PT590919E - Agentes teraputicos para a doenca de parkinson - Google Patents

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Shunji Ichikawa
Junichi Shimada
Nobuaki Koike
Joji Nakamura
Shizuo Shiozaki
Hiromi Nonaka
Fumio Suzuki
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Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Description

6^ο. 313
DESCRIÇÃO "AGENTES TERAPÊUTICOS PARA A DOENÇA DE PARKINSON” A presente invenção relaciona-se com agentes terapêuticos para o tratamento da doença de Parkinson.
Sabe-se que a adenosina apresenta actividade depressora da neurotransmissão, actividade broncospásmica, e actividade promotora da reabsorção óssea através de um receptor A2. Consequentemente, prevê-se que os antagonistas dos receptores A2 de adenosina (daqui em diante designados por antagonistas-A2) sejam agentes terapêuticos para vários tipos de doenças mediadas por receptores A2 de adenosina activados, por exemplo, agentes terapêuticos para a doença de Parkinson, agentes anti-demência, agentes anti-asmáticos, antidepressivos, e agentes terapêuticos para a osteoporose.
Compostos conhecidos nesta área geral incluem compostos de fórmulas A e B: 0
0 3c
1 Γ u Κ t
Por exemplo, sabe-se que a actividade antagonista de adenosina é encontrada em compostos representados pela Fórmula (A) em que e R2b representam propilo, R^b representa hidrogénio, e R^b representa fenilo substituído ou não-substituldo, um grupo heterocielico aromático, cicloalquilo, estirilo, ou feniletilo [J. Med. Chem., 34, 1431 (1991)]* Além disso, a Patente U.S. 3,641,010 descreve, como estimulantes cerebrais, compostos representados pela Fórmula (B) em que Rlc e r2c representam independentemente metilo ou etilo, R^c representa metilo, Ylc e Y2c representam hidrogénio, e Zc representa fenilo ou 3,4,5-trimetoxifenilo. A W092/0697 6 descreve, como compostos possuindo uma actividade antagonista para os receptores A2 de adenosina e efeitos terapêuticos para a asma e osteoporose, compostos representados pela Fórmula (B) em que Rlc e R2c representam independentemente hidrogénio, propilo, butilo, ou alilo, R^c representa hidrogénio ou alquilo inferior, ylc e γ2σ representam independentemente hidrogénio ou metilo, e Zc representa fenilo, piridilo, imidazolilo, furilo, ou tienilo não substituído ou substituído por 1 até 3 substituintes tais como alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, halogéneo, amino, ou nitro. Além disso, são conhecidos outros compostos representados pela Fórmula (B). um é a 8-estiril cafeína que é um composto de Fórmula (B) em que Rlc, R2c, e R3c representam metilo, γ!° e Y2g representam hidrogénio, e Zc representa fenilo [Chem. Ber. 119, 1525 (1986)]. Outro é um composto de Fórmula (B) em que Rlc, R2c, e r3c representam metilo, Ylc e Y2c representam hidrogénio, e Zc representa piridilo, quinolilo, ou benzotiazolilo substituído com metoxi ou não-substituído [Chem. Abst. 60, 1741h (1964)]. Contudo, não há descrição a respeito da actividade farmacológica de qualquer destes compostos. A EP-A-0 374 808 descreve xantinas com a estrutura de fórmula geral 2 r
A EP-A-0 374 808 refere que uma das indicações possíveis para estes compostos é a doença de Parkinson. A US-A-3,641,010 descreve compostos com a fórmula seguinte
A EP-A-0 559 893 relaciona-se com derivados de xantina de fórmula
Z representa um fenilo substituído ou não-substituído, um grupo piridilo, um grupo imidazolilo, um grupo furilo ou um grupo tienilo. 3 A EP-A-0 565 377 descreve agentes terapêuticos para utilização no tratamento da doença de Parkinson, sendo esses agentes derivados de xantina com a fórmula seguinte 0
De acordo com a presente invenção, verificou-se que os derivados de xantina de fórmula I têm actividade antagonista potente e selectiva para receptores A2 de adenosina e são portanto excelentes agentes terapêuticos prospectivos para o tratamento da doença de Parkinson.
Num aspecto, a presente invenção proporciona assim a utilização de um derivado de xantina de fórmula (I)
(I) em que: R1 e R2 são independentemente metilo ou etilo; R2 é hidrogénio, Ci-Cs alquilo de cadeia linear ou ramificada R4 é um grupo 4 em que Y^ e Y2 são hidrogénio, e Z representa um grupo
em que é hidrogénio, e m representa 1 ou 2; e χΐ e são O; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson.
Os compostos representados pela Fórmula (I) são daqui em diante referidos como Compostos (I), e o mesmo se aplica aos compostos com outros números de fórmula. A presente invenção também proporciona derivados de xantina de fórmula (I-A): o
(I-A) R‘ em que:
Rl e r2 são como definidos acima; R^a é hidrogénio ou C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada; e V Γ u
Za é um grupo
em que pelo menos um dos grupos R7, R® e R® é um grupo C1-C6 alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada e os outros são hidrogénio e r1® é hidrogénio ou um grupo C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo
em que r6 e m são como definidos acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Na parte da descrição da especificação a respeito de grupos na Fórmula (I) e Fórmula (I-A), alquilo inferior e a unidade alquilo inferior do alcoxi inferior significam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, e hexilo. Alcenilo inferior significa um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, tal como vinilo, alilo, metacrilo, crotilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo. Alcinilo inferior significa um grupo alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 até 6 átomos de carbono, tal como etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo. Arilo significa fenilo ou naftilo. 6 Γ u
Cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e ciclooctilo. Exemplos de grupos heterocíclicos são furilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, tiopiranilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, purinilo, e benzotiazolilo. Halogéneo inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. 0 arilo substituído e o anel heterocíclico substituído tem cada um 1 até 4 substituintes seleccionados independentemente. Exemplos dos substituintes são alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior substituído ou não-substituído, halogéneo, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, benziloxi, fenilo, e fenoxi. Alquilo inferior e a unidade alquilo de alcoxi inferior, alquilamino inferior, e di(alquil inferior)amino têm o mesmo significado que alquilo inferior tal como definido acima. Halogéneo tem o mesmo significado que halogéneo definido acima. Exemplos do substituinte de alcoxi inferior substituído são hidroxilo, alcoxi inferior, halogéneo, amino, azido, carboxi, e alcoxicarbonilo inferior. A unidade alquilo inferior de alcoxi inferior e alcoxicarbonilo inferior tem o mesmo significado que alquilo inferior definido acima, e halogéneo tem o mesmo significado que halogéneo definido acima.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de Compostos (I) definidos acima incluem sais de adição de ácidos, sais de metais, sais de amónio, sais de adição de aminas orgânicas, e sais de adição de amino ácidos, farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos dos sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, sulfato, e fosfato, e sais de adição de ácidos orgânicos tais como acetato, maleato, fumarato, tartarato, e citrato. Exemplos de sais de metais farmaceuticamente aceitáveis são sais de metais alcalinos tais como sal de sódio e sal de 7
potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio, e sal de zinco. Exemplos de sais de amónio farmaceuticamente aceitáveis são o sal de amónio e o sal de tetrametil amónio. Exemplos de sais de adição de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis são sais com morfolina e piperidina. Exemplos de sais de adição de amino ácidos farmaceuticamente aceitáveis são sais com lisina, glicina, e fenilalanina.
Os processos para a produção de Compostos (I) estão descritos a seguir. Os Compostos (I) também podem ser produzidos de acordo com métodos descritos em, por exemplo, Patente U.S. 3,641,010; J. Med. Chem., 34, 1431 (1991); Chem. Ber., 119, 1525 (1986); e Chem. Abst., 60, 1741h (1964). 8 p L: ^^
Processo 1 Ο Composto (Ι-Α) [Composto (I) em que r3 é hidrogénio] pode ser preparado pelos seguintes passos reaccionais:
e têm os mesmos (Nas fórmulas, R1, r2 , R4, χΐ, significados que os definidos acima). (PASSO 1)
Faz-se reagir um derivado de uracilo (II) obtido por um método conhecido [por exemplo, Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não Examinado N9 42383/84; J. Med. Chem., 32, 1873 (1989)] ou com um ácido carboxilico (III) ou com um seu derivado reactivo para dar o Composto (IV). Exemplos de derivados reactivos do ácido carboxilico (III) são halogenetos de ácidos 9 Γ
U
tais como cloreto de ácido e brometo de ácido, ésteres activados tais como éster p-nitrofenilico e éster de N-oxissuccinimida, anidridos de ácido disponíveis comercialmente, anidridos de ácidos produzidos por utilização de carbodiimidas tais como 3-(3-dimetilaminopropil)-l-etilcarbodiimida, diisopropil carbodi-imida, e diciclohexil carbodiimida, e anidridos de ácidos mistos com carbonato de monoetilo ou carbonato de monoisobutilo. Se se utilizar o ácido carboxilico (III), a reacção fica completa em 10 minutos até 5 horas a 50 até 200°C sem utilização de um solvente.
Se se utilizar um derivado reactivo do ácido carboxilico (III) , a reacção pode ser realizada de acordo com um método convencional utilizado em química de péptidos. Isto é, faz-se reagir o Composto (II) e um derivado do ácido carboxilico (III) num solvente, preferencialmente na presença de um aditivo ou uma base, para dar o Composto (IV). Exemplos de solventes são hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloreto de etileno, éteres tais como dioxano e tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, e água se necessário. Um exemplo de um aditivo é 1-hidroxibenzotriazole. Exemplos de base são piridina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, e N-metilmorfolina. A reacção fica completa em 0,5 até 24 horas a -80 até -50°C. 0 derivado reactivo pode ser formado no sistema reaccional e ser depois utilizado sem ser isolado. (PASSO 2) O Composto (I-a) pode ser obtido por reacção do Composto (IV) realizada de qualquer dos modos seguintes: na presença de base (Método A); por tratamento com um agente desidratante (Método B); ou por aquecimento (Método C). No Método A, a reacção é realizada num solvente na presença de uma base tal como um hidróxido de um metal alcalino (e.g. hidróxido de sódio e hidróxido de potássio). Como solvente, pode utilizar-se água, 10
Γ álcoois inferiores tais como metanol e etanol, éteres tais como dioxano e tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, e outros semelhantes sós ou em combinação. A reacção fica completa em 10 minutos até 6 horas a 0 até 180°C.
No Método B, a reacção é realizada num solvente inerte ou na ausência de solvente utilizando um agente desidratante tal como um halogeneto de tionilo (e.g. cloreto de tionilo) e um oxihalogeneto de fósforo (e.g. oxicloreto de fósforo). Exemplos do solvente inerte são hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloreto de etileno, dimetilformamida, e sulfóxido de dimetilo. A reacção fica completa em 0,5 até 12 horas a 0 até 180°C.
No Método C, a reacção é realizada num solvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, e Dowtherm A (Dow Chemicals). A reacção fica completa em 10 minutos até 5 horas a 50 até 200°C. (PASSO 3)
Deixa-se reagir o Composto (II) com um aldeido (V) para dar uma base de Schiff (VI). Como solvente para a reacção, pode utilizar-se misturas de ácido acético ,e um álcool inferior tal como metanol e etanol. A reacção fica completa em 0,5 até 12 horas a -20 até 100°C. (PASSO 4) 0 Compostos (VI) é ciclizado oxidativamente num solvente inerte na presença de um agente oxidante para formar o Composto (I-a). Exemplos de agente oxidante são oxigénio, cloreto férrico, nitrato de cério(IV) e amónio, e azodicarboxilato de dietilo. Exemplos de solvente interte são álcoois inferiores tais como metanol e etanol, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno e clorofórmio, e hidrocarbonetos 11
aromáticos tais como tolueno, xileno, e nitrobenzeno. A reacção fica completa em 10 minutos até 12 horas a 0 até 180°C.
