72 (1H, d, J= 8,7), 6,51 (2H, s), 6,51 (1H; d, J = 12,0), 6,45 (1H, d, J=12,0), 5,72 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,48 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,69 (6H, s), 2,08 (3H, s); 1,24 (3H, m).
84 244
ΕΡ 0 731 085 /PT 12
Espectro de massa m/z: 680 (M+).
Passo 2 Síntese de (Z)-1 -G-amino-4-metoxifenilV2-f 3.4.5-trimetoxifeniB-eteno-L-treoninarnida
Dissolveu-se um grama (1,47 mmol) de (Z)-l-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-eteno-Fmoc-L-treonina(Ac)amida em 20 ml de dioxano e adicionou-se 1,76 ml (3,5 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada durante 24 horas. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio e a mistura resultante foi extractada três vezes com diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma placa de sílica gel (mistura de metanol a 7,5% e diclorometano) para dar 448 mg do composto final com um rendimento de 73,4%. iH-RMN (CDC13) Ô; 9,86 (1H, s largo), 8,37 (1H, d, J = 2,1), 7,01 (1H, dd, J=2,l, 8,7) 6,72 (1H, d, J=8,7), 6,52 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=12,0), 6,43 (1H, d, J=12,0), 4,42 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (6H, s), 3,38 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,3).
Espectro de massa m/z: 417 (MH+); espectro de massa de alta resolução calculado -417,2026, encontrado - 417,2050.
Exemplo 6 Síntese de cloridrato de tEV3-13-amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-glicinamida
Passo 1 Síntese de rEV3-G-amino-4-metoxifenilV2-(,3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-Boc- glicinamida
Dissolveram-se 700 mg (1,86 mmol) de cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo, 478 mg de WSCI, 375 mg de HOBt.E^O e 486 mg de Boc-Gly em 100 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 0,35 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 50°C durante 3,5 horas. Adicionaram-se 700 ml de água e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. Subsequentemente, 0 acetato de etilo foi lavado três vezes com água, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente éter) e em seguida dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano. Adicionou-se éter para cristalização, para dar 1,71 mmol do produto final com um rendimento de 92%. ^-RMN (CDCI3) δ; 1,481 (s, 9H), 3,759 (s, 6H), 3,855 (s, 3H), 3,883 (s, 3H), 3,901
84 244 ΕΡ Ο 731 085/ΡΤ 13 (d, J = 5,7 Ηζ), 5,1 (largo, 1Η), 6,603 (s, 2Η), 6,696 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,892 J = l,í Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,245 (s, 1H), 8,295 (s largo, 1H), 8,333 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Espectro de massa m/z: 497 (M+).
Passo 2 Síntese de (Ey3-G-amino-4-metoxifeniP-2-(3.4.5-trimetoxifeniiyprop-2-enonitrilo-glicinamida
Dissolveram-se oitocentos gramas de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-Boc-L-glicinamida em 3 ml de diclorometano e adicionou-se 3 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se 30 ml de éter e a mistura resultante foi filtrada. O pó assim obtido foi lavado a quente com uma mistura de clorofórmio, isopropanol e tolueno numa razão de 6:8:20 para dar 483 mg (1,11 mmol) do composto final com um rendimento de 65%. iH-RMN (CD3OD) δ; 3,735 (s, 6H), 3,807 (largo, 2H), 3,812 (s, 3H), 3,888 (s, 3H), 6,662 (s, 2H), 6,978 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,102 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,346 (s, 1H), 8,018 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 398,1716, encontrado - 398,1723. Exemplo 7 Síntese de dicloridrato de (EV3-('3-amino-4-metoxifenilV2-G.4.5-trimetoxifenill-prop-2-enonitrilo-L-omitinamida
Passo 1 Síntese de (E)-3-G-amino-4-metoxifenil)-2-G.4.5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-Boc-L-omitinamida
Dissolveram-se 700 mg (1,86 mmol) de cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo, 463 mg de WSCI, 463 mg de HOBt.^O e 767 mg de Boc2*L-Om em 70 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 0,35 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 50°C durante 41 horas. Adicionaram-se 400 ml de água e a mistura resultante foi extractada com éter. Subsequentemente, a camada de éter foi lavada três vezes com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente éter) e em seguida dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano. Adicionou-se éter para cristalização, para dar 737 mg (1,13 mmol) do produto final com um rendimento de 61%. iH-RMN (CDC13) Ô; 1,432 (s, 9H), 1,451 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m,
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 14 1H), 3,2 (m, 2H), 3,764 (s, 6H), 3,857 (s, 3H), 3,875 (s, 3H), 4,2 (largo, 1H), 4,8 (largo, 1H), 5,1 (largo, 1H), 6,600 (s, 2H), 6,704 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,901 (d-d,.J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,236 (s, 1H), 8,266 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,329 (s largo, 1H).
