PT613686E - Utilizacao da trimetazidina para a obtencao de medicamentos destinados ao tratamento de perturbacoes ligadas a nefrotoxicidade da ciclosporina a - Google Patents
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Description
7%
Descrição “Utilização da trimetazidina para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de perturbações ligadas à nefrotoxicidade da ciclosporina A” A presente invenção tem por objecto a utilização da trimetazidina e dos seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de perturbações ligadas à utilização terapêutica de imunossupressores.
Foi descrita, na literatura, uma classe importante de imunossupressores cujo chefe de fila é a ciclosporina. Essa classe comporta outros análogos da ciclosporina e compostos estruturalmente diferentes mas que actuam de maneira similar., cf. S.L. Schreiber e G.R. Crabtree, The mechanism of action of ciclosporin A and FK 506, Immunology today, vol 13, n° 4, p. 136-142 (1992).
Essa classe de imunossupressores é portadora de uma toxicidade celular que se observa em especial ao nível da respiração das células de diferentes órgãos (rins, fígado, coração, ...) e ao nível da funcionalidade de alguns desses órgãos, principalmente da funcionalidade renal.
Descobriu-se, nos serviços da Requerente, que a trimetazidina protege esses órgãos de alterações induzidas pela ciclosporina, restaura a sua função respiratória celular fisiológica e a funcionalidade dos órgãos atingidos, principalmente o rim.
Com esse objectivo, mediu-se, num primeiro tempo, o consumo de oxigénio em fraccionamentos celulares e, num segundo tempo, demonstrou-se a capacidade protectora da Trimetazidina relativamente aos efeitos nefrotóxicos da ciclosporina.
Até ao presente, para limitar essa toxicidade, utilizava-se, ao nível clínico, hipotensores da classe dos antagonistas cálcicos, os quais são difíceis de utilização 2 2
devido a problemas cardiovasculares inerentes: hipotensão, edema, etc. ... fenómenos observados em especial com a Nifedipina (DCI) cf. Goodman e Gilman’s, The pharmacological Basis of Therapeutics, Sétima Edição, Mac Millan, p. 819-820.
Esses inconvenientes não existem com a trimetazidina e os seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico que não têm qualquer efeito hipotensor no homem.
Além disso, a trimetazidina não altera o efeito imunológico da ciclosporina e só corrige, por consequência, o seu efeito respiratório celular indesejável.
Até agora, a trimetazidina era conhecida como agente anti-isquémico utilizado como tal em clínica, cf. C. Harpey et al., Cardiovascular Drug Reviews, vol 6, n.°4, p. 292-312 (1989) Raven Press Ltd New York. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm como princípio activo a trimetazidina ou um dos seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico, misturado ou associado com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados.
As composições farmacêuticas obtidas apresentam-se vantajosamente sob formas farmacêuticas que são convenientes em especial para a administração por via oral, tal como, por exemplo, os comprimidos, as drageias, as gélulas ou as soluções bebíveis, e por via parentérica sob a forma de solutos injectáveis.
Elas apresentam-se de uma maneira geral sob forma doseada que contém entre 10 e 100 mg de princípio activo. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos associados, e
% encontra-se compreendida entre 10 e 100 mg de princípio activo por toma, de 1 a 10 vezes ao dia consoante a dose unitária utilizada. A presente invenção é ilustrada pelo estudo farmacológico que se indica a seguir.
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Realizaram-se todos os ensaios que se seguem utilizando, como princípio activo, o dicloridrato de trimetazidina ou seja o dicloridrato de 1-[(2,3,4--trimetoxifeml)-metil]-piperazina e, como agente imunossupressor, a ciclosporina A. AJ Protecção da função respiratória celular alterada pela ciclosporina A. É avaliada pela medição das velocidades de respiração:
Mede-se o consumo de oxigénio polarograficamente por meio de um microeléctrodo de Clark ligado a um óxigrafo Gilson.
Mede-se este consumo sobre a ffacção P2 (crude Pellet) isolada a partir de fígados de rato de acordo com a técnica de G. Johnson e H. Lardy, Methods of Enzymology, Estabook RW e Pullman Eds, New York Academic Press (1967), 10, 94-96.
Metodologia:
Termostatiza-se a célula de medida (1,8 ml) à temperatura de 25°C. Suspende-se a fracção P2 (1,5 mg de proteína) em um meio de respiração que contém: sacarose 0,25 M, KH2P04 4mM, Rotenona ΙμΜ. O substrato utilizado é o succinato de sódio (concentração final : 6 mM). A fosforilação oxidativa que corresponde ao estado 3 é desencadeada pela adição de ADP (concentração final 0,1 mM). O consumo de oxigénio durante o estado 3 permite calcular a razão P/O que
7% indica o número de moléculas de ADP fosforiladas por átomo de oxigénio consumido. O controlo respiratório (CR) é a razão entre as velocidades de consumo de oxigénio no estado 3 (V3) e no estado 4 (V4). (O estado 4 corresponde à velocidade de respiração logo que todo o ADP tenha sido fosforilado). As velocidades são expressas em nanomoles de oxigénio consumidas por mg de proteína da fracção P2 e por minutos.
Avaliou-se a acção da ciclosporina A (ΙμΜ) sobre V3 e P/O após incubação da fracção P2 durante 10 minutos à temperatura de 4°C com a ciclosporina A. Realizaram-se as mesmas experiências na presença de diversas doses de dicloridrato de trimetazidina que são adicionadas à cuba de medida imediatamente antes do inicio da medição. Os valores testemunhas de V3 e P/O são obtidos de acordo com o mesmo protocolo experimental sem adição de ciclosporina A nem de trimetadizína.