Processo 2 O Composto (I-b) [Composto (I) em que R3 é um grupo que não hidrogénio] pode ser preparado pelo seguinte passo reaccional. 0 Composto (I-B) é obtido a partir do Composto (I-a) preparado pelo Processo 1.
(Nas fórmulas, R3d representa um grupo que não hidrogénio na definição de R3; e R1, R2, R^, X1, e X2 têm os mesmos significados que os definidos acima). 0 Composto (i-b) pode ser obtido por reacção do Composto (I-a) com um agente alquilante, na presença de uma base se necessário. Exemplos do agente alquilante são halogenetos de alquilo tais como iodeto de metilo, iodeto de etilo, e brometo de alilo, sulfatos de dialquilo tais como sulfato de dimetilo, ésteres sulfónicos tais como p-toluenossulfonato de alilo e trifluorometanossulfonato de metilo, e diazoalcanos tais como diazometano. Exemplos de base são carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, hidretos de metais alcalinos tais como hidreto de sódio, e alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio. Como solvente para a reacção, pode utilizar-se hidrocarbonetos 12
aromáticos tais como tolueno e xileno, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ou outros semelhantes. A reacção fica completa em 0,5 até 24 horas a 0 até 180°C.
Processo 3 (para tratamento subsequente de acordo com o Processo 8) 0 Composto (I-d) [Composto (I) em que Z é fenilo com hidroxilo como substituinte(s)] pode ser preparado alternativamente pelo seguinte passo reaçcional.
'p-g (Nas fórmulas, R11 representa alquilo inferior substituído ou não-substituido; p e q são números inteiros de 1 até 4 e p 2: q; e R1, R2, R3, X1, X2, Y1, e Y2 têm os mesmos significados que os definidos acima). 0 alquilo inferior substituído ou não-substituido na definição de R1* tem o mesmo significado que o definido acima. 0 Composto (i-d) pode ser obtido por reacção do Composto (I-c) [Composto (I) em que z é fenilo com alquilo inferior como substituinte(s) ] obtido pelo Processo 1 ou pelo Processo 2 com um agente desalquilante. Exemplos do agente desalquilante adequado são tribrometo de boro e o seu complexo com dissulfureto de dimetilo, tricloreto de boro, iodotrimetilsilano, etanotiolato de sódio, benzenotiolato de sódio, e ácido bromidrico. 0 solvente para a reacção é seleccionado de hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e 13 Γ
xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloreto de etileno, dimetilformamida, ácido acético, etc. dependendo do tipo de agente desalquilante utilizado. A reacção fica completa em 10 minutos até 120 horas a -30 até 140°C.
Processo 4 (para tratamento subsequente de acordo com o Processo 6, 7 ou 8) O Composto (I-e) [Composto (I) em que Z é fenilo com alcoxi inferior como substituinte(s)] pode ser preparado alternativamente pelo passo reaccional seguinte.
(Nas fórmulas, R^2 representa alquilo inferior substituído ou não-substituído; r é um número inteiro de 1 até 4 e q £ r; e r! , R2, R^, rH , χΐ, x2, γΐ, Υ2, ρ, e q têm os mesmos significados que os definidos acima). O alquilo inferior substituído ou não-substituido na definição de R12 tem o mesmo significado que o definido acima. O Composto (I-e) pode ser obtido a partir do Composto (I-d) de acordo com o método do Processo 2. 14 p U, ^
Processo 5 (para tratamento subsequente de acordo com o Processo 8) 0 Composto (I-h) [Composto (I) em que Z é fenilo com amino-alcoxi inferior substituído como substituinte] pode ser preparado alternativamente pelo seguinte passo reaccional.
(Nas fórmulas, Q representa alcileno inferior; Hal representa cloro, bromo, ou iodo; e R1, R2, R^, χΐ, χ2, γΐ, e Y2 têm os mesmos significados que os definidos acima). 0 alcileno inferior na definição de Q significa um grupo alcileno de cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, tais como metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, e hexileno. (PASSO 1) o Composto (i-g) pode ser obtido por reacção do Composto (I-f) [Composto (I) em que Z é fenilo com alcoxi inferior substituído por cloro, bromo, ou iodo como o substituinte] 15
V
Lu obtido pelo Processo 4 com 5 até 10 equivalentes de azida de sódio. Como solvente para a reacção, pode ser utilizado um solvente inerte tal como dimetilformamida. A reacção fica completa em 1 até 10 horas a 50 até 80°C. (PASSO 2) O Composto (I-h) pode ser obtido por tratamento do Composto (I-g) num solvente inerte tal como tetrahidrofurano e dioxano na presença de 2 a 5 equivalentes de um agente redutor tal como trifenilfosfina, seguido por adição de um excesso de água e tratamento adicional durante 1 até 10 horas a 50eC até ao ponto de ebulição do solvente utilizado.
Processo 6 (para tratamento subsequente de acordo com o Processo 8) 0 Composto (I-j) [Composto (I) em que Z é fenilo com alcoxi inferior substituído por carboxi como o substituinte] pode ser preparado alternativamente pelo seguinte passo reaccional.
(Nas fórmulas, R3·3 representa alquilo inferior; e Rl, R2, R3, Q, X1, X2, Y1, e Y2 têm os mesmos significados que os definidos acima). 0 alquilo inferior na definição de R13 tem o mesmo significado que o definido acima. 16
t O Composto (I—j) pode ser obtido por hidrólise do Composto (I—i) [Composto (I) em que z é fenilo com alcoxi inferior substituído substituído por alcoxicarbonilo inferior como o substituinte] obtido pelo Processo 4 na presença de um hidróxido de um metal alcalino tal como hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. Como solvente para a reacção, pode utilizar-se uma mistura de água e um éter tal como dioxano e tetrahidrofurano, ou uma mistura de água e um álcool tal como metanol e etanol. A reacção está completa em 10 minutos até 12 horas à temperatua ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado.
Processo 7 (para tratamento subsequente de acordo com o Processo 8) 0 Composto (Ι-m) [Composto (I) em que Z é fenilo com hidroxilo como substituinte(s)] pode ser preparado alternativamente pelo seguinte passo reaccional.
(I-k) (I-m) (Nas fórmulas, t é um número inteiro de 1 até 4; e R^, R2, R3, X1, X2, Y1, e Y2 têm os mesmos significados que os definidos acima). O Composto (Ι-m) pode ser obtido por tratamento do Composto (i-k) [Composto (I) em que Z é fenilo com metoximetoxi como substituinte(s)] obtido pelo Processo 1, Processo 2, ou Processo 4 na presença de cloreto de hidrogénio gasoso, uma solução aquosa de ácido clorídrico, ou outra semelhante. 17 p ^^
Como solvente para a reacção, podem ser utilizados éteres tais como dioxano e tetrahidrofurano, álcoois tais como metanol e etanol, ou outros semelhantes. A reacção fica completa em 1 até 20 horas à temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado.
Processo 8 O Composto (I-o) [Composto (I) em que X2 é S] pode ser preparado alternativamente pelo seguinte passo reaccional.
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Tionação R2 (I-n) (Nas fórmulas, , R2, R3, R^, e X1 têm os mesmos significados que os definidos acima). O Composto (I-o) pode ser obtido por reacção do Composto (I-n) [Composto (I) em que X2 é O] obtido pelo Processo 1 ao Processo 7 com um agente tionante. Exemplos do agente tionante são pentacloreto de fósforo e reagente de Lawesson. Como solvente para a reacção, pode utilizar-se piridina, dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, ou outros semelhantes, preferencialmente piridina. A reacção fica completa em 10 minutos até 36 horas a 50 até 180°c.
Os compostos desejados nos processos descritos acima podem ser isolados e purificados por métodos de purificação convencionalmente utilizados em quimica orgânica sintética, por exemplo, filtração, extracção, lavagem, secagem, concentração, recristalização, e vários tipos de cromatografia. 18 Γ
No caso de ser desejado um sal do Composto (I) e ser produzido na forma do sal desejado, pode ser submetido a purificação como tal. No caso em que o Composto (I) é produzido no estado livre e é desejado o seu sal, o Composto (I) é dissolvido ou suspenso num solvente adequado, seguido pela adição de um ácido ou de uma base para formar um sal.
Alguns Compostos (I) podem existir na forma de isómeros geométricos tais como um isómero (E) ou um isómero (Z), e a presente invenção abrange todos os isómeros possíveis incluindo os acima referidos e as suas misturas. No caso em que é desejada a separação entre um isómero (E) e um isómero (Z), podem ser isolados e purificados por métodos de fraccionamento, por exemplo, cristalização fraccionada, precipitação freaccionada, e dissolução fraccionada.
Os Compostos (I) e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis podem estar na forma de adutos com água ou vários solventes, que também podem ser utilizados como os agentes terapêuticos da presente invenção.
Na Tabela 1 estão ilustrados exemplos de Compostos (I).
Os Compostos numerados de 49 a 66 e de 69 a 80 foram intencionalmente omitidos da Tabela 1. 19
Tabela 1-1
Composto -R1 -R2 -z -R3 1 -CH2CH3 -CH2CH3 —Q-0CH3 -H 0CH3 2 II •1 «1 -CH3 3 ff II -H H3C0 0CH3 4 II II -CH3 5 II —^ y-QCH3 -H H3C0 6 It II II -CH3 7 II II ^-och3 -H h3co 0CH3 8 II II II -CH3 9 II II —Q-0CH3 -H h3ç ch3 10 II ff II -CE 3 ch3 11 ff ff —V y-OCH3 -H h3c 12 M ff II -CH3 13 ff II -^ ^-och3 -H h3co ch3 14 ff II II -CH3 20
Tabela 1-2
Composto -R1 -R2 -z -R3 15 -CH2CH3 -CH2CH3 -H 16 11 II 11 -CH3 17 (1 II -H 18 11 II ·· -CH3 19 -CH3 -CH3 —^-och3 -H h3co OCH3 20 (( II •1 -CH3 21 11 II —^^-och3 -H h3c ch3 22 11 II II -CH3 23 11 II “Q^ cr -H 24 11 II II -CH3 25 11 II -Q -H H3C0 0CH3 26 II II II -CH3 27 11 II —^ ^-och3 -H h3co 28 II II II -CH3 ch3 29 11 II —ff V-0CH3 -H h3c 30 II II -CH3 31 II fl —^~~^-och3 -H h3co çh3 32 11 11 ff -CH3 21
Tabela 1-3 Γ
Composto_-R.1_-R^__-R^
22 t
Tabela 1-4
Composto -R1 -R2 -Z -R3 67 ff M och3 -0 -H 68 ff II och3 II -CH3
Tabela 1-5
Composto -R1 -R2 -Z _R3 81 ff II —<^~^-och2och3 -H 82 ff II »· -CH3
As actividades farmacológicas de Compostos (I) estão ilustradas adiante por exemplos experimentais.
Exemplo Experimental 1 Ensaio de Toxicidade Aguda
Os compostos de teste foram administrados oralmente a grupos de murganhos machos da estirpe dd pesando 20 ± 1 g, sendo cada grupo constituído por três murganhos. Sete dias após a administração, foi determinada a dose letal mínima (MLD) de cada composto por observação da mortalidade.