Espectro de massa m/z: 654 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de ÍEV3-G-amino-4-metoxifenil')-2-('3.4.5-trimetoxifenill-prop-2-enonitrilo-L-omitinamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Boc-L-omitinamida (730 mg, 1,11 mmol) em 5 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura resultante foi filtrada. O pó assim obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo, numa razão de 1:1, para dar 286 mg (0,542 mmol) do composto final com um rendimento de 48%. iH-RMN (CDC13) δ, 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,973 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,003 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,768 (s, 6H), 3,820 (s, 3H), 3,898 (s, 3H), 4,176 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,675 (s, 2H), 7,014 (d, J = 8,S Hz, 1H), 7,173 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,368 (s, 1H), 7,801 (d, J =2,0 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 455,2288, encontrado - 455,2300. Exemplo 8 Síntese de cloridrato de ÍEl-3-G-amino-4-metoxifenil')-2-G.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-fenilalaninamida
Passo 1 S íntese de (Έ)-3 -f3 -amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trimetoxifeniD-prop-2-enonitrilo-Boc-L-fenilalaninamida
Dissolveu-se cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo (998 mg, 2,65 mmol), 1,290 mg de um reagente BOP e 777 mg de Boc-L-Phe em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 18 horas e a 50°C durante 20 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. Subsequentemente, o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente diclorometano) e em seguida
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 15 dissolvido numa pequena quantidade de diclorometano. Adicionou-se éter e nexano para cristalização, para dar 1,082 mg (1,84 mmol) do produto final com um rendimento de 69%.
Ifi-RMN (CDC13) δ; 1,426 (s, 9H), 3,12 (t largo, 2H), 3,744 (s, 3H), 3,766 (s, 6H), 3,888 (s, 3H), 4,4 (largo, 1H), 5,1 (largo, 1H), 6,613 (s, 2H), 6,639 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,875 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 5H), 8,030 (s largo, 1H), 8,345 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Espectro de massa m/z: 587 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de (E)-3-G-amino-4-metoxifenilV2-(3A5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-fenilalaninamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Boc-L-glicinamida (1082 mg, 1,11 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura resultante foi filtrada. O pó assim obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de clorofórmio, metanol e acetato de etilo numa razão de 4:1:4 para dar 450 mg (0,859 mmol) do composto final com um rendimento de 77%. 1H-RMN (CD3OD), δ; 3,106 (d, J = 7,3, 1H), 3,119 (d, J = 7,3,1H), 4,312 (t, J - 7,3, 1H), 3,751 (s, 6H), 3,792 (s, 3H), 3,819 (s, 3H), 6,672 (s, 2H), 6,936 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,173 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,339 (s, 1H), 7,878 (d, J =2,2 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 488,2186, encontrado - 488,2162. Exemplo 9 Síntese de cloridrato de (EV3-í3-amino-4-metoxifenil)-2-(3.4.5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-t>rolinamida
Passo 1 Síntese de fE)-3-(3-amino-4-metoxifenilV2-í3.4.5-tnmetoxifenilVprop-2-enonitrilo-Boc-L-prolinamida . Dissolveu-se cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo (998 mg, 2,65 mmol), 1300 mg de um reagente BOP e 605 mg de Boc-L-Pro em 50 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 18 horas e a 50°C durante 20 horas.