Realizou-se cada série de medidas destinada a ensaiar a relação dose-efeito da trimetadizína com fracções P2 que provêm da mesma extracção e numa mesma série, repetindo-se cada medida duas vezes. Os resultados dados nos quadros a seguir representam a média de três séries de medidas.
Exprimiu-se o efeito corrector da trimetazidina (TMZ) sobre a acção da ciclosporina A (Cis A) ao nível de V3 e P/O em percentagem de restauração calculada como segue:
% de restauração = (V3 ou P/O) (Cis A + TMZ) - (V^ ou P/O) Cis A (V3 ou P/0)valor testemunha - (V3 ou P/O) Cis A
Todos estes resultados são obtidos na presença de 50 nmoles de Ca ~ na cuba de medida.
Resultados: 5
Encontram-se reunidos nos quadros 1 e 2 a seguir. O quadro 1 mostra a acção da ciclosponna A (Cis A) sobre V3 e P/O. O quadro 2 indica os efeitos de restauração do dicloridrato de trimetazidina (TMZ, 2HC1) sobre V3 e P/O alterados pela ciclosporina A.
Quadro 1
Cis A % de diminuição de Concentração em μΜ v3 P/O 0,5 4 ± 1 10 + 2 1,0 14 + 3 19 ± 3 1,5 17 + 3 28 ±3
Este quadro mostra o efeito da ciclosporina A sobre V3 e P/O (valor médio + SEM). O tempo de incubação é de 10 minutos. As percentagens são calculadas em relação aos valores testemunhas (sem ciclosporina A) sem Ca \
Quadro 2 TMZ, 2HC1 % de restauração de Concentração em μΜ v3 P/O 0,025 10 + 5 13+3 0,05 26 ±7 18 ± 5 0,1 39 + 7 41+9 0,2 49 ±8 54 ±7 0,4 64 ±6 83 ±9 0,8 80 + 5 92 + 9
Este quadro mostra a percentagem de restauração de V3 e P/O pelo dicloridrato de trimetazidina após a acção da ciclosponna A para a concentração de 1 μΜ na presença de 50 nmoles de Ca" (valores médios +SEM).
Conclusão:
Dos resultados anteriores, pode deduzir-se que a trimetazidina, sob a forma de dicloridrato, restaura a função respiratória celular previamente alterada pela 6 7S4 ciclosporina A.
B/ Inibição pela trimetazidina dos efeitos nefrotóxicos da ciclosporina A A ciclosporina A e os compostos que pertencem à sua classe farmacológica são utilizados em terapêutica a fim de evitar os fenómenos de rejeição após transplantes de órgãos (cf: N. Engl. J. Med 309. 809-815, 1983) mas igualmente em dermatologia, no tratamento da psoríase em particular.
No entanto, a sua utilização terapêutica apresenta o inconveniente de uma toxicidade renal.
Demonstrou-se que a trimetazidina permite inibir este tipo de efeito nefrotróxico induzido pela ciclosporina.
Material e métodos:
Submeteu-se dois grupos de oito ratos machos Sprague-Dawley quer à acção da trimetazidina ou do seu veículo (grupo testemunha). A dose administrada foi de 10 mg/kg/dia de dicloridrato de trimetazidina durante sete dias, por via subcutânea.
Em seguida isolaram-se os rins dos ratos dos dois grupos e perfusionaram-se com 1,2 mg/minuto de ciclosporina A durante cinco minutos.
Mediram-se em seguida durante quarenta minutos os parâmetros que revelam os efeitos secundários da ciclosporina A (caudal urinário, caudal de filtração glomerular e fluxo plasmático renal).
Os protocolos experimentais são os que foram já descritos na literatura (cf :
Lab. Invest. 58, 163-171, 1988; Clin. Sei. Mol. Med 55, 513-521, 1978 e J. Biol. Chem. 158, 581-591, 1945); os resultados obtidos foram analisados estatisticamente.
Resultados: 7
Para os animais testemunhas, observou-se, após perfiisão da ciclosponna A uma queda considerável e estatisticamente significativa dos valores dos parâmetros medidos (40 a 60%). Pelo contrário, para os animais previamente tratados com o dicloridrato de trimetazidina, a queda é mínima e não significativa; o que demonstra o efeito protector da trimetazidina em relação a tais efeito nefrotóxicos induzidos pela ciclosporina A. Os resultados encontram-se reunidos no quadro a seguir: PI P2 P3 Antes da ciclosponna A 73+8 0,780 + 0,106 30 + 2 GRUPO TESTEMUNHA Após a ciclosporina A (Λ) 44+ 13* 0,350 + 0,092** 12 + 4** GRUPO TRATADO Antes da ciclosporina A 68 + 12 0,735 +0,110 27 + 4 COM DICLORIDRATO DE TRIMETAZIDINA Após a ciclosponna A (A) 63 + 10 0,678 + 0,086 25 ±2 (Λ): 40 minutos após a perfusão de ciclosporina A PI : Caudal urinário (μΐ/mn) P2 : Caudal de filtração glomerular (ml/mn/g de rim) P3 : Fluxo plasmático renal (ml/mn)
* : p < 0,05 vs testemunhas antes da ciclosporina A ** : p < 0,01 vs testemunhas antes da ciclosporina A
Claims (2)
1 Reivindicações 1. Utilização para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de perturbações ligadas à nefrotoxicidade da ciclosporina A, da trimetazidina e dos seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico.
2. Utilização, para a obtenção de medicamentos, de acordo com a reivindicação 1, do dicloridrato de trimetazidina. Lisboa, 20 de Agosto de 2001
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA
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