Os resultados estão apresentados na Tabela 2. 23 t t u K~
Tabela 2-1
Composto MLD (mq(kq) Composto MLD (mq/kq) 1 > 300 31 > 100 2 > 300 32 > 100 3 > 300 33 > 300 4 > 300 34 > 300 5 > 100 35 > 100 6 > 300 36 > 300 7 > 300 37 > 100 8 > 300 38 > 300 9 > 300 39 > 100 10 > 300 40 > 300 11 > 300 41 > 100 12 > 300 42 > 100 13 > 300 43 > 100 14 > 300 44 > 100 15 > 300 45 > 100 16 > 300 46 > 100 17 > 100 47 > 100 18 > 300 48 > 100 19 > 300 67 > 100 20 > 300 68 > 300 21 > 100 81 > 100 22 > 100 82 > 100 23 > 300 24 > 300 25 > 100 26 > 300 27 > 100 28 > 300 29 > 100 30 > 100 24
Como ilustrado na Tabela 2, os valores MLD de todos os compostos são superiores a 100 mg/kg ou 300 mg/kg, indicando que a toxicidade dos compostos é fraca. Consequentemente, estes compostos podem ser utilizados com segurança numa vasta gama de doses.
Exemplo Experimental 2 Actividade Antagonista para os Receptores de Adenosina 1) Ensaio de Ligação a Receptores Αχ de Adenosina O ensaio foi realizado de acordo com o método de Bruns et al. [Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 5547 (1980)] com ligeira modificação. 0 cérebro de cobaios foi suspenso em tampão de cloridrato de tris(hidroximetil)aminometano (Tris HC1) 50 mM gelado (pH 7,7) por utilização de um homogeneizador Polytron (fabricado por Kinematicas Co.). A suspensão foi centrifugada (50.000 x g, 10 minutos), e o precipitado foi suspenso de novo na mesma quantidade de tampão Tris HC1 50 mM. A suspensão foi centrifugada nas mesmas condições, e o precipitado final foi suspenso mais uma vez em tampão Tris HC1 50 mM para dar uma concentração de tecido de 100 mg (peso húmido)/mL. A suspensão de tecido foi incubada a 37°C durante 30 minutos na presença de 0,02 unidades/mg de tecido de adenosino desaminase (fabricada por Sigma Co.). A suspensão de tecido foi então centrifugada (50.000 x g, 10 minutos), e adicionou-se tampão Tris HC1 50 mM ao precipitado para ajustar a concentração de tecido para 10 mg (peso húmido)/mL. A 1 mL da suspensão de tecido assim preparada adicionou-se 50 pL de ciclohexiladenosina marcada com tritio (^h-CHAs 27 Ci/mmol, farbicada por New England Nuclear Co.) (concentração finais 1,1 nM) e 50 pL de um composto de teste. A solução da mistura foi deixada em repouso a 25°C durante 90 minutos e 25
V
depois foi filtrada rapidamente com sucção através de um filtro de fibra de vidro (GF/C fabricado por Whatman Co.)· O filtro foi imediatamente lavado três vezes com 5 mL cada de tampão Tris HC1 50 mM gelado, e transferido para um frasco, e adicionou-se mistura de cintilação (EX-H por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A radioactividade no filtro foi determinada com um contador de cintilações (fabricado por Packard Instrument Co.). A razão de inibição do composto de teste contra a ligação de receptores Ai (ligação de -^h-CHA) foi calculada através da equação seguinte:
Razão de Inibição (%) = 1 [B] - [N] [T] - [N] x 100 [Notas] 1. "B" significa a quantidade de radioactividade de ^H-CHA ligada na presença de um composto de teste a uma concentração apresentada na Tabela 3. 2. "T" significa a quantidade de radioactividade de ^h-cha ligada na ausência de um composto de teste. 3. "N" significa a quantidade de radioactividade de ^H-CHA ligada na presença de 1Ò μΜ de N6-(L-2-fenilisopropil)-adenosina (fabricada por Sigma Co.).
Os resultados estão apresentados na Tabela 3. A constante de inibição (valor de Ki) apresentada na tabela foi calculada pela equação de Cheng-Prusoff. 26
L_Cj ^
Tabela 3
Receptor Ai Composto Inibição (%) Ki 10-5 M IO”4 M ínm) 1 84 86 2 67 62 4 55 70 7 34 49 > 10.000 8 89 94 9 14 26 > 100.000 10 57 56 13 59 71 14 84 86 15 25 35 > 100.000 16 53 72 17 23 31 > 100.000 18 56 66 19 10 31 > 100.000 20 11 1 > 100.000 21 36 40 > 100.000 22 1 1 > 100.000 23 32 38 > 100.000 24 -4 -25 > 100.000 2) Ensaio da Ligação a Receptores A2 de Adenosina 0 ensaio foi realizado de acordo com o método de Bruns et al. [Mói. Pharmacol., 29, 331 (1986)] com ligeira modificação.
Foi repetido o procedimento semelhante ao descrito acima para o ensaio de ligação a receptores Ai de adenosina usando corpus striatum de rato para obter o precipitado final desse tecido. 0 precipitado foi suspenso em tampão Tris HC1 50 mM contendo 10 mM de cloreto de magnésio e 0,02 unidades /mg de 27
tecido de adenosino desaminase (manufacturada por Sigma Co.) para dar uma concentração de tecido de 5 mg (peso húmido)/mL. A 1 mL da suspensão de tecido assim preparada adicionou-se 50 μL de uma mistura de N-etilcarboxamidoadenosina marcada com tritio (3H-NECA: 26 Ci/mmol, manufacturada por Amersham Co.) (concentração final: 3,8 nM) e ciclopentiladenosina (CPA, manufacturada por Sigma Co.) (concentração final: 50 nM), e 50 μία do composto de teste. A solução da mistura foi deixada em repouso a 25°C durante 120 minutos e depois foi tratada do mesmo modo que que ensaio de ligação ao receptor Ai de adenosina para determinar a radioactividade ligada aos receptores A2. A razão de inibição do composto de teste contra a ligação de receptores A2 (ligação de 3H-NECA) foi calculada através da equação seguinte:
Razão de Inibição (%) = 1 [B] ~ [N] [T] - [N] x 100 [Notas] 1. "B" significa a quantidade de radioactividade de 3H-NECA ligada na presença de um composto de teste a uma concentração apresentada na Tabela 4. 2. "T" significa a quantidade de radioactividade de 3H-NECA ligada na ausência de um composto de teste. 3. "N" significa a quantidade de radioactividade de 3H-NECA ligada na presença de 100 μΜ de ÇPA.
Foi repetido um procedimento semelhante ao de cima para determinar a actividade ligada aos receptores A2 utilizando 50 μΐι de CGS 21680 marcado com tritio [3H-2-[p-(2-carboxietil)-fenetilamino]-5'-(N-etilcarboxamido)-adenosina: 40 Ci/mmol, 28
V
manufacturada por New England Nuclear Co. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 888 (1989)] (concentração final: 4,0 nM) em vez dos 50 pL da mistura de N-etilcarboxamidoadenosina marcada com tritio (3H-NECA: 26 Ci/mmol, manufacturada por Amersham Co.) (concentração final: 3,8 nM) e ciclopentiladenosina (CPA, manufacturada pôr Sigma Co.) (concentração final: 50 nM). A razão de inibição do composto de teste contra a ligação de receptores A2 (ligação de 3H-CGS 21680) foi calculada através da equação seguinte: / [B] - [N] \
Razão de inibição (%) = 1 - - x 100 \ [T] - [N] / [Notas] 1. "B" significa a quantidade de radioactividade de 3H-CGS 21680 ligada na presença de um composto de teste a uma concentração apresentada na Tabela 4. 2. "T" significa à quantidade de radioactividade de 3H-CGS 21680 ligada na ausência de um composto de teste. 3. "N" significa a quantidade de radioactividade de 3H-CGS 21680 ligada na presença de 100 pM de CPA.
Os resultados estão apresentados na Tabela 4. O valor de Ki (ligação de 3H-NECA) apresentado na tabela foi calculado pela equação seguinte: I.C50
Ki = - 1 + + _c_
Kd kc [Notas] IC50: Concentração à qual a razão de inibição é 50% 29
L: Concentração de ^h-neca
Kd: Constante de dissociação de ^h-necA
C: Concentração de CPA
Kc: Constante de inibição de CPA
Tabela 4-1
Comp. Receptores A2 Razão (A1/A2) Inibição (%) Ki (nM) IO"7 M 10“6 M 10“5 M 10“4 M 1 53 86 98 100 23 2 67 79 94 92 12 4 57 84 88 90 33 7 65 88 75 83 15 > 670 8 80 99 95 74 3,9 9 79 84 73 86 3,1 > 32.000 10 91 94 90 93 2,0 13 77 84 88 95 9,5 14 85 91 96 98 1,6 15 53 64 70 70 15 16 80 96 88 93 6,1 17 70 69 80 80 6,3 > 16.000 18 84 90 104 98 1,5 19 65 87 92 91 310 > 320 20 51 83 90 88 50 > 2.000 21 56 68 83 79 22 22 78 85 78 81 3,0 > 33.000 23 38 60 90 81 24 62 57 75 85 26 > 3.800 30
Tabela 4-2
Comp. Receptores A2 Inibição (%) IO"7 M IO-6 M IO"5 M IO-4 M 25 76 70 26 27 59 75 79 27 89 90 28 46 80 86 99 31 74 82 89 79 32 83 84 82 98 33 93 92 34. 86 93 90 94
Tabela 4-3
Comp. Receptores A2 Inibição (%) IO"7 M IO"6 M 35 54 71 36 71 101 37 56 60 38 71 94 39 80* 88* 40 88* 98* 41 27* 52* 42 46* 87* 43 68* 70* 44 64* 103* 47 67* 92* 48 83* 99* 67 73 73 68 81 88 81 78* 95* 82 86* 98* *Utilizou-se [3H]CGS 21680. Γ
Como ilustrado nas Tabelas 3 e 4, os Compostos (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem uma afinidade extremamente potente especialmente para receptores A2 de adenosina.
Exemplo Experimental 3 Efeito na Actividade Locomotora no Modelo da Doença de Parkinson em Murganhos
Sabe-se que a l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) provoca sindroma de Parkinson (parkinsonismo) agudo quando administrada a seres humanos. O sindroma assemelha-se a parkinsonismo espontâneo em termos de sintomas cardinais (rigidez muscular, bradicinesia, e tremor em repouso) e fenómenos patológicos (degeneração extensa do sistema dopaminico nigrostriatal) [Science, 219, 979 (1983)]. Os murganhos tratados com MPTP também apresentam o sindroma semelhante ao parkinsonismo [Science, 224, 1451 (1986)].
Especialmente, foi descrito que murganhos C57BL/6 tratados com mptp servem como um modelo adequado para a doença de Parkinson. Nesta estirpe de murganhos, a dopamina estriatal é notavelmente diminuída e a actividade locomotora é profundamente reduzida [Brain Res., 528, 181 (1990)]. A experiência foi realizada utilizando vários grupos de murganhos machos C57BL/6 com 7 semanas de idade (pesando 20 a 24 g, Japan SLC), consistindo cada grupo em 8 murganhos. MPTP (Aldrich Chemical Co., Ic.) dissolvida numa solução de soro fisiológico (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) foi administrada intraperitonealmente a cada murganho uma vez por dia durante cinco dias consecutivos a uma dose de 30 mg/kg. Um composto de teste foi suspenso em água destilada para injectáveis (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) contendo Tween 80 [monooleato de polioxietileno(20) sorbitano]. Suspendeu-se L-DOPA (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) em CMC 0,3% (carboximetilcelulose sódica) e suspendeu-se bromocriptina em água destilada para injectáveis. 32 11
Trinta minutos após a administração final de MPTP, as suspensões do composto de teste e a suspensão de controlo [água destilada para injectáveis (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) contendo Tween 80] não contendo composto de teste foram administradas oralmente a grupos separados de murganhos (0,1 mL por 10 g de peso corporal). A quantidade de movimentos activos (actividade horizontal) de cada murganho foi medida utilizando um Automex-II (Columbus Instruments International Corp.) para o periodo de 30 minutos com início 30 minutos após a administração do composto de teste. Administrou-se bromocriptina 3 horas antes do tratamento final com MPTP, e mediu-se a quantidade de movimentos activos para o período de 30 minutos depois de 1 hora após o tratamento com MPTP. 0 efeito dos compostos foi avaliado comparando a média das contagens dos movimentos activos dos grupos a que foi administrado o composto de teste com a dos grupos de controlo. A comparação estatística dos valores foi realizada pelo teste de t de Student.