^SSsssç^ss» ;4f” 84 244 ΕΡ Ο 731 085/ΡΤ 16
Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. Subsequentemente, o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente diclorometano) e em seguida concentrado para dar 1,310 mg (2,44 mmol) do produto final com um rendimento de 92%. iH-RMN (CDC13) δ; 1,4-1,5 (largo, 9H), 1,9 (largo, 2H), 2,1-2,3 (largo, H), 2,3-2,5 (largo, 1H), 3,3-3,5 (largo, 2H), 3,753 (s, 6H), 3,838 (s, 3H), 3,876 (s, 3H), 4,2-4,5 (largo, 1H), 6,609 (s, 2H), 6,677 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,871 (m, 1H), 7,238 (s, 1H), 8,39 ( s largo, 1H), 9,2 (largo, 1H).
Espectro de massa FAB m/z: 537 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de ('EV3-(3-amino-4-metoxifenilV2-f3.4.5-trimetoxifenilVnrop-2-enonitrilo-L-prolinamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Boc-L-prolinamida (1,250 mg, 2,33 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura foi filtrada. O pó resultante foi purificado por cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água e acetonitrilo numa razão de 70:30). O produto foi recristalizado três vezes com uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo, numa razão de 1:10, para dar 465 mg (0,980 mmol) do produto final com um rendimento de 42%. iH-RMN (CDCI3) Ô, 2,0 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,745 (s, 6H), 3,805 (s, 3H), 3,895 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,660 (s, 2H), 6,997 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,143 (d-d, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,349 (s, 1H), 7,839 (d, J =2,1 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 438,2029, encontrado - 438,2033.
Exemplo 10 Síntese de cloridrato de (EV3-(3-amino-4-metoxifenilV2-G.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-alaninamida
Passo 1 Síntese de fEV3-t3-amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-Boc-L-alaninamida
Dissolveu-se cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-
84 244
ΕΡ 0 731 085 /PT 17 prop-2-enonitrilo (1053 mg, 2,65 mmol), 1300 mg de um reagente BOP e 554 mg de Boc-L-Ala em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 17 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente mistura de diclorometano e acetato de etilo numa razão de 20:1) e em seguida concentrado para dar 1085 mg (2,12 mmol) do produto final com um rendimento de 80%.
Passo 2 Síntese de cloridrato de ('E)-3-('3-amino-4-metoxifenil)-2-í3-4.5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-alaninamida
Dissolveram-se mil miligramas (1,95 mmol) de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-Boc-L-alaninamida em 10 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura foi filtrada. O pó resultante foi recristalizado duas vezes a partir de uma mistura de clorofórmio, metanol e acetato de etilo numa razão de 20:2:30. O pó assim obtido foi purificado por cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água e acetonitrilo numa razão de 75:25). O pó purificado foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol e adicionou-se éter. O precipitado foi recolhido por filtração para dar 280 mg (0,625 mmol) do produto final com um rendimento de 32%. iH-RMN (CD3OD) δ, 1,503 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 3,736 (s, 6H), 3,808 (s, 3H), 3,888 (s, 3H), 4,129 (q, (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,662 (s, 2H), 6,985 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,122 (d-d, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,345 (s, 1H), 7,900 (d, J =2,3 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 412,1873, encontrado - 412,1873.
Exemplo 11 Síntese de cloridrato de tEV3-('3-amino-4-metoxifenilí-2-(3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-treoninamida
Passo 1 Síntese de fEV3-('3-amino-4-metoxifenil')-2-('3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-Boc-L-treoninamida
Dissolveram-se mil miligramas (2,65 mmol) de cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-
84 244
ΕΡ 0 731 085 /PT 18 metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo, 1300 mg de um reagente BOP e 880 mg de Boc-L-Thr (OtBu) em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 21 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de. hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 5:1) e em seguida concentrado para dar 870 mg (1,46 mmol) do produto final com um rendimento de 55%. iH-RMN (CD3OD) δ, 1,044 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,315 (s, 9H), 1,463 (s, 9H), 3,760 (s, 6H), 3,844 (s, 3H), 3,887 (s, 3H), 4,15 (m largo, 1H), 4,22 (largo, 1H), 5,64 (d largo, 1H), 6,617 (s, 2H), 6,857 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,897 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,228 (s, 1H), 8,404 (d, J =2,2 Hz, 1H), 9,3 (s largo, 1H).