Os resultados estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 5-1
Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mg/kg) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2210 ± 101,1 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 45 ± 10,7## Composto MPTP (+) 2 Composto 2 ( + ) 10 637 ± 160,0* Composto MPTP ( + ) 8 Composto 8 I±) 10 924 ± 219,5** ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) *: p<0,05; ** p<0,01 (comparação com grupo tratado com MPTP) 33
Tabela 5-2
Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mq/kq) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2205 ± 232,3 MPTP MPTP < + ) Composto de teste (-) - 60 ± 20,8## Composto MPTP < + ) 2 Composto 2 ( + ) 2,5 1265 ± 316,9** Composto MPTP ( + ) 8 Composto 8 ( + )' 2,5 800 ± 156,8** ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) ** p<0, 01 (comparação com grupo tratado com MPTP) Tabela 5-3
Quantidade de Dose de Movimentos
Grupo Administração Composto de Teste (mq/kq) Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2078 ± 180,2 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 132 ± 65,3## Composto MPTP ( + ) 2 Composto 2 (+.) 0,63 610 ± 147,9* ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) * : p<0,05 (comparação com grupo tratado com MPTP) 34
t I——««sJ
Tabela 5-4
Quantidade de Dose de Movimentos Grupo Administração Composto de Açtivos (média Teste de contagens ± (mq/kg) S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2326 ± 147,1 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 71 ± 37,2## Composto MPTP ( + ) 10 Composto 10 ( + ) 10 754 ± 174,2** Composto MPTP ( + ) 14 Composto 14 < + ) 10 817 ± 163,1** ##: p<0,01 (comparação com i grupo de controlo normal) **: p<0,01 (comparação com ' grupo tratado com MPTP)
Tabela 5-5 Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mq/kq) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2574 ± 165,9 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 21 ± 5,1## Composto MPTP ( + ) 34 Composto 34 ±U_ 10 157 ± 25,0** ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) **: p<0,01 (comparação com grupo tratado com MPTP) 35
V
Tabela 5-6
Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mq/kg) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens i S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (“) - 2349 ± 121,7 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (“) - 44 ± 14,4## Composto MPTP ( + ) 20 Composto 20 i±)...... 2,5_ 937 ± 189,5** ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) *: p<0,05; **: p<0,01 (comparação com grupo tratado com MPTP)
Tabela 5-7
Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mq/kg) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 1875 ± 77,7 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 207 ± 85,5## L-DOPA MPTP ( + ) L-DOPA i±)_ 300 561 ± 271,011) ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal) !); diferença não significativa quando comparada com o grupo
tratado com MPTP 36
Tabela 5-8
Grupo Administração Dose de Composto de Teste (mg/kq) Quantidade de Movimentos Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 1984 ± 122,3 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 41 ± 14,3## Bromo- MPTP ( + ) criptina Bromocriptina ( + ) 40 1739 ± 494,9** ##: p<0/01 (comparação com grupo de controlo normal) **: p<0,01 (comparação com ' grupo tratado com MPTP) Tabela 5-9
Quantidade de Dose de Movimentos
Grupo Administração Composto de Teste (mq/kq) Activos (média de contagens ± S.E.M.) Normal MPTP (-) Controlo Composto de teste (-) - 2574 ± 165,9 MPTP MPTP ( + ) Composto de teste (-) - 21 ± 5,1## Bromo- MPTP ( + ) criptina Bromocriptina ( + ) 10 66 ± 35,41) ##: p<0,01 (comparação com grupo de controlo normal)
1): diferença não significativa guando comparada com o grupo tratado com MPTP
Como ilustrado na Tabela 5, a L-DOPA (precursor metabólico da dopamina) e a bromocriptina (agonista de receptores de dopamina), que são fármacos utilizados convencionalmente para a doença de Parkinson, só apresentaram uma actividade inibidora fraca contra a depressão de actividade locomotora provocada por MPTP por administração oral a uma dose de 300 e 40 mg/kg, 37 respectivamente. Por outro lado, os Compostos (I) mostraram uma actividade inibidora potente a uma dose de 10 mg/kg ou menos do que 10 mg/kg.
Exemplo Experimental 4 Efeito na Catalepsia Induzida por Haloperidol A doença de Parkinson é um sindroma clinico provocado por degeneração dos neurónios dopaminérgicos nigrostriatais. A administração sistémica de haloperidol (antagonista D1/D2 de dopamina) induz catalepsia resultante do bloqueamento dos receptores D2 de dopamina pós-sinápticos. É geralmente aceite que esta catalepsia induzida por haloperidol é um modelo clássico de parkinsonismo em seres humanos [Eur. J. Pharmacol., 182, 327 (1990)]. A experiência foi realizada utilizando vários grupos de murganhos ddY machos com 5 semanas de idade (pesando 22 a 24 g, Japan SLC), consistindo cada grupo em 5 murganhos. O haloperidol (Janssen Pharmaceutical) suspenso em CMC 0,3% foi administrado intraperitonealmente a cada murganho a uma dose de 1,0 mg/kg. Os compostos de teste foram suspensos em CMC 0,3% ou em água destilada para injectáveis (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) contendo Tween 80. L-DOPA (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) e cloridrato de benserazida (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) foram suspensos em CMC 0,3%. Uma hora após a administração de haloperidol, as suspensões do composto de teste e a suspensão de controlo [água destilada para injectáveis (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) contendo Tween 80] não contendo composto de teste foram administradas oralmente a grupos separados de murganhos (0,1 mL por 10 g de peso corporal). Uma hora após a administração do composto de teste, os membros anteriores de cada murganho e subsequentemente os membros posteriores do mesmo murganho foram colocados numa barra de 4,5 cm de altura e 1,0 cm de largura e calculou-se a catalepsia. Todos os compostos de teste foram administrados oralmente a uma dose de 10 mg/kg, e L- 38 t Γ DOPA (100 mg/kg) e benserazida (25 mg/kg) foram administradas intraperitonealmente conjuntamente como uma experiência de controlo. A pontuação de catalepsia e o padrão de avaliação estão apresentados a seguir. pontuação duração c 0: membros anteriores membros posteriores 1: membros anteriores membros posteriores 2: membros anteriores membros posteriores 3: membros anteriores membros posteriores ou membros anteriores membros posteriores 4: membros anteriores membros posteriores OU membros anteriores membros posteriores 5: membros anteriores membros posteriores postura cataléptica menos do gue 5 segundos menos do gue 5 segundos desde 5 (inclusivé) até 10 (exclusivé) segundos menos do gue 5 segundos 10 segundos ou mais menos do gue 5 segundos desde 5 (inclusivé) até 10 (exclusivé) segundos desde 5 (inclusivé) até 10 (exclusivé) segundos; menos do gue 5 segundos 5 segundos ou mais 10 segundos ou mais desde 5 (inclusivé) até 10 (exclusivé) segundos; desde 5 (inclusivé) até 10 (exclusivé) segundos 10 segundos ou mais 10 segundos ou mais 10 segundos ou mais 0 efeito dos compostos foi avaliado pelo total da pontuação da catalepsia de cinco murganhos em cada grupo (25 pontos no máximo). Os grupos em gue a pontuação total não era mais do gue 20 pontos foram considerados como sendo eficazes. O número'de animais gue mostrou remissão contra a catalepsia é o número de murganhos para guem a pontuação de catalepsia não era mais do que 4 pontos. 0 grau de remissão mostra o grau de decréscimo na pontuação total com base na do grupo de controlo. 39 Γ L-i —ç-
Os valores de ED50 (50% da dose eficaz) foram determinados utilizando dez murganhos para cada dosagem. Um composto de teste foi considerado como sendo eficaz à dosagem a que a pontuação de catalepsia era de 3 ou menos do que 3. Os valores de ED50 foram calculados por análise Probit.
Os resultados estão apresentados na Tabela 6.
Tabela 6-1
Composto Pontuaçao Total Número de Animais Com Remissão Nível de Remissão (%) ED50 (mg/kg) 0,3% Tween 80 (Controlo) 25 0 0 L-DOPA +benserazida 18 4 28 107,5 2 2 5 80 0,03 6 6 5 76 1/7 8 2 5 92 0,23 10 8 5 68 0,24 12 12 5 52 2,7 14 1 5 92 0,6 16 4 5 84 0,76 18 4 5 84 1,9 20 7 5 72 0,35 21 19 4 24 22 20 3 20 31 16 4 36 32 17 4 32 34 8 5 68 2,6 36 6 5 76 1/5 38 8 4 68 2,5 40 3 5 88 44 17 3 32 40 Γ - u
Tabela 6-2
Composto Pontuação Total Número de Animais Com Remissão Nível de Remissão (%> ED50 (mg/kg) 0,3% Tween 80 25 0 0 (Controlo) L-DOPA 18 4 28 107,5 tbenserazida 67 9 5 64 68 5 5 80 82 9 5 64
Exemplo Experimental 5 Aumento da Rotação Contralateral em Ratos com uma Lesão Unilateral Induzida por 6-rHidroxidopamina do Tracto Nigrostriatal de Dopamina
Quando é induzida uma lesão unilateral do tracto nigrostriatal por 6-hidroxidopamina em roedores, é acrescida a sensibilidade de receptores de dopamina no corpo estriado desnervado. A administração de um agonista de dopamina aos roedores nessa condição induz um comportamento rotacional para o lado contralateral do lado lesionado [Acta Physiõl. Scand., 367, 69 (1971)]. Este modelo tem sido utilizado há muito tempo como um modelo para o estudo da doença de Parkinson e na pesquisa de fármacos para esta doença [Neurol. Neurobiol., 33, 1 (1987)].
Ratos Sprague-Dawley machos (pesando 200 a 240 g, Japan SLC) foram pré-tratados com cloridrato de desipramina (25 mg/kg, i.p., Sigma Co.) 30 minutos antes da cirurgia para proteger os neurónios noradrenérgicos. Em seguida, os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.p., Dainippon Pharm. Co., Ltd.) e o tracto nigrostriatal foi lesionado por injecção de bromidrato de 6-hidroxidopamina (8 pg, Sigma Co.) no 41 Γ L· feixe cerebral anterior mediano esquerdo. 0 bromidrato de 6-hidroxidopamina foi dissolvido em soro fisiológico contendo 0,05% de ácido L-ascórbico (Wako Pure Chem. Industries, Ltd.) para perfazer 2 /vL de solução e injectado ao longo de 3 minutos.
Mais de 10 dias após a cirurgia, cada rato foi colocado numa tigela de plástico (30 cm de diâmetro). Apomorfina (0,1 mg/kg, Sandoz AG) foi injectada subcutaneamene e os ratos que apresentaram um comportamento rotacional para o lado contralateral em relação ao lado lesionado com uma frequência de mais do que 600 contagens/60 minutos após a administração de apomorfina foram utilizados para pesquisa. O número de rotações foi contado com um rotómetro automatizado, em que cada volta de 180° era contada como uma rotação.
Os composto de teste foram suspensos em carboximetilcelulose sódica 0,3% e administrados oralmente a uma dose de 1 mg/kg 30 minutos antes da injecção de apomorfina (0,1 mg/kg, s.c.). As contagens de rotações foram somadas a cada 5 minutos durante 150 minutos após a administração de apomorfina. As contagens das rotações totais induzidas por apomorfina (0,1 mg/kg, s.c.) com e sem um composto de teste foram comparadas estatisticamente, utilizando os mesmos animais. Gs ratos foram deixados repousar mais do que 5 dias entre cada experiência. A comparação estatística dos valores foi realizada pelo teste de Sign-Wilcoxon.
Os resultados estão apresentados na Tabela 7. 42
V
Tabela 7
Composto Quantidade total de rotações (média de contagens ± S.E.M.) apomorfina composto de teste + apomorfina 2 1102 ± 94 1584 ± 196* 8 1003 ± 84 1406 ± 155* 10 1097 ± 147 1637 ± 127* 14 1006 ± 81 1378 ± 216* *: p<0,05
Os Compostos (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados tal qual, ou na forma de várias composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas misturando uniformemente uma quantidade eficaz de Composto (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um principio activo, com um veiculo farmaceuticamente aceitável. É desejável que essas composições farmacêuticas sejam preparadas numa forma de dosagem unitária adequada para administração oral ou administração por injecção.
Para preparação de uma composição farmacêutica para administração oral, pode ser utilizado qualquer veiculo útil farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as preparações liquidas para administração oral tais como uma suspensão e xarope podem ser preparados utilizando água, açúcares tais como sacarose, sorbitol é frutose, glicóis tais como polietileno glicol e propileno glicòl, óleos tais como óleo de sésamo, azeite e óleo de soja, conservantes tais como p-hidroxibenzoatos, aromas tais como aroma de morango e de hortelã-pimenta, e outros semelhantes. Os pós, pilulas, cápsulas e comprimidos podem ser preparados utilizando excipientes tais como lactose, glucose, sacarose e manitol, agentes desintegrantes tais como amido e alginato de sódio, 43 lubrificantes tais como estearato de magnésio e talco, ligantes tais como álcool polivinilico, hidroxipropil celulose e gelatina, tensoactivos tais como ésteres de ácidos gordos, plastificantes tais como glicerina, e outros semelhantes. Os comprimidos e as cápsulas são as formas de dosagem unitária oral mais útil devido à facilidade de administração. Para a preparação de comprimidos e cápsulas, são utilizados veículos farmacêuticos sólidos.
As soluções como preparações injectáveis podem ser preparadas utilizando um veiculo tal como água destilada, uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. As preparações podem ser preparadas na forma de solução, suspensão ou dispersão de acordo com um método convencional por utilização de um adjuvante adequado.
Os Compostos (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados oralmente nas referidas formas de dosagem ou parentericamente como soluções. A dose eficaz e o regime de administração variam dependendo do modo de administração, idade, peso corporal e estado do doente, etc. Contudo, geralmente, um Composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado numa dose diária de 0,01 até 25 mg/kg em 3 a 4 partes.
Além disso, os Compostos (I) também podem ser administrados por inalação na forma de aerossol, põ fino, ou solução em "spray". No caso da administração de aerossol, o composto da presente invenção é dissolvido num solvente farmaceuticamente aceitável apropriado tal como álcool etílico e uma combinação de solventes misclveis, e a solução resultante é misturada com um propulsor farmaceuticamente aceitável.
Certas formas de realização da invenção são ilustradas nos seguintes exemplos e exemplos de referência. 44
Exemplo 1 (E)-8-(3,4-Dimetoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 1)
Adicionou-se ácido 3,4-dimetoxicinâmico (1,39 g, 6,67 mmol) e cloridrato de 3-(3-dietilaminopropil)-l-etilcarbodiimida (1,74 g, 9,09 mmol) a uma mistura de dioxano (40 mL) e água (20 mL) contendo 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo [J. Am. Chem. Soc., 75, 114 (1953)] (1,20 g, 6,06 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas a pH 5,5. Após neutralização, a solução reaccional foi extraída três vezes com 50 mL de clorofórmio. G extracto combinado foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio anidro, seguida por evaporação a pressão reduzida.
Ao residuo adicionou-se 10 mL de dioxano e 15 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, seguida por aquecimento a refluxo durante 20 minutos. Após arrefecimento, a solução foi neutralizada e adicionou-se 20 mL de clorofórmio. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida duas vezes com 20 mL de clorofórmio. O extracto combinado foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio anidro, seguida por evaporação a pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 2% de metanol/clorofórmio), seguida por recristalização de tolueno para dar 1,06 g (rendimento de 47%) do Composto 1 como agulhas amarelo pálido.
Ponto de fusão: 268,8-269,1°C Análise Elementar: C19H22N4O4
Calcd. (I)! G, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
Encontrada (%)s C, 61,99; H, 6,00; N, 14,91 IV (KBr) vmax (cm-1): 1694, 1641, 1514, 1492 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,35 (1H, s largo), 7,59 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,27 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,14 (1H, dd, J=1,4, 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 45 r L-i 6,96 (1Η, d, J=16,2 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,91 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz).
Exemplo 2 (E)- 8-(3,4-Dimetoxiestiril)-1.,3-dietil-7-metil-xantina (Composto 2)
Dissolveu-se o Composto 1 (1,20 g, 3,24 mmol) obtido no Exemplo 1 em 25 mL de dimetilformamida. À solução adicionou-se 1,12 g (8,10 mmol) de carbonato de potássio e subsequentemente 0,40 mL (6,49 mmol) de iodeto de metilo, e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e adicionou-se 100 mL de água ao filtrado. A mistura foi extraida três vezes com 50 mL de clorofórmio. 0 extracto foi lavado duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de sódio anidro, seguida por evaporação a pressão reduzida. Os cristais crús obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% de acetato de etilo/hexano), seguida por recristalização de isopropanol para dar 840 mg (rendimento de 68%) do Composto 2 como agulhas amarelo pálido.
Ponto de fusão: 190,4-191,3°C Análise Elementar: C20H24N4O4
Calcd. (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%): C, 62,52; H, 6,53; N, 14,56 IV (KBr) vmax (cm-1): 1697, 1655, 1518 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,74 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=l,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,06 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, S), 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz). 46 Γ
Exemplo 3 (E)-8-(2,3-Dimetoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 3)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,0 g (10,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,52 g (12,1 mmol) de ácido 2,3-dimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de sulfóxido de dimetilo/água para dar 1,72 g (rendimento de 46%) do Composto 3 como um pó branco.
Ponto de fusão: 287,5-289,4°C
Análise Elementar: C19H22N4O4
Calcd. (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
Encontrada (%): C, 61,56; H, 6,11; N, 14,83 IV (KBr) Vmax (cm"1): 1697, 1656, 1500 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,64 (1H, s largo), 7,84 (1H, d, J=16,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=l,7, 7,6 Hz), 7,15-7,00 (3H, m), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz).
Exemplo 4 (E)-8-(2,3-Dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-xantina (Composto 4)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,60 g (4,32 mmol) do Composto 3 obtido no Exemplo 3 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de ciclohexano/tolueno para dar 1,21 g (rendimento de 73%) do Composto 4 como um pó amarelo pálido. 47 r u,
Ponto de fusão: 194,9-195,6°C Análise Elementar: C20H22N4O4
Calcd. (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%): C, 62,67; H, 6,48; N, 14,31 IV (KBr) vmax (cm-1): 1694, 1660, 1272 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 8,00 (1H, d, J=16,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=1,3, 7,9 Hz), 7,15-7,00 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J=1,3, 7,9 Hz), 4,26 (2H, q, J=6,9
Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 5 (E)-8-(2,4-Dimetoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 5)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,50 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,89 g (13,9 mmol) de ácido 2,4-dimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crus resultantes foram recristalizados de dimetilformamida/etanol para dar 0,92 g (rendimento de 20%) do Composto 5 como cristais amarelos.
Ponto de fusão: 278,7-279,8°C Análise Elementar: C19H22N4O4
Calcd. (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,12
Encontrada (%): C, 61,65; H, 5,95; N, 14,74 IV (KBr) vmax (cm-1): 1698, 1640, 1509, 1292 RMN (270 MHz; DMSO-dô) ô (ppm): 13,43 (1H, s largo), 7,77 (1H, d, J=16,8 Hz) , 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J=16,8 HZ) , 6,63 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,60 (1H, dd , J=2,5, 8, 4 Hz), 4,06 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J=6,9 Hz). 48
Exemplo 6 (E)-8-(2,4-Dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-xantina (Composto 6)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 400 mg (1,08 mmol) de Composto 5 obtido no Exemplo 5 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crus resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 335 mg (rendimento de 81%) do Composto 6 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 195,9-196,7°C Análise Elementar: C20H24N4O4
Calcd. (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%): C, 62,29; H, 6,51; N, 14,66 IV (KBr) vmax (cm-1): 1693, 1654, 1603, 1294 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,93 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,02 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, S), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 7 (E)-l,3-Dietil-8-(2,3,4-trimetoxiestiril)xantina (Composto 7)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,5 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,3 g (13,9 mmol) de ácido 2,3,4-trimetòxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 2,85 g (rendimento de 57%) do Composto 7 como cristais brancos.
Ponto de fusão: 276,3-277,0°C 49 p
Análise Elementar: C20H24N4O5
Calcd. (%): C, 59,99; H, 6,04; N, 13,99
Encontrada (%): C, 60,26; H, 6,24; N, 14,28 IV (KBr) vmax (cm-1): 1696, 1655, 1500 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 12,39 (1H, s largo), 7,88 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,26 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,96 <3H, s), 3,92 (3H, s), 3,91 (3H, s), 1,41 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 8 (E)-1,3-Dietil-7-metil-8-(2,3,4-trimetoxiestiril)-xantina (Composto 8)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,5 g (3,75 mmol) de Composto 7 obtido no Exemplo 7 em vez dõ Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 1,32 g (rendimento de 85%) do Composto 8 como agulhas incolores.
Ponto de fusão: 152,9-154,3°C Análise Elementar: C21H26N4O5
Calcd. (%): C, 60,86; H, 6,32; N, 13,52
Encontrada (%): C, 61,04; H, 6,44; N, 13,79 IV (KBr) vmax (cm-1): 1695, 1655, 1498, 1289 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,88 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,01 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,9 HZ). 50
I
I
r
Exemplo 9 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-2,3-dimetilestiril)-xantina (Composto 9)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,5 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,9 g (13,9 mmól) de ácido 4-metoxi-2,3-dimetilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/água para dar 0,80 g (rendimento de 17%) do Composto 9 como cristais brancos.
Ponto de fusão: > 280,0°C Análise Elementar: C20H24N4O3
Calcd. (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
Encontrada (%): C, 65,24; H, 6,61; N, 15,29 IV (KBr) vmax (cm“l)s 1697, 1642, 1496, 1270 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,52 (1H, S largo), 7,93 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,06 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,81 (3H, s), 2,33 (3H, S), 2,13 (3H, S), 1,26 (3H, t, J=6,9
Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 10 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-2,3-dimetilestiril)-7-metilxantina (Composto 10)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 500 mg (1,36 mmol) de Composto 9 obtido no Exemplo 9 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 493 mg (rendimento de 95%) do Composto 10 como agulhas amarelas pálidas. 51
V
L·: ^
Ponto de fusão: 207,7-208,3°C Análise Elementar: C21H26N4O3
Calcd. (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
Encontrada (%): C, 66,24; H, 6,99; N, 14,69 IV (KBr) vmax (cm”1): 1698, 1651, 1267 270 MHz; CDCI3) δ (ppm) : 8,08 (1H, d, J= 15,2 HZ 7,46 (1H , d, J=8,9 HZ), 6,77 (1H, d, , J=8,9 Hz), 6, ,67 (1H, d, J=15,2 Hz ), 4, 22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4 / ,09 (2H, q , J=6,9 Hz), 4,03 (3H, s), 3, 86 (3H , s). 2/ ,40 (3H, s), 2,21 (3H, S)/ 1,39 (3H, t, J=6,9 HZ), 1- ,26 (3H, J=6,9 Hz).