Espectro de massa FAB m/z: 597 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3.4.5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo-L-treoninamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trirnetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Boc-L-treoninamida (810 mg, 1,95 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 3 horas. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura foi filtrada. O pó resultante foi purificado duas vezes por cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água e acetonitrilo numa razão de 75:25) e foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol. Adicionou-se uma mistura de acetonitrilo e acetato de etilo e o precipitado foi recolhido por filtração para dar 290 mg (0,607 mmol) do produto final com um rendimento de 31%. iH-RMN (CD3OD) δ, 1,240 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,9 (1H), 3,739 (s, 6H), 3,810 (s, 3H), 3,892 (s, 3H), 4,012 (m, 1H), 6,658 (s, 2H), 6,996 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,133 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,350 (s, 1H), 7,923 (d, J =2,2 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 442,1978, encontrado - 442,1973.
84 244 ΕΡ Ο 731 085/ΡΤ 19
Exemplo 12 Síntese de cloridrato de (EV3-(3-amino-4-metoxifenilV2-G.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L- lisinamida
Passo 1 Síntese de ÍEV3-(3-amino-4-metoxifenir)-2-i3.4.5-trimetoxifeniD-prop-2-enonitrilo-Boc-L-lisinamida
Dissolveram-se mil miligramas (2,65 mmol) de cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo e 1462 mg de Boc2-L-LysOSu em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 20 horas. Adicionaram-se seiscentos miligramas de HOBt e 1300 mg de um reagente BOP e a mistura foi ainda deixada reagir a 60°C durante 21 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente diclorometano) e em seguida concentrado para dar 1170 mg (1,74 mmol) do produto final com um rendimento de 66%. iH-RMN (CD3OD) δ, 1,438 (s, 9H), 1,450 (s, 9H), 1,4-1,5 (largo, 4H), 1,7 (largo, 1H), 1,9 (largo, 1H), 3,1 (largo, 1H), 3,756 (s, 6H), 3,852 (s, 3H), 3,874 (s, 3H), 4,2 (largo, 1H), 4,7 (largo, 1H), 5,2 (largo, 1H), 6,604 (s, 2H), 6,685 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,884 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,231 (s, 1H), 8,348 (largo, 1H).
Espectro de massa FAB m/z: 668 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de rEl-3-('3-amino-4-metoxifenilV2-(,3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-lisinamida
Dissolveu-se (E)-3 -(3 -amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5 -trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Boc-L-lisinamida (1100 mg, 1,64 mmol) em 10 ml de diclorometano e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 3 horas. Adicionaram-se 100 ml de éter e a mistura foi filtrada. O pó resultante foi purificado por cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água e acetonitrilo numa razão desde 95:5 a 85:15) e foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol. Adicionou-se uma mistura de acetonitrilo e acetato de etilo e o precipitado foi recolhido por filtração para dar 300 mg (0,554 mmol) do produto final com um rendimento
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 20 de 34%. lH-RMN (CD3OD) δ, 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,756 (s, 6H), 3,811 (s, 3H), 3,896 (s, 3H), 4,131 (t, J = 6,3), 6,667 (s, 2H), 7,010 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,164 (d-d, J - 2,3 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,361 (s, 1H), 7,834 (d, J =2,3 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 469,2451, encontrado - 469,2454
Exemplo 13 Síntese de cloridrato de ÍEV3-G-amino-4-metoxifenilV2-OA5-trimetoxifenir)-nrop-2-enonitrilo-L-serinamida
Passo 1 Síntese de (rEV3-G-amino-4-metoxifenil)-2-t3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-Fmoc-L-serinamida
Dissolveu-se cloridrato de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo (1007 mg, 2,65 mmol), 1105 mg de Fmoc-L-Ser(OtBu)OH, 1370 de um reagente BOP e 618 mg de HOBt-H20 em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,8 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir a 60°C durante 42 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente mistura de acetato de etilo e hexano numa razão de 2:3) e em seguida concentrado para dar 1486 mg (2,14 mmol) do produto final com um rendimento de 81%. iH-RMN (CDCI3) δ, 1,241 (s, 9H), 3,243 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,760 (s, 6H), 3,832 (s, 3H), 3,874(s, 3H), 4,247(m, 1H), 4,33 (largo, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,8 (largo, 1H), 6,617 (s, 2H), 6,704 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,904 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,252 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,407 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,612 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,772 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,406 (d, J = 2,2 Hz), 9,0 ( s largo, 1H).