Exemolo 11 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-2,5-dimetilestiril)-xantina (Composto 11)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,5 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,9 g (13,9 mmol) de ácido 4-metoxi-2,5-dimetilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 2,43 g (rendimento de 52%) do Composto 11 como cristais brancos.
Ponto de fusão: > 280,0°C Análise Elementar: C20H24N4O3
Calcd. (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
Encontrada (%): C, 64,83; H, 6,56; N, 15,43 IV (KBr) vmax (cm”1): 1690, 1646, 1510, 1265 RMN (270 MHz; DMS0-d6) δ (ppm): 13,52 (1H, s largo), 7,82 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,54 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,82 (1H, s), 4,06 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,81 (3H, s), 2,41 (3H, S), 2,14 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz). 52
V
Exemplo 12 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-2,5-dimetilestiril)-7-metilxantina (Composto 12)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,10 g (2,98 mmol) de Composto 11 obtido no Exemplo 11 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de acetato de etilo para dar 0,76 g (rendimento de 67%) do Composto 12 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 235,4-236,1°C Análise Elementar: C21H26N4O3
Calcd. (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
Encontrada (%): C, 65,56; H, 6,93; N, 14,64 IV (KBr) vmax (cm-1): 1689, 1657, 1510, 1263 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,97 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,42 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,23 (3H, S), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 13 (E)-8-(2,4-dimetoxi-3-metilestiril)-1,3-dietil-xantina (Composto 13)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,0 g (10,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,04 g (9,19 mmol) de ácido 2,4-dimetoxi-3-metilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 1,22 g (rendimento de 32%) do Composto 13 como um pó amarelo.
Ponto de fusão: > 275,0°C Análise Elementar: C20H24N4O4 53 L·
Γ
Calcd. (%): C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%): C, 62,28; H, 6,42; N, 14,22 IV (KBr) vmax (cnr1): 1696, 1635, 1592, 1499 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,75 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,95 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9
Hz).
Exemplo 14 (E)-8-(2,4-Dimetoxi-3-metilestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina (Composto 14)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 700 mg (1,82 mmol) de Composto 13 obtido no Exemplo 13 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de ciclohexano/tolueno para dar 610 mg (rendimento de 84%) do Composto 14 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 196,1-196,8°C
Análise Elementar: C21H26N4O4
Calcd. (%): C, 63,30; H, 6,57; N, 14,06
Encontrada (%): C, 63,32; H, 6,74; N, 14,13 IV (KBr) vmax (cm-1): 1695, 1649, 1498 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,81 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,07 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,01 (3H, s), 3,92 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J=6,9 HZ). 54 Γ L-Ι,
Exemplo 15 (E)-1,3-Dietil-8-(3,4-metilenodioxiestiril)-xantina (Composto 15)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,0 g (10,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,33 g (12,1 mmol) de ácido 3,4-metilenodioxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dimetilformamida/água para dar 1,34 g (rendimento de 38%) do Composto 15 como um pó verde amarelado.
Ponto de fusão: > 275,0°C Análise Elementar: C18H18N4O4
Calcd. (%): C, 61,01; H, 5,11; N, 15,81
Encontrada (%): C, 61,16; H, 5,03; N, 15,80 IV (KBr) vmax (cm-1): 1685, 1638, 1499 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,55 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,07 (2H, s), 4,05 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,25 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,10 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 16 (E)-1,3-Dietil-7-metil-8-(3,4-metilenodioxiestiril)-xantina (Composto 16)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,35 g (3,81 mmol) de Composto 15 obtido no Exemplo 15 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de ciclohexano/tolueno para dar 940 mg (rendimento de 67%) do Composto 16 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 219,4-219,6°C 55
Análise Elementar: C19H20N4O4
Calcd. (%): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,20
Encontrada (%): C, 62,09; H, 5,41? N, 15,16 IV (KBr) vmax (cm”1): 1687, 1657, 1569, 1498, 1443 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,70 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J-1,6, 8,0 Hz Hz), 6,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,73 <1H, d, J=15,5 Hz), 6,02 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 17 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-il)vinil]-1,3-dietil-xantina (Composto 17)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,85 g (14,4 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,70 g (13,1 mmol) de ácido 3-(1,4-benzodioxan-6-il)acrílico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 2,45 g (rendimento de 51%) do Composto 17 como um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão: > 300“C Análise Elementar: Ci9H20N4O4
Calcd. (%): C, 61,94; H, 5,47; N, 15,20
Encontrada (%): C, 61,97; H, 5,62; N, 15,07 IV (KBr) vmax (cm-1): 1682, 1637, 1511, 1310 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (PPm): 7,51 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,10-7,03 (2H, m), 6,89 (lH, d, J=7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,27 (4H, s), 4,05 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,93 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,22 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,13 (3H, t, J=6,9 Hz). 56 r
V
Exemplo 18 (E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-il)vinil]-1,3-dietil-7-metilxantina (Composto 18)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 2,00 g (5,43 mmol) de Composto 17 obtido no Exemplo 17 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/isopropanol para dar 1,58 g (rendimento de 76%) do Composto 17 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 233,1-233,6°C
Análise Elementar: C20H22N4O4
Calcd. (%): C, 62,81; H, 5,79; N, 14,65
Encontrada (%): C, 62,55; H, 5,80; N, 14,60 IV (KBr) vmax (cm-1): 1689, 1654, 1509 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,67 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,75 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,30 (4H, s), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,03 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 19 (E)-8-(2,3,4-Trimetoxiestiril)teofilina (Composto 19)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 5,00 g (29,4 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 7,71 g (32,4 mmol) de ácido 2,3,4-trimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crós resultantes foram recristalizados de isopropanol/água para dar 3,78 g (rendimento de 35%) do Composto 19 como um pó ocre.
Ponto de fusão: 264,8-266,1°C
Análise Elementar: C18H20N4O5
Calcd. (%): C, 58,05; H, 5,41; N, 15,04 57
Encontrada (%): C, 58,28; H, 5,38; N, 15,20 IV (KBr) vmax (cm-1): 1697, 1651, 1505, 1297 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 12,78 (1H, S), 7,91 (1H, d, J=16,8 Hz), 7,28 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=16,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=9,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s).
Exemplo 20 (E)-8-(2,3,4-Trimetoxiestiril)cafe£na (Composto 20)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 2,00 g (5,38 mmol) de Composto 19 obtido no Exemplo 19 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de ciclohexano/tolueno para dar 1,68 g (rendimento de 81%) do Composto 20 como um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão: 186,7^-187,9°C Análise Elementar: C19H22N4O5
Calcd. (%): C, 59,06; H, 5,74; N, 14,50
Encontrada (%): C, 59,27; H, 5,72; N, 14,60 IV (KBr) vmax (cm"1): 1694, 1655, 1596, 1544, 1501, 1295 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,90 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,28 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, S), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s).
Exemplo 21 (E)-8-(4-Metoxi-2,3-dimetilestiril)teofilina (Composto 21)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 1,74 g (10,2 mmol) de 5,6-diamino-l,3- 58
L-i dimetiluracilo e 2,42 g (11,8 nunol) de ácido 4-metoxi-2,3-dimetilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de acetonitrilo para dar 750 mg (rendimento de 22%) do Composto 21 como um pó branco.
Ponto de fusão: > 275°C Análise Elementar: C18H20N4O3
Calcd. (%): C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46
Encontrada (%): C, 63,56; H, 5,82; N, 16,30 IV (KBr) vmax (cm"1): 1703, 1634, 1593 RMN (270 MHz; DMSO-de) ô (ppm): 13,45 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,80 (3H, S), 3,75 (3H, s), 3,25 (3H, S), 2,32 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Exemplo 22 (E)-8-(4-Metoxi-2,3-dimetilestiril)cafeína (Composto 22)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 500 mg (1,47 mmol) de Composto 21 obtido no Exemplo 21 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno para dar 280 mg (rendimento de 54%) do Composto 22 como um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão: > 275°C Análise Elementar: C19H22N4O3
Calcd. (%): C, 64,39; H, 6,25; N, 15,80
Encontrada (%): C, 64,44; H, 6,27; N, 16,11 IV (KBr) vmax (cm-1): 1694, 1650, 1544, 1491, 1435 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,96 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,02 (3H, s), 3,82 (3H, S), 3,48 (3H, s), 3,29 (3H, s), 2,32 (3H, S), 2,134 (3H, s). 59
Exemplo 23 (E)-8-(3,4-Metilenodioxiestiril)teofilina (Composto 23)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 5,0 g (29,4 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 6,78 g (35,3 mmol) de ácido 3,4-metilenodioxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dimetilformamida/água para dar 1,20 g (rendimento de 13%) do Composto 23 como um pó amarelo pálido.
Ponto de fusão: > 275°C
Análise Elementar: C16H14N4O4
Calcd. (%): C, 58,99; H, 4,32; N, 17,16
Encontrada (%): C, 58,84; H, 4,30; N, 16,97 IV (KBr) vmax (cm-1): 1692, 1642, 1499 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,57 (1H, d, J=16,l Hz), 7,09 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,88 (1H, d, J=16,l Hz), 6,07 (2H, S), 3,47 (3H, S), 3,30 (3H, S).
Exemplo 24 (E)-8-(3,4-Metilenodioxiestiril)cafeína (Composto 24)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 2,32 g (7,13 mmol) de Composto 23 obtido no Exemplo 23 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 1,54 g (rendimento de 64%) do Composto 24 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: > 300°C Análise Elementar: C17H16N4O4
Calcd. (%): C, 59,99; H, 4,73; N, 16,46
Encontrada (%): C, 59,98; H, 4,66; N, 16,38 IV (KBr) vmax (cm"1): 1702, 1663, 1545, 1506 60 p L·, ^ RMN (270 ΜΗζ; CDCI3) δ (ppm): 7,72 (1Η, d, J=15,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J=l,5, 7,9
Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,73 (1H, d, J=15,3
Hz), 6,03 (2H, s), 4,05 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,42 (3H, s).
Exemplo 25 (E)-8-(2,3-Dimetoxiestiril)teofilina (Composto 25)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,50 g (14,7 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 3,37 g (16,2 mmol) de ácido 2,3-dimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/água para dar 1,03 g (rendimento de 41%) do Composto 25 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 289,2-290,5°C Análise Elementar: C17HI8N4O4
Calcd. (%): c, 59,64; H, 5,29; N, 16,36
Encontrada (%): C, 59,42; H, 5,12; N, 16,65 IV (KBr) vmax (cm-1): 1700, 1649, 1499, 1476, 1273 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm),: 13,60 (1H, s largo), 7,84 (1H, d, J=16,8 Hz), 7,26 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,15-7,00 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,26 (3H, s).
Exemplo 26 (E)-8-(2,3-Dimetoxiestiril)cafeína (Composto 26)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,10 g (3,22 mmol) de Composto 25 obtido no Exemplo 25 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno para dar 570 mg (rendimento de 50%) do Composto 26 como agulhas amarelas. 61
r
Ponto de fusão: 233,6-236,7°C Análise Elementar: C18H20N4O4
Calcd. (%): C, 60,66; H, 5,65; N, 15,72
Encontrada (%): C, 60,21; H, 5,74; N, 16,13 IV (KBr) vmax (cm"1): 1688, 1645, 1545, 1480 RMN (270 MHz; DMSO-d6) ô (ppm): 7,91 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J=1,7, 7,6 Hz), 7,32 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,10-7,05 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,84 (3H, S), 3,79 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,24 (3H, s).
Exemplo 27 (E)-8-(2,4-Dimetoxiestiril)teofilina (Composto 27)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 1,0 g (5,88 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 1,35 g (6,48 mmol) de ácido 2,4-dimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais çrús resultantes foram recristalizados de dimetilformamida para dar 221 mg (rendimento de 11%) do Composto 27 como grânulos amarelos pálidos.
Ponto de fusão: > 280°C Análise Elementar: C17H18N4O4
Calcd. (%): C, 59,64; H, 5,29; N, 16,36
Encontrada (%): C, 59,51; H, 5,34; N, 16,58 IV (KBr) vmax (cm-1): 1705, 1650, 1607, 1505 270 MHz; DMS0-d6; 1 ô (ppm): 13,40 (1H, s largo), 00 Γ'- Γ- (1H, d, J=16,5 HZ) , v ,53 (1H, d, J=8 ,3 HZ), 6,93 (1H, d, J=16,5 HZ) , 6 ,63 (1H, d, J=2 ,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J=2,3, 8,3 Hz) , 3 ,89 (3H, s), 3,82 (3H , s), 3,47 (3H / s), 3, 25 (3H, s) • 62
Exemplo 28 (E)-8-(2,4-Dimetoxiestiril)cafeina (Composto 28)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 700 mg (2,05 mmol) de Composto 27 obtido no Exemplo 27 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 621 mg (rendimento de 85%) do Composto 28 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 241,5-242,1°C Análise Elementar: C18H20N4O4
Calcd. (%): C, 60,66; H, 5,65; N, 15,72
Encontrada (%): C, 60,49; H, 5,61; N, 15,69 IV (KBr) vmax (cm-1): 1685, 1650, 1602, 1434 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,95 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,03 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s).
Exemplo 29 (E)-8-(4-Metoxi-2,5-dimetilestirií)teofilina (Composto 29)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 1,0 g (5,88 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 1,33 g (6,45 mmol) de ácido 4-metoxir-2,5-dimetilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dimetilformamida para dar 393 mg (rendimento de 20%) do Composto 29 como grânulos amarelos pálidos.
Ponto de fusão: > 280°C Análise Elementar: Ci8H20N4°3
Calcd. (%): C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46
Encontrada (%): C, 63,59; H, 6,10; N, 16,23 63
V
IV (KBr) Vmax (cm-1): 1703, 1648, 1509, 1260 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,48 (1H, s largo), 7,81 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,50 (1H, S), 6,82 (1H, d, J=16,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,14 (3H, s).
Exemplo 30 (E)— 8 —(4-Metoxi-2,5-dimetilestiril)cafeína (Composto 30)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 300 mg (0,88 mmol) de Composto 29 obtido no Exemplo 29 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crus resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 211 mg (rendimento de 68%) do Composto 30 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: > 280°C
Ms-EI m/e: 354 (M+), 339 (M+-CH3) IV (KBr) vmax (cm-1): 1692, 1653, 1508 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 8,00 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,42 (1H, S), 6,72 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,66 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,64 (3H, S), 3,42 (3H, s), 2,49 (3H, S), 2,23 (3H, s).
Exemplo 31 (E)-8-(2,4-Dimetoxi-3-metilestiril)teofilina (Composto 31)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 1,0 g (5,88 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dimetiluracilo e 1,44 g (6,45 mmol) de ácido 2,4-dimetoxi-3-metilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 581 mg (rendimento de 28%) do Composto 31 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: > 280°C 64 Γ u
Análise Elementar: C18H20N4O4
Calcd. (%): C, 60,67; H, 5,65; N, 15,72
Encontrada (%): C, 60,34; H, 5,77; N, 15,64 IV (KBr) vmax (cm-1): 1695, 1653, 1499, 1270 RMN (270 MHz; DMS0-d6) ô (ppm): 13,52 (1H, s largo), 7,75 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, d, J= 16,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,09 (3H, S).
Exemplo 32 (E)-8-(2,4-Dimetoxi-3-metilestiril)cafeína (Composto 32)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 300 mg (0,84 mmol) de Composto 31 obtido no Exemplo 31 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de cloreto de metileno/éter dietilico para dar 239 mg (rendimento de 77%) do Composto 32 como agulhas brancas.
Ponto de fusão: 252,7-253,5°C Análise Elementar: Ci9H22N4°4
Calcd. (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,13
Encontrada (%): C, 61,40; H, 6,06; N, 15,17 IV (KBr) vmax (cm"1): 1692, 1651, 1505 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,92 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,04 (3H, S), 3,88 (3H, S), 3,78 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,19 (3H, s). 65
V r
Exemplo 33 (E)-8-(2,5-Dimetilestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 33)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,20 g (18,2 mmol) de ácido 2,5-dimetilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/tolueno para dar 2,56 g (rendimento de 50%) do Composto 33 como agulhas brancas.
Ponto de fusão: 281,8-282,5°C
Análise Elementar: Ci9H22N4O2.0,5H2O
Calcd. (%): C, 66,46; H, 6,97; N, 15,50
Encontrada (%): C, 66,77; H, 6,82; N, 15,72 IV (KBr) vmax (cm”1): 1706, 1639, 1503 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,84 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,53 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,94 (2H, q, J=7,l Hz), 2,73 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,14 (3H, t, J=7,1 Hz).
Exemplo 34 (E)-8-(2,5-Dimetilestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina (Composto 34)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 2,00 g (5,92 mmol) de Composto 33 obtido no Exemplo 33 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno/ciçlohexano para dar 1,2 9 g (rendimento de 62%) do Composto 34 como agulhas brancas.
Ponto de fusão: 190,3-190,7°C 66 Γ
Análise Elementar: C20H24N4O2
Calcd. (%): C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89
Encontrada (%): C, 68,15; H, 7,02; N, 15,65 IV (KBr) vmax (cm-1): 1698, 1657 RMN (2 70 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,86 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,92 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 35 (E)-8-(4-Etoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 35)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,20 g (16,7 mmol) de ácido 4-etoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 2,97 g (rendimento de 55%) do Composto 35 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 296,7-298,6°C Análise Elementar: C19H22N4O3
Calcd. (%): C, 64,39; H, 6,25; N, 15,81
Encontrada (%): C, 64,54; H, 6,52; N, 15,80 IV (KBr) vmax (cm-1): 1695, 1647, 1516, 1250 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,36 (1H, s largo), 7,59 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,11-4,04 (4H, m), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz). 67
Exemplo 36 (E)-8-(4-Etoxiestiril)-l,3-dietil-7-metilxantina (Composto 36)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,60 g (4,52 mmol) de Composto 35 obtido no Exemplo 35 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de acetato de etilo para dar 1,47 g (rendimento de 88%) do Composto 36 como agulhas verdes pálidas.
Ponto de fusão: 185,3-185,7°C Análise Elementar: C20H24N4O3
Calcd. (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21
Encontrada (%): C, 65,28; H, 6,85; N, 15,18 IV (KBr) vmax (cm"1): 1693, 1666, 1515, 1248 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,74 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,12-4,01 (4H, m), 4,04 (3H, s), 1,44 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 37 (E)-l,3-Dietil-8-(4-propoxiestiril)xantina (Composto 37)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,43 g (16,6 mmol) de ácido 4-propoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 3,02 g (rendimento de 54%) do Composto 37 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: > 270°C Análise Elementar: C20H24N4O3
Calcd. (%): C, 65,20; H, 6,56; N, 15,21 68
V
Encontrada (%)í 64,91; Hf 6,79; N, 15,14 IV (KBr) vmax (cm-1): l695' 1656, 1515, 1250 RMN (270 MHz; DMS0-d6) ® (PPm): 13,38 (1H, s largo), 7,59 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,3 HZ), 4,00-3,90 (4H, m), 1,81-1,67 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz).
Exemplo 38 (E)-1,3-Dietil-7-metil-8-(4-propoxiestiril)xantina (Composto 38)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,70 g (4,61 mmol) de Composto 37 obtido no Exemplo 37 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 1,37 g (rendimento de 78%) do Composto 38 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 155,7-156,5°C Análise Elementar: C21H26N4O3
Calcd. (%): C, 65,92; H, 6,85; N, 14,65
Encontrada (%): C, 65,72; H, 7,05; N, 14,59 IV (KBr) vmax (cm"1): 1696, 1665, 1513, 1246 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm) : 7,74 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J= 15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,90-1,77 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,05 (3H, t, J=7,3 Hz). 69 Γ
Exemplo 39 (E)-l,3-Dietil-8-(3-metoxiestiril)xantina (Composto 39)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,50 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,48 g (13,9 mmol) de ácido 3-metoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dimetilformamida/água para dar 2,10 g (rendimento de 49%) do Composto 39 como um pó branco.
Ponto de fusão: 270,6-272,5°C
Análise Elementar: C18H20N4O3
Calcd. (%): C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
Encontrada (%): C, 63,20; H, 6,01; N, 16,34 IV (KBr) vmax (cm-1): 1686, 1634, 1500 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,61 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=16,4 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,8 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,8 Hz),
Exemplo 40 (E)-1,3-Dietil-8-(3-metoxiestiril)-7-metilxantina (Composto 40)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,70 g (5,00 mmol) de Composto 39 obtido no Exemplo 39 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno/ciclohexano para dar 1,10 g (rendimento de 62%) do Composto 40 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 153,4-154,8°C
Análise Elementar: C19H22N4O3
Calcd. (%): C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81 70 Γ
Encontrada (%): C, 64,34; H, 6,38; N, 15,82 IV (KBr) vmax (cm-1): 1692, 1656, 1541 RMN (270 MHz; DMSO-dõ) δ (ppm): 7,64 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 4,31-4,05 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J=7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,0 Hz).
Exemplo 41 (E)-8-(4-Butoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 41)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,67 g (16,7 mmol) de ácido 4-butoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 3,04 g (rendimento de 53%) do Composto 41 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 257,9-261,3°C Análise Elementar: C21H26N4O3
Calcd. (%): C, 65,95; H, 6,85; N, 14,65
Encontrada (%): C, 65,90; H, 7,21; N, 14,60 IV (KBr) vmax (cm·"1): 1695, 1645, 1515, 1248 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13,32 (1H, s largo), 7,59 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,87 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,10-3,90 (6H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,51-1,40 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz).
Exemplo 42 (E)-8-(4-Butoxiestiril)-1,3-dietil-7-metilxantina (Composto 42)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,50 g (3,92 mmol) de Composto 41 obtido no 71
V
L-Cj ^
Exemplo 41 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 982 mg (rendimento de 63%) do Composto 42 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 123,4-123,6°C Análise Elementar: C22H28N4O3
Calcd. (%): C, 66,65; H, 7,11; N, 14,13
Encontrada (%): C, 66,81; H, 7,31; N, 14,01 IV (KBr) vmax (cm"1): 1693, 1665, 1513, 1251 RMN (270 MHz; CDCI3) δ (ppm): 7,74 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,04 (3H, S), 4,02 (2H, q, J=6,6 Hz), 1,84-1,74 (2H, m), 1,58-1,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz).