Espectro de massa FAB m/z: 705 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de ('EV3-r3-amino-4-metoxifenil)-2-('3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-serinamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Fmoc-L-serinamida (1430 mg, 2,07 mmol) em 5 ml de clorofórmio e 2 ml de
84 244
ΕΡ0 731 085/PT 21 piperidina. A reacção foi conduzida durante 1 hora e o produto foi então purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente, mistura de acetato de etilo e diclorometano numa razão de 1:1). O produto assim purificado foi concentrado até à secura sob pressão reduzida e em seguida dissolvido em 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. A mistura resultante foi deixada reagir a 70°C durante 1 hora. Adicionaram-se 100 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O pó assim obtido foi purificado por cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água e acetonitrilo numa razão de 75:25) e foi dissolvido a quente numa mistura de clorofórmio e metanol numa razão de 5:1 para dar 460 mg (0,992 mmol) do produto final com um rendimento de 48%. iH-RMN (CD3OD) Ô, 3,737 (s, 6H), 3,813 (s, 3H), 3,892 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,123 (d-d, J = 5,1 Hz, 6,3 Hz, 1H), 6,662 (s, 2H), 6,981 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,109 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,344 (s, 1H), 7,998 (d, J =2,2 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 428,1822, encontrado - 428,1806.
Exemplo 14 Síntese de cloridrato de fEV3-('3-amino-4-metoxifenilV2-(3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-aspartilamida
Passo 1 Síntese de (EV3-í3-amino-4-metoxifenilV2-('3.4.5-trimetoxifeniD-prop-2-enonitrilo-Fmoc-L-aspartilamida
Dissolveram-se novecentos miligramas (2,65 mmol) de (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo, 1400 mg de Fmoc-L-Asp(OBn), 1300 de um reagente BOP e 660 mg de HOBt-H20 em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,5 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 86 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente mistura de acetato de etilo e diclorometano numa razão de 1:10) e em seguida concentrado para dar 1319 mg (1,80 mmol) do produto final com um rendimento de 68%. iH-RMN (CDC13) δ, 2,76 (d-d largo, 1H), 3,15 (d largo, 1H), 3,747 (s, 9H), 3,869 (s, 3H), 4,231 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,457 (m, 2H), 4,72 (largo, 1H), 5,133 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,206 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,607 (s, 2H), 6,662 (d, J = 2,1 Hz, 9,0 Hz, 1H), 6,896 (d-d, J = 2,1 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,342 (s, 1H), 7,58 (d largo, 2H), 7,762 (d-d, J = 2,5 Hz, 7,3 Hz, 2H), 8,327 (d, J = 2,1 Hz), 8,7 (s largo, 1H).
84 244
ΕΡ0 731 085 /PT 22
Espectro de massa FAB m/z: 767 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de ('E')-3-(r3-amino-4-metoxifenilV2-('3.4.5-trimetoxifeniB-prop-2-enonitrilo-L-asnartilamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Fmoc-L-aspartilamida (1210 mg, 1,65 mmol) em 30 ml de dioxano e adicionou-se 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionaram-se-lhe 100 ml de éter. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. Este precipitado foi novamente dissolvido em 30 ml de dioxano e adicionou-se 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e 1,5 ml de água. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, adicionaram-se 100 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O produto assim filtrado foi purificado em pequenas porções por meio de cromatografía líquida a média pressão (ODS, mistura de água, metanol e ácido clorídrico 12N numa razão de 75:25:0,3). A fracção possuindo uma pureza de 90% ou mais foi concentrada e dissolvida em 200 ml de uma mistura de ácido clorídrico 2M e metanol numa razão de 10:1. A solução foi neutralizada com solução aquosa de NaOH 2M e deixada em repouso durante 40 minutos. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. O produto assim filtrado foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol contendo 0,3 ml de uma solução de ácido clorídrico 4M e dioxano. Adicionou-se acetato de etilo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar 292 mg (0,594 mmol) com um rendimento de 36%. iH-RMN (CD3OD) δ, 3,08 (m, 2H) 3,752 (s, 6H), 3,812 (s, 3H), 3,868 (s, 3H), 4,256 (d, J - 5,4 Hz, 1H), 6,646 (s, 2H), 6,948 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,086 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,330 (s, 1H), 7,821 (d, J =2,0 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 456,1771, encontrado - 456,1775.
Exemplo 15 Síntese de cloridrato de (EV3-(3-amino-4-metoxifenilV2-í3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L-glutamilamida
Passo 1 Síntese de (El-3-G-amino-4-metoxifenilV2-G.4.5-trimetoxifenin-prop-2-enonitrilo-Fmoc-L-glutamiK OBnlamida
Dissolveram-se novecentos miligramas (2,65 mmol) de cloridrato de (E)-3-(3-amino-
84 244
EP0 731 085 /PT 23 4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-enonitrilo, 1500 mg de Fmoc-L-Glu(OBn), 1300 de um reagente BOP e 643 mg de H0Bt-H20, em 50 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,5 ml de trietilamina. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 64 horas. Adicionaram-se 100 ml de água e uma pequena quantidade de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura resultante foi extractada com diclorometano. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado usando uma coluna de sílica gel (eluente, diclorometano) e em seguida concentrado para dar 1950 mg (2,55 mmol) do produto final com um rendimento de 97%.
Ifí-RMN (CDCI3) δ, 1,9-2,1 (m largo, 1H), 2,1-2,3 (m largo, 1H), 2,4-2,7 (m largo, 2H), 3,745 (s, 6H), 3,788 (s, 3H), 3,868 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,207 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,408 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,137 (s, 2H), 5,6-5,7 (s largo, 1H), 6,603 (s, 2H), 6,675 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,899 (d-d, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,577 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,754 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,320 (m, 2H).
Espectro de massa FAB : 781 (M+).
Passo 2 Síntese de cloridrato de ÍEV3-('3-amino-4-metoxifenilV2-t3.4.5-trimetoxifenilVprop-2-enonitrilo-L- glutamilamida
Dissolveu-se (E)-3-(3-amino-4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2- enonitrilo-Fmoc-L-glutamil(OBn)amida (1940 mg, 2,55 mmol) em 50 ml de dioxano e adicionou-se 3,7 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionafam-se-lhe 100 ml de éter. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. Este precipitado foi novamente dissolvido em 30 ml de dioxano e adicionou-se-lhe 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e 1,5 ml de água. A mistura foi deixada reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. Subsequentemente, adicionaram-se 20 ml de metanol à solução reaccional e a mistura foi vertida em 250 ml de éter. O precipitado resultante foi recolhido por filtração. O produto assim filtrado foi purificado em pequenas porções por meio de cromatografia líquida a média pressão (ODS, mistura de água, acetonitrilo e ácido clorídrico 12N numa razão de 75:25:0,3). O produto assim purificado foi concentrado sem ter sido seco. Quando a quantidade de solução atingiu aproximadamente 50 ml, a solução foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e éter numa razão de 1:1 e precipitada. Após rejeição do sobrenadante, adicionaram-se ao resíduo, por esta ordem, 110 ml de acetonitrilo e 350 ml de éter. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e seco sob pressão reduzida para dar 436 mg (0,838 mmol) com um rendimento de 33%. iH-RMN (CD3OD) δ, 2,120 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,468 (m, 2H) 3,735 (s, 6H), 3,808
84 244 ΕΡ Ο 731 085 /ΡΤ 24 (s, 3Η), 3,888 (s, 3Η), 4,131 (t, J = 6,3 Hz, 1Η), 6,658 (s, 2Η), 6,995 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,143 (d-d, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,349 (s, 1H), 7,861 (d, J =2,2 Hz, 1H).
Espectro de massa de alta resolução calculado - 470,1927, encontrado - 470,1914.