Exemplo 43 (E)-l,3-Dietil-8-(4-metilestiril)dietilxantina (Composto 43)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,70 g (16,7 mmol) de ácido 4-metilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano para dar 2,64 g (rendimento de 54%) do Composto 43 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: > 280°C Análise Elementar: C18H20N4O2
Calcd. (%): C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27
Encontrada (%): C, 66,53; H, 6,27; N, 17,14 IV (KBr) vmax (cnr1): 1692, 1644, 1518, 1490 RMN (270 MHz; DMS0-d6) δ (ppm): 13,53 (1H, s largo), 7,62 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,52 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,24 72 p L·, ^ (2H, d, J=7,9 Hz), 6,98 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,33 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 44 (E)-l,3-Dietil-7-metil-8-(4-metilestiril)xantina (Composto 44)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,50 g (4,62 mmol) de Composto 43 obtido no Exemplo 43 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 1,39 g (rendimento de 89%) do Composto 44 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 170,8-171,5°C Análise Elementar: C19H22N4O2
Calcd. (%): C, 67,44; H, 6,55; N, 16,56
Encontrada (%): C, 67,58; H, 6,65; N, 16,68 IV (KBr) vmax (cm"1): 1687, 1650, 1542, 1516 270 MHz; CDCI3) ô (PPm) : 7,77 (1H, d, J= 15,8 HZ ), GO (2H , d, J=8,3 HZ), 7,21 (2H, d, r J=8,3 Hz), 6, 87 (1H, d, J=15,8 Hz ), 4, 22 (2H, q, J=6,9 Hz), 4, 09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,05 (3H, S), 2, 39 (3H , S), 1, 38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6, 9 Hz).
Exemplo 45 (E)-l,3-Dietil-8-(2-metoxiestiril)xantina (Composto 45)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,5 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 2,48 g (13,9 mmol) de ácido 2-metoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tetrahidrofurano/água para dar 990 mg (rendimento de 24%) do Composto 45 como grânulos amarelos.
Ponto de fusão: > 270°C 73 ρ ^ ^
Análise Elementar: C18h20N4O3
Calcd. (%): C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
Encontrada (%): C, 63,28; H, 5,86; N, 16,43 IV (KBr) vmax (cm”1): 1694, 1640, 1501 RMN (270 MHz; DMS0-d6) δ (PPm)! 7,85 (1H, d, J=16,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,11—6,98 (3H, ®), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,97—3,89 (2H, m), 3,89 (3H, s), 1,26 (3H, t, J—7,0 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo 46 (E )-l·., 3-Dietil-8- (2-metoxiestiril) -7-metilxantina (Composto 46)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,5 g (4,41mmol) de Composto 45 obtido no Exemplo 45 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/água para dar 800 mg (rendimento de 51%) do Composto 46 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 189,6-190,0°C
Análise Elementar: C19H22N4O3
Calcd. (%): C, 64,39; H, 6,26; N, 15,81
Encontrada (%): C, 64,18; H, 6,25; N, 15,77 IV (KBr) vmax (cm"1): 1697, 1649 RMN (270 MHz; DMSO-dõ) ô (ppm): 7,94 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz) , 7,41-7,34 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,11-4,02 (2H, m), 4,02 (3H, s), 3,96-3,90 (2H, m), 3,90 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,2 Hz). 74 Γ
Exemplo 47 (Ε)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-3-metilestiril)xantina (Composto 47)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 2,50 g (12,6 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,00 g (13,9 mmol) de ácido 4-metoxi-3-metilcinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de sulfóxido de dimetilo/água para dar 1,70 g (rendimento de 36%) do Composto 47 como precipitados floculentos brancos.
Ponto de fusão: > 270°C Análise Elementar: C19H22N4O3
Calcd. (%): C, 64,39; H, 6,23; N, 15,81
Encontrada (%): C, 64,05; H, 6,34; N, 15,74 IV (KBr) vmax (cm-1): 1689, 1644, 1510, 1459 RMN (270 MHz; DMSO-dõ) δ (ppm): 7,56 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,45 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=16,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,93 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,82 (3H, S), 2,18 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,13 (3H, t, J=7,0 Hz).
Exemplo 48 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoxi-3-metilestiril)-7-metilxantina (Composto 48)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 1,27 g (3,36 mmol) de Composto 47 obtido no Exemplo 47 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno/cielohexano para dar 1,01 g (rendimento de 82%) do Composto 48 como agulhas amarelas. 75
Ui ^^
Ponto de fusão: 176,5-177,6°C Análise Elementar: C20H24N4O3
Calcd. (%): C, 65,20; H, 6,57; N, 15,21
Encontrada (%): C, 65,22; H, 6,75; N, 15,22 IV (KBr) vmax (cm’1): 1687, 1648, 1542, 1505, 1434 RMN (270 MHz; DMSO-d6) ô (ppm): 7,65 (1H, S), 7,58 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,10-4,01 (2H, m), 4,01 (3H, S), 3,91 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,12 (3H, t, J=6,9
Hz).
Exemplo 53 Comprimidos
Foram preparados de maneira convencional comprimidos com a seguinte composição.
Composição de Um Comprimido
Composto 2 20 mg Lactose 143,4 mg Amido de Batata 30 mg Hidroxipropilcelulose 6 mg Estearato de Magnésio 0,6 mg 200 mg
Exemplo 55 Cápsulas
Foram preparados de maneira convencional cápsulas com a seguinte composição. 76 r
Composição de Uma Cápsula
Composto 8 20 mg Avicel 99,5 mg Estearato de Magnésio 0,5 mg 120 mg
Exemplo 56 Injeoções
Foram preparados de maneira convencional injecções com a seguinte composição.
Composição de um Frasco de Iniecção
Composto 10 2 mg Óleo de Soja Purificado 200 mg Lecitina de Gema de Ovo Purificada 24 mg Glicerina para Injecção 50 mg Água Destilada para Injecção 1,72 mL
2,0.0 mL
Exemplo 57 Preparações em Xarope
Foram preparados de maneira convencional preparações em xarope com a seguinte composição.
Composição de Uma Preparação em Xarope Composto 14 20 mg Açúcar Refinado 30 mg p-Hidroxibenzoato de Etilo 40 mg p-Hidroxibenzoato dê Propilo 10 mg Aroma de Morango 0,1 mL Água 99,8 mL 100 mL 77
Exemplo de Referência 19 (E)-8-(3,5-Dimetoxiestiril)-l,3-dietilxantina (Composto 67)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 3,00 g (15,1 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 3,48 g (16,7 mmol) de ácido 3,5-dimetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de etanol/água para dar 2,74 g (rendimento de 49%) do Composto 67 como um pó branco.
Ponto de fusão: > 270°C
Análise Elementar: C19H22N4O4.0,5H2O
Calcd. (%): C, 60,15; H, 6,11; N, 14,77
Encontrada (%): C, 60,41; H, 6,15; N, 15,02 IV (KBr) vmax (cm-1): 1686, 1638, 1587 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7,57 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,79 (2H, d, J=2,0 Hz), 6,50 (1H, t, J=2,0 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,79 (6H, S), 1,26 (3H, t, J=7,0
Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz).
Exemplo de Referência 20 (E)-8-(3,5-Dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-xantina (Composto 68)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 3,00 g (8,11 mmol) de Composto 67 obtido no Exemplo de Referência 19 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de tolueno/ciclohexano para dar 2,28 g (rendimento de 73%) do Composto 68 como agulhas amarelas.
Ponto de fusão: 184,2-185,3°C Análise Elementar: C20H24N4O4 78
V
Calcd. (%): C, 62,49; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%)! ^· 62,66; H, 6,48; N, 14,65 IV (KBr) vmax (cm-1): l690' 1659, 1595 RMN (270 MHz; DMSO-d6) δ (PPm): 7,60 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=15/7 Hz), 6,98 (2Η, d, J=2,2 Hz), 6,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,11-4,01 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,92 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,80 (6H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1/13 (3H, t, J=7,0 Hz).
Exemplo de Referência 33 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoximetoxiestiril)xantina (Composto 81)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando 4,00 g (20,2 mmol) de 5,6-diamino-l,3-dietiluracilo e 4,62 g (22,2 mmol) de ácido 4-metoximetoxicinâmico. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de dioxano/água para dar 4,80 g (rendimento de 64%) do Composto 81 como agulhas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 270,2-271,4°C Análise Elementar: C19H22N4O4
Calcd. (%): C, 61,61; H, 5,98; N, 15,13
Encontrada (%): c, 61,97; H, 5,98; N, 15,05 IV (KBr) vmax (cm"!): 1695, 1641, 1510, 1238 RMN (270 MHz; DMS0-d6) δ (ppm): 13,40 (1H, s largo), 7,60 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,23 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,94 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz). 79
Exemplo de Referência 34 (E)-1,3-Dietil-8-(4-metoximetoxiestiril)-7-metil-xantina (Composto 82)
Repetiu-se substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 2 utilizando 3,50 g (9,45 mmol) de Composto 81 obtido no Exemplo de Referência 33 em vez do Composto 1. Em seguida, os cristais crús resultantes foram recristalizados de hexano/acetato de etilo para dar 3,39 g (rendimento de 93%) do Composto 82 como placas amarelas pálidas.
Ponto de fusão: 163,9-164,7°C
Análise Elementar: C20H24N4O4
Calcd. (%): C, 62,49; H, 6,29; N, 14,57
Encontrada (%): C, 62,21; H, 6,27; N, 14,58 IV (KBr) vmax (cm”l): 1688, 1651, 1510, 1238 RMN (270 MHz; CDCI3) ô (ppm): 7,75 (1H, d, J=15,8 Hz) , 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,21 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,05 (3H, s), 3,50 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J=6,9Hz).
Lisboa, 14 de Janeiro de 2000 agente oficial da propriedade industrial
80

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES Utilização de um derivado de xantina de fórmula (I):
    em gue: R1 e R2 são independentemente metilo ou etilo; R3 é hidrogénio, C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada Y1 e Y2 são hidrogénio, e Z representa um grupo
    em que R6 é hidrogénio, e m representa 1 ou 2; e X1 e X2 são 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que R3 é um grupo Ci-C6 alquilo. Utilização de acordo com a reivindicação 2 em que R3 é metilo. 1 p u. ^
  2. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que a configuração na posição 8 do anel de xantina é a forma (E).
  3. 5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R3 é metilo; z é
    R® é hidrogénio; e m é 1 ou 2.
  4. 6. Derivado de xantina de fórmula (I-A):
    (I-A) em que: R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; R3a é hidrogénio ou C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada; e Za é um grupo
    2 V ^^ em que pelo menos um dos grupos R7, R® e R9 é um grupo Ci-C6 alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada e os outros são hidrogénio; e R1® é hidrogénio ou C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo V ^^
    em que R6 e m são como definidos como na reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 7. Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 6, em que a configuração na posição 8 do anel de xantina é a forma (E).
  6. 8. Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 7, em que Za é um grupo
    na em que R7 , R^ , reivindicação 6.
  7. 9. Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 6, 7, 8 em que R3a é C1-C6 alquilo de cadeia linear ou ramificada.
  8. 10. Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 9 em que R3a é metilo. 3 Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 6, 7, 8, 9 ou 10 em que um de R?, R® e é metilo, metoxi, etoxi ou propoxi e os outros são hidrogénio; e r!0 é hidrogénio ou metilo. Derivado de xantina de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 11 em que r! e r2 são etilo; r8 e R^ são metoxi; e R? e R^ são hidrogénio. Derivado de xantina de acordo com a reivindicação 6 ou 7 em que R^a é metilo; Za é um grupo
    m em que R6 é hidrogénio; e m é 1 ou 2. Composição farmacêutica contendo um composto ou sal de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 13 em combinação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 14 de Janeiro de 2000 auiínte oficial da propriedade industrial 4
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