Exemplo 16
Avaliação da citotoxicidade
Usaram-se células de leucemia de rato P388 como células cancerosas e um meio RPMI-1640 contendo 2-mercaptoetanol 5 μΜ e 10% de soro bovino fetal na incubação. As células acima mencionadas foram inoculadas numa microplaca de 96 cavidades, numa quantidade de 1 x 10^ células/50 μΐ/cavidade e adicionou-se uma solução aquosa de um composto de teste (4 pg/ml), numa quantidade de 25 μΐ/cavidade. A mistura foi incubada a 37°C durante 2 dias. Em seguida, contou-se o número de células vivas pelo método MTT e foi então preparada uma curva dose-resposta. Calculou-se uma concentração inibitória de 50% de crescimento (IC50), proporcionada pelo composto de teste, de acordo com a curva dose-resposta. Os valores de IC50 dos compostos encontram-se tabelados abaixo. As doses mínimas que provocam morte aguda imediatamente após injecção são também apresentadas na tabela.
Exemplo 17
Teste para o efeito farmacêutico em ratinhos: Cólon 26 que tinha sido clonado subcutaneamente num ratinho foi cortado com tesoura e implantado subcutaneamente em ratinhos por meio de uma agulha adequada ("trocar"). Uma semana mais tarde, os tumores foram medidos usando uma escala de medição ("caliper") e os volumes dos tumores foram calculados. Os ratinhos foram agrupados (cada grupo consistindo em 3 ratinhos). O composto de teste foi dissolvido com dimetilsulfóxido e diluído com 5% Tween 80/solução salina. Injectou-se intravenosamente 0,2 ml da solução uma vez por dia no Dia 7, Dia 11 e Dia 15, após a implantação. No Dia 21 após a implantação, os volumes dos tumores foram medidos. O volume do tumor e a taxa de inibição de crescimento do tumor (I.R.) foram calculados usando as seguintes expressões: (diâmetro menor)1 2 x (diâmetro maior)
Volume do tumor = 2 1 - (volume médio de tumor do grupo com administração de agente) x 100 1 R. (%) = 2 (volume médio de tumor do grupo de controlo) 84 244 ΕΡ0 731 085/PT 25
Q c o ε Λ to O C o id o O <D <u > d d & CA C "O * *“ α C3 ϋ d C <υ <υ B CQ r“< 1—* -2 d 'S <υ £ r-T d T3 o O ε C d .2 o *3 O > u O O Vh α α N α> <U 3 > cr «5 ce ε B 3 c O T3 3 B £ <L) C/3 CA o ’£ •Ό £ T3 cd ε < £ v d
a) Administrado uma vez por dia no dia 7, dia 11 e dia 15 intravenosamente b) Uma dose mínima que provoca morte imediatamente após a injecção
84 244 ΕΡ0 731 085/PT
a) Administrado uma vez por dia no dia 7, dia 11 e dia 15 intravenosamente b) Uma dose mínima que provoca morte imediatamente após a injecção
Claims (10)
- 84 244 ΕΡ0 731 085/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Derivado do estibeno representado pela fórmula (1)em que X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo nitrilo e Y representa um grupo acilo de aminoácido, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.
- 2 - Derivado do estibeno ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que X é um átomo de hidrogénio.
- 3 - Derivado do estibeno ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo nitrilo.
- 4 - Derivado do estibeno ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y é um acil-L-a-aminoácido.
- 5 - Derivado do estibeno ou sal de acordo com a reivindicação 4, em que Y é treonina.
- 6 - Derivado do estibeno ou sal de acordo com a reivindicação 4, em que Y é serina.
- 7 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização farmacêutica.
- 8 - Composição carcinostática compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 9 - Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na preparação de um carcinostático. 84 244 ΕΡ 0 731 085 /PT 2/2
- 10 - Método de preparação de um composto de fórmula (1), tal como mostrada na reivindicação 1, compreendendo a acilação do grupo amino de um composto de fórmula (2) ou (6) com um aminoácido.Lisboa, JAN. 2000 Por AJINOMOTO CO., INC. - O AGENTE OFICIAL -CUNHA FERREiRÂ Ág. Of. Pr. índ. Rus das Flores, 74 - 4,® 1800 LISBOA O ADJUNXC
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